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CN117257807A - 固体分散体 - Google Patents

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CN117257807A
CN117257807A CN202311189665.7A CN202311189665A CN117257807A CN 117257807 A CN117257807 A CN 117257807A CN 202311189665 A CN202311189665 A CN 202311189665A CN 117257807 A CN117257807 A CN 117257807A
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CN
China
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solid dispersion
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pyrimidine
hydroxythiazolo
nitrophenyl
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Application number
CN202311189665.7A
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板井茂
野口修治
岩尾康范
平野益治
太田隆
山川富雄
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Nippon Chemiphar Co Ltd
Original Assignee
Nippon Chemiphar Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种固体分散体，包括由通式(I)(式中，R1表示无取代的苯基、或被取代基取代的苯基；上述取代基表示碳原子数1～8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基或苯氧基；R2表示氰基或硝基；R3表示羟基；X表示氧原子或‑S(O)n‑；n表示0～2的整数；Y表示氧原子或硫原子)表示的化合物或其医药上可允许的盐以及羟丙基甲基纤维素衍生物。

Description

固体分散体
本申请是申请号为201880076272.6、申请日为2018年11月28日、发明名称为“固体分散体”的发明申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含具有高的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物或其医药上可允许的盐、以及羟丙基甲基纤维素衍生物的固体分散体。
本申请基于在2017年11月28日向日本申请的特愿2017-227807号主张优先权，并将其内容援引于此。
背景技术
高尿酸血症导致痛风或肾功能衰竭等，另外认为是冠状动脉疾病的危险因素。被指出其与以高血压症为代表的生活习惯病的发病进展也有着密切的关系。因此，高尿酸血症的治疗不仅仅关系到痛风的治疗，也关系到伴随高龄化的各种生活习惯病的预防。
现在，高尿酸血症的治疗中主要使用别嘌呤醇或非布索坦等黄嘌呤氧化酶抑制剂。另外，作为具有相同机理的化合物，报告有国际公开第2005/121153号小册子(专利文献1)记载的化合物。
本发明人等在对专利文献1中公开的具有高黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物进行了研究之后发现将本化合物经口给予生物体时的生物体内的吸收性仍具有改善的余地。
对于难溶性化合物的生物体内吸收性的改善方法，已知有使难溶性化合物微粉化的方法、制成固体分散体的方法。
例如，非专利文献1中公开了使化合物微粉化为纳米级的方法。专利文献2中公开了将黄嘌呤衍生物分散至甲基丙烯酸共聚物而成的固体分散体的方法，专利文献3中公开了制成包括N4-(4-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4,4-二甲基-4,5-二氢唑-2-基)喹唑啉-4,6-二胺和分散聚合物的固体分散体的方法。
然而，为了通过制成固体分散体而实现难溶性化合物的生物体内的吸收性的改善，需要使难溶性化合物为非晶体，但通过难溶性化合物和高分子的组合，在长期保存下，上述难溶性化合物从非晶体向结晶体转变，因此存在随着时间的经过而无法得到一定的溶解性等问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2005/121153号小册子
专利文献2:日本专利第3938938号公报
专利文献3:日本专利第5944514号公报
非专利文献
非专利文献1:水难溶性药物的物性评价和制剂设计的新展开，株式会社CMC出版，2010年，141～150页
发明内容
本发明的目的在于改善专利文献1中公开的化合物或其医药上可允许的盐的生物体内的吸收性，以及提供一种含有它们作为有效成分的医药组合物。
本发明人等对专利文献1中公开的化合物或其医药上可允许的盐的吸收性的改善进行了各种研究，其结果发现通过与特定的高分子形成固体分散体，从而改善生物体内的吸收性和保存稳定性，完成了本发明。
即，本发明具有以下方面。
[1]一种固体分散体，包含：通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐，和羟丙基甲基纤维素衍生物。
(式中，R1表示无取代的苯基、或被取代基取代的苯基，上述取代基表示选自碳原子数1～8的烷基、被卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤素原子、苯基以及苯氧基中的至少一个基团，R2表示氰基或硝基，R3表示羟基，X表示氧原子或-S(O)n-，n表示0～2的整数，Y表示氧原子或硫原子)；
[2]根据[1]所述的固体分散体，其中，R1为无取代的苯基、或被卤素原子取代的苯基。
[3]根据[1]或[2]所述的固体分散体，其中，X为氧原子；
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的固体分散体，其中，Y为硫原子；
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的固体分散体，其中，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐为非晶质；
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的固体分散体，其中，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比为1:0.1～1:25；
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的固体分散体，其中，羟丙基甲基纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；
[8]一种固体分散体的制造方法，其特征在于，利用喷雾干燥法制造[1]～[7]中任一项所述的固体分散体；
[9]一种医药组合物，含有[1]～[7]中任一项所述的固体分散体；以及
[10]根据[9]所述的医药组合物，是固体制剂。
本发明的固体分散体显示出在生物体内的高吸收性和保存稳定性，由此作为高尿酸血症等治疗药是有用的。
附图说明
图1是分别表示实施例9的固体分散体的保存前和在40℃/75％RH、开放条件下保存1周时间、3周时间和7周时间后的粉末X射线衍射图案的图。
图2是分别表示实施例10的固体分散体的保存前和在40℃/75％RH、开放条件下保存1周时间、3周时间和7周时间后的粉末X射线衍射图案的图。
图3是分别表示实施例11的固体分散体的保存前和在40℃/75％RH、开放条件下保存1周时间、3周时间和7周时间后的粉末X射线衍射图案的图。
图4是表示实施例11的固体分散体在大鼠中的血浆尿酸值降低作用的图表。
具体实施方式
以下，对本发明进一步详细说明。
通式(I)所示的化合物中，R1表示无取代的苯基、或被取代基取代的苯基。
作为R1所示的苯基中的取代基的“碳原子数1～8的烷基”，可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，优选可举出甲基、乙基。
作为R1所示的苯基中的取代基的“被卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基”，可举出氟甲基、三氟甲基、1,1-二氟乙基、五氟乙基等，优选可举出氟甲基、三氟甲基。
作为R1所示的苯基中的取代基的“碳原子数1～8的烷氧基”，可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等，优选可举出甲氧基。
作为R1所示的苯基中的取代基的“碳原子数2～8的烷氧基羰基”，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等，优选可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基。
作为R1所示的苯基中的取代基的“卤素原子”，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，优选可举出氟原子、氯原子。
作为R1，优选为无取代的苯基。
通式(I)所示的化合物中，R2表示氰基和硝基，优选为氰基。
通式(I)所示的化合物中，X表示氧原子或-S(O)n-，但优选为氧原子。
通式(I)所示的化合物中，Y表示氧原子或硫原子，但优选为硫原子。
作为通式(I)所示的化合物的医药上可允许的盐，例如可举出钠盐、钾盐、或锂盐等的碱金属盐，优选为钾盐。
本发明的一个实施方式的固体分散体中使用的通式(I)的化合物例如可以利用专利文献1记载的合成法而得到。
本发明的固体分散体中使用的通式(I)的化合物中，作为优选的化合物，可举出表1的化合物。表中，Me表示甲基。
[表1]
化合物1～化合物14可以形成医药上可允许的盐，其中，优选化合物3～化合物5、化合物8～化合物10、化合物13～化合物14、或这些化合物的医药上可允许的盐。
本发明所涉及的“羟丙基甲基纤维素衍生物”表示羟丙基甲基纤维素其本身(有时简写为HPMC)、和羟丙基甲基纤维素的有机酸酯。羟丙基甲基纤维素也称为羟基丙基甲基纤维素，是纤维素与甲基和羟基丙基的混合醚。作为与羟丙基甲基纤维素形成酯的有机酸，可举出乙酸、琥珀酸或邻苯二甲酸等。本发明所涉及的羟丙基甲基纤维素可以与选自上述有机酸中的1种或2种以上的有机酸形成酯。
作为本发明中使用的羟丙基甲基纤维素衍生物，例如可举出羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(有时简写为HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(有时简写为HPMCP)等，优选为羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
作为本发明所涉及的羟丙基甲基纤维素，可例示1单体单元中的取代比例是甲氧基为28～30％、羟基丙氧基为7～12％的羟丙基甲基纤维素。
作为本发明所涉及的羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，可例示1单体单元中的取代比例是甲氧基为20～26％、优选为21～25％、羟基丙氧基为5～10％、优选为5～9％、乙酰基为5～14％、优选为7～11％、琥珀酰基为4～18％、优选为10～14％的羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。
作为本发明所涉及的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，可例示1单体单元中的取代比例是甲氧基为18～24％、羟基丙氧基为5～10％、羧基苯甲酰基为21～35％的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
上述羟丙基甲基纤维素衍生物中的甲氧基、羟基丙氧基、乙酰基、琥珀酰基或羧基苯甲酰基等的含量可以利用基于由第17次修订日本药典规定的羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的取代度的测定方法的方法来进行测定。
作为本发明所涉及的羟丙基甲基纤维素衍生物的粘度，只要具有本发明的效果就没有特别限定，例如可举出2.4～204mPa·s，优选为2.4～3.6mPa·s。
本发明所涉及的羟丙基甲基纤维素衍生物的粘度可以利用基于由第17次修订日本药典规定的羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯以及羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的粘度的测定方法的方法来进行测定。
通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比可以在1:0.1～1:25的范围下适当地调整。通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比的一个侧面为1:0.1～1:10，另一个侧面为1:0.1～1:4，再一个侧面为1:1～1:10，又一个侧面为1:2～1:5，又再一个侧面为1:3～1:4。
作为本发明的一个实施方式，可举出2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶或其医药上可允许的盐与羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比为1:0.1～1:25的固体分散体，作为另一个实施方式，可举出为1:0.1～1:10的固体分散体，作为再一个实施方式，可举出为1:0.1～1:4的固体分散体，作为再一个实施方式，可举出为1:1～1:10的固体分散体，作为又一个实施方式，可举出为1:2～1:5的固体分散体，作为又再一个实施方式，可举出为1:3～1:4的固体分散体。
“固体分散体”是指形成包括至少2种成分的固体的体系且上述至少2种成分均匀地混合而成的体系的固体的组合物。另外，上述固体分散体中，至少一个成分通常分散于上述体系的整体。
因此，本发明的“固体分散体”的一个侧面是一种固体的组合物，包括通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物，形成通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐以及羟丙基甲基纤维素衍生物均匀地混合而成的体系。
本发明的“固体分散体”的另一侧面是一种固体的组合物，其形成通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐分散于羟丙基甲基纤维素衍生物的整体而成的体系。此时，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐作为分散质而构成分散相，羟丙基甲基纤维素衍生物作为分散介质而构成连续相。
本发明的“固体分散体”由通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐、羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要医药上可允许的添加剂构成。作为根据需要含有的医药上可允许的添加剂，例如可例示选自表面活性剂、pH调节剂、糖类以及增塑剂等中的添加剂。这些可以适当地组合，以必要量配合于本发明的固体分散体。
作为能够使用的表面活性剂，可举出双-(2-乙基己基)磺基琥珀酸钠(多库酯钠，Docusate sodium)、溴化烷基三甲基铵(例如溴化十六烷基三甲基铵(cetrimide))这样的阳离子性表面活性剂、月桂基硫酸钠这样的阴离子性表面活性剂、聚氧乙烯山梨糖醇酐(例如Tween(TweenTM20、40、60、80或85))、山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，SpanTM20、40、60、80或85)这样的非离子性表面活性剂。
作为可使用的pH调节剂，可使用琥珀酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸等酸、氢氧化钠、氧化镁、二氧化硅、碳酸氢钠、L-精氨酸等碱。
作为可使用的糖类，可举出乳糖、白糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖(maltose)、还原麦芽糖、麦芽糖醇、甘露糖醇、赤藓醇、山梨糖醇、木糖醇等。
作为可使用的增塑剂，可举出柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精等。
本发明的“固体分散体”可以不含有上述医药上可允许的添加剂，但在含有它们的情况下，例如通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与上述表面活性剂的重量比为1:0.01～1:2，更优选为1:0.02～1:1.5，进一步优选为1:0.03～1:1.2，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与上述pH调节剂的重量比为1:0.01～1:2，更优选为1:0.02～1:1.5，进一步优选为1:0.03～1:1.2，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与上述糖类的重量比为1:0.02～1:20，更优选为1:0.15～1:10，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与上述增塑剂的重量比为1:0.02～1:20，更优选为1:0.15～1:10。
本发明的“固体分散体”中，上述医药上可允许的添加剂可以构成固体分散体的分散相，也可以构成连续相。
本发明的“固体分散体”中，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐优选其一部分或全部作为非晶质而存在。这里，非晶质是指在通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐的原子间或分子间具有短距离秩序但不像结晶那样具有长距离秩序的状态的物质。
本发明中，非晶质可以通过在X射线衍射中显示晕峰而确定出。
本发明中，相对于通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐的总重量优选50重量％以上作为非晶质而存在，更优选为80％重量以上作为非晶质而存在，更优选为90重量％以上作为非晶质而存在，更优选为95重量％以上作为非晶质而存在，进一步优选为98重量％以上作为非晶质而存在，也可以100重量％为非晶质。上述非晶质的存在率可以通过X射线衍射法而求出。
本发明的固体分散体可以通过其本身公知的方法而制造，例如可以使用混合粉碎法(机械化学法)、溶剂法、熔融法、加热混炼熔融法等而制造。
这里，混合粉碎法是指可以在将通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐、羟丙基甲基纤维素衍生物和根据需要医药上可允许的添加剂进行混合后，使用球磨机、锤击式粉碎机等混合机和粉碎机并利用常法进行。
溶剂法是指使通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要医药上可允许的添加剂溶解或悬浮于溶剂(有机溶剂、水或其混液)，其后除去上述溶剂而使固体分散体析出，或在上述溶剂中使固体分散体析出的方法。
溶剂可以通过喷雾法(根据实施方式，可以分类为流动层法、喷雾干燥法(也称为spray dry法)、转动层法、搅拌法、或超临界法等)、过滤法、蒸发法、冻结干燥法等方法而除去，优选可举出喷雾法，其中特别优选为喷雾干燥法。
可以在制造本发明的固体分散体时使用的溶剂优选为医药上可允许的溶剂，例如可举出乙醇、甲醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、1,4-二烷、二乙醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜等。
在这些溶剂中，优选通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐、和根据需要配合的医药上可允许的添加剂溶解的溶剂。
喷雾干燥法中，可以根据其本身公知的方法来制造固体分散体，例如可以将通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要医药上可允许的添加剂加入上述溶剂，形成溶液或悬浮液，将上述溶液或悬浮液利用基于旋转圆盘的离心喷雾或基于压力喷嘴的加压喷雾形成为微细的雾状，使其喷出到干燥介质中(加热的空气或氮气)，作为粉状的干燥物而得到固体分散体。
喷雾干燥法中，干燥介质的温度例如为50～120℃，优选为50～90℃。上述干燥介质可以沿一定方向流动，例如可以为以0.2～0.6m3/min，优选为0.3～0.5m3/min的风量而流动。
溶剂法中使其析出的方法优选为共沉淀法，使通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要医药上可允许的添加剂溶解或悬浮于溶剂，溶解的上述化合物(I)或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要添加的医药上可允许的添加剂通过添加不溶的溶剂、降低温度等来降低溶解浓度而使其析出，由此能够得到固体分散体。
熔融法是指将通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要医药上可允许的添加剂加热到羟丙基甲基纤维素衍生物的熔点或软化点以上并进行搅拌等，由此将通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和根据需要添加的医药上可允许的添加剂溶解或分散于羟丙基甲基纤维素衍生物，接着进行快速冷却的方法。此时，根据需要可进一步增加柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、三醋精等增塑剂、表面活性剂等添加剂。制造可以使用带加热装置的搅拌造粒机而进行。
加热混炼熔融法是指通过利用具备加热装置的挤出机、例如双轴挤压机等，将通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐和羟丙基甲基纤维素衍生物、以及根据需要医药上可允许的添加剂在加热·加压下进行混合而得到固体分散体的方法，通过使用粉碎机对得到的塑料样的固体分散体进行粉碎而能够得到固体分散体的粉末。
根据上述制造方法制造的本发明的固体分散体可以通过公知的方法制成具有任意粒径的固体分散体的粒子，可以将上述固体分散体的粒子直接用作散剂或颗粒剂。
含有本发明的固体分散体的医药组合物含有上述固体分散体和医药上可允许的添加剂，作为医药上可允许的添加剂，例如通过适当地组合粘结剂、崩解剂、赋形剂、润滑剂等以必要量进行配合，能够制造本发明的医药组合物。
作为本发明的医药组合物中能够使用的粘结剂，可举出甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、部分皂化聚乙烯醇、直链淀粉、部分α化淀粉、糊精、黄原胶、阿拉伯树胶粉末等。优选为羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。这些可以单独使用，也可以为2种以上的混合物。
作为本发明的医药组合物中可使用的崩解剂，例如可举出结晶纤维素、羧基甲基纤维素(羧甲基纤维素)、交联羧甲基纤维素钠、羧基甲基纤维素钙、低取代度羟基丙基纤维素、交联聚维酮、羟基丙基淀粉、淀粉、部分α化淀粉、淀粉甘醇酸钠等，优选为交联羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠、交联聚维酮，进一步优选为交联聚维酮。使用的崩解剂的配合量相对于医药组合物的总重量优选为5～30重量％，进一步优选为5～15重量％。另外，在配合于片剂的情况下，压片用颗粒中优选为1～10重量％，进一步优选为2～6重量％。
本发明的医药组合物中可使用的赋形剂可以配合于捏合物、造粒物和它们的混合物(後末)，例如可举出结晶纤维素、乙基纤维素、羟基丙基纤维素、低取代度羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素(羟丙基甲基纤维素等)等纤维素类、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分α化淀粉、羟基丙基淀粉等的淀粉类、葡萄糖、乳糖、白糖、精制白糖、粉糖、海藻糖、葡聚糖、糊精等糖类、(D-甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藓醇等糖醇类、甘油脂肪酸酯、偏硅酸铝酸镁、合成铝碳酸镁、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙、磷酸氢钙水合物、碳酸氢钠等无机盐，优选可举出结晶纤维素。
作为本发明的医药组合物中可使用的润滑剂，可举出硬脂酸、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、轻质无水硅酸、氢化油、甘油脂肪酸酯、滑石等。优选为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯。这些可以单独使用也可以为2种以上的混合物。
本发明的医药组合物可以通过采用其本身公知的制剂化工序，制剂化成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖剂等固体制剂、或注射剂等液状制剂而提供。应予说明，对于上述注射剂而言，可以是将本发明的医药组合物作为固体制剂而提供、在使用时制备成注射剂而使用的形态。
本发明还具有压片障碍的抑制效果，由此特别优选固体制剂是片剂的情况。另外，这些固体制剂可以根据需要实施包衣。
本发明的医药组合物中的固体分散体的含量可以相对于医药组合物的总重量为10～95重量％，优选为30～90重量％，更优选为60～85重量％。
本发明的固体分散体或含有上述固体分散体的医药组合物可以对人或其他的哺乳动物经口或非经口给予，作为高尿酸血症或痛风的治疗药有用。本说明书中，“治疗”除了治疗之外还可以包括预防或预防性使用的概念。
本发明的一个侧面是包括将本发明的固体分散体或含有上述固体分散体的医药组合物的治疗有效量向需要治疗高尿酸血症、或痛风的对象给予的步骤的高尿酸血症或痛风的治疗方法。
本发明的其它侧面是在高尿酸血症、或痛风的治疗中使用的、本发明的固体分散体或含有上述固体分散体的医药组合物。
本发明的另一个侧面是本发明的固体分散体在制造高尿酸血症、或痛风的治疗药中的使用。
本发明的固体分散体或含有上述固体分散体的医药组合物的给予量可以根据本发明的固体分散体或含有上述固体分散体的医药组合物中的通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐的含量进行调整。另外，根据给予方法、给予对象的年龄、体重、性别、症状、对药剂的感受性等适当地决定，也可以根据症状的改善状况调节给予量。
本发明的固体分散体或含有上述固体分散体的医药组合物的给予量例如可以针对成人以换算成通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐的含量计，通常按照注射剂为1天约0.1mg～100mg、经口给予为1天1mg～2000mg的方式进行给予，但可以根据年龄、症状等进行增减。另外，作为给予次数，例如可举出每1天1～3次、优选为1～2次。
实施例
以下根据实施例、比较例和试验例更详细地说明本发明，但本发明并不限于这些。
＜实施例1和比较例1～9.固体分散体(聚合物，25倍量)的制造＞
将2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶(以下有时称为化合物A)250mg溶解于四氢呋喃而制成100mL。在表2所示的聚合物各125mg添加混合溶液(二氯甲烷/甲醇＝50/15)5mL而溶解。将化合物A溶液2mL装入试验管，添加上述聚合物溶液5mL，利用涡流式混合机进行混合，使其均匀。另外，还制备不添加聚合物的试样(比较例9)。通过对这些试样喷吹氮气流而馏去溶剂后，减压干燥一夜，得到化合物A的固体分散体试样。
实施例1中使用的HPMCAS为MF型(即，每1单体单元的取代比例是甲氧基:21.0～25.0％，羟基丙氧基:5.0～9.0％，乙酰基:7.0～11.0％，琥珀酰基:10.0～14.0％，粘度:2.4～3.6mPa·s)。
[表2]
<试验例1.溶解度试验>
在实施例1和比较例1～8的固体分散体和比较例9的试样添加日本药典溶出试验第1液(pH1.2)5mL或第2液(pH6.8)5mL，利用玻璃棒或压舌板将固体分散体粉碎后，在37℃下振动2小时。在利用0.45μm的过滤器过滤的试样溶液600μL中立即添加混合溶液(乙腈/水＝3/2)400μL，利用HPLC((株)岛津制作所)测定试样溶液中的化合物A的浓度。将结果示于表3。应予说明，表中的值为重复2次的平均值。
[表3]
比较例9的化合物A的溶解度在第1液中为0.39μg/mL，在第2液中为0.49μg/mL，实施例1、比较例3和4的溶解度上升，成为5.0μg/mL以上。特别是，酸性条件的第1液中作为比较例3的碱性聚合物的Eudragit E-100提高化合物A的溶解度的效果大，在中性条件的第2液中作为实施例1的酸性聚合物的HPMCAS提高化合物A的溶解度的效果大。
<实施例2、比较例10和11.固体分散体(聚合物，25倍量)的制造>
将化合物A溶解于四氢呋喃，制备成2.5mg/mL。将表4所示的各聚合物溶解于混合溶剂(甲醇/二氯甲烷＝3/4)，制备成约45mg/mL。以化合物A与聚合物的重量比成为1∶25的方式一边进行搅拌一边在上述聚合物溶液中加入化合物A溶液。另外，也制备不添加聚合物的试样。立即移至茄型烧瓶，利用旋转式蒸发器(N-1100，东京理化器械(株))馏去有机溶剂。将茄型烧瓶移至干燥器，利用真空泵减压干燥约16小时，得到化合物A的固体分散体。固体分散体在干燥后，利用玛瑙研钵进行粉碎，或利用移动式高速粉碎机(LM-PLUS，大阪化学(株))进行粉碎后，过筛(网眼：150μm)。
[表4]
聚合物 型号 聚合物重量比 制造商
实施例2 HPMCAS MF 25倍量 信越化学工业(株)
比较例10 Eudragit E-100 25倍量 Evonik Degussa Japan(株)
比较例11 无 - - -
<试验例2.化合物A的固体分散体在大鼠中的吸收性>
绝食下，对雄性大鼠(8周龄，Crl：CD(SD)，日本Charles River(株))，以化合物A计为10mg/kg、或30mg/kg的用量单次经口给予悬浮于1％羧基甲基纤维素水溶液的实施例2和比较例10的固体分散体、比较例11的试样。作为对照，使用化合物A的结晶性的原药(比较例12)。采取时刻是给予后0.5、1、2、4、8和24小时，从尾静脉每1个时刻采血约300μL(n＝3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟，得到血浆。将该血浆中的化合物A的浓度通过HPLC((株)资生堂和(株)HitachiHigh-Technologies)进行测定。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表5。应予说明，表中的值为3例的平均值±标准偏差。
实施例2和比较例10的固体分散体和比较例11的试样与原药相比，示出Cmax、AUC均高的吸收改善效果，所以显示通过使化合物A非晶体化，进而进行固体分散体化，从而吸收性提高。另外，与HPMCAS形成的固体分散体示出比与Eudragit形成的固体分散体高的吸收改善效果。
[表5]
AUClast：到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<实施例3、4和5.固体分散体(聚合物，25倍量)的制造>
将化合物A溶解于四氢呋喃，制备成2.5mg/mL。将表6所示的各聚合物溶解于混合溶剂(甲醇/二氯甲烷＝3/4)，约制备成45mg/mL。以使化合物A与聚合物的重量比成为1：25的方式进行混合后，利用旋转式蒸发器(N-1100，东京理化器械(株))在减压下，约在50℃下馏去溶剂。对得到的1次干燥物进一步利用真空泵干燥2次(室温/一夜)，对于2次干燥物，适当地利用移动式高速粉碎机(LM-PLUS，大阪化学(株))进行粉碎后，过筛(网眼：300μm)。
实施例3中使用的HPMCAS为LG型(即，每1单体单元的取代比例是甲氧基：20.0～24.0％，羟基丙氧基：5.0～9.0％，乙酰基：5.0～9.0％，琥珀酰基：14.0～18.0％，粘度：2.4～3.6mPa·s)。
实施例4中使用的HPMCAS为MG型(即，每1单体单元的取代比例是甲氧基：21.0～25.0％，羟基丙氧基：5.0～9.0％，乙酰基：7.0～11.0％，琥珀酰基：10.0～14.0％，粘度：2.4～3.6mPa·s)。
实施例5中使用的HPMCAS为HG型(即，每1单体单元的取代比例是甲氧基：22.0～26.0％，羟基丙氧基：6.0～10.0％，乙酰基：10.0～14.0％，琥珀酰基：4.0～8.0％，粘度：2.4～3.6mPa·s)。
[表6]
聚合物 型号 聚合物重量比 制造商
实施例3 HPMCAS LG 25倍量 信越化学工业(株)
实施例4 HPMCAS MG 25倍量 信越化学工业(株)
实施例5 HPMCAS HG 25倍量 信越化学工业(株)
<试验例3.化合物A的固体分散体在大鼠中的吸收性>
绝食下，对雄性大鼠(7-9周龄，Crl：CD(SD)，日本Charles River(株))，以化合物A计为10mg/kg的用量单次经口给予悬浮于1％羧基甲基纤维素水溶液的实施例3、实施例4和实施例5的固体分散体。采取时刻设为在给予后0.5、1、2、4、8和24小时，从尾静脉每1时刻采血约300μl(n＝3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟，得到血浆。通过HPLC((株)资生堂和(株)Hitachi High-Technologies)测定该血浆中的化合物A的浓度。根据得到的血浆中浓度推移，算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表7。应予说明，表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
实施例4的固体分散体中，显示Cmax、AUC均最高的血浆中浓度。
[表7]
AUClast：到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<实施例6～12.固体分散体(HPMCAS-MG，1～10倍量)的制造>
将化合物A溶解于四氢呋喃，制备成2.5mg/mL。将HPMCAS-MG溶解于混合溶剂(乙醇/水＝4/1)，制备成约45mg/mL。以使化合物A与表8所示的聚合物的重量比为1∶1～1∶10的方式进行混合后，经由蠕动泵以约5mL/min的速度上吸到喷雾干燥器(GB22，YamatoScientific(株))，从二流体喷嘴(直径406或508μm)在入口温度80℃、出口温度约60℃、干燥空气风量0.32～0.47m3/min、喷嘴喷雾空气压力1.0～3.1kgf/cm2的条件下开始喷雾干燥和造粒。将得到的1次干燥物进一步利用真空泵干燥2次(室温/一夜或室温/一夜·40℃/1天)，过筛(网眼：300μm)。
[表8]
聚合物 型号 聚合物重量比 制造商
实施例6 HPMCAS MG 1倍量 信越化学工业(株)
实施例7 HPMCAS MG 2倍量 信越化学工业(株)
实施例8 HPMCAS MG 3倍量 信越化学工业(株)
实施例9 HPMCAS MG 3.5倍量 信越化学工业(株)
实施例10 HPMCAS MG 4倍量 信越化学工业(株)
实施例11 HPMCAS MG 5倍量 信越化学工业(株)
实施例12 HPMCAS MG 10倍量 信越化学工业(株)
<试验例4.化合物A的固体分散体在大鼠中的吸收性>
绝食下，对雄性大鼠(7-9周龄，Crl：CD(SD)，日本Charles River(株))，以化合物A计为10mg/kg的用量单次经口给予悬浮于1％羧基甲基纤维素水溶液的实施例6～8、10～12的固体分散体。采取时刻设为给予后0.5、1、2、4、8和24小时，从尾静脉每1时刻采血约300μL(n＝3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟，得到血浆。通过HPLC((株)资生堂和(株)Hitachi High-Technologies)测定该血浆中的化合物A的浓度。根据得到的血浆中浓度推移，算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表9。应予说明，表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
实施例6～8、10～12的固体分散体中，HPMCAS-MG相对于化合物A的重量比为1、2和3倍时血浆中浓度依赖于重量比而上升，但为3、4、5和10倍的范围时血浆中浓度看不到依赖于重量比的差异。
[表9]
AUClast：到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<试验例5.化合物A的固体分散体的非晶质状态的评价(粉末X射线衍射)>
固体分散体经过一段时间保管后还保持非晶质的特性是非常重要的，因此将实施例9～11的固体分散体在40℃/75％RH、开放条件下进行保存，使用X射线衍射装置(D2Phaser，Bruker)来评价非晶质状态的变化。将结果示于图1～3。
将实施例9～11的固体分散体在40℃/75％RH、开放条件下进行保存的情况下，在研究的7周时间为止的保存中，未看到粉末X射线衍射图案的经时的变化。
<试验例6.化合物A的固体分散体的非晶质状态的评价(在大鼠中的吸收性)>
将实施例9～11的固体分散体在40℃/75％RH、开放条件下进行保存，通过大鼠吸收性评价非晶质状态的变化。
绝食下，对雄性大鼠(7-9周龄，Crl：CD(SD)，日本Charles River(株))，以化合物A计为10、30mg/kg的用量单次经口给予悬浮于1％羧基甲基纤维素水溶液的实施例9～11的固体分散体。采取时刻设为在给予后0.5、1、2、4、8和24小时，从尾静脉每1时刻采血约300μL(n＝3)。将得到的血液在1500×g、4℃下离心分离15分钟，得到血浆。通过HPLC((株)资生堂和(株)Hitachi High-Technologies)测定该血浆中的化合物A的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。将结果示于表10。应予说明，表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
将实施例9～11的固体分散体在40℃/75％RH下开放保存的情况下，在研究的7周时间为止的保存中，没有看到血浆中浓度经时的降低。
[表10]
AUClast：到最终观测点为止的血浆中浓度·时间曲线下面积
<试验例7.化合物A的固体分散体在大鼠中的血浆尿酸值降低作用>
绝食下，对雄性大鼠(8周龄，Crl：CD(SD)，日本Charles River(株))，以化合物A计为30mg/kg的用量单次经口给予悬浮于1％羧基甲基纤维素水溶液的实施例11的固体分散体。作为对照，使用1％羧基甲基纤维素水溶液。采取时刻设为给予前(0)、给予后2、6、12和24小时，从尾静脉每1个时刻采血约300μL(n＝5)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟，得到血浆。通过HPLC((株)Hitachi High-Technologies)测定该血浆中的尿酸的浓度。对于对照组和实施例11的各时刻的血浆尿酸值，进行Welch’s t检验。显著水准为p＜0.05(两侧)。将结果示于图4。
给予实施例11的固体分散体后的血浆尿酸值与对照组相比显示显著的低值，其尿酸值降低作用是持续的。
＜实施例13和14.固体分散体(HPMCAS-MG 3倍量，表面活性剂0.03倍量)的制造＞
将化合物A溶解于四氢呋喃，制备成2.5mg/mL。将HPMCAS-MG溶解于混合溶剂(乙醇/水＝4/1)，制备成约45mg/mL。以化合物A与表11所示的聚合物、表面活性剂(聚山梨酸酯80:Tween 80，月桂基硫酸钠:SLS)的重量比成为1:3:0.03的方式混合后，经由蠕动泵以约5mL/min的速度上吸到喷雾干燥器(GB22，Yamato Scientific(株))，从二流体喷嘴(直径406或508μm)在入口温度80℃、出口温度约60℃、干燥空气风量0.32～0.47m3/min、喷嘴喷雾空气压力1.0～3.1kgf/cm2的条件下开始喷雾干燥和造粒。将得到的1次干燥物进一步利用真空泵进行2次干燥(室温/一夜或室温/一夜·40℃/1天)，过筛(网眼:300μm)。
[表11]
＜试验例8.化合物A的固体分散体在大鼠中的吸收性＞
绝食下，对雄性大鼠(7-9周龄，Crl:CD(SD)，对日本Charles River(株))，以化合物A计为10mg/kg的用量单次经口给予悬浮于1％羧基甲基纤维素水溶液的实施例13和14的固体分散体。采取时刻设为给予后0.5、1、2、4、8和24小时，从尾静脉每1个时刻采血约300μL(n＝3)。将得到的血液以1500×g、4℃离心分离15分钟，得到血浆。通过HPLC((株)资生堂和(株)Hitachi High-Technologies)测定该血浆中的化合物A的浓度。根据得到的血浆中浓度推移算出最高血浆中浓度到达时间(Tmax)、最高血浆中浓度(Cmax)和血浆中浓度·时间曲线下面积(AUC)。与实施例8一同将结果示于表12。应予说明，表中的值为3个例子的平均值±标准偏差。
实施例13和14的固体分散体中，与不含有表面活性剂的实施例8的血浆中浓度没有看到差异。
[表12]
＜制剂例1＞
向实施例5中得到的固体分散体6.0g中根据常法添加羧基甲基淀粉钠2.8g、乳糖3.01g、含水二氧化硅2.1g、硬脂酸镁0.1g，在乙烯树脂袋中进行混合，利用旋转式压片机(VELA-5，(株)菊水制作所)进行压片而制造片剂。
＜制剂例2＞
向实施例5中得到的固体分散体2g中加入硬脂酸镁0.3g和乳糖适量，制成总量23.5g，在乙烯树脂袋中进行混合，用手填充到1号胶囊而制造胶囊剂。
＜制剂例3＞
向实施例5中得到的固体分散体1g中添加乳糖16.0g，在乙烯树脂袋中进行搅拌混合，利用干式造粒装置(TF-MINI，FREUND(株))进行干式造粒，利用振荡器(34-C-2，(株)菊水制作所)进行整粒而制造颗粒剂。
产业上的可利用性
本发明的固体分散体显示生物体内的高吸收性和保存稳定性，因此作为高尿酸血症等的治疗药有用。

Claims (15)

1.一种固体分散体，包含：通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐，和羟丙基甲基纤维素衍生物，
式中，R1表示无取代的苯基、或被取代基取代的苯基，所述取代基表示选自碳原子数1～8的烷基、由卤素原子取代的碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、碳原子数2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基和卤素原子中的至少一个基团，R2表示氰基或硝基，R3表示羟基，X表示氧原子或-S(O)n-，n表示0～2的整数，Y表示氧原子或硫原子。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，R1为无取代的苯基、或被卤素原子取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，X为氧原子。
4.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，Y为硫原子。
5.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述化合物为2-[4-(4-氯苯基硫基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
7-羟基-2-(3-硝基-4-苯基硫基苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(4-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
7-羟基-2-(3-硝基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(4-甲氧基苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(3-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(2-氯苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(3-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(2-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、
7-羟基-2-[4-(4-甲氧基羰基苯氧基-3-硝基苯基)]噻唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[4-(4-氟苯氧基)-3-硝基苯基]-7-羟基唑并[5,4-d]嘧啶、
2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶、或
2-[3-氰基-4-苯氧基苯基]-7-羟基噻唑并[5,4-d]嘧啶。
6.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐为非晶质。
7.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，通式(I)所示的化合物或其医药上可允许的盐与羟丙基甲基纤维素衍生物的重量比为1:0.1～1:25。
8.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，羟丙基甲基纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的固体分散体，其是利用喷雾法制造的。
10.根据权利要求9所述的固体分散体，其中，所述喷雾法为喷雾干燥法。
11.根据权利要求10所述的固体分散体，其中，使用选自乙醇、甲醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮、甲基异丁酮、四氢呋喃即THF、四氢吡喃、1,4-二烷、二乙醚、甲苯、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸、甲酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的至少一种溶剂。
12.根据权利要求10所述的固体分散体，其中，干燥介质的温度为50～120℃。
13.根据权利要求10所述的固体分散体，其中，干燥介质的风量为0.2～0.6m 3/min。
14.一种医药组合物，含有权利要求1所述的固体分散体。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其为固体制剂。
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