CN117327047A - 一种酰胺配体及铜催化的氨基噻吩类化合物合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及酰胺配体及铜催化剂在氨基噻吩类化合物制备中的应用。由噻吩类化合物与氨试剂反应制备，所述反应在酰胺配体及催化剂作用下进行，其中，酰胺配体的结构式为：
Description
技术领域
本发明涉及酰胺配体及铜催化在氨基噻吩类化合物合成的应用，用于制备氨基噻吩类化合物。
背景技术
噻吩类化合物作为一种重要的中间体，在农药、医药、染料及高分子助剂中被广泛应用，常见的抗生素如：舒落芬、羟麻黄碱、苯噻啶、舒芬太尼或噻洛芬酸等均具有噻吩结构。其中含氨基片段的氨基噻吩类化合物在医药化工领域中也是一种常用的中间体。
目前制备氨基噻吩类化合物的制备策略一般有三种方式，(1)利用噻吩为原料，经过硝化，硝基还原制备氨基噻吩类化合物。(2)以卤代噻吩为原料与苄胺亲核取代后，氢解脱苄制备氨基噻吩类化合物。(3)以卤代噻吩为原料，制备对应的硼酸酯或硼酸化合物，在金属催化下氨化制备氨基噻吩化合物。以上三种方法制备氨基噻吩仍存在一定的问题，硝化反应的硝化选择性可能不好，导致副产物的生成，而且硝化反应存在一定的安全风险，反应条件苛刻，不利于放大生产；苄胺保护路线的反应条件虽然较温和，但是经济性较差，产生大量副产物，不够经济环保；通过卤代噻吩制备硼酸酯化合物，制备原料的物料成本较高，制备得到硼酸酯化合物后还需进行偶联才能得到氨基噻吩化合物，成本较高；针对上述情况，需要开发一种条件温和、绿色环保的氨基噻吩制备工艺。
为改善以上路线问题，谢应波等人通过使用较大剂量的铜催化剂或过量的氨试剂将卤代噻吩化合物直接氨化制备氨基噻吩化合物[谢应波、张庆、张华等，CN116023359]。这一方法在一定程度上减少了以往工艺反应安全性的问题，但铜催化剂用量为30％以上，用量较大且在制备过程中使用大量氨试剂，不够环保，且收率偏低。本发明通过使用合适的配体、碱、溶剂等对Ullmann反应进行了优化改进，使用催化量的铜催化剂与酰胺配体结合，在较温和的条件下高效催化卤代噻吩化合物氨化制备氨基噻吩化合物，为工业化生产提供高效手段。
发明内容
酰胺类配体在氨基噻吩类化合物制备中应用研究尚比较少，或缺乏突破性的研究成果。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供了一种酰胺类配体及铜催化剂在氨基噻吩类化合物制备中的应用。本发明提供的一种酰胺配体参与的制备氨基噻吩类化合物的方法。由噻吩类化合物与氨试剂进行反应制备，其反应式如下：
其中：X为氢、氟、氯、溴或碘。
Y为氢、氟、氯、溴或碘。
R1为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
R2为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素。
其中，较优选的，上述反应为：
本发明上述氨化反应在酰胺类配体的参与下反应。反应中还需要加入亚铜催化剂如亚铜盐类化合物。
所述亚铜盐类化合物可以为卤化亚铜或氧化亚铜等；所述卤化亚铜可以为溴化亚铜、碘化亚铜等。
进一步氨化反应的具体详细工艺可以为：将亚铜催化剂、配体、缚酸剂及有机溶剂加入到反应瓶中，氮气置换三次后，室温下搅拌1小时后，将噻吩类化合物或氨试剂加入到反应体系中，将反应升至20～150℃下反应1～48h，TLC监测反应结束，将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10柱层析分离、浓缩干燥后得到氨基噻吩类化合物。
其中，所述卤代噻吩化合物：氨试剂：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～10：0.01～0.5：0.01～0.5：1～10。
较优选地，卤代噻吩化合物：氨试剂：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：2～5：0.01～0.2：0.01～0.3：1～5。
进一步，反应所述氨试剂选自氨的二氧六环溶液、氨水、氨的甲醇溶液。
更进一步，氨试剂的浓度为0.5～15mol/L。
进一步，反应所述有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4-二氧六环或甲苯。
进一步，反应所述有机溶剂体积分数为5V～15V。
进一步，亚铜催化剂优选为溴化亚铜，碘化亚铜，氧化亚铜。
进一步，反应所述温度优选为40～90℃。
进一步，反应所述缚酸剂为无机碱。
再进一步，反应所述缚酸剂优选为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
进一步，所述反应液的后处理方法为：将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：2～10柱层析分离、浓缩干燥后制备得到氨基噻吩化合物。
上述酰胺类配体按照如下合成方法制备：
苯胺化合物或草酰氯反应制备得到酰胺类化合物；
反应式如下：
其中：R3为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等，R4为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等，R5为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素等。
反应具体工艺为：
所述的苯胺化合物溶于10V的有机溶剂后，在0℃下滴加碱，在0℃下搅拌5～15分钟，控制内温0℃，反应体系中缓慢滴加草酰氯，滴毕后，反应置于室温反应2～5小时，TLC监测反应完全后，减压蒸馏脱去溶剂，加入水搅拌1～2小时，抽滤，滤饼使用水或乙酸乙酯洗涤3～4次，真空干燥后得到酰胺类配体，所述苯胺化合物、碱、草酰氯物质的量之比为2.0～3.0：2.5～4.0：1.0。
进一步，有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯。
再进一步有机溶剂体积为10～30V。
进一步，所述碱选自TEA、DIPEA、DBU。
具体的，更加优选的，所述的酰胺类配体选自下列之一：
本发明的有益效果在于：
酰胺类配体参与的氨化反应，催化噻吩类化合物，制备氨基噻吩类化合物，反应条件温和，收率高，适合工业化生产。本发明所述的合成方法中，一方面使用苯胺化合物制备新型酰胺类配体用于催化氨化反应；另一方面以亚铜催化剂/酰胺配体为催化剂催化噻吩类化合物或氨试剂进行反应，后处理分离得到氨基噻吩类化合物。所述的氨基噻吩类化合物结构是一类重要结构单元，广泛存在于农药或医药领域，在新药物研发方向具有广阔的应用前景。本发明提供的制备方法条件温或、反应原料方便易得，可操作性强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形或改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1：
在50mL圆底烧瓶中依次加入2-氨基-5-甲基联苯(1.83g,10mmol,2.0eq.)和18mL四氢呋喃混合均匀后，置于0℃冰浴中，滴加三乙胺(1.23g,10mmol,2.5eq.)搅拌10分钟。在反应体系中缓慢滴加草酰氯(0.64g,4mmol,1.0eq.)，产生大量白烟，将反应在0℃下反应10分钟，直至白烟消失。将反应体系移到室温下反应2小时。反应结束后，将溶剂脱溶，并加入20mL水搅拌1小时，结束后进行抽滤，并用水或乙酸乙酯洗涤3～4次，得到湿品后，置于真空干燥箱55℃干燥12小时，得到干品1.40g，收率66％，氢谱表征结构正确。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ2.34(s,6H),7.08-7.48(m,14H),7.76(d,2H,J＝8Hz),9.86(s,2H).
取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以不同当量的2-氨基-5-甲基联苯、不同种类的碱和不同当量的碱进行酰胺配体制备，同上述反应，结果如下表1所示：
表1
表1中，上标a表示分离收率。
取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以不同种类有机溶剂、不同体积的有机溶剂进行中间体制备，同上述反应，结果如下表2所示：
表2
表2中，上标a表示的分离收率。
实施例2：
与反应实施例1不同之处在于：所用的底物2，4，6-三甲氧基苯胺，其它反应条件及操作步骤与反应实施例1相同(收率：65％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δ3.32(s,18H),6.23-6.24(m,2H),6.37-6.39(m,2H),9.18(s,2H).
实施例3：
将CuI(0.038g,0.02eq.)、配体(3)-a(0.084g,0.02eq.)、磷酸钾(4.24g,2.0eq.)或DMSO加入到反应瓶中，氮气置换三次后，室温下搅拌1小时后，将5-溴噻吩甲酸甲酯(2.21g，1.0eq.)和14mol/L氨水(1.43g，2.0eq.)加入到反应体系中，将反应升至40℃下反应20h，TLC监测反应结束，将反应液倒入水中后，乙酸乙酯萃取2～3次得有机相，有机相减压浓缩后，乙酸乙酯：正庚烷＝1：3柱层析分离、浓缩干燥后得到5-氨基噻吩甲酯(收率：87％)，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,1H,J＝4Hz),6.11(d,1H,J＝4Hz),4.38(s,2H),3.83(s,3H).
取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以不同种类的氨试剂、不同当量的氨试剂、不同种类的亚铜催化剂、不同当量的亚铜催化剂、不同种类的配体或不同当量的配体进行反应，结果如下表3所示：
表3
表3中，上标a表示分离收率。
取相同的反应物，相同的操作步骤下，分别以不同种类缚酸剂、不同当量缚酸剂、不同种类有机溶剂、不同体积的有机溶剂或不同温度下进行反应，结果如下表2所示：
表4
表4中，上标a表示分离收率。
实施例4：
与反应实施例3不同之处在于：所用的底物为4-溴噻吩甲酸甲酯，其它反应条件及操作步骤与反应实施例3相同(收率：75％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6):δδ7.34(d,1H,J＝1.8Hz),6.43(d,1H,J＝1.8Hz),3.88(s,3H),3.65(s,2H).
Claims (10)
1.一种氨基噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，由噻吩类化合物与氨试剂反应制备，所述反应在酰胺配体参与及亚铜催化剂作用下进行，
其中，酰胺配体的结构式为：
其中，亚铜催化剂为亚铜类化合物；
R1为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，
R2为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基、酯基、羧基、醛基、氰基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或卤素，
X为氢、氟、氯、溴或碘,
Y为氢、氟、氯、溴或碘,
R3为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素，
R4为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素，
R5为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应中酰胺配体为：
亚铜催化剂为溴化亚铜、碘化亚铜或氧化亚铜。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述反应中加入缚酸剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为磷酸钾、磷酸二氢钾、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
5.根据权利要求1,2或3所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物：氨试剂：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：1～10：0.01～0.5：0.01～0.5：1～10。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述噻吩类化合物：氨试剂：亚铜催化剂：配体：缚酸剂的摩尔比范围为1：2～5：0.01～0.2：0.01～0.3：1～5。
7.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，所述反应有机溶剂选自DMF、DMSO、1,4-二氧六环或甲苯。
8.根据权利要求1，2或3所述的制备方法，其特征在于，反应温度为40～90℃。
9.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酰胺类配体制备步骤为,
苯胺化合物或草酰氯反应制备得到酰胺类化合物；
其中：R3为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素，R4为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素，R5为氢、烷基、呋喃基、噻吩基、萘基、苯基或者被一个或多个取代基取代的苯基，所述的取代基各自独立为甲基、苯基、甲氧基、三氟甲基或卤素。
10.一种氨基噻吩类化合物的制备方法，其特征在于，在酰胺配体或碘化亚铜作用下，由卤代噻吩化合物或氨试剂反应制备，
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