CN117222417A - 顺铂颗粒及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了具有至少95重量％的顺铂和至少3.5m²/g的比表面积(SSA)的颗粒组合物、其使用方法及其生产方法。

Description

顺铂颗粒及其用途

交叉引用

本申请要求2021年4月26日提交的美国临时专利申请序列号63/179855的优先权，其通过引用整体并入本文。

背景技术

溶出速率是决定药物吸收速率和程度以及生物利用度的关键参数。水溶性差和体内溶出度差是许多药物的体内生物利用度的限制性因素。因此，体外溶出速率被认为是药物开发中的重要因素，并且需要用于增加难溶性药物的溶出速率的方法和组合物。

发明内容

在一方面，本公开提供了组合物，其包含含有至少95重量％顺铂的颗粒，其中所述颗粒具有至少3.5m²/g的比表面积(SSA)。在各种实施方案中，所述颗粒具有至少4m²/g或至少10m²/g的SSA。在其他实施方案中，所述颗粒具有在3.5m²/g与约50m²/g之间的SSA。在一个实施方案中，所述颗粒具有直径在约1.0微米至约12微米之间的按体积分布的平均粒径(Dv50)。在另一个实施方案中，其中所述颗粒具有在约0.020g/cm³与约0.8g/cm³之间的平均堆积密度。在一个实施方案中，所述组合物包含悬浮液。在一个实施方案中，所述悬浮液被气溶胶化，并且所述悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)在约0.5μm至约6μm直径之间。在其他实施方案中，所述组合物是干粉组合物，其中(a)所述干粉组合物不包含载剂或任何赋形剂，其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径，或者(b)所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物包含含有一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂，并且其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。

在另一方面，本公开提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的本文的任何实施方案或实施方案的组合的组合物。

在另一方面，本公开提供了用于制备化合物颗粒的方法，其包括：

(a)将(i)溶液引入喷嘴入口中，所述溶液包含至少一种溶剂和至少一种包括顺铂的溶质，所述溶剂包括但不限于DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、丙酮或其组合；和将(ii)压缩流体引入限定增压室的容器的入口中；

(b)使所述溶液从喷嘴孔口通过并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间的位置，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口具有在20μm与125μm之间的直径；

(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以使得所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％顺铂的顺铂颗粒，其中所述顺铂颗粒具有3.5m²/g的比表面积(SSA)并且具有在约0.7μm与约8μm之间的平均粒径，

其中步骤(a)、(b)和(c)是在所述压缩流体的超临界温度和压力下进行的。

附图说明

图1A-图1B.扫描电子显微镜显微图(A)原材料顺铂1000X，(B)原材料顺铂5000X。

图2A-图2B.使用DMF作为溶剂处理的顺铂SC1在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图3A-图3B.使用DMSO作为溶剂处理的顺铂SC2在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图4A-图4B.使用3:2DMSO:丙酮处理的顺铂SC3在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图5A-图5B.使用高压处理的顺铂SC4在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图6A-图6B.使用低压处理的顺铂SC5在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图7A-图7B.使用低温处理的顺铂SC6在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图8A-图8B.使用高温处理的顺铂SC7在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图9A-图9B.使用高scCO₂流处理的顺铂SC8在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图10A-图10B.使用低scCO₂流处理的顺铂SC9在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图11A-图11B.使用高超声处理的顺铂SC10在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图12A-图12B.使用低超声处理的顺铂SC11在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图13A-图13B.没有使用超声处理的顺铂SC12在(A)2000X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图14A-图14B.使用低温和低超声处理的顺铂SC13在(A)2500X放大倍数和(B)10,000X放大倍数下的扫描电子显微镜显微图。

图15A-图15B与顺铂原材料相比，(A)顺铂运行SC1-SC6和(B)顺铂运行SC7-SC13的粉末X射线衍射图。

图16.示出了平均肿瘤体积的治疗作用随时间变化的图。

图17.示出了个体测试受试者中IT顺铂治疗对于平均肿瘤体积的作用随时间变化的图。

图18.示出了个体测试受试者中IT SCP-顺铂低剂量治疗对于平均肿瘤体积的作用随时间变化的图。

图19.示出了个体测试受试者中IT SCP-顺铂高剂量治疗对于平均肿瘤体积的作用随时间变化的图。

具体实施方式

引用的所有参考文献均通过引用整体并入本文。除非上下文另有明确规定，否则如本文所用，单数形式“一种/一个”(“a”)、“一种/一个”(“an”)和“所述”(“the”)包括复数指示物。除非上下文另外明确规定，否则本公开任何方面的所有实施方案均可以组合使用。

如本文所用，“约”意指所叙述的值的+/-5％。

在一方面，本公开提供了组合物，其包含含有至少95重量％的顺铂的颗粒，其中所述颗粒具有至少3.5m²/g的比表面积(SSA)。

如本文所用，“顺铂”包括顺铂的任何电离态，包括碱态、酸态和中性态。

顺铂的结构

顺铂分子式：Pt(NH₃)₂Cl₂

“顺铂颗粒”是指不包含添加的赋形剂的顺铂颗粒。顺铂颗粒不同于“含有顺铂的颗粒”，后者是含有顺铂和至少一种添加的赋形剂的颗粒。本公开的顺铂颗粒不包含聚合物、蜡或蛋白质赋形剂并且不包埋、包含、封闭或封装在固体赋形剂内。然而，本公开的顺铂颗粒可能含有通常在顺铂制备过程中发现的杂质和副产物。即使如此，顺铂颗粒包含至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的顺铂，这意味着顺铂颗粒由或实质上由基本上纯的顺铂组成。

如本文所用，“比表面积”是顺铂颗粒的总表面积/单位顺铂质量，如通过Brunauer–Emmett–Teller(“BET”)等温线测量(即：BET SSA)。如本领域技术人员所理解，SSA以每克为基础确定并考虑组合物中的团聚的和非团聚的顺铂颗粒两者。BET比表面积测试程序是美国药典和欧洲药典中均包括的药典法。顺铂颗粒具有至少3.5m²/g的比表面积(SSA)。在各种其他实施方案中，顺铂颗粒具有至少4m²/g、5m²/g、6m²/g、7m²/g、8m²/g、9m²/g、10m²/g、11m²/g、12m²/g、13m²/g、14m²/g、15m²/g、16m²/g、17m²/g、18m²/g、19m²/g、20m²/g、21m²/g、22m²/g、23m²/g或24m²/g的SSA。

在其他实施方案中，所述顺铂颗粒具有在3.5m²/g与约50m²/g之间、在约4m²/g与约50m²/g之间、在约5m²/g与约50m²/g之间、在约6m²/g与约50m²/g之间、在约7m²/g与约50m²/g之间、在约8m²/g与约50m²/g之间、在约7m²/g与约50m²/g之间、在约9m²/g与约50m²/g之间、在约10m²/g与约50m²/g之间、在约11m²/g与约50m²/g之间、在约12m²/g与约50m²/g之间、在约13m²/g与约50m²/g之间、在约14m²/g与约50m²/g之间、在约15m²/g与约50m²/g之间、在约16m²/g与约50m²/g之间、在约17m²/g与约50m²/g之间、在约18m²/g与约50m²/g之间、在约19m²/g与约50m²/g之间、在约20m²/g与约50m²/g之间、在约21m²/g与约50m²/g之间、在约22m²/g与约50m²/g之间、在约23m²/g与约50m²/g之间、在约24m²/g与约50m²/g之间，

在3.5m²/g与约45m²/g之间、在约4m²/g与约45m²/g之间、在约5m²/g与约45m²/g之间、在约6m²/g与约45m²/g之间、在约7m²/g与约45m²/g之间、在约8m²/g与约45m²/g之间、在约7m²/g与约45m²/g之间、在约9m²/g与约45m²/g之间、在约10m²/g与约45m²/g之间、在约11m²/g与约45m²/g之间、在约12m²/g与约45m²/g之间、在约13m²/g与约45m²/g之间、在约14m²/g与约45m²/g之间、在约15m²/g与约45m²/g之间、在约16m²/g与约45m²/g之间、在约17m²/g与约45m²/g之间、在约18m²/g与约45m²/g之间、在约19m²/g与约45m²/g之间、在约20m²/g与约45m²/g之间、在约21m²/g与约45m²/g之间、在约22m²/g与约45m²/g之间、在约23m²/g与约45m²/g之间、在约24m²/g与约45m²/g之间，

在3.5m²/g与约40m²/g之间、在约4m²/g与约40m²/g之间、在约5m²/g与约40m²/g之间、在约6m²/g与约40m²/g之间、在约7m²/g与约40m²/g之间、在约8m²/g与约40m²/g之间、在约7m²/g与约40m²/g之间、在约9m²/g与约40m²/g之间、在约10m²/g与约40m²/g之间、在约11m²/g与约40m²/g之间、在约12m²/g与约40m²/g之间、在约13m²/g与约40m²/g之间、在约14m²/g与约40m²/g之间、在约15m²/g与约40m²/g之间、在约16m²/g与约40m²/g之间、在约17m²/g与约40m²/g之间、在约18m²/g与约40m²/g之间、在约19m²/g与约40m²/g之间、在约20m²/g与约40m²/g之间、在约21m²/g与约40m²/g之间、在约22m²/g与约40m²/g之间、在约23m²/g与约40m²/g之间、在约24m²/g与约40m²/g之间

在3.5m²/g与约35m²/g之间、在约4m²/g与约35m²/g之间、在约5m²/g与约35m²/g之间、在约6m²/g与约35m²/g之间、在约7m²/g与约35m²/g之间、在约8m²/g与约35m²/g之间、在约7m²/g与约35m²/g之间、在约9m²/g与约35m²/g之间、在约10m²/g与约35m²/g之间、在约11m²/g与约35m²/g之间、在约12m²/g与约35m²/g之间、在约13m²/g与约35m²/g之间、在约14m²/g与约35m²/g之间、在约15m²/g与约35m²/g之间、在约16m²/g与约35m²/g之间、在约17m²/g与约35m²/g之间、在约18m²/g与约35m²/g之间、在约19m²/g与约35m²/g之间、在约20m²/g与约35m²/g之间、在约21m²/g与约35m²/g之间、在约22m²/g与约35m²/g之间、在约23m²/g与约35m²/g之间、在约24m²/g与约35m²/g，

在3.5m²/g与约30m²/g之间、在约4m²/g与约30m²/g之间、在约5m²/g与约30m²/g之间、在约6m²/g与约30m²/g之间、在约7m²/g与约30m²/g之间、在约8m²/g与约30m²/g之间、在约7m²/g与约30m²/g之间、在约9m²/g与约30m²/g之间、在约10m²/g与约30m²/g之间、在约11m²/g与约30m²/g之间、在约12m²/g与约30m²/g之间、在约13m²/g与约30m²/g之间、在约14m²/g与约30m²/g之间、在约15m²/g与约30m²/g之间、在约16m²/g与约30m²/g之间、在约17m²/g与约30m²/g之间、在约18m²/g与约30m²/g之间、在约19m²/g与约30m²/g之间、在约20m²/g与约30m²/g之间、在约21m²/g与约30m²/g之间、在约22m²/g与约30m²/g之间、在约23m²/g与约30m²/g之间或在约24m²/g与约30m²/g之间的SSA。

在一个实施方案中，所述顺铂颗粒具有直径为约1.0微米至约12.0微米的按体积分布的平均粒径(Dv50)。在一些实施方案中，所述顺铂颗粒具有直径为约1微米至约6微米或直径为约1微米至约3.5或3.0微米的按体积分布的平均粒径。顺铂颗粒的尺寸范围使得它们不太可能被体循环带出肿瘤，但仍受益于高比表面积以提供药物的增强溶出和释放。

在一个实施方案中，顺铂颗粒具有在约0.020g/cm³与约0.8g/cm³之间的平均堆积密度。

如本文所用，顺铂颗粒的堆积密度是组合物中颗粒的总质量除以它们倒入量筒中且未压实时所占据的总体积。总体积包括颗粒体积、颗粒间空隙体积和内部孔隙体积。

与例如原始或研磨顺铂产品相比，所述顺铂颗粒的增加的比表面积和降低的堆积密度导致溶出速率显著增加。溶出仅在固/液界面处发生。因此，增加的比表面积将增加溶出速率，这是由于颗粒表面与溶解介质接触的分子数量更多。堆积密度考虑了粉末的宏观结构和颗粒间空间。有助于堆积密度的参数包括粒径分布、颗粒形状和颗粒对于彼此的亲和力(即，团聚)。粉末堆积密度越低，溶出速率就越快。这是由于溶解介质能够更容易地渗透间隙或颗粒间空间，并且与颗粒表面具有更大的接触。这为本文中公开的顺铂颗粒在例如肿瘤治疗中的使用提供了显著的改进。

在任何这些各种实施方案中，所述顺铂颗粒可以包含例如每个顺铂颗粒至少5×10^-15克顺铂，或每个顺铂颗粒在约1×10^-8与约5×10^-15克之间的顺铂。

在一个实施方案中，所述颗粒是未经包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。

在另一个实施方案中，所述组合物包含液体悬浮液，所述液体悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。本公开的悬浮液包含顺铂颗粒和液体载剂。所述液体载剂可以是水性的或者可以是非水性的。虽然顺铂颗粒不包含添加的赋形剂，但是悬浮液的液体载剂可以包含水或非水性液体和任选地一种或多种选自由以下组成的组的赋形剂：缓冲液、张力调节剂、防腐剂、缓和剂、粘度调节剂、渗透剂、表面活性剂、抗氧化剂、碱化剂、酸化剂、消泡剂和着色剂。例如，所述悬浮液可以包含顺铂颗粒、水、缓冲液和盐。它任选地还包含表面活性剂。在一些实施方案中，所述悬浮液主要由水、悬浮在水中的顺铂颗粒和缓冲液组成。所述悬浮液还可以含有渗透盐。在另一个实例中，所述悬浮液可以包含顺铂颗粒和非水性液体，诸如液化气体推进剂。液化气体推进剂的实例包括但不限于氢氟烷烃(HFA)。其他非水性液体的实例包括但不限于矿物油、植物油、甘油、聚乙二醇、在室温下为液体的泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆124)和在室温下为液体的聚乙二醇(例如，PEG 400和PEG 600)。

在一个实施方案中，所述悬浮液还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组的组分。

所述悬浮液可以包含一种或多种表面活性剂。通过举例的方式，合适的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐、乙酰化的甘油单酯、二乙酰化的甘油单酯和泊洛沙姆。

所述悬浮液可以包含一种或多种张力调节剂。通过举例的方式，合适的张力调节剂包括但不限于一种或多种无机盐、电解质、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠、硫酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾以及碱土金属盐诸如碱土金属无机盐例如钙盐和镁盐、甘露醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。

在一个尤其适用于腹膜内(IP)施用的实施方案中，所述悬浮液可以被配制成相对于IP腔的一种或多种流体为高渗的(高渗)、低渗的(低渗)或等渗的(等渗)。在一些实施方案中，所述悬浮液相对于IP腔中的流体可以是等渗的。在这种实施方案中，悬浮液的渗透压的范围可以是约200至约380、约240至约340、约280至约300或约290mOsm/kg。

所述悬浮液可以包含一种或多种缓冲剂。通过举例的方式，合适的缓冲剂包括但不限于磷酸二钠、磷酸一钠、柠檬酸、盐酸柠檬酸钠、氢氧化钠、三(羟基甲基)氨基甲烷、双(2-羟基乙基)亚胺基三-(羟基甲基)甲烷和碳酸氢钠以及本领域的普通技术人员已知的其他缓冲剂。缓冲液常用于将pH调节至所需的范围以用于腹膜内使用。通常需要约5至9、5至8、6至7.4、6.5至7.5或6.9至7.4的pH。

所述悬浮液可以包含一种或多种缓和剂。缓和剂是在粘膜(诸如腹膜内衬和其中的器官的膜)上形成舒缓膜的剂。缓和剂可以缓解轻微疼痛和炎症，并且有时被称为粘膜保护剂。合适的缓和剂包括范围是约0.2％至约2.5％的纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；约0.01％的明胶；约0.05％至约1％的多元醇，在与本文所述的另一种聚合物缓和剂一起使用时，还包括约0.05％至约1％，诸如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80和丙二醇；约0.1％至约4％的聚乙烯醇；约0.1％至约2％的聚维酮；以及约0.1％的葡聚糖70。

所述悬浮液可以包含一种或多种碱化剂以调节pH。如本文所用，术语“碱化剂”旨在意指用于提供碱性介质的化合物。通过举例的方式，此类化合物包括但不限于氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物。

所述悬浮液可以包含一种或多种酸化剂以调节pH。如本文所用，术语“酸化剂”旨在意指用于提供酸性介质的化合物。通过举例的方式，此类化合物包括但不限于乙酸、氨基酸、柠檬酸、硝酸、富马酸和其他α羟基酸、盐酸、抗坏血酸和硝酸以及本领域的普通技术人员已知的其他化合物。

所述悬浮液可以包含一种或多种消泡剂。如本文所用，术语“消泡剂”旨在意指防止在填充组合物的表面上形成的泡沫或减少泡沫的量的一种或多种化合物。通过举例的方式，合适的消泡剂包括但不限于聚二甲基硅氧烷、辛苯聚醇和本领域的普通技术人员已知的其他消泡剂。

所述悬浮液可以包含一种或多种增加或降低悬浮液的粘度的粘度调节剂。合适的粘度调节剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮。

所述悬浮液可以包含一种或多种渗透剂，诸如用于腹膜透析的那些渗透剂。合适的渗透剂包括艾考糊精(一种葡萄糖聚合物)、氯化钠、氯化钾和也用作缓冲剂的盐。

在一个实施方案中，顺铂颗粒的液体悬浮液可以被气溶胶化以用于通过吸入来进行肺部施用，并且液体悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径。在一个实施方案中，气溶胶液滴具有在约0.5μm至约6μm直径之间的MMAD。在各种其他实施方案中，气溶胶液滴具有在以下之间的MMAD：约0.5μm至约5.5μm直径、约0.5μm至约5μm直径、约0.5μm至约4.5μm直径、约0.5μm至约4μm直径、约0.5μm至约3.5μm直径、约0.5μm至约3μm直径、约0.5μm至约2.5μm直径、约0.5μm至约2μm直径、约1μm至约5.5μm直径、约1μm至约5μm直径、约1μm至约4.5μm直径、约1μm至约4μm直径、约1μm至约3.5μm直径、约1μm至约3μm直径、约1μm至约2.5μm直径、约1μm至约2μm直径、约1.5μm至约5.5μm直径、约1.5μm至约5μm直径、约1.5μm至约4.5μm直径、约1.5μm至约4μm直径、约1.5μm至约3.5μm直径、约1.5μm至约3μm直径、约1.5μm至约2.5μm直径、约1.5μm至约2μm直径、约2μm至约5.5μm直径、约2μm至约5μm直径、约2μm至约4.5μm直径、约2μm至约4μm直径、约2μm至约3.5μm直径、约2μm至约3μm直径以及约2μm至约2.5μm直径。适用于测量气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)的仪器是七级气溶胶采样器，诸如Mercer-Style级联冲击器。通过气溶胶递送的顺铂颗粒的液体悬浮液可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于计量剂量吸入器(MDI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器和软雾吸入器。

在一个实施方案中，顺铂颗粒的干粉组合物可以被气溶胶化以用于通过吸入来进行肺部施用，并且气溶胶化的干粉组合物的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径。所述干粉组合物被配制为干粉。所述干粉组合物可以仅含有顺铂颗粒而没有载剂，或者可以包含顺铂颗粒和包含一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂。在一个实施方案中，所述气溶胶化的干粉组合物具有在约0.5μm至约6μm直径之间的MMAD。在各种其他实施方案中，所述气溶胶化的干粉组合物具有在以下之间的MMAD：约0.5μm至约5.5μm直径、约0.5μm至约5μm直径、约0.5μm至约4.5μm直径、约0.5μm至约4μm直径、约0.5μm至约3.5μm直径、约0.5μm至约3μm直径、约0.5μm至约2.5μm直径、约0.5μm至约2μm直径、约1μm至约5.5μm直径、约1μm至约5μm直径、约1μm至约4.5μm直径、约1μm至约4μm直径、约1μm至约3.5μm直径、约1μm至约3μm直径、约1μm至约2.5μm直径、约1μm至约2μm直径、约1.5μm至约5.5μm直径、约1.5μm至约5μm直径、约1.5μm至约4.5μm直径、约1.5μm至约4μm直径、约1.5μm至约3.5μm直径、约1.5μm至约3μm直径、约1.5μm至约2.5μm直径、约1.5μm至约2μm直径、约2μm至约5.5μm直径、约2μm至约5μm直径、约2μm至约4.5μm直径、约2μm至约4μm直径、约2μm至约3.5μm直径、约2μm至约3μm直径以及约2μm至约2.5μm直径。适用于测量干粉组合物的质量中位气动直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)的仪器是七级气溶胶采样器，诸如Mercer-Style级联冲击器或气动粒径谱仪，诸如可从TSI Incorporated获得的APS^TMModel 3321谱仪。通过气溶胶递送的干粉组合物可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成干粉组合物的气溶胶的装置，包括但不限于干粉吸入器(DPI)。适用于干粉可吸入组合物的赋形剂的实例包括但不限于适用于吸入的等级的乳糖。在一个实施方案中，所述组合物是适用于经由气溶胶化通过吸入进行肺部递送的干粉组合物。

在一个实施方案中，所述组合物包含顺铂在悬浮液中的剂型(即：具有药学上可接受的载剂和任何其他组分)，剂量由主治医师认为对于预期用途是合适的。可以使用任何合适的剂型；在各种非限制性实施方案中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约50mg/kg体重。在各种其他实施方案中，所述剂型足以提供每天约0.01mg/kg至约45mg/kg、约0.01mg/kg至约40mg/kg、约0.01mg/kg至约35mg/kg、约0.01mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约25mg/kg、约0.01mg/kg至约20mg/kg、约0.01mg/kg至约15mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.01mg/kg至约5mg/kg或约0.01mg/kg至约1mg/kg体重。所述悬浮液可以按原样施用，或者可以用稀释剂稀释。

在另一方面，本公开提供了用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的本公开的任何实施方案或实施方案的组合的组合物或悬浮液。与当前可用的顺铂相比，本公开的顺铂颗粒的比表面积增加导致颗粒的溶出速率显著增加。这为本公开的颗粒在例如肿瘤治疗中的使用提供了显著的改进。此外，在一些实施方案中，本公开的方法可以降低顺铂的给药频率和副作用。通过非限制性实例的方式，通过直接肿瘤注射施用的顺铂剂量将提供显著的益处，并减少副作用，因为全身浓度将大大降低。与周围液体中顺铂的浓度相比，本公开的顺铂颗粒溶解在肿瘤内部会产生更高浓度的溶解的顺铂。与全身递送至肿瘤的顺铂相比，较高顺铂浓度的局部库与快速分裂的肿瘤细胞在更大程度上相互作用。这减少了顺铂在肿瘤外的细胞相互作用。颗粒的较高表面积减少了在肿瘤内实现较高的局部顺铂浓度所需的时间。

如本文所用，“肿瘤”包括良性肿瘤、癌前肿瘤、尚未转移的恶性肿瘤和已转移的恶性肿瘤。本公开的方法可以用于治疗对于顺铂治疗敏感的肿瘤，包括但不限于癌、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、胃肠道肿瘤、睾丸肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、间皮瘤、脑肿瘤、神经母细胞瘤或肾细胞肿瘤。在特定实施方案中，所述肿瘤是转移性睾丸肿瘤、转移性卵巢肿瘤或晚期膀胱癌。

在另一个实施方案中，所述方法还包括向受试者施用额外的治疗剂，包括但不限于蒽环类抗生素、抗代谢物、烷基化剂、生物碱、紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛及其组合)和/或拓扑异构酶抑制剂。

在特定实施方案中，一种或多种额外的治疗剂可以包括德瓦鲁单抗(durvalumab)、曲美木单抗(tremelimumab)和/或依托泊苷(etoposide)中的一种或多种。

所述受试者可以是任何合适的肿瘤受试者，包括但不限于人、灵长类动物、狗、猫、马、牛等。在一个实施方案中，所述受试者是人受试者。

如本文所用，“治疗(treat/treating)”意指完成以下中的一项或多项：(a)降低病症的严重程度；(b)限制或防止所治疗的一种或多种病症的症状特征的发展；(c)抑制所治疗的一种或多种病症的症状特征的恶化；(d)限制或防止先前患有一种或多种病症的患者的所述一种或多种病症的复发；和(e)限制或防止先前有所述一种或多种病症的症状的患者的症状复发。

这些用途的有效量取决于多种因素，包括但不限于顺铂的性质(比活性等)、施用途径、病症的阶段和严重程度、受试者的体重和一般健康状况以及处方医生的判断。应理解，实际施用的本公开的悬浮液组合物的量将由医生根据上述相关情况来确定。在一个非限制性实施方案中，有效量是提供每天0.01mg/kg至约50mg/kg体重之间的量。

所述组合物可以经由任何合适的途径施用，包括但不限于口服、肺、腹膜内、肿瘤内、肿瘤周围、皮下注射、肌肉注射、施用到乳腺脂肪垫中或任何其他形式的注射，如主治医务人员根据给定受试者的所有因素认为最合适。

在一个实施方案中，肺部施用包括诸如通过鼻、口服吸入或两者吸入单个剂量的顺铂颗粒。顺铂颗粒可以在两个或更多个单独施用(剂量)中施用。在此实施方案中，所述颗粒可以配制为气溶胶(即：颗粒在气态介质中稳定分散或悬浮的液滴)。通过气溶胶递送的顺铂颗粒可以通过重力沉降、惯性碰撞和/或扩散沉积在气道中。可以使用任何适用于生成气溶胶的装置，包括但不限于计量剂量吸入器(MDI)、加压计量剂量吸入器(pMDI)、雾化器和软雾吸入器。

在一个特定实施方案中，所述方法包括吸入经由雾化来气溶胶化的顺铂颗粒。雾化器通常使用压缩空气或超声功率来产生颗粒或其悬浮液的可吸入气溶胶液滴。在此实施方案中，雾化导致将顺铂颗粒或其悬浮液的气溶胶液滴肺部递送至受试者。

在另一个实施方案中，所述方法包括经由pMDI吸入气溶胶化的顺铂颗粒，其中所述颗粒或其悬浮液被悬浮在合适的推进剂系统(包括但不限于在用计量阀密封的加压容器中的含有至少一种液化气体的氢氟烷烃(HFA))中。阀门的致动导致顺铂颗粒或其悬浮液的气溶胶喷雾的计量剂量的递送。

在另一个实施方案中，所述方法包括经由DPI吸入顺铂的干粉组合物，其中所述干粉组合物仅含有顺铂颗粒而没有载剂。在又一个实施方案中，所述方法包括经由DPI吸入顺铂的干粉组合物，其中所述干粉组合物包含顺铂颗粒并且可以包含含有一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂。适用于干粉可吸入组合物的干粉赋形剂的实例包括但不限于适用于吸入等级的乳糖。

给药时间段是施用一个剂量的在组合物或悬浮液中的顺铂颗粒的时间段。给药时间段可以是施用整个剂量的单个时间段，或者它可以分为两个或多个时间段，在此期间每个时间段施用剂量的一部分。

给药后时间段是指在上一个给药时间段完成之后开始并且在启动下一个给药时间段之后结束的时间段。给药后时间段的持续时间可以根据受试者对于顺铂的临床应答而有所不同。在给药后时间段期间不施用悬浮液。给药后时间段可以持续至少7天、至少14天、至少21天、至少28天、至少35天、至少60天或至少90天或更长时间。一个受试者的给药后时间段可以保持恒定，或者一个受试者可以使用两个或更多个不同的给药后时间段。

给药周期包括给药时间段和给药后时间段。因此，给药周期的持续时间将是给药时间段和给药后时间段的总和。一个受试者的给药周期可以保持恒定，或者一个受试者可以使用两个或更多个不同的给药周期。

在一个实施方案中，进行多于一次施用，并且其中每次施用在时间上间隔至少21天。

在另一方面，本公开提供了用于制备顺铂颗粒的方法，其包括：

(a)将(i)溶液引入喷嘴入口中，所述溶液包含至少一种溶剂和至少一种包括顺铂的溶质，所述溶剂包括但不限于DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、丙酮或其组合；和将(ii)压缩流体引入限定增压室的容器的入口中；

(b)使所述溶液从喷嘴孔口通过并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间的位置，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口具有在20μm与125μm之间的直径；

(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以使得所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％顺铂的顺铂颗粒，其中所述顺铂颗粒具有至少3.5m²/g的比表面积(SSA)并且具有在约0.7μm与约8μm之间的平均粒径，

其中步骤(a)、(b)和(c)是在所述压缩流体的超临界温度和压力下进行的。

所述方法利用直接定位在溶解于溶剂中的溶质输出流中的声波能量源。可以使用与本公开方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种实施方案中，所述喷嘴孔口定位在距离声波能量源约2mm与约20mm之间、约2mm与约18mm之间、约2mm与约16mm之间、约2mm与约14mm之间、约2mm与约12mm之间、约2mm与约10mm之间、约2mm与约8mm之间、约2mm与约6mm之间、约2mm与约4mm之间、约4mm与约20mm之间、约4mm与约18mm之间、约4mm与约16mm之间、约4mm与约14mm之间、约4mm与约12mm之间、约4mm与约10mm之间、约4mm与约8mm之间、约4mm与约6mm之间、约6mm与约20mm之间、约6mm与约18mm之间、约6mm与约16mm之间、约6mm与约14mm之间、约6mm与约12mm之间、约6mm与约10mm之间、约6mm与约8mm之间、约8mm与约20mm之间、约8mm与约18mm之间、约8mm与约16mm之间、约8mm与约14mm之间、约8mm与约12mm之间、约8mm与约10mm之间、约10mm与约20mm之间、约10mm与约18mm之间、约10mm与约16mm之间、约10mm与约14mm之间、约10mm与约12mm之间、约12mm与约20mm之间、约12mm与约18mm之间、约12mm与约16mm之间、约12mm与约14mm之间、约14mm与约20mm之间、约14mm与约18mm之间、约14mm与约16mm之间、约16mm与约20mm之间、约16mm与约18mm以及约18mm与约20mm之间。在其他实施方案中，可以使用WO2016/197091的任何实施方案的喷嘴组装。

可以使用与本公开方法兼容的任何合适的声波能量源，包括但不限于声波喇叭、声波探头或声波板。在各种其他实施方案中，声波能量源产生的声波能量的振幅在使用声波能量源可以生成的总功率的约10％与约100％之间。根据本文的教导，本领域的技术人员可以确定具有待使用的特定总功率输出的适当声波能量源。在一个实施方案中，声波能量源的总功率输出在约500瓦与约900瓦之间；在各种其他实施方案中，在约600与约800瓦之间、约650-750瓦或约700瓦。

在各种其他实施方案中，声波能量源产生的声波能量的功率输出在使用声波能量源可以生成的总功率的约20％与约100％之间、约30％与约100％之间、约40％与约100％之间、约50％与约100％之间、约60％与约100％之间、约70％与约100％之间、约80％与约100％之间、约90％与约100％之间、约10％与约90％之间、约20％与约90％之间、约30％与约90％之间、约40％与约90％之间、约50％与约90％之间、约60％与约90％之间、约70％与约90％之间、约80％与约90％之间、约10％与约80％之间、约20％与约80％之间、约30％与约80％之间、约40％与约80％之间、约50％与约80％之间、约60％与约80％之间、约70％与约80％之间、约10％与约70％之间、约20％与约70％之间、约30％与约70％之间、约40％与约70％之间、约50％与约70％之间、约60％与约70％之间、约10％与约60％之间、约20％与约60％之间、约30％与约60％之间、约40％与约60％之间、约50％与约60％之间、约10％与约50％之间、约20％与约50％之间、约30％与约50％之间、约40％与约50％之间、约10％与约40％之间、约20％与约40％之间、约30％与约40％之间、约10％与约30％之间、约20％与约30％之间、约10％与约20％之间或者是约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或约100％。根据本文的教导，本领域的技术人员可以确定待在声波能量源上使用的适当频率。在一个实施方案中，在声波能量源上利用在约18与约22kHz之间的频率。在各种其他实施方案中，在声波能量源上利用在约19与约21kHz之间、约19.5与约20.5kHz之间的频率或约20kHz的频率。

在各种其他实施方案中，所述喷嘴孔口具有在约20μm与约125μm之间、约20μm与约115μm之间、约20μm与约100μm之间、约20μm与约90μm之间、约20μm与约80μm之间、约20μm与约70μm之间、约20μm与约60μm之间、约20μm与约50μm之间、约20μm与约40μm之间、约20μm与约30μm之间、在约30μm与约125μm之间、约30μm与约115μm之间、约30μm与约100μm之间、约30μm与约90μm之间、约30μm与约80μm之间、约30μm与约70μm之间、约30μm与约60μm之间、约30μm与约50μm之间、约30μm与约40μm之间、在约40μm与约125μm之间、约40μm与约115μm之间、约40μm与约100μm之间、约40μm与约90μm之间、约40μm与约80μm之间、约40μm与约70μm之间、约40μm与约60μm之间、约40μm与约50μm之间、在约50μm与约125μm之间、约50μm与约115μm之间、约50μm与约100μm之间、约50μm与约90μm之间、约50μm与约80μm之间、约50μm与约70μm之间、约50μm与约60μm之间、在约60μm与约125μm之间、约60μm与约115μm之间、约60μm与约100μm之间、约60μm与约90μm之间、约60μm与约80μm之间、约60μm与约70μm之间、在约70μm与约125μm之间、约70μm与约115μm之间、约70μm与约100μm之间、约70μm与约90μm之间、约70μm与约80μm之间、在约80μm与约125μm之间、约80μm与约115μm之间、约80μm与约100μm之间、约80μm与约90μm之间、在约90μm与约125μm之间、约90μm与约115μm之间、约90μm与约100μm之间、在约100μm与约125μm之间、约100μm与约115μm之间、在约115μm与约125μm之间、约20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、115μm或约120μm的直径。喷嘴对于所述方法中使用的溶剂和压缩流体两者均是惰性的。

所述溶剂包括DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、丙酮或其组合。所述溶剂应占总溶液的按重量计至少约80％、85％或90％。

所述压缩流体在所使用的条件下能够形成超临界流体，并且形成颗粒的溶质难溶或不溶于压缩流体。如本领域技术人员已知，超临界流体在高于其临界点的温度和压力下是任何物质，其中不存在不同的液相和气相。本公开方法的步骤(a)、(b)和(c)是在压缩流体的超临界温度和压力下进行，使得压缩流体在这些处理步骤期间作为超临界流体存在。

压缩流体可以充当溶剂，并且可以用于去除颗粒中不想要的组分。任何合适的压缩流体都可以在本公开的方法中使用；示例性此类压缩流体在美国专利号5833891和5874029中公开。在一个非限制性实施方案中，合适的超临界流体形成压缩流体和/或反溶剂可以包括二氧化碳、乙烷、丙烷、丁烷、异丁烷、一氧化二氮、氙、六氟化硫和三氟甲烷。步骤(d)中列举的导致进一步溶剂耗尽的反溶剂，是如上所述定义的压缩流体，并且与步骤(a-c)中使用的压缩流体可以是相同的，或者也可以是不同的。在一个实施方案中，步骤(d)中使用的反溶剂与步骤(a-c)中使用的压缩流体是相同的。在一个优选实施方案中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳。

在所有情况下，压缩流体和反溶剂应与溶剂基本上混溶，而待沉淀的顺铂应基本上不溶于压缩流体，即顺铂在选定的溶剂/压缩流体接触条件下，应不超过约5重量％可溶于压缩流体或反溶剂，并且优选主要是完全不溶的。

在本公开的方法中使用的超临界条件通常在超临界流体的临界温度的1倍至约1.4倍或1倍至约1.2倍的范围内，以及压缩流体的超临界压力的1倍至约7倍或约1倍至约2倍的范围内。

确定给定压缩流体或反溶剂的临界温度和压力完全在本领域技术人员的水平范围内。在一个实施方案中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳，并且临界温度是至少31.1℃且最高约60℃，并且临界压力是至少1071psi且最高约1800psi。在另一个实施方案中，压缩流体和反溶剂均是超临界二氧化碳，并且临界温度是至少35℃且最高约55℃，并且临界压力是至少1070psi且最高约1500psi。本领域技术人员将理解，在加工期间的不同步骤中，特定的临界温度和压力可以是不同的。

可以使用任何合适的增压室，包括但不限于WO2016/197091或美国专利号5,833,891和5,874,029中公开的那些。类似地，使雾化液滴与压缩流体接触以使得溶剂从液滴中耗尽；以及使液滴与反溶剂接触以使得溶剂从液滴中进一步耗尽，从而产生化合物的颗粒的步骤可以在任何合适的条件下进行，包括但不限于美国专利号5,833,891和5,874,029中公开的那些。

可以将流量调节得尽可能高以优化输出，但低于设备(包括喷嘴孔口)的压力限值。在一个实施方案中，溶液通过喷嘴的流量具有约0.5mL/min至约30mL/min的范围。在各种其他实施方案中，所述流量在约0.5mL/min至约25mL/min之间、0.5mL/min至约20mL/min之间、0.5mL/min至约15mL/min之间、0.5mL/min至约10mL/min之间、0.5mL/min至约4mL/min之间、约1mL/min至约30mL/min之间、约1mL/min至约25mL/min之间、约1mL/min至约20mL/min之间、1mL/min至约15mL/min之间、约1mL/min至约10mL/min之间、约2mL/min至约30mL/min之间、约2mL/min至约25mL/min之间、约2mL/min至约20mL/min之间、约2mL/min至约15mL/min之间或约2mL/min至约10mL/min之间。受流量约束的药物溶液可以是任何合适的浓度，诸如在约1mg/ml与约80mg/ml之间。

在一个实施方案中，所述方法还包括通过增压室的出口接收多个颗粒；以及在采集装置中采集多个颗粒，诸如在WO2016/197091中所公开的。

在另一方面，本公开提供了通过本公开的任何实施方案或实施方案的组合的方法制备的顺铂颗粒。

实施例

物质描述

化合物名称： 顺铂

分子式： Pt(NH₃)₂Cl₂

分子量： 300.05g/mole

测试的材料

通过激光衍射的粒径分布(PSD)

通过扫描电子显微镜(SEM)成像

通过BET吸附脱附法确定比表面积(SSA)

通过粉末X射线衍射(PXRD)测定结晶相/非晶相

通过修改的USP<616>粉末堆积密度方法I分析堆积密度

研究

1.顺铂在各种溶剂中的溶剂溶解性测试。

2.证明顺铂从三种溶剂系统中沉淀，然后分析对应材料的PSD、SEM、PXRD、SSA和堆积密度/通过这些分析对应材料。

在以下溶剂混合物中测试顺铂的溶解性：

1:3DMSO:丙酮，

1:1DMSO:丙酮，

3:1DMSO:丙酮，

单独的DMF，以及

单独的DMSO。

在RC612B沉淀单元上用顺铂进行三次小规模沉淀运行。通过激光衍射分析来自所述运行的沉淀物来确定PSD，通过SEM来支持PSD数据并确定形状/习性，通过BET吸附脱附法来确定SSA，通过PXRD来确定材料的结晶相/非晶相，并且通过堆积密度分析来鉴定沉淀物的额外物理特征。

实验程序

材料接收

从BOC Sciences获得顺铂并储存在温度和湿度监测柜中。

溶剂选择

在室温下在有机溶剂中大于～8mg/mL的溶解度被认为足以用于进一步研究，溶剂溶解度越高，生产时间越短。通过目视观察确定溶解度，并根据标准操作程序进行测试。

沉淀

根据RC612B的标准操作程序EQP-002、操作、维护和校准，在RC612B SCP单元上产生顺铂的十三个小规模沉淀物。

在一个特定示例性方法中，在DMF中制备16.8mg/mL的顺铂溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约38℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMSO中制备100.4mg/mL的顺铂溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约38℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMSO溶液，持续大约3分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在3:2(v/v)DMSO:丙酮中制备49.7mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约38℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的3:2DMSO:丙酮溶液，持续大约5分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.7mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约39℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1300psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.8mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约38℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1100psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.8mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约37℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.8mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约42℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。将声波探头调整至20kHz的频率下最大输出的60％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.7mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约39℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的20％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.8mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约38℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的80％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.7mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约37℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的0％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

在另一个示例性方法中，在DMF中制备16.7mg/mL顺铂的溶液。将喷嘴和声波探头以大约9mm间隔定位在增压室中。将具有大约20nm标称额定的不锈钢膜过滤器附接到增压室以采集沉淀的顺铂颗粒。将超临界二氧化碳放置在制造设备的增压室中并在约36℃和4至12kg/小时的流量下升至大约1200psi。在20kHz的频率下将声波探头调整至最大输出的20％的振幅。通过喷嘴以2mL/分钟的流量泵送含有顺铂的DMF溶液，持续大约15分钟。然后当混合物被泵送通过不锈钢网过滤器时，从超临界二氧化碳采集沉淀的顺铂颗粒。打开含有顺铂颗粒的过滤器并且从过滤器采集所得的产物。

分析测试

在顺铂的三次沉淀运行之后，在适用的情况下分析材料的PSD、SEM、PXRD、SSA和堆积密度/通过这些分析材料。

结果和讨论

沉淀

分别用DMF(SC1)和DMSO(SC2)进行第一次和第二次沉淀运行。由3:2DMSO:丙酮混合物进行最终运行(SC3)以实现50mg/mL浓度。SC1产生85.6％的产率，这在小规模下是良好的产率。SC2产生54.1％的产率，这明显低于SC1，但在小规模下是可接受的产率。SC3产生18.6％的产率。

粒径分布

使用Hydro MV分散单元在Malvern Mastersizer^TM 3000上进行粒径分析。使用未经验证的通用PSD法/分散剂法来对顺铂样品进行分析。如下进行样品制备程序：将10至20mg顺铂称重到30-mL小瓶中，添加20mL的乙酸乙酯。通过涡旋分散样品，然后在超声波浴中将悬浮液超声处理1分钟。然后将样品悬浮液转移到Malvern Hydro MV分散单元中，以获得在5％与15％之间的遮挡率。

来自SC1和SC3的PSD结果相对类似，SC1与SC3之间的唯一区别是Dv90。与原材料相比，SC1和SC3显示PSD显著降低。

扫描电子显微镜

在Joel NeoScope^TM SEM上进行扫描电子显微镜法。总体上，成像支持具有不同分布以及不同颗粒形状/习性的粒径分布结果。SC1和SC2的SEM显微图表现出在<1μm范围内的颗粒，这在PSD结果中观察到，但没有达到基于SEM的预期水平。PSD方法的开发将有助于阐明所使用的方法是否缺乏足够的分散能量来分解附聚物，或者9.18和10.83μm的Dv90是否为真，并且所述材料是否已团聚成融合的较大颗粒。SEM显微图在图1-图14中示出；所使用的溶剂和放大倍率在在对应的图例中示出。

粉末X射线衍射

在Siemens D5000 X-射线衍射仪上进行粉末X射线衍射。PXRD以0.02 2θ度/秒和每步1秒的速率从5至35 2θ度进行扫描。原材料和所有三种SCP样品似乎表现出相同的晶体模式，可观察到的强度和展宽差异主要来自粒径效应，其次来自优选取向。衍射图案叠加在图15中提供。

比表面积

在Quantachrome NOVAtouch^TM LX2 BET吸附脱附仪上进行表面积分析。与原材料相比，SC1导致6.3x SSA增加，并且SC2导致4.4x增加。尽管SC3没有产生足够的分析材料，但基于PSD的降低，假设它也具有显著的SSA增加。表面积结果可以在表1中找到。

堆积密度

由于样品量较小，使用10mL量筒进行堆积密度分析。SC1是由于SC2和SC3可用于分析的材料不足而测量的唯一沉淀物。与原材料顺铂相比，SC1表现出～75％的堆积密度降低。堆积密度结果可以在表1中看到。

结论

顺铂从所测试的所有三种溶剂体系中成功沉淀，其中DMF表现出最有希望的结果。

表1

MMAD确定

在APS 3321谱仪上分析大约100mg(总共，3次重复)或每种如本文所述的2种顺铂颗粒样品，即具有较低比表面积(4.41m2/gm)的SC9和具有较高表面积(20.54m2/gm)的SC12的MMAD。SC9的堆积密度是0.346gm/cm3，并且SC12的堆积密度是0.223gm/cm3。结果如下：

低表面积样品：1.73um MMAD，GSD(几何标准偏差)为1.44。

高表面积样品：1.71um MMAD，GSD为1.64。

MMAD值非常接近我们获得的颗粒物理粒径分布的Dv50值，分别为1.50um和1.81um。此数据证明了颗粒可以产生为具有允许通过干粉吸入递送的MMAD。

SCP-顺铂初步研究

在开始日期向55只8-12周龄的CR雌性NCr nu/nu小鼠的侧腹皮下注射1x10⁷个在50％基质胶中的H69肿瘤细胞；细胞进样量为0.1mL/小鼠。在肿瘤达到100-150mm³的平均大小时，进行成对匹配，之后开始处理，如表2中详述。

表2.药物和处理：

组	N	药剂	制剂剂量	途径	计划
						1#	5	未处理	-	-	-
2	5	载体	-	肿瘤内	qd x 1
						3	5	顺铂	25μg/动物*	肿瘤内	qd x 1
4	5	SCP-顺铂	25μg/动物*	肿瘤内	qd x 1
						5	5	SCP-顺铂	125μg/动物**	肿瘤内	qd x 1

#-对照组

*-大约1.13mg/kg，基于在22克小鼠中25uL的肿瘤内施用。

**-大约5.7mg/kg，基于在22克小鼠中25uL的肿瘤内(IT)施用。

注意：载体＝47.5％甘油、47.5％乙醇和5％水的溶液，顺铂＝溶解在盐水溶液中的顺铂，SCP-顺铂＝悬浮在47.5％甘油、47.5％乙醇和5％水的溶液中的SCP处理的顺铂颗粒的悬浮液。

在第0天植入肿瘤细胞并且在第18天开始处理(平均TV＝126mm³)。有5个处理组(n＝5/组)；全部接受IT注射＝25uL；27G针。向IT载体组施用乙醇/甘油/水。在TV＝2000mm³的人道终点或研究第51天将动物处死。

数据在图16-图19中示出。在单次IT注射后第51天：

第3组的5只动物中有3只存活，每只动物的肿瘤体积增加；

第4组的5只动物都未存活；并且

第5组的5只动物都存活。5只动物中有3只肿瘤体积增加，而另外2只未显示可测量的肿瘤(参见图19)。

Claims (27)

1.一种组合物，其包含含有至少95重量％顺铂的颗粒，其中所述颗粒具有至少3.5m²/g、4m²/g、5m²/g、6m²/g、7m²/g、8m²/g、9m²/g、10m²/g、11m²/g、12m²/g、13m²/g、14m²/g、15m²/g、16m²/g、17m²/g、18m²/g、19m²/g、20m²/g、21m²/g、22m²/g、23m²/g或24m²/g的比表面积(SSA)。

2.如权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒具有至少4m²/g的SSA。

3.如权利要求1所述的组合物，其中所述颗粒具有至少10m²/g的SSA。

4.如权利要求1-3中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有在3.5m²/g与约50m²/g之间、在约4m²/g与约50m²/g之间、在约5m²/g与约50m²/g之间、在约6m²/g与约50m²/g之间、在约7m²/g与约50m²/g之间、在约8m²/g与约50m²/g之间、在约7m²/g与约50m²/g之间、在约9m²/g与约50m²/g之间、在约10m²/g与约50m²/g之间、在约11m²/g与约50m²/g之间、在约12m²/g与约50m²/g之间、在约13m²/g与约50m²/g之间、在约14m²/g与约50m²/g之间、在约15m²/g与约50m²/g之间、在约16m²/g与约50m²/g之间、在约17m²/g与约50m²/g之间、在约18m²/g与约50m²/g之间、在约19m²/g与约50m²/g之间、在约20m²/g与约50m²/g之间、在约21m²/g与约50m²/g之间、在约22m²/g与约50m²/g之间、在约23m²/g与约50m²/g之间、在约24m²/g与约50m²/g之间、在3.5m²/g与约45m²/g之间、在约4m²/g与约45m²/g之间、在约5m²/g与约45m²/g之间、在约6m²/g与约45m²/g之间、在约7m²/g与约45m²/g之间、在约8m²/g与约45m²/g之间、在约7m²/g与约45m²/g之间、在约9m²/g与约45m²/g之间、在约10m²/g与约45m²/g之间、在约11m²/g与约45m²/g之间、在约12m²/g与约45m²/g之间、在约13m²/g与约45m²/g之间、在约14m²/g与约45m²/g之间、在约15m²/g与约45m²/g之间、在约16m²/g与约45m²/g之间、在约17m²/g与约45m²/g之间、在约18m²/g与约45m²/g之间、在约19m²/g与约45m²/g之间、在约20m²/g与约45m²/g之间、在约21m²/g与约45m²/g之间、在约22m²/g与约45m²/g之间、在约23m²/g与约45m²/g之间、在约24m²/g与约45m²/g之间、在3.5m²/g与约40m²/g之间、在约4m²/g与约40m²/g之间、在约5m²/g与约40m²/g之间、在约6m²/g与约40m²/g之间、在约7m²/g与约40m²/g之间、在约8m²/g与约40m²/g之间、在约7m²/g与约40m²/g之间、在约9m²/g与约40m²/g之间、在约10m²/g与约40m²/g之间、在约11m²/g与约40m²/g之间、在约12m²/g与约40m²/g之间、在约13m²/g与约40m²/g之间、在约14m²/g与约40m²/g之间、在约15m²/g与约40m²/g之间、在约16m²/g与约40m²/g之间、在约17m²/g与约40m²/g之间、在约18m²/g与约40m²/g之间、在约19m²/g与约40m²/g之间、在约20m²/g与约40m²/g之间、在约21m²/g与约40m²/g之间、在约22m²/g与约40m²/g之间、在约23m²/g与约40m²/g之间、在约24m²/g与约40m²/g之间、在3.5m²/g与约35m²/g之间、在约4m²/g与约35m²/g之间、在约5m²/g与约35m²/g之间、在约6m²/g与约35m²/g之间、在约7m²/g与约35m²/g之间、在约8m²/g与约35m²/g之间、在约7m²/g与约35m²/g之间、在约9m²/g与约35m²/g之间、在约10m²/g与约35m²/g之间、在约11m²/g与约35m²/g之间、在约12m²/g与约35m²/g之间、在约13m²/g与约35m²/g之间、在约14m²/g与约35m²/g之间、在约15m²/g与约35m²/g之间、在约16m²/g与约35m²/g之间、在约17m²/g与约35m²/g之间、在约18m²/g与约35m²/g之间、在约19m²/g与约35m²/g之间、在约20m²/g与约35m²/g之间、在约21m²/g与约35m²/g之间、在约22m²/g与约35m²/g之间、在约23m²/g与约35m²/g之间、在约24m²/g与约35m²/g、在3.5m²/g与约30m²/g之间、在约4m²/g与约30m²/g之间、在约5m²/g与约30m²/g之间、在约6m²/g与约30m²/g之间、在约7m²/g与约30m²/g之间、在约8m²/g与约30m²/g之间、在约7m²/g与约30m²/g之间、在约9m²/g与约30m²/g之间、在约10m²/g与约30m²/g之间、在约11m²/g与约30m²/g之间、在约12m²/g与约30m²/g之间、在约13m²/g与约30m²/g之间、在约14m²/g与约30m²/g之间、在约15m²/g与约30m²/g之间、在约16m²/g与约30m²/g之间、在约17m²/g与约30m²/g之间、在约18m²/g与约30m²/g之间、在约19m²/g与约30m²/g之间、在约20m²/g与约30m²/g之间、在约21m²/g与约30m²/g之间、在约22m²/g与约30m²/g之间、在约23m²/g与约30m²/g之间或在约24m²/g与约30m²/g之间的SSA。

5.如权利要求1-4中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有直径在约1.0微米至约12微米之间、直径在约1微米至约6微米之间或直径在约1.0微米至3.5或3.0微米之间的按体积分布的平均粒径(Dv50)。

6.如权利要求1-5中任一项所述的组合物，其中所述颗粒具有在约0.020g/cm³与约0.8g/cm³之间的平均堆积密度。

7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述颗粒包含至少96％、97％、98％、99％或100％的顺铂。

8.如权利要求1-7中任一项所述的组合物，其中所述颗粒是未经包衣的，并且不包含聚合物、蛋白质、聚乙氧基化蓖麻油和由甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯以及聚乙二醇的单酯和二酯构成的聚乙二醇甘油酯。

9.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含悬浮液，所述悬浮液还包含药学上可接受的液体载剂。

10.如权利要求1-9中任一项所述的组合物，其还包含一种或多种选自由聚山梨醇酯、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇和羟丙基甲基纤维素组成的组的组分。

11.如权利要求9-10中任一项所述的组合物，其中所述悬浮液被气溶胶化，并且所述悬浮液的气溶胶液滴的质量中位气动直径(MMAD)可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。

12.如权利要求1-8中任一项所述的组合物，其中

(a)所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物不包含载剂或任何赋形剂，并且其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径，或者

(b)所述组合物是干粉组合物，其中所述干粉组合物包含含有一种或多种干粉赋形剂的药学上可接受的干粉载剂，并且其中所述干粉组合物被气溶胶化，并且所述气溶胶化的干粉组合物的MMAD可以是任何适于使用的直径，诸如在约0.5μm至约6μm之间的直径。

13.一种用于治疗肿瘤的方法，其包括向具有肿瘤的受试者施用有效治疗所述肿瘤的量的如权利要求1-11中任一项所述的组合物。

14.如权利要求13所述的方法，其中

(a)所述肿瘤是癌、乳腺肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、膀胱肿瘤、肺肿瘤、卵巢肿瘤、胃肠道肿瘤、睾丸肿瘤、宫颈肿瘤、头颈肿瘤、食管肿瘤、间皮瘤、脑肿瘤、神经母细胞瘤或肾细胞肿瘤，包括但不限于，其中所述肿瘤是转移性睾丸肿瘤、转移性卵巢肿瘤或晚期膀胱癌；和/或

(b)所述方法还包括向所述受试者施用额外的治疗剂，包括但不限于蒽环类抗生素、抗代谢物、烷基化剂、生物碱、紫杉烷类(包括但不限于紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛及其组合)和/或拓扑异构酶抑制剂。

15.如权利要求13-14中任一项所述的方法，其中所述受试者是人受试者。

16.如权利要求13-15中任一项所述的方法，其中所述组合物通过肿瘤内注射、肿瘤周围注射、腹膜内注射、肺部施用来施用，或者施用到乳腺脂肪垫中。

17.一种用于制备化合物颗粒的方法，其包括：

(a)将(i)溶液引入喷嘴入口中，所述溶液包含至少一种溶剂和至少一种包括顺铂的溶质，所述溶剂包括但不限于DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、丙酮或其组合；和将(ii)压缩流体引入限定增压室的容器的入口中；

(b)使所述溶液从喷嘴孔口通过并进入所述增压室中，以产生雾化液滴的输出流，其中所述喷嘴孔口定位在距离位于所述输出流内的声波能量源2mm与20mm之间的位置，其中所述声波能量源在所述通过期间产生振幅在10％与100％之间的声波能量，并且其中所述喷嘴孔口具有在20μm与125μm之间的直径；

(c)使所述雾化液滴与所述压缩流体接触以使得所述溶剂从所述雾化液滴中耗尽，以产生包含至少95％顺铂的顺铂颗粒，其中所述顺铂颗粒具有至少3.5m²/g的比表面积(SSA)并且具有在约0.7μm与约8μm之间的平均粒径，

其中步骤(a)、(b)和(c)是在所述压缩流体的超临界温度和压力下进行的。

18.如权利要求17所述的方法，其还包括：

(d)使步骤(c)中产生的化合物颗粒与反溶剂接触以使得所述溶剂从所述化合物颗粒中进一步耗尽，其中步骤(d)是在所述反溶剂的超临界温度和压力下进行的。

19.如权利要求17-18中任一项所述的方法，其中所述溶液通过所述喷嘴的流量具有约0.5mL/min至约30mL/min的范围。

20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述声波能量源包括声波喇叭、声波探头或声波板中的一种。

21.如权利要求17-20中任一项所述的方法，其中所述声波能量源具有在约18kHz与约22kHz之间或约20kHz的频率。

22.如权利要求17-21中任一项所述的方法，其还包括：

(e)接收通过所述增压室的出口的多个颗粒；以及

(f)在采集装置中采集所述多个颗粒。

23.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述压缩流体是超临界二氧化碳。

24.如权利要求18-23中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是超临界二氧化碳。

25.如权利要求17-24中任一项所述的方法，其中所述方法是在约31.1℃至约60℃之间且在约1071psi与约1800psi之间进行的。

26.如权利要求17-25中任一项所述的方法，其中所述颗粒具有至少3.5m²/g的SSA。

27.通过如权利要求17-26中任一项所述的方法制备的顺铂颗粒。