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CN117243900A - 一种包含阿瑞匹坦的可注射的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种包含阿瑞匹坦的可注射的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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CN117243900A
CN117243900A CN202310285606.3A CN202310285606A CN117243900A CN 117243900 A CN117243900 A CN 117243900A CN 202310285606 A CN202310285606 A CN 202310285606A CN 117243900 A CN117243900 A CN 117243900A
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CN
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aprepitant
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sodium
polyethylene glycol
surface stabilizer
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CN202310285606.3A
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邹平
齐宜广
刘磐
容柏豪
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Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd Guangzhou Branch
Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd Guangzhou Branch
Jiangsu Huiju Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种可注射的药物组合物，包括阿瑞匹坦、表面稳定剂和反絮凝剂，其中，所述反絮凝剂选自枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或碳酸盐中的一种或两种以上。本发明提供的包含阿瑞匹坦的药物组合物可注射给药，此制剂稳定性好，可常温储存运输，可大幅降低生产、储存和运输成本，且此制剂辅料用量极少，患者使用时注射部位刺激性小、不易发生超敏反应，更加安全。

Description

一种包含阿瑞匹坦的可注射的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包含阿瑞匹坦的可注射的药物组合物及其制备方法。
背景技术
阿瑞匹坦(Aprepitant)是由美国默沙东公司(Merck Sharp&Dohme)开发上市的一种NK1受体拮抗剂，2003年经美国FDA批准口服胶囊剂上市，商品名为Emend，临床上主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。阿瑞匹坦临床上常与糖皮质激素和一种5-HT3拮抗剂联合使用，适用于年龄在6个月以上的患者，用于：1.与高致吐性癌症化疗(HEC)的初始和重复疗程相关的急性和延迟的恶心和呕吐，包括大剂量顺铂；2.中度致吐的癌症化疗(MEC)的初始和重复过程相关的恶心和呕吐，其化学结构为：
阿瑞匹坦是人P物质神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲合力拮抗剂。对其他现有治疗化疗引起恶心呕吐(CINV)和术后恶心呕吐(PONV)的药物的作用靶点5-羟色胺受体3(5-HT3)、多巴胺受体和糖皮质激素受体的亲和力低或无亲和力。临床前研究显示，NK1受体拮抗剂可抑制细胞毒化疗药物如顺铂引起的呕吐。阿瑞匹坦的临床前和人体正电子发射断面成像(PET)研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。
阿瑞匹坦原料药为白色至灰白色结晶固体，分子量为534.43，难溶于水。根据阿瑞匹坦胶囊日本IF文件信息，室温时阿瑞匹坦在水中溶解度为0.00055mg/mL，微溶于乙醇和乙酸异丙脂、乙腈，属于低溶解低渗透的药物，生物药剂学分类为IV类。水溶性较差导致药物溶出缓慢且不完全，生物利用度较低。默沙东公司为提高药物生物利用度，使用纳米晶技术提高生物利用度，其开发出的口服胶囊绝对生物利用度也仅有60％至65％，且需要大约4小时达到最大血药浓度(Cmax)，不利于患者在化疗前或化疗后快速起效，导致临床应用场景严重受限。
注射剂在化疗前给药有明显的临床优势，其生物利用度高和给药后快速起效在最大范围内使癌症化疗病人获益，可进一步的提升药物疗效。但阿瑞匹坦几乎不溶于水(0.00055mg/mL)，难以溶解开发成真溶液型常规注射剂，溶解性差成为制剂人员难以逾越的障碍。
由于阿瑞匹坦溶解度差，开发为注射剂需克服诸多困难。经过艰辛的努力，2010年美国默沙东公司将阿瑞匹坦开发为前药福沙匹坦双葡甲胺以提高溶解度，最终开发为冻干粉针注射剂，商品名为EMEND(注射用福沙匹坦双葡甲胺)。但此前药注射剂有较多缺陷：1)前药稳定性差极易转化为阿瑞匹坦，需要在-20℃条件保存原料药；2)冷冻干燥后的福沙匹坦双葡甲胺注射剂其稳定仍较差，需要在2～8℃下储存；3)福沙匹坦双葡甲胺的稳定性较差使原料药的生产、储存、运输以及制剂的生产、运输和储存相较于普通可常温生产储存的注射剂带来高昂的成本，导致病人用药成本增高和社会医疗资源巨大浪费；4)福沙匹坦双葡甲胺注射剂处方中含有大量吐温80(为活性成份用量的58％)，在使用时常常引起患者的注射位点疼痛强烈，有临床数据显示福沙匹坦双葡甲胺注射部位不良反应发生率(3.0％)高于口服阿瑞匹坦对照组(0.5％)；5)福沙匹坦双葡甲胺在水中易转化为阿瑞匹坦并析出，病人在使用时存在安全性隐患。
HERON公司尝试将阿瑞匹坦开发为脂肪乳注射液，经过多年努力最终开发成功，2017年经美国FDA批准上市了阿瑞匹坦脂肪乳注射液，商品名为CINVANTI，规格为18mL:130mg。此制剂含有卵磷脂2.6g、乙醇0.5g、油酸钠0.1g、大豆油1.7g、蔗糖1g。此注射剂依然有较多缺陷：1)处方中大量的大豆油和卵磷脂，制剂中辅料用量为5.9g，为活性成分的45倍，大量的辅料导致药物静脉注射后容易产生超敏反应，危害患者健康；2)油酸钠有一定的刺激性，静脉给药后容易发生给药部位疼痛等症状；3)乳剂为热力学不稳定体系，此制剂仍需要在2～8℃下储存；4)另外此制剂药液体积较大，给临床的使用带来一定的不便，不方便快捷使用。
针对已上市产品所存在的缺陷，仍然需要开发出一种安全性好(给药部位刺激性小、不易发生超敏反应等)、药品体积小、使用方便、可常温储存及运输的注射剂，用于提升患者的使用安全性，同时降低生产、储存和运输成本又方便临床使用，节省医疗成本。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明提供一种稳定性好、辅料用量少且对患者刺激小、更加安全的阿瑞匹坦纳米晶注射剂及其制备方法，可大幅降低生产、储存和运输成本，推进其在临床上的应用。
为实现上述目的，本发明的第一个方面，提供一种可注射的药物组合物，包括阿瑞匹坦、表面稳定剂和反絮凝剂，其中，所述反絮凝剂选自枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐(如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠)或碳酸盐中的一种或两种以上。
尽管在阿瑞匹坦纳米晶注射组合物中加入表面稳定剂能够提高阿瑞匹坦颗粒在制备过程中的分散性及稳定性，但纳米晶制剂为混悬型液体，为热力学不稳定体系，在长期的贮存过程中会发生奥斯瓦尔德熟化现象而发生聚集和沉降，这阻碍了纳米晶制剂在临床上的应用。本发明加入反絮凝剂，可以提高制备过程分散性及稳定性，并抑制阿瑞匹坦颗粒发生沉降，从而提高阿瑞匹坦纳米晶在长期贮存过程中的稳定性。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述反絮凝剂的质量比为1:(0.001～1)，优选为1:(0.001～0.1)，更优选为1:(0.001～0.05)，最优选为1:(0.001～0.01)。
根据本发明的一些实施方式，所述表面稳定剂包括初级表面稳定剂和次级表面稳定剂，其中，所述初级表面稳定剂选自阴离子表面活性剂，优选脱氧胆酸钠、胆酸钠和十二烷基硫酸钠，更优选脱氧胆酸钠、胆酸钠；所述次级表面稳定剂选自非离子或两性离子表面活性剂，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和卵磷脂；更优选聚乙二醇、泊洛沙姆。所述聚乙二醇的平均分子量可以为200-7000，优选为400-4000。在一些实施例中，聚乙二醇选自聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000中的一种或多种。
根据本发明的一些实施方式，所述反絮凝剂选自枸橼酸钠、酒石酸钠、磷酸钠、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种或两种以上，优选枸橼酸钠和酒石酸钠。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述表面稳定剂的质量比为1:(0.01～10)，优选为1:(0.05～5)，更优选为1:(0.1～4)，最优选为1:(0.15～3.6)。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述初级表面稳定剂的质量比为1:(0.05～0.4)，优选为1:(0.06～0.36)，更优选为1:(0.075～0.32)。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述次级表面稳定剂的质量比为1:(0.1～3.2)，优选为1:(0.12～2.8)，更优选为1:(0.15～2.5)。
根据本发明的一些实施方式，所述初级表面稳定剂和所述次级表面稳定剂的质量比为1:(2～10)，优选为1:(2～8)。
根据本发明的一些实施方式，所述表面稳定剂包括脱氧胆酸钠和聚乙二醇。优选地，所述脱氧胆酸钠和聚乙二醇的质量比为1:(2～10)，更优选地，脱氧胆酸钠和聚乙二醇的质量比为1:(2～8)。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述脱氧胆酸钠的质量比为1:(0.05～0.4)，优选为1:(0.06～0.36)，更优选为1:(0.075～0.32)。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述聚乙二醇的质量比为1:(0.1～3.2)，优选为1:(0.12～2.8)，更优选为1:(0.15～2.5)。
根据本发明的一些实施方式，所述初级表面稳定剂为脱氧胆酸钠，所述次级表面稳定剂为聚乙二醇，所述反絮凝剂选自枸橼酸钠、酒石酸钠和磷酸盐，优选枸橼酸钠。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物还包含液体介质，所述液体介质选自水、植物油、乙醇、叔丁醇和乙二醇，优选水。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦为纳米晶。阿根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦纳米晶的D50小于200nm，优选小于120nm，更优选小于100nm。瑞匹坦纳米晶的粒径小更有利于产品稳定，还有利于提高其溶解速率。
根据本发明的一些实施方式，以重量份数计，所述药物组合物包括：
1份的阿瑞匹坦；0.05～0.4份的初级表面稳定剂；0.1～3.2份的次级表面稳定剂；0.001～1份的反絮凝剂和水。
根据本发明的一些实施方式，以重量份数计，所述药物组合物包括：
1份的阿瑞匹坦；0.05～0.4份的脱氧胆酸钠；0.1～3.2份的聚乙二醇和0.001～0.1份的枸橼酸钠。
根据本发明的一些实施方式，以重量份数计，所述药物组合物包括：
1份的阿瑞匹坦；0.06～0.36份的脱氧胆酸钠；0.12～2.8份的聚乙二醇和0.001～0.05份的枸橼酸钠。
根据本发明的一些实施方式，以重量份数计，所述药物组合物包括：
1份的阿瑞匹坦；0.075～0.32份的脱氧胆酸钠；0.15～2.5份的聚乙二醇和0.001～0.01份的枸橼酸钠。
根据本发明的一些实施方式，所述药物组合物包括阿瑞匹坦、脱氧胆酸钠、聚乙二醇、反絮凝剂和水，
其中，所述反絮凝剂选自枸橼酸钠、酒石酸钠和磷酸盐中的一种或几种，优选枸橼酸钠；所述阿瑞匹坦是纳米晶，所述阿瑞匹坦纳米晶的D50小于200nm，优选小于100nm；所述阿瑞匹坦与所述反絮凝剂剂的重量比为1:(0.001～0.05)，优选为1:(0.001～0.01)；所述阿瑞匹坦与所述脱氧胆酸钠的重量比为1:(0.06～0.36)，优选为1:(0.075～0.32)；所述阿瑞匹坦与所述聚乙二醇的重量比为为1:(0.12～2.8)，优选为1:(0.15～2.5)；所述脱氧胆酸钠和所述聚乙二醇的质量比为1:(2～10)，优选为1:(2～8)。
本发明的第二个方面，提供一种制备本发明第一方面所述药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将表面稳定剂与溶剂混合，加入所述反絮凝剂，得到混合液，优选地，所述溶剂是注射用水；
(2)向步骤(1)所述混合液中加入阿瑞匹坦，得到初始研磨液；
(3)步骤(2)所述的初始研磨液经研磨后得到含有所述药物组合物。
根据本发明的一些实施方式，步骤(3)中所述研磨时的转速为2000～3800RPM，研磨介质为氧化锆珠和/或聚苯乙烯珠。
本发明的第三个方面，提供一种阿瑞匹坦混悬液注射剂，包括本发明第一方面所述的药物组合物或本发明第二方面所述的方法制备的药物组合物。
本发明的第四个方面，提供一种阿瑞匹坦冻干粉针注射剂，包括：
(1)本发明第一方面所述的药物组合物或本发明第二方面所述的方法制备的药物组合物，和
(2)冻干保护剂，
优选地，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇或海藻糖中的一种或两种以上。
根据本发明的一些实施方式，所述冻干粉由本发明第一方面所述的药物组合物中加入冻干保护剂经冷冻干燥而制成。
根据本发明的一些实施方式，所述阿瑞匹坦与所述冻干保护剂的重量比为1:(0～5.0)，优选为1:(0.01～3.0)。
本发明的第五个方面，提供本发明第一方面所述的药物组合物或本发明第二方面所述的方法制备的药物组合物在制备用于预防和/或治疗化疗引起的恶心呕吐，和/或术后恶心呕吐的药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明通过选择特定的表面稳定剂和反絮凝剂，将阿瑞匹坦制备成可注射的纳米混悬注射剂，大大提高了其稳定性，可常温储存运输，且此制剂大幅减少辅料用量，可大幅降低生产、储存和运输成本；另外，本发明所开发的制剂患者使用时注射部位刺激性小、不易发生超敏反应，更加安全；药品体积小、使用方便。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本发明。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。
实施例1
以脱氧胆酸钠为初级表面稳定剂，聚乙二醇4000为次级表面稳定剂，枸橼酸单钠作为反絮凝剂，制备阿瑞匹坦纳米晶混悬注射液，具体处方组成及用量如下:
处方(100支)
阿瑞匹坦 13g
脱氧胆酸钠0.98g
聚乙二醇4000 3.9g
枸橼酸单钠0.04g
注射用水加至500mL
制备工艺：
(1)制备初始研磨液：将3.9g聚乙二醇4000、0.98g脱氧胆酸钠和0.04g枸橼酸单钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解。加入13g的阿瑞匹坦原料药分散均匀后，作为初始研磨液。
(2)将50ml钇稳定的研磨珠(研磨介质)加入研磨腔体中，将初始研磨液加入研磨筒中开始研磨，转速为3800RPM。
(3)研磨4小时后取样测试混悬液平均粒径小于200nm，得到阿瑞匹坦纳米混悬液。
(4)纳米混悬液用注射用水进一步稀释至约26mg/mL，制得阿瑞匹坦纳米混悬注射液。
将上述纳米混悬注射液在40℃条件下放置10天后，考察其粒径、pH值、不溶性微粒和有关物质等指标，检测结果如表1所示。
表1
结果显示，采用脱氧胆酸钠与聚乙二醇4000作为稳定剂，枸橼酸单钠作为反絮凝剂制备的注射液在40℃条件下放置10天，粒径、pH值、不溶性微粒及有关物质无明显变化，初步表明样品稳定性良好。
实施例2
以脱氧胆酸钠为初级表面稳定剂，聚乙二醇400为次级表面稳定剂，枸橼酸单钠作为反絮凝剂，制备阿瑞匹坦纳米晶混悬注射液,具体处方组成及用量如下:
处方(100支)
阿瑞匹坦 13g
脱氧胆酸钠0.98g
聚乙二醇400 1.95g
枸橼酸单钠0.04g
注射用水加至500mL
制备工艺：
(1)制备初始研磨液：将1.95g聚乙二醇4000、0.98g脱氧胆酸钠和0.04g枸橼酸单钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解。加入13g的阿瑞匹坦原料药分散均匀后，作为初始研磨液。
(2)将50ml钇稳定的研磨珠(研磨介质)加入研磨腔体中，将初始研磨液加入研磨筒中开始研磨，转速为3800RPM。
(3)研磨4小时后取样测试混悬液平均粒径小于200nm，得到阿瑞匹坦纳米混悬液。
(4)纳米混悬液用注射用水进一步稀释至约26mg/mL，制得阿瑞匹坦纳米混悬注射液。
将上述纳米混悬注射液在40℃条件下放置10天后，考察其粒径、pH值、不溶性微粒和有关物质等指标，检测结果如表2所示。
表2
结果显示，采用脱氧胆酸钠与聚乙二醇400作为稳定剂，枸橼酸单钠作为反絮凝剂制备的注射液在40℃条件下放置10天，粒径、pH值、不溶性微粒及有关物质无明显变化，初步表明样品稳定性良好。
实施例3
表面稳定剂种类及用量会影响最终样品粒径大小及稳定性，采用实施例2的处方进行不同稳定剂种类及用量比例考察，检测结果如表3所示。
表3
上述实验数据表明，使用聚乙二醇4000以及不同浓度的聚乙二醇400与脱氧胆酸钠组合能使纳米晶混悬液平均粒径小于200nm。出乎意料地，相比脱氧胆酸钠与其他稳定剂的组合，使用脱氧胆酸钠和聚乙二醇组合，可得到D50更小(小于150nm，小于120nm，甚至小于100nm)的纳米晶混悬液，且研磨后的溶液稳定性良好。进一步发现，当脱氧胆酸钠和聚乙二醇的质量比为1:2～8范围内时，可以进一步地提高溶液稳定性。结果表明脱氧胆酸钠和聚乙二醇的稳定剂组合适合用于开发纳米晶混悬注射剂。
实施例4
通过粒径及性状检测考察不同反絮凝剂用量对纳米晶的分散能力，根据实施例3粒径最小处方进行考察，检测结果如下表4所示。
表4
实验数据表明，不加入反絮凝剂研磨粒径D50较大，且研磨后的溶液稳定性差；采用枸橼酸单钠或酒石酸钠作为反絮凝剂均能使纳米晶混悬液平均粒径小于200nm，且研磨后的溶液稳定性良好。加入枸橼酸单钠作为反絮凝剂时，可得到D50更小(小于150nm，小于120nm，甚至小于100nm)的纳米晶混悬液，并进一步发现，阿瑞匹坦与反絮凝剂的重量比为1:0.001～0.01，可以进一步地提高溶液稳定性。
实施例5
阿瑞匹坦混悬冻干粉针注射剂的制备(湿法研磨法)
处方(100支)
阿瑞匹坦13g
脱氧胆酸钠2.54g
聚乙二醇400 14.95g
枸橼酸单钠0.08g
蔗糖15g
注射用水加至500mL
制备工艺：
(1)制备研磨介质：将14.95g聚乙二醇400、2.54g脱氧胆酸钠和0.08g枸橼酸单钠溶解于注射用水中，搅拌至完全溶解。加入13g阿瑞匹坦原料药分散均匀后，作为初始研磨液。
(2)将50ml钇稳定的研磨珠加入研磨腔体中，将初始研磨液加入研磨筒中开始研磨，转速为3800RPM。
(3)研磨4小时后取样测试混悬液平均粒径小于200nm，得到阿瑞匹坦纳米混悬液。
(4)将蔗糖溶解(30％)加入上述纳米混悬液并用注射用水进一步稀释至约26mg/ml，除菌过滤后灌装至西林瓶中，冷冻干燥后制得阿瑞匹坦冻干粉针注射剂。冷冻干燥工艺条件如表5所示。
表5
冷冻干燥后得到的样品外观为疏松多孔的白色块状物，极易复溶，复溶后纳米混悬液粒径与冻干前无变化，并考察冻干后样品在加速40℃下6个月的稳定性，结果如表6所示。
表6
结果表明，阿瑞匹坦纳米混悬冻干粉针注射剂在高温60℃条件下考察30天稳定性，结果显示关键质量属性外观、粒径、不溶性微粒、有关物质均无变化，提示此纳米混悬注射液稳定性良好，可常温储存。
通过纳米晶技术采用脱氧胆酸钠、聚乙二醇及反絮凝剂枸橼酸单钠制备的混悬注射液和冻干粉针制剂稳定性好，原料药和成品均可常温储存运输，可大幅既降低生产、储存和运输成本。相比于福沙匹坦双葡甲胺原料药需-20℃储存，成品需2～8℃储存有较大优势。相比于阿瑞匹坦脂肪乳注射液成品需2～8℃储存稳定性更好，节省药品生产流通过程中仓储、运输和使用成本。
使用纳米晶技术所制备的混悬注射剂，含辅料较少，辅料用量可为0.02～0.45g/支，例如实施例2辅料用量为0.03g/支，实施例5辅料用量为0.33g/支。相比于已上市阿瑞匹坦脂肪乳注射液可大幅度减少辅料用量。如表7所示，阿瑞匹坦脂肪乳注射液辅料用量为5.9g/支。
表7已上市阿瑞匹坦脂肪乳注射液(CINVANTI)处方组成
组分名称 用量(g/支) 作用
阿瑞匹坦 0.13 活性成分
蛋黄卵磷脂 2.6 表面活性剂
大豆油 1.7 油相
油酸钠 0.1 表面活性剂
乙醇 0.5 助溶剂
蔗糖 1 渗透压调节剂
注射用水 12 溶剂
本发明的技术方案不限于上述具体实施例的限制，凡是根据本发明的技术方案做出的技术变形，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种可注射的药物组合物，包括阿瑞匹坦、表面稳定剂和反絮凝剂，
其中，所述反絮凝剂选自枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐或碳酸盐中的一种或两种以上。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述反絮凝剂的质量比为1:(0.001～1)，优选为1:(0.001～0.1)，更优选为1:(0.001～0.05)，最优选为1:(0.001～0.01)。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述表面稳定剂包括初级表面稳定剂和次级表面稳定剂，其中，所述初级表面稳定剂选自阴离子表面活性剂，优选脱氧胆酸钠、胆酸钠和十二烷基硫酸钠；所述次级表面稳定剂选自非离子或两性离子表面活性剂，优选聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素、吐温80、泊洛沙姆、15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯和卵磷脂；
所述反絮凝剂选自枸橼酸钠、酒石酸钠、磷酸钠(如磷酸二氢钠或磷酸氢二钠)、碳酸钠、磷酸钾、碳酸钾中的一种或两种以上，优选枸橼酸钠和酒石酸钠。
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述表面稳定剂的质量比为1:(0.01～10)，优选为1:(0.05～5)，更优选为1:(0.1～4)，最优选为1:(0.15～3.6)。
5.根据权利要求3～4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述初级表面稳定剂的质量比为1:(0.05～0.4)，优选为1:(0.06～0.36)，更优选为1:(0.075～0.32)；
和/或，所述阿瑞匹坦与所述次级表面稳定剂的质量比为1:(0.1～3.2)，优选为1:(0.12～2.8)，更优选为1:(0.15～2.5)。
6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述表面稳定剂包括脱氧胆酸钠和聚乙二醇，优选地，脱氧胆酸钠和聚乙二醇的质量比为1:(2～10)，更优选地，脱氧胆酸钠和聚乙二醇的质量比为1:(2～8)。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述脱氧胆酸钠的质量比为1:(0.05～0.4)，优选为1:(0.06～0.36)，更优选为1:(0.075～0.32)；
和/或，所述阿瑞匹坦与所述聚乙二醇的质量比为1:(0.1～3.2)，优选为1:(0.12～2.8)，更优选为1:(0.15～2.5)。
8.根据权利要求1～7任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含液体介质，所述液体介质选自水、植物油、乙醇、叔丁醇和乙二醇，优选水。
9.根据权利要求1～8任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述阿瑞匹坦为纳米晶，所述阿瑞匹坦的D50小于200nm，优选小于120nm，更优选小于100nm。
10.根据权利要求3～9任一项所述的药物组合物，以重量份数计，包括：
1份的阿瑞匹坦；0.05～0.4份的初级表面稳定剂；0.1～3.2份的次级表面稳定剂；0.001～1份的反絮凝剂和水。
11.根据权利要求1～10任一项所述的药物组合物，以重量份数计，包括：
1份的阿瑞匹坦；0.05～0.4份的脱氧胆酸钠；0.1～3.2份的聚乙二醇和0.001～0.1份的枸橼酸钠；或者
1份的阿瑞匹坦；0.06～0.36份的脱氧胆酸钠；0.12～2.8份的聚乙二醇和0.001～0.05份的枸橼酸钠；或者
1份的阿瑞匹坦；0.075～0.32份的脱氧胆酸钠；0.15～2.5份的聚乙二醇和0.001～0.01份的枸橼酸钠。
12.一种制备权利要求1～11任一项所述药物组合物的方法，包括以下步骤：
(1)将表面稳定剂与溶剂混合，加入所述反絮凝剂，得到混合液，优选地，所述溶剂是注射用水；
(2)向步骤(1)所述混合液中加入阿瑞匹坦，得到初始研磨液；
(3)步骤(2)所述的初始研磨液经研磨后得到含有所述药物组合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述研磨时的转速为2000～3800RPM，研磨介质为氧化锆珠和/或聚苯乙烯珠。
14.一种阿瑞匹坦混悬液注射剂，包括权利要求1～11任一项所述的药物组合物或权利要求12～13任一项所述的方法制备的药物组合物。
15.一种阿瑞匹坦冻干粉针注射剂，包括：
(1)权利要求1～11任一项所述的药物组合物或权利要求12～13任一项所述的方法制备的药物组合物，和
(2)冻干保护剂，
优选地，所述冻干保护剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、聚乙二醇或海藻糖中的一种或两种以上。
16.根据权利要求15所述的阿瑞匹坦冻干粉针注射剂，其特征在于，所述阿瑞匹坦与所述冻干保护剂的重量比为1:(0～5.0)，优选为1:(0.01～3.0)。
17.权利要求1～11任一项所述的药物组合物或权利要求12～13任一项所述的方法制备的药物组合物在制备用于预防和/或治疗化疗引起的恶心呕吐，和/或术后恶心呕吐的药物中的应用。
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