CN117355297A

CN117355297A - 用于诱导褐色脂肪生成的方法和组合物

Info

Publication number: CN117355297A
Application number: CN202280036497.5A
Authority: CN
Inventors: 奥利维尔·D·博斯; 布莱恩·佛里曼
Original assignee: Fuzhi Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Fuzhi Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2021-05-20
Filing date: 2022-05-20
Publication date: 2024-01-05
Also published as: BR112023024099A2; CA3218880A1; JP2024521091A; AU2022276512A1; US20240238374A1; WO2022246230A1; IL308617A; EP4340824A1

Abstract

本公开的特征在于用于治疗代谢障碍，诸如糖尿病和肥胖症的组合物和方法。

Description

用于诱导褐色脂肪生成的方法和组合物

相关申请的交叉引用

本申请要求于2021年5月20日提交的美国序列号63/191,271的权益，该申请的公开内容全文以引用方式在此并入，包括所有附图、表格和氨基酸或核酸序列。

关于序列表的声明

本申请的序列表被标记为“Seq-List.txt”，其创建于2022年5月20日，并且是24513字节。序列表的全部内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及与在诸如二型糖尿病病、肥胖症、胰岛素抗性和血脂异常等病症中增强褐色脂肪细胞和/或褐色脂肪细胞质量相关的组合物和方法，并且通过募集褐色脂肪细胞干/祖细胞来增加褐色脂肪组织(BAT)的质量并增加能量消耗或代谢速率，从而导致体重减轻并改善代谢健康的其他参数，诸如血糖和胰岛素，而对食物摄入没有显著影响。

背景技术

肥胖症的流行与糖尿病、高血压、冠心病、癌症和其他病状的流行密切相关联。白色脂肪组织的作用是储存脂质，并且其与肥胖症相关联。褐色脂肪组织(“BAT”)的作用实际上是相反的。其专门用于脂质燃烧并且能量作为热量消散。事实上，褐色脂肪细胞包含大量线粒体(细胞燃烧在其中发生)，并独特地表达非偶联蛋白-1(“UCP1”)。UCP1作为氧化磷酸化的非偶联剂，导致能量作为热量消散。交感神经系统刺激线粒体发生和UCP1表达和活性。在啮齿动物中，BAT相关的产热在暴露于低温(例如，防止体温过低)时增加，或作为暴饮暴食、燃烧多余吸收的脂肪和防止体重增加的结果。通过改变体重增加的易感性并且通过消耗大量的葡萄糖，BAT也可改善胰岛素敏感性。因此，其在维持体温、能量平衡和葡萄糖代谢中起着重要作用。

转基因动物实验支持BAT的潜在抗肥胖症特性。例如，据报道，BAT的基因去除导致肥胖症，而据报道，BAT的量和/或功能(和/或UCP1表达)的基因增加促进了瘦且健康的表型。具体地，具有较高量BAT的小鼠比对照小鼠体重增加较少，对胰岛素更敏感。最近，异位BAT库在小鼠肌肉中得到证实，其已被示出提供了防止体重增加和代谢综合征的遗传机制。

发明内容

本公开提供了用于治疗患者或动物的代谢疾病的组合物，该代谢疾病包括肥胖症、多余的体脂、超重、糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、高脂血症和其他病症。本文所公开的方法利用影响能量消耗的化合物的组合，例如在用化合物治疗的受试者或动物中增强能量消耗。

本公开表明，人成纤维细胞生长因子-7(hFGF7)及其类似物通过募集褐色脂肪细胞干/祖细胞来增加BAT的质量并增加能量消耗或代谢速率，从而诱导体重减轻并改善代谢健康的其他参数，诸如血糖和胰岛素，而对食物摄入没有显著影响。令人惊讶的是，申请人发现当使用药剂组合时，效果增强。例如，当苯扎贝特和奥沙普秦与GLP-1受体激动剂塞马鲁肽共同施用时，对体重和代谢健康的若干其他参数的影响具有正可加性。这些发现是本领域技术人员所没有预料到的。此外，发现当与GLP-1受体激动剂组合使用时，hFGF7的作用比所预料的大得多。例如，当hFGF7与GLP-1受体激动剂塞马鲁肽共同施用时，对体重的影响具有正可加性(more than additive)。

附图说明

图1示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法，也被称为EGS2632)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠体重的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽协同降低体重。

图2示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体脂(体脂以克为单位)(通过磁共振成像，MRI测量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽协同降低体脂量。

图3示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠肝脏脂肪(肝脏甘油三酯(％)/肝脏重量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽协同降低肝脏脂肪。

图4示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血浆瘦素水平的影响。瘦素是由白色脂肪细胞产生的激素，用作总体脂储存量的量度。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽协同降低瘦素水平。

图5示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法)与塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)、艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)或利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血糖水平的影响。应当注意的是，虽然DIO小鼠是肥胖症和胰岛素抗性(前驱糖尿病)的模型，但是小鼠仅具有轻度升高的非空腹和空腹血糖。

图6示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法)与塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)、艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)或利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血浆胰岛素水平的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽协同降低胰岛素(p值3.1e-03)；苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽或与利西拉肽示出协同作用的趋势(p值分别为1.0e-01和1.2e-01)。

图7示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kgBW，每天一次通过口服强饲法)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠胰岛素敏感性的影响，如使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)所确定的。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽降低HOMA-IR的效果超过了单独使用西马鲁肽所达到的降低效果。

图8和图8A示出了1mg/kg BW或0.5mg/kg BW下的hFGF7(每天一次通过腹膜内注射)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体重的影响(图8)。图8A示出了研究终点处的体重。两种剂量的hFGF7和塞马鲁肽协同降低了体重。

图9和图9A示出了1mg/kg BW或0.5mg/kg BW下的hFGF7(每天一次通过腹膜内注射)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠附睾白色脂肪(WATepi)库重量(体脂量的指数)的影响。结果示出为体重的百分比(图9)或以mg为单位(图9A)。

图10示出了1mg/kg BW或0.5mg/kg BW下的hFGF7(每天一次通过腹膜内注射)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血浆瘦素水平的影响。

图11示出了1mg/kg BW或0.5mg/kg BW下的hFGF7(每天一次通过腹膜内注射)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血糖水平的影响。

图12示出了1mg/kg BW或0.5mg/kg BW下的hFGF7(每天一次通过腹膜内注射)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血浆胰岛素水平的影响。

图13示出了1mg/kg BW或0.5mg/kg BW下的hFGF7(每天一次通过腹膜内注射)和塞马鲁肽(0.012mg/kg BW，每3天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠胰岛素敏感性的影响，如使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)所确定的。

类似于EGS2632与塞马鲁肽或其他GLP-1R激动剂的组合，FGF7或其类似物与塞马鲁肽的组合对体重影响的量级无法基于这些单个药剂的已知作用进行预测。事实上，令人惊讶的是，观察到了协同效应。

图14示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体重的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽协同降低体重。

图15示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体脂(体脂以克为单位)(通过磁共振成像，MRI测量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽协同降低体脂量。

图16示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠肝脏脂肪(肝脏甘油三酯(％)/肝脏重量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽协同降低肝脏脂肪。

图17示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血浆瘦素水平的影响。瘦素是由白色脂肪细胞产生的激素，用作总体脂储存量的量度。苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽降低瘦素水平的效果超过了单独使用艾塞那肽所达到的降低效果。

图18示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和艾塞那肽(0.05mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠胰岛素敏感性的影响，如使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)所确定的。苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽协同降低胰岛素抗性。

图19示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体重的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽协同降低体重。

图20示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体脂(体脂以克为单位)(通过磁共振成像，MRI测量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽协同降低体脂量。

图21示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠肝脏脂肪(肝脏甘油三酯(％)/肝脏重量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽协同降低肝脏脂肪。

图22示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠血浆瘦素水平的影响。瘦素是由白色脂肪细胞产生的激素，用作总体脂储存量的量度。苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽协同降低瘦素水平。

图23示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和利西拉肽(0.243mg/kg，每天通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠胰岛素敏感性的影响，如使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)所确定的。苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽降低胰岛素抗性的效果超过了单独使用利西拉肽所达到的降低效果。

图24示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和度拉糖肽(0.6mg/kg，每周一次通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体重的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与度拉糖肽协同降低体重。

图25示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和度拉糖肽(0.6mg/kg，每周一次通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠体脂(体脂以克为单位)(通过磁共振成像，MRI测量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与度拉糖肽协同降低体脂量。

图26示出了苯扎贝特(60mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)+奥沙普秦(50mg/kg BW，每天一次通过口服强饲法)和度拉糖肽(0.6mg/kg，每周一次通过腹膜内注射)的组合对DIO小鼠肝脏脂肪(肝脏甘油三酯(％)/肝脏重量)的影响。苯扎贝特+奥沙普秦与度拉糖肽协同降低肝脏脂肪。

具体实施方式

本公开提供了用于治疗患者的代谢疾病的组合物，该代谢疾病包括肥胖症、多余的体脂、超重、糖尿病、高血糖症、胰岛素抗性、高脂血症和其他病症。本文所公开的方法利用影响能量消耗的化合物的组合，例如在用化合物治疗的受试者中增强能量消耗。

此外，已经发现两种不同的化合物一起使用可以对体重、肝脏脂肪、体脂、瘦素水平和/或胰岛素抗性提供协同效应，使得该效应大于单独使用这些化合物获得的效应。例如，化合物的一种组合是苯扎贝特和奥沙普秦与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的组合，该激动剂例如度拉糖肽、塞马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、替西帕肽、达那普利龙(PF-06882961)、PF-07081532或LY3502970。化合物的另一种组合是人成纤维细胞生长因子-7(hFGF7)或其类似物与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的组合，该激动剂例如度拉糖肽、塞马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、替西帕肽、达那普利龙(PF-06882961)、PF-07081532或LY3502970。可对体重、肝脏脂肪、体脂、瘦素水平和/或胰岛素抗性提供影响的化合物的另一种组合是苯扎贝特或其类似物与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂的组合，该激动剂例如度拉糖肽、塞马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、替西帕肽、达那普利龙(PF-06882961)、PF-07081532或LY3502970。

因此，一方面，本公开的特征在于治疗受试者的方法，例如减少受试者，诸如人类的脂肪储存量或体重。该方法包括向受试者施用本文所公开的化合物的组合。在另外的方面，本公开的特征在于施用化合物激活的BAT祖细胞群的方法，其中所述化合物激活的祖细胞群在用如本文所公开的化合物的组合刺激后经历褐色脂肪形成。

该方法可以任选地包括标识需要减少脂肪储存量或体重的受试者。在另外的方面，本公开包括增强受试者(例如胰岛素抗性的受试者)的胰岛素敏感性的方法。该方法包括向受试者施用化合物或化合物激活的BAT祖细胞群，其中所述化合物激活的BAT祖细胞群经历褐色脂肪形成。该方法可以任选地包括标识需要增强胰岛素敏感性的受试者。

在另外的方面，本公开的特征在于调节受试者褐色脂肪组织功能或发育的方法，例如，促进BAT脂肪生成。该方法包括向受试者施用化合物的组合或化合物激活的BAT祖细胞群，其中所述化合物激活的祖细胞群经历褐色脂肪形成。

如本文所使用的，“化合物激活的”意指BAT祖细胞已经用如本文所述的化合物的组合进行了处理。细胞可以是自体的、同种异体的或异种的。

在一些实施例中，本文所述的方法可以包括将化合物激活的BAT祖细胞群植入受试者体内。化合物激活的细胞可以直接植入，或可以在细胞可以附着的支架、基质或其他可植入设备中施用(实施例包括由例如胶原、纤连蛋白、弹性蛋白、乙酸纤维素、硝酸纤维素、多糖、纤维蛋白、明胶、自组装小肽以及它们的组合制成的载体)。一般而言，这些方法包括植入板块足够数量的细胞的化合物激活的BAT祖细胞群，以促进受试者中褐色脂肪细胞量的增加，例如，将受试者中褐色脂肪细胞的量增加至少1％，例如2％、5％、7％、10％、15％、20％、25％或更多。如上文所讨论的，BAT祖细胞可以被化合物的组合激活，这些化合物包括(a)苯扎贝特或其类似物，(b)奥沙普秦或其类似物，和(c)hFGF7或其类似物，或(d)FGF7或其类似物，例如，人FGF7和GLP-1受体激动剂，或(e)苯扎贝特或其类似物和奥沙普秦或其类似物和GLP-1受体激动剂。

一般而言，受试者是哺乳动物。在一些实施例中，受试者是人类受试者，例如肥胖或超重的人类受试者。在一些实施例中，受试者是非人哺乳动物，例如实验动物、伴侣动物或食用动物，例如饲养用于食用的牛、猪或羊。在一些实施例中，这些方法包括评估受试者的以下项中的一个或多个：体重、白色脂肪组织储存量、褐色脂肪组织储存量、脂肪组织形态、胰岛素水平、胰岛素代谢、葡萄糖水平、产热能力和冷敏感性。该评估可以在施用化合物或化合物激活的BAT祖细胞的组合之前、期间和/或之后执行。例如，可以在施用前和/或施用后至少1天、2天、4天、7天、14天、21天、30天或更多天执行评估。

在一些实施例中，这些方法包括用化合物的组合或化合物激活的BAT祖细胞的植入进行一轮或多轮另外的治疗，例如，增加褐色脂肪细胞量，例如，维持或进一步缓解受试者的肥胖症。

在一些实施例中，本公开的特征在于一种组合物，该组合物单独地或组合地包括(a)苯扎贝特或其类似物，(b)奥沙普秦或其类似物，和(c)hFGF7或其类似物，其中hFGF7、苯扎贝特和奥沙普秦或其类似物以在向患者施用时足以治疗、预防或缓解代谢障碍(例如肥胖症或糖尿病)的量存在。苯扎贝特在本文中也可以被称为EGS2026。奥沙普秦在本文中也以被称为EGS2032。

在其他实施例中，本公开的特征在于一种组合物，该组合物单独或组合地包括(a)苯扎贝特或其类似物，(b)奥沙普秦或其类似物，(c)hFGF7或类似物或其类似物，以及(d)一种或多种GLP-1受体激动剂，其中hFGF7或其类似物、苯扎贝特或其类似物、奥沙普秦或其类似物、以及一种或多种GLP-1受体激动剂以在向患者施用时足以治疗、预防或缓解代谢障碍(例如肥胖症或糖尿病)的量存在。

本发明的组合物可以被调配用于局部施用或全身施用。如果采用多于一种的药剂，治疗剂可以单独地递送或可以混合成单一调配物。当药物存在于不同的药物组合物中时，可以采用不同的施用途径。用于各种实施例的施用途径包括但不限于局部、透皮和全身施用(诸如静脉内、肌肉内、皮下、吸入、直肠、口腔、阴道、腹膜内、关节内、眼部或口服施用)。如本文所使用的，“全身施用”是指所有非正常施用途径，并且具体地为排除局部和透皮施用途径。理想的是，本公开的药剂和另外的治疗剂在间隔至少1小时、2小时、4小时、6小时、10小时、12小时、18小时、24小时、3天、7天、10天或14天内施用。组合物中每种组分的施用剂量和频率可以独立控制。例如，一种化合物可以每天施用三次，而第二种化合物可以每天施用一次。组合疗法可以在间歇周期中进行，包括休息周期，以便患者的身体有机会从任何尚未预见的副作用中恢复过来。化合物也可以一起调配，使得一次施用递送化合物(例如，口服固体剂型(例如，粉末、片剂、胶囊、液体胶囊等)或作为可注射组合物)。任选地，组合中的任何药剂可以以低剂量或高剂量施用，剂量中的每种剂量在本文中定义。

一般而言，对于每种化合物或其类似物，当向人类施用时，苯扎贝特和奥沙普秦或其类似物的剂量以以下量提供：治疗有效量的苯扎贝特，其范围为约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约200mg至约450mg或约5mg至约500mg，以及治疗有效量的奥沙普秦，其范围为约100mg至约400mg、约100mg至约300mg、约200mg至约450mg、或约5mg至约500mg、约300mg至约900mg、约300mg至约1200mg或约5mg至约500mg。可替代地，对于每种化合物或其类似物，苯扎贝特或奥沙普秦可以以以下量给药：每天约0.001mg至约2000mg，理想的是每天约1mg至约1000mg，每天约200mg至约400mg或每天约5mg至约500mg。每种化合物的剂量可能需要达到每天2000mg。组合中每种药物的施用可以独立地为每天一次至四次，持续一天至一年，并且甚至可以持续患者的一生。在许多情况下，将会指示慢性、长期施用。

关于GLP-1受体激动剂，这些化合物可以以下量给药：

度拉糖肽：每剂量约0.5mg至约5mg(通常每周一次)；

艾塞那肽：每剂量约0.25mcg至约15mcg，通常每剂量在5mcg至10mcg之间，该量每日给药；

艾塞那肽(BYDUREON)：每周约1mg至约3mg，优选地每周约2mg；

利拉鲁肽：每日约0.5mg至约2mg，优选地每日约1mg至约1.5mg；

利西拉肽，每日约5mcg至约30mcg克，优选地每日约10mcg至约20mcg；

塞马鲁肽(可注射)：每周约0.25mg至约1.5mg，优选地每周约0.5mg至约1.0mg；

塞马鲁肽(口服)：每日约2.5mg至约20mg，优选地每日约7mg至约14mg。

替西帕肽(可注射)：每周约1mg至约30mg，优选地每周约2.5mg至约15mg；

达那普利龙：约5mg至约200mg，一日两次；

GLP-1受体激动剂的推荐剂量是本领域已知的(参见例如Hinnen D.，用于二型糖尿病的胰高血糖素样肽1受体激动剂(Glucagon-Like Peptide 1Receptor Agonists forType 2Diabetes.)，糖尿病谱(Diabetes Spectr.)，2017:30(3):202-210.doi:10.2337/ds16-0026，其其全文以引用方式在此并入，特别是参考表1和https://www.mounjaro.com)。

在某些实施例中，可以使用FGF7和其他FGF7类似物。这些类似物可以是经修饰的FGF7蛋白，其修饰包括但不限于聚乙二醇化、与免疫球蛋白的融合(包括Fc结构域)、与人血清白蛋白的融合(HSA)、与人转铁蛋白的融合、与非精确重复肽序列的基因融合(XTENylation，也被称为rPEG)、与来自人绒毛膜促性腺激素β亚基的CTP肽的融合(CTP融合)、与弹性蛋白样肽的融合(ELPylation)、与人工GLK的融合(明胶样蛋白；GLK融合)、与HAP同源氨基酸聚合物的融合(HAPylation)以及与脯氨酸-丙氨酸-丝氨酸聚合物的融合(PASylation)。这些类似物的非限制性实施例包括SEQ ID NO:1-7(在于2020年8月19日提交的美国临时申请63/067,675中公开，代理人案卷号130204-010400/PRO，并且标题为“人成纤维细胞生长因子的类似物(Analogs of Human Fibroblast Growth Factors)”，全文以引用方式在此并入)。SEQ ID NO:8是人FGF7的序列。FGF7的类似物，包括hFGF7，具有下列功能活性中的一个或多个：改善代谢健康的参数，募集褐色脂肪细胞干/祖细胞以增加BAT的质量，增加能量消耗或代谢速率而对食物摄取、上皮的形态发生、伤口的再上皮化、毛发发育、早期肺器官发生和角质形成细胞中的其他促有丝分裂活性没有显著影响。

关于FGF7或其类似物，例如人FGF7，对于动物，诸如啮齿动物(例如小鼠等)，对受试者施用的量将为约0.4mg/kg至约1.5mg/kg。对于人类，在本公开的上下文中施用的剂量将为约0.001mg/kg至约0.1mg/kg，优选地约0.01mg/kg至约0.08mg/kg。在一些实施例中，当与GLP-1受体激动剂组合使用时，这些量可以减少介于约25％至约80％之间。在某些实施例中，FGF7类似物可以以比人FGF7更高的剂量施用。例如，对于动物，诸如啮齿动物(例如，小鼠等)，向受试者施用的FGF7类似物的量为约0.4mg/kg至约10mg/kg或约3mg/kg至约5mg/kg)。对于人类，在本公开的上下文中施用的剂量将为约0.001mg/kg至约1mg/kg，优选地约0.01mg/kg至约0.5mg/kg。

在一些实施例中，当与FGF7或其类似物或苯扎贝特或其类似物和奥沙普秦或其类似物的组合组合使用时，本文所公开的GLP-1受体激动剂可以以减少的量施用，例如比标准剂量低约25％至约80％的量。

本公开的治疗剂可以与另外的活性成分或惰性成分混合，例如在常规的药学上可接受的载体中。药物载体可以是适于将本公开的组合物施用于哺乳动物的任何相容的无毒物质。药学上可接受的载体包括例如水、盐水、缓冲液和例如在默克索引(Merck Index)，默克公司(Merck&Co.)，新泽西州的拉威(Rahway,N.J.)中描述的其他化合物。缓释调配物或缓释装置也可以用于连续施用。

如果采用多于一种的药剂，每种药剂可以以本领域已知的多种方式调配。理想的是，将药剂一起调配，用于药剂的同时或几乎同时施用。此类共同调配的组合物可以包括在同一丸剂、片剂、胶囊、液体等中一起调配的两种或三种药剂。应当理解，当提及此类组合的调配物时，所采用的调配物技术也可用于该组合的单个药剂的调配物，以及本公开的其他组合。通过对不同的药剂使用不同的调配物策略，每种药剂的药代动力学曲线可以适当地匹配。

本公开的方法还可以预防性地用于具有患肥胖症、糖尿病或与肥胖症或糖尿病相关联的病症，诸如胰岛素抗性的风险增加的患者。风险因素包括例如糖尿病或肥胖症或相关联的病症的家族史、营养质量、身体活动水平、肥胖症或糖尿病的分子标记物的存在、伴或不伴有并发症的肥胖症的减肥手术史、年龄、种族或性别。患有其他非相关疾病的患者也可能倾向于患有继发性肥胖或糖尿病。在某些实施例中，本公开的组合物和方法可以用于患者以维持体重，特别是以前肥胖和/或已经经历过减肥手术的患者。

本公开的特征还在于一种用于治疗、预防或减轻有需要的患者的代谢障碍的方法，该方法通过向患者施用(i)苯扎贝特或其类似物和(ii)奥沙普秦或其类似物和(iii)GLP-1受体激动剂，其中苯扎贝特和奥沙普秦或其类似物以及GLP-1受体激动剂以一起足以治疗、预防或缓解代谢障碍的量施用。

本公开的特征还在于一种用于治疗、预防或减轻有需要的患者的代谢障碍的方法，该方法通过向患者施用(i)苯扎贝特或其类似物和(ii)奥扎格雷或其类似物和(iii)GLP-1受体激动剂，其中苯扎贝特和奥扎格雷或其类似物以及GLP-1受体激动剂以一起足以治疗、预防或缓解代谢障碍的量施用。

本公开的特征还在于一种用于治疗、预防或减轻有需要的患者的代谢障碍的方法，该方法通过向患者施用(i)苯扎贝特或其类似物和(ii)扎托洛芬或其类似物和(iii)GLP-1受体激动剂，其中苯扎贝特和扎托洛芬或其类似物以及GLP-1受体激动剂以一起足以治疗、预防或缓解代谢障碍的量施用。

单独或分开调配的药剂可以一起包装成试剂盒。非限制性实施例包括试剂盒，这些试剂盒包含例如两个丸剂和可注射溶液、两个丸剂和粉末、栓剂和小瓶中的液体、两个局部乳膏等。该试剂盒可以包括有助于向患者施用单位剂量的任选的组分，诸如用于重构粉末形式的小瓶、注射用注射器、定制的IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量试剂盒可以包含组合物的制备和施用说明。该试剂盒可以被制造成用于一个患者的单次使用单位剂量，用于特定患者的多次使用(恒定剂量或其中单个化合物的效力可以随着治疗的进展而变化)；或该试剂盒可以包含适于给多个患者施用的多个剂量(“散装包装”)。试剂盒部件可以组装在纸箱、泡罩包装、瓶子、小瓶、注射器、管子等中。

在一些方面，所治疗的代谢疾病可以是肥胖症、超重、II型糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高血糖症、前驱糖尿病、高血压、高脂血症、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、高尿酸血症、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、食欲过盛、内分泌异常、甘油三酯贮积病、巴德-毕德氏综合征、劳蒙毕综合征、普瑞德威利综合征、神经退行性疾病和阿尔茨海默氏病。

在其他实施例中，组合物可以用于激活分离的BAT祖细胞，然后用于治疗受试者，包括人类受试者。

在一个实施例中，我们提出在14天内将FGF7或其类似物、苯扎贝特和奥沙普秦彼此施用于患有代谢障碍，诸如肥胖症或糖尿病的患者将治疗、预防或缓解代谢障碍。

期望在彼此10天之内，更期望地在彼此7天之内，甚至更期望地在彼此24小时之内，彼此1小时之内，或甚至同时(即，伴随地)施用药剂。如果需要，任何或所有药剂可以以低剂量施用(例如，比批准用于受试者(例如人)的药剂剂量低约10％至约75％的量)。

“治疗”意指改善病症。术语“治疗(treatment)、治疗(treating)、治疗(treat)”或这些术语的等同物是指如与等同的未处理对照相比治愈、减轻、缓解、改变、补救、改善(ameliorating)、改善(improving)或影响受试者的病症或症状，如通过任何标准技术测量，此类缓解或改善程度为至少5％、10％、20％、40％、50％、60％、80％、90％、95％或100％。

在包含一定量成分的组合物的上下文中，当使用术语“约”时，这些组合物包含所陈述的量的成分，在该值(X±10％)附近具有0-10％的变化(误差范围)。在其他上下文中，术语“约”是指给定值(X±10％)附近0-10％的变化(误差范围)。

在本公开中，范围以简写形式陈述，以避免必须详细阐述并描述该范围内的每个值。在适当的情况下，可以选择该范围内的任何适当的值作为该范围的上限值、下限值或终点。例如，0.1-1.0的范围表示0.1和1.0的终值，以及0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的中间值，以及涵盖在0.1-1.0内的所有中间范围，诸如0.2-0.5、0.2-0.8、0.7-1.0等。设想在范围内具有至少两个有效数字的值，例如，范围5-10指示5.0和10.0之间以及5.00和10.00之间的所有值，包括终值。当在本文中使用范围时，范围的组合和子组合(例如，在所公开的范围内的子范围)以及其中的具体实施例被明确地包括在内。

正在接受代谢障碍治疗的患者是被医疗从业者已经诊断为患有此类病症的患者。诊断可以通过任何合适的方式执行，诸如本文所述的方式。正在预防糖尿病或肥胖症发展的患者可能已经或可能尚未接受此类诊断。本领域的技术人员将理解，本公开的患者可能已经经受了标准检验，或可能已经在没有检查的情况下被标识为由于一种或多种风险因素的存在而处于高风险中的患者，这些风险因素诸如家族史、肥胖症、特定种族(例如，非裔美国人和西班牙裔美国人)、妊娠期糖尿病或分娩体重超过9磅的婴儿、高血压、具有易患肥胖症或糖尿病的病理状况、甘油三酯的高血液水平、高血胆固醇水平、分子标记物的存在(例如，自身抗体的存在)、减肥手术史和年龄(45岁以上)。当个体的体重超过其身高所期望的最大体重的20％(女性为25％)或更多时，就被认为是肥胖的。超重超过100磅的成年人被认为是病态肥胖。肥胖也被定义为体重指数(BMI)超过30kg/m2，并且病态肥胖被定义为体重指数(BMI)超过40kg/m2。

“代谢障碍”意指由患者代谢改变引起的任何病理状况。此类病状包括由葡萄糖稳态改变引起的疾病，导致例如高血糖症。根据本公开，葡萄糖水平的改变通常是葡萄糖水平相对于健康个体中的此类水平增加至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、200％、300％或甚至400％。代谢障碍包括肥胖症和糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病、MODY和妊娠期糖尿病)、血脂异常、肝脂肪变性和衰老的内分泌缺陷。

“降低葡萄糖水平”意指相对于未处理对照，将葡萄糖水平降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。理想的是，葡萄糖水平降低至正常血糖水平，即介于150mg/dL至60mg/dL之间，介于140mg/dL至70mg/dL之间，介于130mg/dL至70mg/dL之间，介于125mg/dL至80mg/dL之间，并且优选地介于120mg/dL至80mg/dL之间。

“患者”或“受试者”意指任何动物(例如，人)，包括马、狗、猫、猪、山羊、兔子、仓鼠、猴子、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、绵羊、牛、鱼和鸟。

“足够的量”意指以临床相关的方式治疗、或减轻、或预防代谢障碍，诸如糖尿病或肥胖症所需的化合物单独或与另一种治疗方案组合的量。用于实践本公开以治疗性治疗代谢障碍的活性化合物的足够量根据哺乳动物或患者的施用方式、年龄、体重和总体健康而变化。最终，开处方者将决定适当量和剂量方案。另外，有效量可以是由监管机构(诸如美国食品与药品管理局)确定和批准的、在治疗患有代谢障碍(诸如糖尿病)的患者时，相对于每种药剂单独使用而言安全且有效的本公开的组合中的化合物的量。

“更有效”意指治疗比与之比较的另一种治疗表现出更大的功效，或毒性更小、更安全、更方便或更便宜。熟练的从业者可以使用任何适用于给定适应症的标准方法来测量功效。

可用于本公开的化合物包括呈本文所述的任何其药学上可接受形式的化合物，包括异构体，诸如非对映异构体和对映异构体、其盐、酯、溶剂化物和多晶型物，以及本文所述化合物的外消旋混合物和纯异构体。

除非另外限定，否则本文中使用的全部技术与科学术语具有本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法以及实施例仅是说明性的，并且不旨在是限制性的。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、数据库条目和其他参考通过引用以其整体并入。在发生冲突的情况下，应以本说明书(包括定义)为准。

苯扎贝特(2-(4-{2-[(4-氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)-2-甲基丙酸)具有以下结构：

奥沙普秦(3-(4,5-二苯基噁唑-2-基)丙酸)具有以下结构：

实施例

根据以下实施例，可以进一步理解本发明教导的各方面，这些实施例不应被解释为以任何方式限制本发明教导的范围。

实施例1：在肥胖症和前驱糖尿病的小鼠模型中，苯扎贝特和奥沙普秦加塞马鲁肽的组合诱导比预期更大的体重减轻、体脂减少和肝脂肪变性减少。

申请人先前证明了增强能量消耗的药剂，诸如促进人或非人褐色脂肪细胞祖细胞分化成褐色脂肪细胞的那些药剂，即在体内募集褐色脂肪细胞或BAT的药剂，可以引起肥胖个体或动物或糖尿病个体或患有其他代谢病症的动物或动物个体的代谢健康参数的改善，诸如体重、体脂含量、瘦素、葡萄糖、胰岛素的血浆水平和胰岛素抗性指数的降低，胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)。HOMA-IR等于血浆胰岛素[微IU/ml]×血浆葡萄糖[mM]/22.5。

这些发现是在通常使用的环境肥胖症和前驱糖尿病或胰岛素抗性的小鼠模型，即饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中获得的。为了揭示增加能量消耗的药剂(例如通过募集褐色脂肪细胞)和通过减少食物摄入来减轻体重的药剂之间可能更大的作用，我们研究了苯扎贝特和奥沙普秦以及GLP-1受体激动剂塞马鲁肽的组合作用。

苯扎贝特和奥沙普秦均募集褐色脂肪细胞，并且已知或被认为影响不同的分子靶标和细胞内信号传导途径。塞马鲁肽通过激活GLP-1受体减少食物摄入。

材料和方法

动物研究

在C57Bl/6小鼠中，通过从6周龄开始并在整个化合物给药期间用高脂肪饮食(研究饮食，Cat#D12492，60％脂肪kcal)喂养小鼠12周，诱导肥胖症和胰岛素抗性(二型糖尿病发展的早期阶段(也被称为前驱糖尿病)。将小鼠置于22℃-23℃的环境中，并提供充足的窝/垫材料，以使动物维持接近其28℃-30℃热中性的微环境，在给药期前2周开始，并在整个给药期内进行12小时/12小时的光/暗循环。这些环境条件被本领域技术人员理解为减少用于维持BAT的刺激物，BAT是由冷刺激物生理学上募集的产热组织，并且允许更宽的窗口用于观察与BAT募集相关的效应。

通过口服强饲法(每只小鼠100μl)每天一次向小鼠给药单独的媒剂(PBS+0.5％CMC+0.1％吐温-80)或溶解在媒剂中的苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)(也被称为EGS2632)，持续34天。此外，小鼠每3天通过腹膜内注射(每只小鼠100μl)接受媒剂(9.6mg/ml甘露醇、4.8mg/ml蔗糖、0.37mg/ml L-组氨酸、0.025mg/ml聚山梨醇酯20(吐温20，CAS#9005-64-5)，用HCl将pH调节至7.4)或溶解在媒剂中的塞马鲁肽(0.012mg/kg＝3nmol/kg)。

每天记录体重，并在研究结束时评估身体组成(用EchoMRI测量脂肪和瘦体重)(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心(University of Cincinnati Mouse MetabolicPhenotyping Center))。在给药期结束时，用CO₂对动物实施安乐死，并且收集一片(约50mg)肝脏并冷冻用于甘油三酯定量(甘油三酯定量试剂盒，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，密苏里州的圣路易斯(St.Louis,MO))。从基线和给药期结束时禁食6小时的动物采集的颌下血中分离血浆。在基线和给药期结束时评估血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和瘦素水平(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)来确定胰岛素敏感性。HOMA-IR＝(血浆胰岛素[微IU/ml]×血浆葡萄糖[mM])/22.5。

统计分析

来自体内小鼠研究的数据以平均值±SEM表示。显著性值基于正态近似的Z检验进行评估。对于体脂和肝脏脂肪，由于这些值的分布均是偏斜的，所以我们使用对数转换值来更好地近似正态分布。为了评估A和B的协同效应，将组合A+B与单独的A和单独的B的总和进行比较。为了量化协同效应，当基线数据可用时，我们使用与基线相比的百分比变化，并且对于没有基线数据的参数，使用相对于媒剂的差异。

结果

申请人在DIO小鼠中检验了苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)、单独的塞马鲁肽(0.012mg/kg)以及苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与塞马鲁肽(0.012mg/kg)的组合在34天的给药期间对代谢健康参数的影响。

与用媒剂治疗相比，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)在34天内诱导体重显著下降11.2％(图1，p值9.9e-32)、体脂量(图2，p值1.5e-07)、血浆瘦素(图4，p值3.5e-14)、血浆胰岛素(图6，4.24e-05)和胰岛素抗性指数(HOMA-IR)(图7，p值1.2e-05)。

此外，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与塞马鲁肽(0.012mg/kg)的组合在这些代谢参数中的若干方面比单独使用塞马鲁肽引起了进一步的降低。令人惊讶的是，与塞马鲁肽组合的体重减轻诱导作用(图1)以及对体脂(图2)和肝脂肪(图3)的影响具有正可加性。事实上，苯扎贝特+奥沙普秦+塞马鲁肽在34天内在DIO小鼠中产生了极其显著的体重减轻(p＜0.0001)。对于体重，我们基于第35天(通常)与基线相比的百分比变化来评估药物效果，但是在每3天给药一次的塞马鲁肽的情况下，我们使用第33天-第35天的平均体重。由于用EGS2632与塞马鲁肽同时治疗(p值2.81e-09)，观察到的协同效应是体重减轻了12.0％，超过了EGS2632和塞马鲁肽组的总和。

将苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与塞马鲁肽的组合与苯扎贝特/奥沙普秦和单独的塞马鲁肽组的总和进行比较，也示出了由于用苯扎贝特/奥沙普秦与塞马鲁肽治疗(p值2.3e-08)，肝脏脂肪的附加减少；此外，由于用EGS2632与塞马鲁肽(p值8.3e-03)治疗，体脂存在附加减少。

苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽也协同降低了瘦素水平，具有与基线相比的28.5％的降低，超过了苯扎贝特+奥沙普秦和塞马鲁肽组的总和(p值4.5e-04)。苯扎贝特+奥沙普秦与塞马鲁肽降低HOMA-IR的效果超过了单独使用塞马鲁肽(p值3.6e-03)所达到的效果。

总之，苯扎贝特+奥沙普秦和塞马鲁肽的组合对体重和其他代谢参数的影响的量级无法基于这些单个药剂的已知作用进行预测。事实上，令人惊讶的是，在代谢状态的若干参数上观察到了协同效应。

实施例2：在肥胖症和糖尿病小鼠模型中，人FGF7和塞马鲁肽的组合诱导体重减轻、胰岛素敏感性增加和血糖稳态改善。

如上所述，申请人先前证明了增强能量消耗的药剂，诸如hFGF7，其促进人或非人褐色脂肪细胞祖细胞分化成褐色脂肪细胞，即在体内募集褐色脂肪细胞或BAT，可以引起肥胖个体或动物或糖尿病个体或患有其他代谢病症的动物或动物个体的代谢健康参数的改善，诸如体重、体脂含量、瘦素、葡萄糖、胰岛素的血浆水平和胰岛素抗性指数的降低，胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)。HOMA-IR等于血浆胰岛素[微IU/ml]×血浆葡萄糖[mM]/22.5。

这些发现是在通常使用的环境肥胖症和前驱糖尿病或胰岛素抗性的小鼠模型，即饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中获得的。为了揭示增加能量消耗的药剂(例如通过募集褐色脂肪细胞)和通过减少食物摄入来减轻体重的药剂之间可能更大的作用，我们研究了hFGF7和GLP-1受体激动剂塞马鲁肽的组合作用。

hFGF7募集褐色脂肪细胞。塞马鲁肽通过激活GLP-1受体减少食物摄入。

材料和方法

动物研究

通过腹膜内注射(每只小鼠100μl)给药小鼠一天一次单独的媒剂(9.6mg/ml甘露醇、4.8mg/ml蔗糖、0.37mg/ml L-组氨酸、0.025mg/ml聚山梨醇酯20(吐温20，CAS#9005-64-5)，用HCl将pH调节至7.4)或溶解在媒剂中的重组hFGF7(1mg/kg，在对应附图中也被称为EGS0501)，持续28天。此外，一些小鼠还通过腹膜内注射(每只小鼠100μl)每三天接受溶解在媒剂中的塞马鲁肽(0.012mg/kg＝3nmol/kg)。

每天记录体重并在研究结束时评估身体成分(用EchoMRI测量脂肪和瘦体重)(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。在给药期结束时，动物禁食6小时并用CO₂实施安乐死，收集血液，并且分离血浆并在-20℃下冷冻。在基线和给药期结束时评估血浆葡萄糖、胰岛素和瘦素水平(小鼠在所有血浆收集前禁食6小时)(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。通过HOMA-IR测定胰岛素敏感性。

统计分析

来自体内小鼠研究的数据以平均值±SEM表示。使用GraphPad Prism版本7或8(GraphPad Software公司(GraphPad Software)，加利福尼亚州的圣地亚哥(San Diego,CA))，基于非配对的双尾t检验对媒剂评估显著性值。为了评估A和B的协同效应，将组合A+B与单独的A和单独的B的总和进行比较。为了量化协同效应，当基线数据可用时，我们使用与基线相比的百分比变化，并且对于没有基线数据的参数，使用相对于媒剂的差异。

结果

申请人在给药28天的DIO小鼠中检验了单独的1mg/kg和0.5mg/kg的hFGF7、单独的塞马鲁肽以及每个剂量的hFGF7与塞马鲁肽(0.012mg/kg)组合对代谢健康参数的影响。

与用媒剂治疗相比，用1mg/kg的hFGF7治疗DIO小鼠28天，诱导体重(图8和图8A)、附睾白色脂肪(WATepi)库重量(体脂量的指数)(图9和图9A)、血浆瘦素(图10)、血浆葡萄糖(图11)、血浆胰岛素(图12)和胰岛素抗性指数(HOMA-IR)(图13)显著降低。较低剂量的hFGF7(0.5mg/kg)仅对血浆葡萄糖(图11)和胰岛素抗性指数(HOMA-IR)(图13)有显著影响。

单独的塞马鲁肽仅对附睾白色脂肪(WATepi)库重量(图9和图9A)和血浆葡萄糖(图11)有显著影响。

申请人发现1mg/kg的hFGF7与塞马鲁肽的组合进一步减轻了体重(图8和图8A)。令人惊讶的是，该组合的体重减轻诱导作用是协同的(即，具有正可加性)。此外，0.5mg/kg的hFGF7与塞马鲁肽的组合也比两种药剂的总和引起更大的体重减轻(图8和图8A)，即该组合的体重减轻诱导作用也是协同的。

我们发现，在28天内，hFGF7(1mg/kg)+塞马鲁肽在DIO小鼠中产生了极其显著的体重减轻(p＜0.0001)。为了评估协同效应，使用双侧Z检验，将组合与基线相比的百分比变化与hFGF7和塞马鲁肽组相对于基线的百分比变化的总和进行比较。当hFGF7以0.5mg/kg/天使用时，观察到的协同效应超过两种单独药物的总和5.8％(p＝0.022)，并且当hFGF7以1mg/kg/天使用时达6％(p＝0.037)。

实施例3：在肥胖症和前驱糖尿病的小鼠模型中，苯扎贝特和奥沙普秦加艾塞那肽的组合诱导比预期更大的体重减轻、体脂减少和肝脂肪变性减少。

申请人先前证明了增强能量消耗的药剂，诸如促进人或非人褐色脂肪细胞祖细胞分化成褐色脂肪细胞的那些药剂，即在体内募集褐色脂肪细胞或BAT的药剂，可以引起肥胖个体或动物或糖尿病个体或患有其他代谢病症的动物或动物个体的代谢健康参数的改善，诸如体重、体脂含量、肝脂肪变性、瘦素、葡萄糖、胰岛素的血浆水平和胰岛素抗性指数的降低，胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)。HOMA-IR等于血浆胰岛素[微IU/ml]×血浆葡萄糖[mM]/22.5。

这些发现是在通常使用的环境肥胖症和前驱糖尿病或胰岛素抗性的小鼠模型，即饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中获得的。为了揭示增加能量消耗的药剂(例如通过募集褐色脂肪细胞)和通过减少食物摄入来减轻体重的药剂之间可能更大的作用，我们研究了苯扎贝特和奥沙普秦以及GLP-1受体激动剂艾塞那肽的组合作用。这是我们与苯扎贝特和奥沙普秦组合研究的4种GLP-1受体激动剂中的第二种。

苯扎贝特和奥沙普秦均募集褐色脂肪细胞，并且已知或被认为影响不同的分子靶标和细胞内信号传导途径。艾塞那肽通过激活GLP-1受体减少食物摄入。

材料和方法

动物研究

通过口服强饲法(每只小鼠100μl)每天一次向小鼠给药单独的媒剂(PBS+0.5％CMC+0.1％吐温-80)或溶解在媒剂中的苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)(也被称为EGS2632)，持续34天。此外，小鼠每天通过腹膜内注射(每只小鼠100μl)接受媒剂(9.6mg/ml甘露醇、4.8mg/ml蔗糖、0.37mg/ml L-组氨酸、0.025mg/ml聚山梨醇酯20(吐温20，CAS#9005-64-5)，用HCl将pH调节至7.4)或溶解在媒剂中的艾塞那肽(0.05mg/kg)。

每天记录体重，在研究结束时评估身体成分(用EchoMRI测量脂肪和瘦体重)(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。在给药期结束时，用CO₂对动物实施安乐死，并且收集一片(约50mg)肝脏并冷冻用于甘油三酯定量(甘油三酯定量试剂盒，西格玛奥德里奇公司，密苏里州的圣路易斯)。从基线和给药期结束时禁食6小时的动物采集的颌下血中分离血浆。在基线和给药期结束时评估血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和瘦素水平(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)来确定胰岛素敏感性。

统计分析

结果

申请人在DIO小鼠中检验了苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)、单独的艾塞那肽(0.05mg/kg)以及苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与艾塞那肽(0.05mg/kg)的组合在34天的给药期间对代谢健康参数的影响。

与用媒剂治疗相比，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)在34天内诱导体重显著下降11.2％(图14，p值9.9e-32)、体脂量(图15，p值1.5e-07)、血浆瘦素(图17，p值3.5e-14)、血浆胰岛素(图6，4.24e-05)和胰岛素抗性指数(HOMA-IR)(图18，p值1.2e-05)。

此外，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与艾塞那肽(0.05mg/kg)的组合在这些代谢参数中的若干方面比单独使用艾塞那肽引起了进一步的降低。令人惊讶的是，与艾塞那肽组合的体重减轻诱导作用(图14)以及对体脂(图15)和肝脂肪(图16)的影响具有正可加性。事实上，苯扎贝特+奥沙普秦+艾塞那肽在34天内在DIO小鼠中产生了极其显著的体重减轻(p＜0.0001)。对于体重，我们基于百分比变化(第35天)评估药物效果。由于用EGS2632与艾塞那肽同时治疗，观察到的协同效应是体重减轻了附加的14.1％，超过了EGS2632和艾塞那肽组的总和(p值2.19e-09)。

将苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与艾塞那肽的组合与苯扎贝特/奥沙普秦组和单独的艾塞那肽组的总和进行比较，示出了由于用苯扎贝特/奥沙普秦与艾塞那肽治疗(p值2.78e-02)，肝脏脂肪的附加减少；此外，由于用EGS2632与艾塞那肽(p值4.77e-02)治疗，体脂存在附加减少。

苯扎贝特+奥沙普秦与艾塞那肽降低瘦素水平的效果超过了单独使用艾塞那肽所达到的效果(p值8.5e-03)。苯扎贝特+奥沙普秦和艾塞那肽协同降低HOMA-IR 21.9％，高于苯扎贝特+奥沙普秦和艾塞那肽组的总和(p值3.4e-02)。

总之，苯扎贝特+奥沙普秦和艾塞那肽的组合对体重和其他代谢参数的影响的量级无法基于这些单个药剂的已知作用进行预测。事实上，令人惊讶的是，在代谢状态的若干参数上观察到了协同效应。

实施例4：在肥胖症和前驱糖尿病的小鼠模型中，苯扎贝特和奥沙普秦加利西拉肽的组合诱导比预期更大的体重减轻、体脂减少和肝脂肪变性减少。

这些发现是在通常使用的环境肥胖症和前驱糖尿病或胰岛素抗性的小鼠模型，即饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中获得的。为了揭示增加能量消耗的药剂(例如通过募集褐色脂肪细胞)和通过减少食物摄入来减轻体重的药剂之间可能更大的作用，我们研究了苯扎贝特和奥沙普秦以及GLP-1受体激动剂利西拉肽的组合作用。

苯扎贝特和奥沙普秦均募集褐色脂肪细胞，并且已知或被认为影响不同的分子靶标和细胞内信号传导途径。利西拉肽通过激活GLP-1受体减少食物摄入。

材料和方法

动物研究

通过口服强饲法(每只小鼠100μl)每天一次向小鼠给药单独的媒剂(PBS+0.5％CMC+0.1％吐温-80)或溶解在媒剂中的苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)(也被称为EGS2632)，持续34天。此外，小鼠每天通过腹膜内注射(每只小鼠100μl)接受媒剂(9.6mg/ml甘露醇、4.8mg/ml蔗糖、0.37mg/ml L-组氨酸、0.025mg/ml聚山梨醇酯20(吐温20，CAS#9005-64-5)，用HCl将pH调节至7.4)或溶解在媒剂中的利西拉肽(0.243mg/kg)。

每天记录体重，在研究结束时评估身体成分(用EchoMRI测量脂肪和瘦体重)(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。在给药期结束时，用CO2对动物实施安乐死，并且收集一片(约50mg)肝脏并冷冻用于甘油三酯定量(甘油三酯定量试剂盒，西格玛奥德里奇公司，密苏里州的圣路易斯)。从基线和给药期结束时禁食6小时的动物采集的颌下血中分离血浆。在基线和给药期结束时评估血浆葡萄糖水平、胰岛素水平和瘦素水平(辛辛那提大学小鼠代谢表型中心)。使用胰岛素抗性的稳态模型评估(HOMA-IR)来确定胰岛素敏感性。

统计分析

结果

申请人在DIO小鼠中检验了苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)、单独的利西拉肽(0.243mg/kg)以及苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与利西拉肽(0.243mg/kg)的组合在34天的给药期间对代谢健康参数的影响。

与用媒剂治疗相比，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)在34天内诱导体重显著下降11.2％(图19，p值9.9e-32)、体脂量(图20，p值1.5e-07)、血浆瘦素(图22，p值3.5e-14)、血浆胰岛素(图6，4.24e-05)和胰岛素抗性指数(HOMA-IR)(图23，p值1.2e-05)。

此外，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与利西拉肽(0.243mg/kg)的组合在这些代谢参数中的若干方面比单独使用利西拉肽引起了进一步的降低。令人惊讶的是，与利西拉肽组合的体重减轻诱导作用(图19)以及对体脂(图20)和肝脏脂肪(图21)的影响具有正可加性。事实上，苯扎贝特+奥沙普秦+利西拉肽在34天内在DIO小鼠中产生了极其显著的体重减轻(p＜0.0001)。由于用苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽同时治疗(p值1.07e-09)，观察到的协同效应是体重减轻了附加的13.7％，超过了苯扎贝特+奥沙普秦和利西拉肽组的总和。

将苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与利西拉肽的组合与苯扎贝特/奥沙普秦和单独的利西拉肽组的总和进行比较，示出了由于用苯扎贝特/奥沙普秦与利西拉肽治疗(p值1.83e-05)，肝脏脂肪的附加减少；此外，由于用EGS2632与利西拉肽(p值2.74e-02)治疗，体脂存在附加减少。

苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽协同降低与基线相比22.7％的瘦素水平，超过苯扎贝特/奥沙普秦和单独的利西拉肽组的总和(p值3.51e-03)。苯扎贝特+奥沙普秦与利西拉肽将HOMA-IR降低到高于单独的利西拉肽的水平(p值3.25e-02)。

总之，苯扎贝特+奥沙普秦和利西拉肽的组合对体重和其他代谢参数的影响的量级无法基于这些单个药剂的已知作用进行预测。事实上，令人惊讶的是，在代谢状态的若干参数上观察到了协同效应。

实施例5：在肥胖症和前驱糖尿病的小鼠模型中，苯扎贝特和奥沙普秦加度拉糖肽的组合诱导比预期更大的体重减轻、体脂减少和肝脂肪变性减少。

这些发现是在通常使用的环境肥胖症和前驱糖尿病或胰岛素抗性的小鼠模型，即饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠中获得的。为了揭示增加能量消耗的药剂(例如通过募集褐色脂肪细胞)和通过减少食物摄入来减轻体重的药剂之间可能更大的作用，我们研究了苯扎贝特和奥沙普秦以及GLP-1受体激动剂度拉糖肽的组合作用。

苯扎贝特和奥沙普秦均募集褐色脂肪细胞，并且已知或被认为影响不同的分子靶标和细胞内信号传导途径。度拉糖肽通过激活GLP-1受体减少食物摄入。

材料和方法

动物研究

通过口服强饲法(每只小鼠100μl)每天一次向小鼠给药单独的媒剂(PBS+0.5％CMC+0.1％吐温-80)或溶解在媒剂中的苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)(也被称为EGS2632)，持续34天。此外，小鼠每7天通过腹膜内注射(每只小鼠100μl)接受媒剂(9.6mg/ml甘露醇、4.8mg/ml蔗糖、0.37mg/ml L-组氨酸、0.025mg/ml聚山梨醇酯20(吐温20，CAS#9005-64-5)，用HCl将pH调节至7.4)或溶解在媒剂中的度拉糖肽(0.6mg/kg)。

统计分析

结果

申请人在DIO小鼠中检验了苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)、单独的度拉糖肽(0.6mg/kg)以及苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与度拉糖肽(0.6mg/kg)的组合在34天的给药期间对代谢健康参数的影响。

与用媒剂治疗相比，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)在34天内诱导体重显著下降11.2％(图24，p值9.9e-32)、体脂量(图25，p值1.5e-07)、血浆瘦素(图22，p值3.5e-14)、血浆胰岛素(图6，4.24e-05)和胰岛素抗性指数(HOMA-IR)(图23，p值1.2e-05)。

此外，苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与度拉糖肽(0.6mg/kg)的组合在这些代谢参数中的若干方面比单独使用度拉糖肽引起了进一步的降低。令人惊讶的是，与度拉糖肽组合的体重减轻诱导作用(图24)以及对体脂(图25)和肝脏脂肪(图26)的影响具有正可加性。事实上，苯扎贝特+奥沙普秦+度拉糖肽在34天内在DIO小鼠中产生了极其显著的体重减轻(p＜0.0001)。对于体重，我们基于第35天(通常)与基线相比的百分比变化来评估药物效果，但是在每7天给药一次的度拉糖肽的情况下，我们使用第29天-第35天的平均体重。由于用苯扎贝特+奥沙普秦与度拉糖肽同时治疗(p值4.71-09)，观察到的协同效应是体重减轻了附加的13.6％，超过了苯扎贝特+奥沙普秦和度拉糖肽组的总和。

将苯扎贝特(60mg/kg)+奥沙普秦(50mg/kg)与度拉糖肽的组合与苯扎贝特/奥沙普秦和单独的度拉糖肽组的总和进行比较，示出了由于用苯扎贝特/奥沙普秦与度拉糖肽治疗(p值4.36e-03)，肝脏脂肪的附加减少；此外，由于用EGS2632与度拉糖肽(p值2.68e-02)治疗，体脂存在附加减少。

总之，苯扎贝特+奥沙普秦和度拉糖肽的组合对体重和其他代谢参数的影响的量级无法基于这些单个药剂的已知作用进行预测。事实上，令人惊讶的是，在代谢状态的若干参数上观察到了协同效应。

给定这些由4种不同的市售GLP-1激动剂生成的令人惊讶但结论性的数据，这些数据示出EGS2632和每种单独的GLP-1激动剂药物之间对体重、体脂和肝脏脂肪的协同效应，以及超过单独的GLP-1激动剂药物对瘦素和HOMA-IR的改善(在一些情况下是可加的甚至是协同效应)，则可以得出结论，这些是当与包括GLP-1激动剂作为其机制的任何药物一起施用时EGS2632的总体效果，无论是整体还是部分。

SEQ ID NO 1:

SYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVA

VGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAK

WTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAITSEQ ID NO 2:

CNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDK

RGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKE

CNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKE

QKTAHFLPMAITAEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISR

TPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVS

VLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSR

DELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLY

SKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKSEQ ID NO 3:

APLEPKSSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVD

VSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWL

NGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLT

CLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRW

QQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGSGGGGSCNDMTPEQMAT

NVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMK

NNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELIL

ENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAITSEQ ID NO 4:CNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAITERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK

SEQ ID NO 5:

APLERKSSVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDISVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGKGGGGSGGGGSCNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAIT

SEQ ID NO 6:

CNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAITESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO 7:

CNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAITGGGGSESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG

SEQ ID NO 8:

MHKWILTWILPTLLYRSCFHIICLVGTISLACNDMTPEQMATNVNCSSPERHTRSYDYMEGGDIRVRRLFCRTQWYLRIDKRGKVKGTQEMKNNYNIMEIRTVAVGIVAIKGVESEFYLAMNKEGKLYAKKECNEDCNFKELILENHYNTYASAKWTHNGGEMFVALNQKGIPVRGKKTKKEQKTAHFLPMAIT

SEQUENCE LISTING

<110> Energesis Pharmaceuticals, Inc.

<120> Methods and Compositions for Inducing Brown Adipogenesis

<130> ENP.106XC1PCT

<150> US 63/191,271

<151> 2021-05-20

<160> 8

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 140

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 1

Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly Asp Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe

1 5 10 15

Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg Ile Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys

20 25 30

Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn Tyr Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr

35 40 45

Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile Lys Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr

50 55 60

Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn

65 70 75 80

Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr

85 90 95

Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His Asn Gly Gly Glu Met Phe Val Ala

100 105 110

Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val Arg Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu

115 120 125

Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met Ala Ile Thr

130 135 140

<210> 2

<211> 396

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 2

Cys Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val Asn Cys Ser

1 5 10 15

Ser Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly Asp

20 25 30

Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg Ile

35 40 45

Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn Tyr

50 55 60

Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile Lys

65 70 75 80

Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu

85 90 95

Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile

100 105 110

Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His Asn

115 120 125

Gly Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val Arg

130 135 140

Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met

145 150 155 160

Ala Ile Thr Ala Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro

165 170 175

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

180 185 190

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

195 200 205

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

210 215 220

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

225 230 235 240

Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

245 250 255

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

260 265 270

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

275 280 285

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

290 295 300

Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

305 310 315 320

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

325 330 335

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

340 345 350

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

355 360 365

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

370 375 380

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

385 390 395

<210> 3

<211> 406

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 3

Ala Pro Leu Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

1 5 10 15

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

20 25 30

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

35 40 45

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

50 55 60

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

65 70 75 80

Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

85 90 95

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

100 105 110

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

115 120 125

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

130 135 140

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

145 150 155 160

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

165 170 175

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

180 185 190

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

195 200 205

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

210 215 220

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly

225 230 235 240

Gly Gly Ser Cys Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val

245 250 255

Asn Cys Ser Ser Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu

260 265 270

Gly Gly Asp Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr

275 280 285

Leu Arg Ile Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys

290 295 300

Asn Asn Tyr Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val

305 310 315 320

Ala Ile Lys Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu

325 330 335

Gly Lys Leu Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys

340 345 350

Glu Leu Ile Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp

355 360 365

Thr His Asn Gly Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile

370 375 380

Pro Val Arg Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe

385 390 395 400

Leu Pro Met Ala Ile Thr

405

<210> 4

<211> 391

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 4

Cys Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val Asn Cys Ser

1 5 10 15

Ser Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly Asp

20 25 30

Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg Ile

35 40 45

Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn Tyr

50 55 60

Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile Lys

65 70 75 80

Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu

85 90 95

Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile

100 105 110

Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His Asn

115 120 125

Gly Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val Arg

130 135 140

Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met

145 150 155 160

Ala Ile Thr Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala

165 170 175

Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

180 185 190

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

195 200 205

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

210 215 220

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

225 230 235 240

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

245 250 255

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

260 265 270

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

275 280 285

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

290 295 300

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

305 310 315 320

Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

325 330 335

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

340 345 350

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

355 360 365

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

370 375 380

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

385 390

<210> 5

<211> 404

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 5

Ala Pro Leu Glu Arg Lys Ser Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1 5 10 15

Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

20 25 30

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

35 40 45

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

50 55 60

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

65 70 75 80

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp

85 90 95

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

100 105 110

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

115 120 125

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

130 135 140

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

145 150 155 160

Ile Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

165 170 175

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

180 185 190

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

195 200 205

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

210 215 220

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly

225 230 235 240

Ser Cys Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val Asn Cys

245 250 255

Ser Ser Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly

260 265 270

Asp Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg

275 280 285

Ile Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn

290 295 300

Tyr Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile

305 310 315 320

Lys Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys

325 330 335

Leu Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu

340 345 350

Ile Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His

355 360 365

Asn Gly Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val

370 375 380

Arg Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro

385 390 395 400

Met Ala Ile Thr

<210> 6

<211> 391

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 6

Cys Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val Asn Cys Ser

1 5 10 15

Ser Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly Asp

20 25 30

Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg Ile

35 40 45

Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn Tyr

50 55 60

Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile Lys

65 70 75 80

Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu

85 90 95

Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile

100 105 110

Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His Asn

115 120 125

Gly Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val Arg

130 135 140

Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met

145 150 155 160

Ala Ile Thr Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala

165 170 175

Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

180 185 190

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

195 200 205

Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val

210 215 220

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

225 230 235 240

Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

245 250 255

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly

260 265 270

Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

275 280 285

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr

290 295 300

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

305 310 315 320

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

325 330 335

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

340 345 350

Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe

355 360 365

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

370 375 380

Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

385 390

<210> 7

<211> 396

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> analogs of human fibroblast growth factors

<400> 7

Cys Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val Asn Cys Ser

1 5 10 15

Ser Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly Asp

20 25 30

Ile Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg Ile

35 40 45

Asp Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn Tyr

50 55 60

Asn Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile Lys

65 70 75 80

Gly Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu

85 90 95

Tyr Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile

100 105 110

Leu Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His Asn

115 120 125

Gly Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val Arg

130 135 140

Gly Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met

145 150 155 160

Ala Ile Thr Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

165 170 175

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

180 185 190

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

195 200 205

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

210 215 220

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

225 230 235 240

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

245 250 255

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

260 265 270

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

275 280 285

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

290 295 300

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

305 310 315 320

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

325 330 335

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

340 345 350

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

355 360 365

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

370 375 380

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

385 390 395

<210> 8

<211> 194

<212> PRT

<213> Homo sapiens

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (1)..(194)

<223> Fibroblast Growth Factor-7

<400> 8

Met His Lys Trp Ile Leu Thr Trp Ile Leu Pro Thr Leu Leu Tyr Arg

1 5 10 15

Ser Cys Phe His Ile Ile Cys Leu Val Gly Thr Ile Ser Leu Ala Cys

20 25 30

Asn Asp Met Thr Pro Glu Gln Met Ala Thr Asn Val Asn Cys Ser Ser

35 40 45

Pro Glu Arg His Thr Arg Ser Tyr Asp Tyr Met Glu Gly Gly Asp Ile

50 55 60

Arg Val Arg Arg Leu Phe Cys Arg Thr Gln Trp Tyr Leu Arg Ile Asp

65 70 75 80

Lys Arg Gly Lys Val Lys Gly Thr Gln Glu Met Lys Asn Asn Tyr Asn

85 90 95

Ile Met Glu Ile Arg Thr Val Ala Val Gly Ile Val Ala Ile Lys Gly

100 105 110

Val Glu Ser Glu Phe Tyr Leu Ala Met Asn Lys Glu Gly Lys Leu Tyr

115 120 125

Ala Lys Lys Glu Cys Asn Glu Asp Cys Asn Phe Lys Glu Leu Ile Leu

130 135 140

Glu Asn His Tyr Asn Thr Tyr Ala Ser Ala Lys Trp Thr His Asn Gly

145 150 155 160

Gly Glu Met Phe Val Ala Leu Asn Gln Lys Gly Ile Pro Val Arg Gly

165 170 175

Lys Lys Thr Lys Lys Glu Gln Lys Thr Ala His Phe Leu Pro Met Ala

180 185 190

Ile Thr

Claims

1.一种药物组合物，所述药物组合物包括：

a)作为第一活性成分的苯扎贝特、作为第二活性成分的奥沙普秦和作为第三活性成分的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂以及药学上可接受的载体；或

b)作为第一活性成分的GLP-1受体激动剂，作为第二活性成分的成纤维细胞生长因子7(FGF7)或其类似物以及药学上可接受的载体。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括GLP-1受体激动剂、苯扎贝特和奥沙普秦。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其包括：(a)治疗有效量的苯扎贝特，其范围为临床批准剂量的SR(苯扎贝特缓释)的约25％至约75％；和(b)治疗有效量的奥沙普秦，其范围为临床批准剂量的/>(奥沙普秦)的约25％至约100％。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中所述苯扎贝特的治疗有效量为约100mg至约400mg，并且其中所述奥沙普秦的治疗有效量为约200mg至约2000mg。

5.根据权利要求2所述的药物组合物，其包括：(a)治疗有效量的苯扎贝特，其范围为临床批准剂量的SR的约25％至约100％；和(b)治疗有效量的奥沙普秦，其范围为临床批准剂量的/>的约25％至约75％。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中所述苯扎贝特的治疗有效量为约100mg至约400mg或约5mg至约500mg，并且其中所述奥沙普秦的治疗有效量为约200mg至约1800mg或约250mg至约500mg。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂的治疗有效量为所述GLP-1受体激动剂的临床批准剂量的约10％至约100％。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其包括GLP-1受体激动剂和FGF-7。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂的所述治疗有效量为所述GLP-1受体激动剂的临床批准剂量的约10％至约100％，并且所述FGF-7剂量为所述FGF-7剂量的约0.02mg/kg至约0.1mg/kg、约0.04mg/kg至约0.08mg/kg或约10％至约100％。

10.根据权利要求1到9中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂选自由以下各项组成的组：度拉糖肽、塞马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽、替西帕肽、达那普利龙(PF-06882961)、PF-07081532、LY3502970以及它们的组合。

11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物呈可注射形式或固体剂型。

12.根据权利要求1到11中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分以治疗有效量提供，所述治疗有效量在向患者施用时足以治疗或缓解肥胖症或维持体重。

13.根据权利要求1到11中任一项所述的药物组合物，其中所述活性成分以治疗有效量提供，所述治疗有效量在向患者施用时足以治疗或缓解II型糖尿病。

14.根据权利要求1到13中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有一种或多种选自由以下各项组成的组的生物活性：

(a)褐色脂肪组织、骨骼肌组织和/或白色脂肪组织中的产热增加；(b)骨骼肌、白色脂肪组织或肝脏的胰岛素敏感性增加；(c)葡萄糖耐量增加；(d)基础呼吸、最大呼吸速率或非偶联呼吸增加；(e)代谢速率增加；(f)肝脂肪变性减少；(g)体重减轻；(h)体脂量减少；(I)血浆瘦素水平降低；(j)血糖降低；(k)血浆胰岛素水平下降；(l)胰岛素抗性降低；(m)循环脂质水平降低；或它们的组合。

15.根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物，其用于调节有需要的受试者的代谢反应。

16.根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的代谢障碍。

17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述代谢障碍是肥胖症、超重、II型糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高血糖症、前驱糖尿病、高血压、高脂血症、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、高尿酸血症、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、食欲过盛、内分泌异常、甘油三酯贮积病、巴德-毕德氏综合征、劳蒙毕综合征、普瑞德威利综合征、神经退行性疾病和阿尔茨海默氏病中的一种或多种。

18.一种在有需要的受试者中促进褐色脂肪生成的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到10中任一项所述的药物组合物。

19.根据权利要求18所述的方法，其还包括调节所述受试者的代谢反应和/或治疗所述受试者的代谢障碍。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症、超重、II型糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高血糖症、前驱糖尿病、高血压、高脂血症、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、高尿酸血症、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、食欲过盛、内分泌异常、甘油三酯贮积病、巴德-毕德氏综合征、劳蒙毕综合征、普瑞德威利综合征、神经退行性疾病和阿尔茨海默氏病中的一种或多种。

21.根据前述任一项权利要求所述的药物组合物、用途或方法，其中所述FGF7或其类似物包括SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8或它们的任何组合。

22.根据权利要求1到5中任一项所述的药物组合物，其中所述GLP-1受体激动剂的治疗有效量为所述GLP-1受体激动剂的临床批准剂量的约10％至约100％。

23.根据权利要求1到10中任一项所述的药物组合物，其中所述FGF7或其类似物包括SEQ ID NO:1、2、3、4、5、6、7、8或它们的任何组合。

24.一种在有需要的受试者中促进褐色脂肪生成的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物。

25.根据权利要求24所述的方法，其还包括调节所述受试者的代谢反应和/或治疗所述受试者的代谢障碍。

26.根据权利要求25所述的方法，其中所述代谢障碍是肥胖症、超重、II型糖尿病、胰岛素抗性、高胰岛素血症、高血糖症、前驱糖尿病、高血压、高脂血症、肝脂肪变性、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝病、高尿酸血症、多囊卵巢综合征、黑棘皮病、食欲过盛、内分泌异常、甘油三酯贮积病、巴德-毕德氏综合征、劳蒙毕综合征、普瑞德威利综合征、神经退行性疾病和阿尔茨海默氏病中的一种或多种。

27.根据权利要求18到20中任一项所述的方法，其中所述FGF7或其类似物包括SEQ IDNO:1、2、3、4、5、6、7、8或它们的任何组合。