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CN117203196A - Pde4降解剂、药物组合物和治疗应用 - Google Patents

Pde4降解剂、药物组合物和治疗应用 Download PDF

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CN117203196A
CN117203196A CN202180093639.7A CN202180093639A CN117203196A CN 117203196 A CN117203196 A CN 117203196A CN 202180093639 A CN202180093639 A CN 202180093639A CN 117203196 A CN117203196 A CN 117203196A
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CN
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mixture
compound
tautomers
ethoxy
diastereomers
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凯尔·W·H·程
保罗·E·艾德曼
黎·M·方
大卫·艾伦·赫克特
法兰克·默库里奥
罗伯特·W·沙利文
阿帕瑞吉塔·荷思可特·克瑞西亚
帕特里克·P
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Bayorsrix Co
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Abstract

本文提供磷酸二酯酶4(PDE4)降解物，例如式(I)或式(IA)的化合物及其药物组合物。本文还提供了其用于治疗、预防或改善由PDE4介导的疾病、病症或病状的一种或多种症状的方法。

Description

PDE4降解剂、药物组合物和治疗应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年12月14日提交的美国临时申请第63/124,877号的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本文提供磷酸二酯酶4(PDE4)降解剂及其药物组合物。本文还提供了它们用于治疗、预防或改善PDE-4介导的疾病、病症或病状的一种或多种症状的方法。
背景技术
蛋白质功能失常或蛋白质失衡是许多疾病状态的标志。例如，免疫系统的功能由促炎症和抗炎症介质或细胞因子的活动微妙地被平衡。一些细胞因子会促进炎症(促炎细胞因子)，而另一些细胞因子则抑制促炎细胞因子的活性(抗炎细胞因子)。例如，白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-10(IL-10)和白细胞介素-13(IL-13)是B-淋巴细胞的强效激活剂，同时也是抗炎剂。它们之所以是抗炎细胞因子，是因为它们能够抑制例如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和趋化因子等促炎细胞因子的基因。
这些细胞因子的非调控活动会导致严重的炎症病状。例如，当免疫系统细胞(淋巴细胞和巨噬细胞)对"自身"过敏时，就会产生自身免疫性疾病。在这一系统中，淋巴细胞和巨噬细胞通常受到控制。然而，当出现仍无法解释的诱因时，系统可能会对人体自身组织产生误导。一种假说是，淋巴细胞识别出模仿"自身"的抗原，免疫系统的不同组成部分发生一连串激活，最终导致组织破坏。基因遗传素质也被认为是自身免疫性疾病的原因。
例如，磷酸二酯酶4(PDE4)通过降解环磷酸腺苷(cAMP)部分参与炎症细胞的细胞因子产生、血管生成以及例如角化细胞等其他类型细胞的功能特性。cAMP是调节炎症反应的重要第二信使。因此，PDE4抑制剂可阻止多种细胞类型中多种促炎细胞因子和趋化因子的合成，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-23(IL-23)、趋化因子配体9(CXCL9，又称干扰素γ诱导单核因子(MIG))和趋化因子配体10(CXCL10，又称干扰素γ诱导蛋白10(IP10))，并可能干扰白三烯B4、诱导型一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶的产生。这种干扰可减少银屑病和其他炎症和/或自身免疫性疾病，如关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞病、炎症性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、银屑病、特应性皮炎和接触性皮炎中的某些炎症过程，如树突状细胞浸润、表皮皮肤增厚和关节破坏。
银屑病是一种自身免疫性皮肤病，由促炎症细胞因子、干扰素γ(IFN-γ)和TNF-α引起。银屑病免疫反应涉及单核细胞、树突状细胞、中性粒细胞和T细胞，它们都会导致角质形成细胞异常增殖。抑制PDE4可减少多种介质的产生，包括TNF-α、IFN-γ、CXCL9、CXCL10、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-23(IL-23)、巨噬细胞炎症蛋白-1-alpha(MIP-1α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP1)、来自PBMCs的巨噬细胞-集落刺激因子(MCP1)。因此，仍然需要小分子PDE4调节剂作为治疗炎症性疾病的有效疗法。
发明内容
本文提供式(I)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
L是连接体；
X是-CH2-或-CO-；
Y是C1-6亚烷基或C3-10亚环烷基；
RE是E3泛素连接酶结合部分；
R1是(i)C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(ii)–OR1a或–NR1bR1c；
R2是氢或氘；
R3a,R3d,和R3e各自独立地为：(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–
OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c,或–S(O)2NR1bR1c；
R3b和R3c各自独立地为(i)C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；
各R4a独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a,R1b,R1c,和R1d各自独立地为氢，氘，C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；并且
a为整数0,1,2,3,或4；
其中，每个烷基、亚烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每个进一步任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra,Rb,Rc,和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa任选取代；
其中每个Qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re,Rf,Rg,和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
本文提供式(IA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
L是连接体；
RE是E3泛素连接酶结合部分；
各R5a独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R6为氢，C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；
R7a,R7b,R7c,和R7d各自独立地为：(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a,R1b,R1c,和R1d各自独立地为氢，氘，C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；并且
b为整数0,1,2,3,或4；
其中，每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每个进一步任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra,Rb,Rc,和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa任选取代；
其中每个Qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re,Rf,Rg,和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
本文还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)或式(IA)化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。
此外，本文提供一种治疗、预防或改善受试者的由磷酸二酯酶4(PDE4)介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(IA)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
本文另外提供一种治疗、预防或改善受试者的炎症性疾病的一种或多种症状的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的式(I)或式(IA)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
本文提供一种抑制PDE4活性的方法，其包含使所述PDE4与有效量的式(I)或式(IA)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。
本文提供一种诱导PDE4降解的方法，其包含使所述PDE4与有效量的式(I)或式(IA)的化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。
具体实施方式
为了便于理解本文所述的公开内容，下文定义了许多术语。
通常，本文所用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学、生物化学、生物学和药理学中的实验室研究方法都是本领域中众所周知和常用的。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语的含义通常与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。
术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如人类)、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中可互换地用于指代例如哺乳动物受试者(如人类受试者)。在一个实施例中，受试者为人。
术语“治疗”意欲包括减轻或消除病症、疾病或病状，或减轻或消除与该病症、疾病或病状相关的一种或多种症状，或减轻或根除该病症、疾病或病状本身的病因。
术语“预防”意欲包括一种延缓和/或排除病症、疾病或病状，和/或其伴随症状的发作的方法；阻止受试者获得病症、疾病或病状的方法；或降低受试者获得病症、疾病或病状的风险的方法。
术语“减轻”是指缓解或减轻病症、疾病或病状的一种或多种症状(例如疼痛)。此术语也可以指减少与活性成分相关的副作用。有时，受试者从预防剂或治疗剂中获得的有益作用并不能治愈该病症、疾病或病状。
术语“接触”意指将治疗剂与生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞或组织结合在一起，使得这种接触产生生理和/或化学效应。接触可以在体外、离体或体内进行。在一个实施例中，使治疗剂在体外与生物分子接触以测定治疗剂对生物分子的作用。在另一实施例中，使治疗剂与细胞培养物中的细胞接触(体外)以测定治疗剂对细胞的作用。在又一实施例中，治疗剂与生物分子、细胞或组织的接触包括将治疗剂施用给具有待接触生物分子、细胞或组织的受试者。
术语“治疗有效量”或“有效量”意欲包括一种化合物的量，在施药时，其足以阻止正在治疗的病症、疾病或病状的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所述正在治疗的病症、疾病或病状的一种或多种症状。术语“治疗有效量”或“有效量”还指研究人员、兽医、医生或临床医生正在寻求的足以引发生物分子(例如蛋白质、酶、RNA或DNA)、细胞、组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物的量。
术语“IC50”或“EC50”是指在测量一种反应的测试中，达到最大抑制反应的50％时所需的化合物的量、浓度或剂量。
术语“药学上可接受的载剂”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载剂”或“生理学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，如液体或固体填充剂、稀释剂、溶剂或包封材料。在一个实施例中，每种组分是“药学上可接受的”是指，其与药物制剂的其他成分具有相容性，并且适合与受试者(例如，人类或动物)的组织或器官接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应、免疫原性或其他问题或并发症，并与合理的收益/风险比。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,22nded.；AllenEd.；Pharmaceutical Press:London,2012；Handbook of PharmaceuticalExcipients,8thed.；Sheskey et al.,Eds.；Pharmaceutical Press:London,2017；Handbook of Pharmaceutical Additives,3rded.；AshandAshEds.；Synapse InformationResources:2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nded.；GibsonEd.；Drugs and the Pharmaceutical Sciences 199；InformaHealthcare:NewYork,NY,2009.
术语“约”或“近似”意味着如由本领域普通技术人员测定的特定值的可接受误差，其部分取决于如何测量或测定该值。在某些实施例中，术语“约”或“近似”意味着在1、2或3个标准偏差内。在某些实施例中，术语“约”或“近似”意味着在给定值或范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％以内。
术语“烷基”是指直链或支链饱和单价烃基，其中烷基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。举例而言，C1-6烷基是指1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施例中，烷基是具有1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和单价烃基，或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6烷基也被称为“低级烷基”。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括所有异构形式，例如正丙基和异丙基)、丁基(包括所有异构形式，例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基(包括所有异构形式，例如正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基和叔戊基)和己基(包括所有异构形式，例如正己基、异己基和仲己基)。
术语"杂烷基"是指在主烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链饱和一价烃基。举例而言，C1-6杂烷基是指1至6个碳原子的直链饱和单价烃基或3至6个碳原子的支链饱和单价烃基。在某些实施例中，杂烷基是具有1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和单价烃基，或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和单价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6杂烷基也被称为“低级杂烷基”。杂烷基的例子包括但不限于–OCH3,–OCH2CH3,–CH2OCH3,–NHCH3,–ONHCH3,–NHOCH3,–SCH3,–CH2NHCH2CH3,和–NHCH2CH2CH3。经取代的杂烷基团的例子包括但不限于–CH2NHC(O)CH3和–NHC(O)CH2CH3。
术语“亚烷基”和“烷二基”是指直链或支链的饱和二价烃基，其中亚烷基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。举例而言，C1-6亚烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施例中，亚烷基是具有1至30个(C1-30)、1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和二价烃基，或具有3至30个(C3-30)、3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6亚烷基也被称为“低级亚烷基”。亚烷基的例子包括但不限于甲烷二基、乙烷二基(包括所有异构体形式，如乙烷-1,1-二基和乙烷-1,2-二基)、丙烷二基(包括所有异构体形式，如丙烷-1,1-二基、丙烷-1,2-二基和丙烷-1,3-二基)、丁烷二基(包括所有异构体形式，如丁烷-1,1-二基、丁烷-1,2-二基、丁烷-1,3-二基和丁烷-1,4-二基)、戊烷二基(包括所有异构体，例如戊烷-1,1-二基、戊烷-1,2-二基、戊烷-1,3-二基和戊烷-1,5-二基)，以及己烷二基(包括所有异构体，如己烷1,1-二基、己烷1,2-二基、己烷1,3-二基和己烷1,6-二基)。经取代的烷二基的例子包括但不限于–C(O)CH2–,–C(O)(CH2)2–,–C(O)(CH2)3–,–C(O)(CH2)4–,–C(O)(CH2)5–,–C(O)(CH2)6–,–C(O)(CH2)7–,–C(O)(CH2)8–,–C(O)(CH2)9–,–C(O)(CH2)10–,–C(O)CH2C(O)–,–C(O)–(CH2)2C(O)–,–C(O)(CH2)3C(O)–,–C(O)(CH2)4C(O)–,或–C(O)(CH2)5C(O)–。
术语“亚杂烷基"或“杂烷二基”在本文中可互换地指代在主烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子的直链或支链饱和二价烃基。举例而言，C1-6亚杂烷基是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基。在某些实施例中，亚杂烷基是具有1至20个(C1-20)、1至15个(C1-15)、1至10个(C1-10)或1至6个(C1-6)碳原子的直链饱和二价烃基，或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链饱和二价烃基。如本文所用，直链C1-6和支链C3-6亚杂烷基也被称为“低级亚杂烷基”。亚杂烷基的实例包括但不限于–CH2O–,–(CH2)2O–,–(CH2)3O–,–(CH2)4O–,–(CH2)5O–,–(CH2)6O–,–(CH2)7O–,–(CH2)8O–,–(CH2)9O–,–(CH2)10O–,–CH2OCH2–,–CH2CH2O–,–(CH2CH2O)2–,–(CH2–CH2O)3–,–(CH2CH2O)4–,–(CH2CH2O)5–,–CH2NH–,–CH2NHCH2–,–CH2CH2NH–,–CH2S–,–CH2SCH2–,和–CH2CH2S–。经取代的亚杂烷基团的实例包括但不限于–C(O)CH2O–,–C(O)(CH2)2O–,–C(O)(CH2)3O–,–C(O)(CH2)4O–,–C(O)(CH2)5–O–,–C(O)(CH2)6O–,–C(O)(CH2)7O–,–C(O)(CH2)8O–,–C(O)(CH2)9O–,–C(O)(CH2)10O–,–C(O)CH2OCH2CH2O–,–C(O)CH2O(CH2CH2O)2–,–C(O)CH2O(CH2CH2O)3–,–C(O)CH2O–(CH2CH2O)4,–C(O)CH2O(CH2CH2O)5–,–CH2NHC(O)CH2–或–CH2CH2C(O)NH–。
术语“烯基”是指直链或支链单价烃基，其含有一个或多个，在一个实施例中，含有一个、两个、三个或四个，在另一个实施例中，含有一个碳-碳双键。如本文所述，烯基可任选被一个或多个取代基Q取代。术语“烯基”涵盖具有“顺式”或“反式”构形或其混合构形的基团，或替代地，具有“Z”或“E”构形或其混合构形的基团，如所属领域的技术人员所了解的那样。举例而言，C2-6杂烷基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有3至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，烯基是具有2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基，或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链单价烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基(包括所有异构形式，例如丙烯-1-基、丙烯-2-基和烯丙基)和丁烯基(包括所有异构形式，例如丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基和2-丁烯-1-基)。
术语“亚烯基”和“烯二基”在本文中可互换地用于指代直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施例中，含有一个、两个、三个或四个，在另一个实施例中，含有一个碳-碳双键。如本文所述，烯二基可任选被一个或多个取代基Q取代。术语“烯二基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合构型的基团，或者可替换地，具有“Z”或“E”构型或其混合构型的基团，如本领域普通技术人员所理解的那样。举例而言，C2-6烯二基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施例中，烯二基是具有2至30个(C2-30)、2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或具有3至30个(C3-30)、3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链二价烃基。烯二基的实例包括但不限于乙烯二基(包括所有异构形式，例如乙烯-1,1-二基和乙烯-1,2-二基),丙烯二基(包括所有异构形式，例如1-丙烯-1,1-二基、1-丙烯-1,2-二基和1-丙烯-1,3-二基),丁烯二基(包括所有异构形式，例如1-丁烯-1,1-二基、1-丁烯-1,2-二基和1-丁烯-1,4-二基),戊烯二基(包括所有异构形式，例如1-戊烯-1,1-二基、1-戊烯-1,2-二基和1-戊烯-1,5-二基)，以及己烯二基(包括所有异构形式，例如1-己烯-1,1-二基、1-己烯-1,2-二基、1-己烯-1,3-二基、1-己烯-1,4-二基、1-己烯-1,5-二基和1-己烯-1,6-二基)。
术语“亚杂烯基”和“杂烯二基”在本文中可互换地用于指代直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施例中，含有一个、两个、三个或四个，在另一个实施例中，含有一个碳-碳双键，其中烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子。如本文所述，亚杂烯基可任选被一个或多个取代基Q取代。术语“亚杂烯基”包括具有“顺式”或“反式”构型或其混合构型的基团，或者可替换地，具有“Z”或“E”构型或其混合构型的基团，如本领域普通技术人员所理解的那样。举例而言，C2-6亚杂烯基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施例中，亚杂烯基是具有2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至6个(C3-6)碳原子的支链二价烃基。亚杂烯基的例子包括但不限于–CH＝CHO–,–CH＝CHOCH2–,–CH＝CHCH2O–,–CH＝CHS–,–CH＝CHSCH2–,–CH＝CHCH2S–或–CH＝CHCH2NH–。
术语“炔基”是指直链或支链单价烃基，其含有一个或多个，在一个实施例中，含有一个、两个、三个或四个，在另一个实施例中，含有一个碳-碳三键。如本文所述，炔基可任选被一个或多个取代基Q取代。举例而言，C2-6炔基是指具有2至6个碳原子的直链不饱和单价烃基或具有4至6个碳原子的支链不饱和单价烃基。在某些实施例中，炔基是具有2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链单价烃基，或具有4至20个(C4-20)、4至15个(C4-15)、4至10个(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的支链单价烃基。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(包括所有异构体形式，例如1-丙炔基(–C≡CCH3)和炔丙基(–CH2C≡CH)、丁炔基(包括所有异构体形式，例如1-丁炔-1-基和2-丁炔-1-基)、戊炔基(包括所有异构体形式，例如1-戊炔-1-基和1-甲基-2-丁炔-1-基)和己炔基(包括所有异构体形式，例如1-己炔-1-基和2-己炔-1-基)。
术语“亚炔基”和“炔二基”在本文中可互换地用于指代直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施例中，含有一个、两个、三个或四个，在另一个实施例中，含有一个碳-碳三键。如本文所述，炔二基可任选被一个或多个取代基Q取代。举例而言，C2-6炔二基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或4至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施例中，炔二基是具有2至30个(C2-30)、2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或具有4至30个(C4-30)、4至20个(C4-20)、4至15个(C4-15)、4至10个(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的支链二价烃基。炔二基的例子包括但不限于乙炔二基、丙炔二基(包括所有异构体形式，例如1-丙炔基-1,3二基和1-丙炔-3,3-二基)、丁炔二基(包括所有异构体形式，例如1-丁炔-1,3-二基，1-丁炔-1,4-二基和2-丁炔-1,1-二基)、戊炔二基(包括所有异构体形式，例如1-戊炔-1,3-二基，1-戊炔-1,4-二基和2-戊炔-1,1-二基)，和己炔二基(包括所有异构体形式，例如1-己炔-1,4-二基和2-己炔-1,1-二基)。
术语“亚杂炔基”和“杂炔二基”在本文中可互换地用于指代直链或支链二价烃基，其含有一个或多个，在一个实施例中，含有一个、两个、三个或四个，在另一个实施例中，含有一个碳-碳三键，其中烃链中含有一个或多个各自独立地选自O、S和N的杂原子。亚杂炔基任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。举例而言，C2-6亚杂炔基是指2至6个碳原子的直链不饱和二价烃基或4至6个碳原子的支链不饱和二价烃基。在某些实施例中，亚杂炔基是具有2至30个(C2-30)、2至20个(C2-20)、2至15个(C2-15)、2至10个(C2-10)或2至6个(C2-6)碳原子的直链二价烃基，或具有4至30个(C4-30)、4至20个(C4-20)、4至15个(C4-15)、4至10个(C4-10)或4至6个(C4-6)碳原子的支链二价烃基。亚杂炔基的实例包括但不限于–C≡CCH2O–,–C≡CCH2S–或–C≡CCH2NH–。
术语“环烷基”是指一种环状单价烃基，其任选地被一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一个实施例中，环烷基是饱和或不饱和的非芳香族，和/或桥联或非桥联，和/或稠合的双环基。在某些实施例中，环烷基具有3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。在一个实施例中，环烷基为单环的。在另一实施例中，环烷基为双环的。在又一实施例中，环烷基为三环的。在再一个实施例中，环烷基为多环的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、十氢萘基和金刚烷基。
术语“亚环烷基”和“环烷二基”在本文中可互换地用于指代环状二价烃基，其任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。在一个实施例中，环烷二基是饱和或不饱和的非芳香族，和/或桥联，和/或非桥联，和/或稠合的双环基。在某些实施例中，环烷二基具有3至30个(C3-30)、3至20个(C3-20)、3至15个(C3-15)、3至10个(C3-10)或3至7个(C3-7)碳原子。环烷二基的实例包括但不限于环丙烷二基(包括所有异构形式，例如环丙烷-1,1-二基和环丙烷-1,2-二基)、环丁烷二基(包括所有异构形式，例如环丁烷-1,1-二基、环丁烷-1,2-二基和环丁烷-1,3-二基)、环戊烷二基(包括所有异构形式，例如环戊烷-1,1-二基、环戊烷-1,2-二基和环戊烷-1,3-二基)、环己烷二基(包括所有异构形式，例如环己烷-1,1-二基、环己烷-1,2-二基、环己烷-1,3-二基和环己烷-1,4-二基)、环庚烷二基(包括所有异构形式，例如环庚烷-1,1-二基、环庚烷-1,2-二基、环庚烷-1,3-二基和环庚烷-1,4-二基)、十氢萘二基(包括所有异构形式，例如十氢萘-1,1-二基、十氢萘-1,2-二基和十氢萘-1,8-二基)，以及金刚烷二基(包括所有异构形式，例如金刚烷-1,2-二基、金刚烷-1,3-二基和金刚烷-1,8-二基)。
术语“芳基”是指含有至少一个芳香碳环的单价单环芳香烃基团和/或单价多环芳香烃基团。在某些实施例中，芳基具有6至20个(C6-20)、6至15个(C6-15)、或6至10个(C6-10)环碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基和三联苯基。芳基还指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族，而其他环可以是饱和、部分不饱和或芳香族，举例而言，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基(四氢化萘基)。在一个实施例中，芳基是单环的。在另一实施例中，芳基是双环的。在又一实施例中，芳基是三环的。在再一个实施例中，芳基是多环的。在某些实施例中，芳基可任选被一个或多个取代基Q取代。
术语“亚芳基”和“芳烃二基”在本文中可互换地用于指代含有至少一个芳香烃环的二价单环芳香烃基团或二价多环芳香烃基团。在某些实施例中，亚芳基具有6至20个(C6-20)、6至15个(C6-15)、或6至10个(C6-10)环碳原子。亚芳基的实例包括但不限于亚苯基(包括所有异构形式，例如苯-1,2-二基、苯-1,3-二基和苯-1,4-二基)、亚萘基(包括所有异构形式，例如萘-1,2-二基、萘-1,3-二基和萘-1,8-二基)、亚芴基(包括所有异构形式，例如芴-1,2-二基、芴-1,3-二基和芴-1,8-二基)、亚薁基(包括所有异构形式，例如薁-1,2-二基、薁-1,3-二基和薁-1,8-二基)、亚蒽基(包括所有异构形式，例如蒽1,2-二基、蒽-1,3-二基和蒽-1,8-二基)、亚菲基(包括所有异构形式，例如菲-1,2-二基、菲-1,3-二基和菲-1,8-二基)、亚芘基(包括所有异构形式，例如芘-1,2-二基、芘-1,3-二基和芘-1,8-二基)、亚联苯基(包括所有异构形式，例如联苯-2,3-二基、联苯-3,4’-二基和联苯-4,4’-二基)，以及亚三联苯基(包括所有异构形式，例如三联苯-2,3-二基、三联苯-3,4’-二基和三联苯-4,4’-二基)。亚芳基还指双环或三环碳环，其中一个环是芳香族，而其他环可以是饱和、部分不饱和或芳香族，举例而言，亚二氢萘基(包括所有异构形式，例如二氢萘-1,2-二基和二氢萘-1,8-二基)、亚茚基(包括所有异构形式，例如茚-1,2-二基、茚-1,5-二基和茚-1,7-二基)、亚茚满基(包括所有异构形式，例如茚满-1,2-二基、茚满-1,5-二基和茚满-1,7-二基)或亚四氢萘基(亚四氢化萘基)(包括所有异构形式，例如四氢萘-1,2-二基、四氢萘-1,5-二基和四氢萘-1,8-二基)。在某些实施例中，亚芳基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“芳烷基”和“芳基烷基”在本文中可互换地用于指代经一个或多个芳基取代的单价烷基。在某些实施例中，芳烷基具有7至30个(C7-30)、7至20个(C7-20)、或7至16个(C7-16)碳原子。芳烷基的实例包括但不限于苄基、苯乙基(包括所有异构形式，例如1-苯乙基和2-苯乙基)，以及苯丙基(包括所有异构形式，例如1-苯丙基、2-苯丙基和3-苯丙基)。在某些实施例中，芳烷基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“亚芳烷基”和“芳烷二基”在本文中可互换地用于指代经一个或多个芳基取代的二价烷基。在某些实施例中，亚芳烷基具有7至30个(C7-30)、7至20个(C7-20)、或7至16个(C7-16)碳原子。亚芳烷基的例子包括但不限于苯甲烷二基(包括所有异构体形式，例如苯基-甲烷二基)、苯乙烷二基(包括所有异构体形式，例如、2-苯基-乙烷-1,1-二基和2-苯基-乙烷-1,2-二基)，以及苯丙烷二基(包括所有异构体，例如3-苯基-丙烷-1,1-二基、3-苯基-丙烷-1,2-二基和3-苯基-丙烷1,3-二基)。在某些实施例中，亚芳烷基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语"杂芳基"是指含有至少一个芳环的单价单环芳香族基团或单价多环芳香族基团，其中至少一个芳环含有一个或多个杂原子，所述一个或多个杂原子各自独立地选自O、S和N。杂芳基通过芳环与分子的其余部分键结。杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子；限制条件为每个环中杂原子的总数为四个或更少并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施例中，杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。在一个实施例中，杂芳基是单环的。单环杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基和三唑基。在另一实施例中，杂芳基是双环的。双环杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基(包括所有异构形式，例如呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[3,4-b]吡啶基和呋喃并[3,4-c]吡啶基)、咪唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基和咪唑并[4,5-c]吡啶基)、咪唑并噻唑基(包括所有异构形式，例如咪唑并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[4,5-d]噻唑基)、吲唑基、吲嗪基、吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基(也就是苯并[c]噻吩基)、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基(包括所有异构形式，例如1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基和1,8-萘啶基)、噁唑并吡啶基(包括所有异构形式，例如噁唑并[4,5-b]吡啶基、噁唑并[4,5-c]吡啶基、噁唑并[5,4-b]吡啶基和噁唑并[5,4-c]吡啶基)、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基(包括所有异构形式，例如吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基和吡咯并[3,2-c]吡啶基)、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基(包括所有异构形式，例如[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶基和[1,2,3]噻二唑并[4,5-d]嘧啶基)，以及噻吩并吡啶基(包括所有异构形式，例如噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-b]吡啶基和噻吩并[3,2-c]吡啶基)。在又一实施例中，杂芳基是三环的。三环杂芳基的实例包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、呸啶基、菲咯啉基、菲啶基(包括所有异构形式，例如1,5-菲咯啉基、1,6-菲咯啉基、1,7-菲咯啉基、1,9-菲咯啉基和2,10-菲咯啉基)、吩砒嗪基(phenarsazinyl)、酚嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和夹氧杂蒽基(xanthenyl)。在某些实施例中，杂芳基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“亚杂芳基”和“杂芳烃二基”在本文中可互换地用于指代含有至少一个芳环的二价单环芳香族基团或二价多环芳香族基团，其中至少一个芳环在环中含有一个或多个杂原子，其中所述一个或多个杂原子的每一者独立地选自O、S和N。亚杂芳基具有至少一个通过其芳环与分子的其余部分的连接。亚杂芳基的每个环可以含有一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个至四个N原子，限制条件为每个环中杂原子的总数为四个或更少并且每个环含有至少一个碳原子。在某些实施例中，亚杂芳基具有5至20个、5至15个或5至10个环原子。单环亚杂芳基的实例包括但不限于呋喃二基、咪唑二基、异噻唑二基、异噁唑二基、噁二唑二基、噁唑二基、吡嗪二基、吡唑二基、哒嗪二基、吡啶二基、嘧啶二基、吡咯二基、噻二唑二基、噻唑二基、噻吩二基、四唑二基、三嗪二基和三唑二基。双环亚杂芳基的实例包括但不限于苯并呋喃二基、苯并咪唑二基、苯并异噁唑二基、苯并吡喃二基、苯并噻二唑二基、苯并噻唑二基、苯并噻吩二基、苯并三唑二基、苯并噁唑二基、呋喃并吡啶二基(包括所有异构形式，例如呋喃并[2,3-b]吡啶二基、呋喃并[2,3-c]吡啶二基、呋喃并[3,2-b]吡啶二基、呋喃并[3,2-c]吡啶二基、呋喃并[3,4-b]吡啶二基和呋喃并[3,4-c]吡啶二基)、咪唑并吡啶二基(包括所有异构形式，例如咪唑并[1,2-a]吡啶二基、咪唑并[4,5-b]吡啶二基和咪唑并[4,5-c]吡啶二基)、咪唑并噻唑二基(包括所有异构形式，例如咪唑并[2,1-b]噻唑二基和咪唑并[4,5-d]噻唑二基)、吲唑二基、吲嗪二基、吲哚二基、异苯并呋喃二基、异苯并噻吩二基(也就是苯并[c]噻吩二基)、异吲哚二基、异喹啉二基、萘啶二基(包括所有异构形式，例如1,5-萘啶二基、1,6-萘啶二基、1,7-萘啶二基和1,8-萘啶二基)、噁唑并吡啶二基(包括所有异构形式，例如噁唑并[4,5-b]吡啶二基、噁唑并[4,5-c]吡啶二基、噁唑并[5,4-b]吡啶二基和噁唑并[5,4-c]吡啶二基)、酞嗪二基、蝶啶二基、嘌呤二基、吡咯并吡啶二基(包括所有异构形式，例如吡咯并[2,3-b]吡啶二基、吡咯并[2,3-c]吡啶二基、吡咯并[3,2-b]吡啶二基和吡咯并[3,2-c]吡啶二基)、喹啉二基、喹喔啉二基、喹唑啉二基、噻二唑并嘧啶二基(包括所有异构形式，例如[1,2,5]噻二唑并[3,4-d]嘧啶二基和[1,2,3]噻二唑并[4,5-d]嘧啶二基)，以及噻吩并吡啶二基(包括所有异构形式，例如噻吩并[2,3-b]吡啶二基、噻吩并[2,3-c]吡啶二基、噻吩并[3,2-b]吡啶二基和噻吩并[3,2-c]吡啶二基)。三环亚杂芳基的实例包括但不限于吖啶二基、苯并吲哚二基、咔唑二基、二苯并呋喃二基、呸啶二基、菲咯啉二基(包括所有异构形式，例如1,5-菲咯啉二基、1,6-菲咯啉二基、1,7-菲咯啉二基、1,9-菲咯啉二基和2,10-菲咯啉二基)、菲啶二基、吩砒嗪二基、酚嗪二基、吩噻嗪二基、吩噁嗪二基和夹氧杂蒽二基。在某些实施例中，亚杂芳基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“杂环基”或“杂环的”是指含有至少一个非芳香族环的单价单环非芳香族环系统或单价多环系统，其中一个或多个非芳香族的环原子是杂原子，各自独立地选自O、S和N；并且其余环原子是碳原子。在某些实施例中，杂环基或杂环基团具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7个或5至6个环原子。杂环基通过非芳香族环与分子的其余部分键结。在某些实施例中，杂环基是单环、双环、三环或四环系统，其可以为稠合或桥接的，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化，并且一些环可以为部分或完全饱和或为芳香族的。杂环基可以在导致产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接到主结构。杂环基和杂环基团的实例包括但不限于氮杂卓基(azepinyl)、苯并二噁烷基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并二氢吡喃基、十氢异喹啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并异噻唑基、二氢苯并异噁嗪基(包括所有异构形式，例如1,4-二氢苯并[d][1,3]噁嗪基、3,4-二氢苯并[c][1,2]-噁嗪基和3,4-二氢苯并[d][1,2]噁嗪基)、二氢苯并噻吩基、二氢异苯并呋喃基、二氢苯并[c]噻吩基、二氢呋喃基、二氢异吲哚基、二氢吡喃基、二氢吡唑基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氧杂戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、噁唑烷酮基、噁唑烷基、噁丙环基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、噻唑烷基、硫色满基(thiochromanyl)、四氢喹啉基以及1,3,5-三噻烷基。在某些实施例中，杂环基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“亚杂环基”是指含有至少一个非芳香族环的二价单环非芳香族环系统或二价多环系统，其中一个或多个非芳香族的环原子是独立地选自O、S和N的杂原子；并且其余环原子是碳原子。亚杂环基通过非芳香族环与分子的其余部分键结。在某些实施例中，亚杂环基具有3至20个、3至15个、3至10个、3至8个、4至7或5至6个环原子。在某些实施例中，亚杂环基是单环、双环、三环或四环系统，其可以为稠合或桥接的，并且其中氮或硫原子可以任选地被氧化，氮原子可以任选地被季铵化，并且一些环可以为部分或完全饱和或芳香族的。亚杂环基可以在导致产生稳定化合物的任何杂原子或碳原子处连接到主结构。此类亚杂环基的实例包括但不限于亚氮杂卓基、苯并二噁烷二基、苯并二噁唑二基、苯并呋喃酮二基、苯并吡喃酮二基、十氢异喹啉二基、二氢苯并呋喃二基、二氢苯并异噻唑二基、二氢苯并异噁嗪二基(包括所有异构形式，例如1,4-二氢苯并[d][1,3]噁嗪二基、3,4-二氢苯并[c][1,2]噁嗪二基和3,4-二氢苯并[d][1,2]噁嗪二基)、二氢苯并噻吩二基、二氢异苯并呋喃二基、二氢苯并[c]噻吩二基、二氢呋喃二基、二氢异吲哚二基、二氢吡喃二基、二氢吡唑二基、二氢吡嗪二基、二氢吡啶二基、二氢嘧啶二基、二氢吡咯二基、二氧杂戊环二基、1,4-二噻烷二基、呋喃酮二基、咪唑烷二基、咪唑啉二基、吲哚啉二基、异苯并二氢吡喃二基、异吲哚啉二基、异噻唑烷二基、异噁唑烷二基、吗啉二基、八氢吲哚二基、八氢异吲哚二基、噁唑烷酮二基、噁唑烷二基、噁丙环二基环氧乙烷二基、哌嗪二基、哌啶二基、4-哌啶酮二基、吡唑烷二基、吡唑啉二基、吡咯烷二基、吡咯啉二基、奎宁环二基、四氢呋喃二基、四氢异喹啉二基、四氢吡喃二基、四氢噻吩二基、噻吗啉二基、噻唑烷二基、硫色满二基、四氢喹啉二基以及1,3,5-三噻烷二基。在某些实施例中，亚杂环基任选经一个或多个如本文所述的取代基Q取代。
术语“卤素”、“卤化物”或“卤基”是指氟、氯、溴和/或碘。
术语“任选经(被)取代的”意指基团或取代基，如烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基或亚杂环基，可以经一个或多个，在一个实施例中，经一个、两个、三个或四个取代基Q取代，每个取代基独立地选自例如：(a)氘(–D)、氰基(–CN)、卤基、亚氨基(＝NH)、硝基(–NO2)和氧代(＝O)；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一者进一步任选经一个或多个，在一个实施例中，经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra,Rb,Rc,和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一者任选经一个或多个，在一个实施例中，经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地经一个或多个，在一个实施例中，经一个、两个、三个或四个取代基Qa取代。如本文所用，所有可被取代的基团都是“任选经取代的”。
其中每个Qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re,Rf,Rg,和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施例中，“光学活性”和“对映体活性”是指分子的集合，其对映体过量值为不小于约80％、不小于约90％、不小于约91％、不小于约92％、不小于约93％、不小于约94％、不小于约95％、不小于约96％、不小于约97％、不小于约98％、不小于约99％、不小于约99.5％或不小于约99.8％。在某些实施例中，基于所讨论的对映体混合物的总重量，光学活性化合物包含约95％或更多的一种对映体和约5％或更少的另一对映体。在某些实施例中，基于所讨论的对映体混合物的总重量，光学活性化合物包含约98％或更多的一种对映体和约2％或更少的另一对映体。在某些实施例中，基于所讨论的对映体混合物的总重量，光学活性化合物包含约99％或更多的一种对映体和约1％或更少的另一对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S用于表示化合物关于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光度，即光学活性化合物使偏振光平面旋转的方向。(-)前缀表示化合物是左旋的，即化合物使偏振光平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示化合物是右旋的，即化合物使偏振光平面向右或顺时针旋转。然而，旋光性的符号(+)和(-)与化合物R和S的绝对构型无关。
术语“同位素富集”是指一种化合物，在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的同位素。在某些实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施例中，同位素富集的化合物具有一种稳定的形式，即非放射性的。在某些实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢(1H)、氘(2H)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘-127(127I)。在某些实施例中，同位素富集的化合物具有一种不稳定的形式，即放射性的。在某些实施例中，同位素富集的化合物含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。应当理解，在本文提供的化合物中，根据本领域普通技术人员的判断，在可行的情况下，作为实例的任何氢可以为2H，或作为实例的任何碳可以为13C，或作为实例的任何氮可以为15N，或作为实例的任何氧可以为18O。
术语“同位素富集”是指在分子给定位置，一种元素的不太普遍的同位素(例如，D表示氘或氢-2)代替该元素的更普遍的同位素(例如，1H表示氕或氢-1)的比例。如本文所用，当分子中特定位置的原子被指定为特定的不太普遍的同位素时，可以理解的是，该位置的该同位素的丰度实质上大于其天然丰度。
术语“同位素富集因子”是指同位素富集化合物中的同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。
术语“氢”或符号“H”是指天然存在的氢同位素的组成，其包括天然丰度的氕(1H)、氘(2H或D)和氚(3H)。氕是最常见的氢同位素，具有超过99.98％的天然丰度。氘是一种不太普遍的氢同位素，具有约0.0156％的天然丰度。
术语“氘富集”是指在分子中给定位置并入氘以代替氢的百分比。举例而言，在给定位置富集1％氘意味着给定样品中1％的分子在规定位置含有氘。因为氘天然存在的分布平均约为0.0156％，所以在使用非富集起始材料合成的化合物中任何位置的氘富集平均约为0.0156％。如本文所用，当同位素富集化合物中的特定位置被指定为具有氘时，可以理解，化合物中该位置的氘丰度实质上大于其天然丰度(0.0156％)。
术语“碳”或符号“C”是指天然存在的碳同位素的组成，其包括天然丰度的碳-12(12C)和碳-13(13C)。碳-12是最常见的碳同位素，具有超过98.89％的天然丰度。碳-13是一种不太普遍的碳同位素，具有约1.11％的天然丰度。
术语“碳-13富集”或“13C富集”是指在分子中给定位置并入碳-13以代替碳的百分比。举例而言，在给定位置富集10％碳-13意味着给定样品中10％的分子在规定位置含有碳-13。因为碳-13天然存在的分布平均约为1.11％，所以在使用非富集起始材料合成的化合物中任何位置的碳-13富集平均约为1.11％。如本文所用，当同位素富集化合物中的特定位置被指定为具有碳-13时，可以理解，化合物中该位置的碳-13丰度实质上大于其天然丰度(1.11％)。
术语“实质上纯的”和“实质上均匀的”意味着足够均匀以看起来不含易于检测的杂质，如通过本领域普通技术人员使用的标准分析方法所测定，包括但不限于薄层色谱(TLC)、凝胶电泳、高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、核磁共振(NMR)和质谱(MS)；或足够纯使得进一步纯化不会可检测地改变物质的物理、化学、生物和/或药理学特性，如酶活性和生物活性。在某些实施例中，“实质上纯的”或“实质上均匀的”是指分子的集合，如通过标准分析方法所测定，其中至少约95重量％、至少约96重量％、至少约97重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.5重量％的分子是单一化合物，包括单一对映体、外消旋混合物或对映体混合物。如本文所用，当同位素富集分子中特定位置的原子被指定为特定的不太普遍的同位素时，在规定位置含有指定同位素以外的同位素的分子是相对于该同位素富集化合物的杂质。因此，对于在特定位置具有指定为氘的原子的氘代化合物，在相同位置含有氕的化合物是杂质。
术语“溶剂合物”是指由一种或多种溶质分子(例如本文提供的化合物)和一种或多种溶剂分子(其以化学计量或非化学计量的量存在)形成的复合体或聚集体。合适的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施例中，溶剂是药学上可接受的。在一个实施例中，复合体或聚集体呈结晶形式。在另一实施例中，复合体或聚集体呈非晶形式。当溶剂是水时，溶剂合物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
对于本文所述的二价基团，呈现二价基团的方向并不意味着取向。举例而言，除非规定特定的取向，否则式–C(O)NH–表示为–C(O)NH–与–NHC(O)–两者。
短语“对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物或其同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”与短语“(i)其中提及的化合物的对映体、对映体混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构物的混合物，或同位素变体；(ii)其中提及的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；或(iii)其中提及的化合物的对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构物的混合物，或同位素变体的药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药”具有相同的含义。
化合物
在一个实施例中，本文提供式(I)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
L是连接体；
X是-CH2-或-CO-；
Y是C1-6亚烷基或C3-10亚环烷基；
RE是E3泛素连接酶结合部分；
R1是(i)C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(ii)–OR1a或–NR1bR1c；
R2是氢或氘；
R3a,R3d,和R3e各自独立地为：(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R3b和R3c各自独立地为(i)C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；
各R4a独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且R4是氢或R4a。
R1a,R1b,R1c,和R1d各自独立地为氢，氘，C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；并且
a为整数0,1,2,3,或4；
其中，每个烷基、亚烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每个进一步任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc,其中每个Ra,Rb,Rc,和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa任选取代；
其中每个Qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re,Rf,Rg,和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施例中，在式(I)化合物中，Y为C1-6亚烷基，任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(I)化合物中，Y为亚甲基，任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(I)化合物中，Y为–CH2–或–CD2–。在某些实施例中，在式(I)化合物中，Y为C3-10亚环烷基，任选经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(I)化合物中，Y为环丙烷-1,1-二基。
在某些实施例中，在式(I)化合物中，R3a是氢或氘。在某些实施例中，在式(I)化合物中，R3d是氢或氘。在某些实施例中，在式(I)化合物中，R3e是氢或氘。在某些实施方案中，在式(I)化合物中，R3a,R3d,和R3e均为氢。
在一个实施例中，本文提供式(II)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3b,R3c,R4a,RE,L,X和a各自如本文所定义。
在某些实施方案中，在式(I)或(II)中，a是整数0、1或2。在某些实施方案中，在式(I)或(II)中，a是整数0。在某些实施方案中，在式(I)或(II)中，a是整数1。在某些实施方案中，在式(I)或(II)中，a是整数2。
在一个实施例中，本文提供式(III)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3b,R3c,RE,L和X各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(IV)化合物：
或非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3b,R3c,RE,L和X各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(V)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3b,R3c,RE,L和X各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(VI)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3b,R3c,RE,L和X各自如本文所定义。
在某些实施方案中，在式(I)至(VI)中的任意一个中，R1是(i)C1-6烷基、C3-10环烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代；或(ii)–OR1a或–NR1bR1c；其中R1a,R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)中的任意一个中，R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)中的任意一个中，R1是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)中的任意一个中，R1是甲基或环丙基甲基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R1是甲基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R1是C3-10环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R1是环丙基。
在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R2是氢。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R2是氘。
在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-10环烷基，其各自任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是甲基、乙基或环丙基甲基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是乙基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R3b是C3-10环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R3b是环丙基。
在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3c是C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3c是C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-10环烷基，其各自任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3c是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3c是甲基、乙基或环丙基甲基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3c是甲基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R3c是C3-10环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R3c是环丙基。
在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R3b和R3c各自为C1-6环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一项中，R3b和R3c各自独立地为甲基或乙基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是甲基并且R3c是乙基。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，R3b是乙基并且R3c是甲基。
在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是氢、氘、卤素、–NR1bR1c或–NR1aC(O)R1d，其中R1a,R1b,R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是氢。在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是氘。在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是卤基。在某些实施方式中，在式(V)或(VI)中，R4是–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是–NH2。在某些实施方式中，在式(V)或(VI)中，R4是–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是–NHC(O)R1d，其中R1d是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(V)或(VI)中，R4是–NHC(O)CH3。
在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，X是–CH2–。在某些实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，X是–C(O)–。
在一个实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，
R1是C1-6烷基或C3-10环烷基；
R2是氢或氘；
R3b和R3c各自独立地为C1-6烷基；
R4，如果存在的话，为氢或–NHC(O)R1d，其中R1d为C1-6烷基；并且
X是-CH2-或–C(O)–；
其中每个烷基和环烷基任选地经一个或多个取代基Q取代。
在另一个实施方案中，在式(I)至(VI)的任一个中，
R1是甲基或环丙基甲基；
R2是氢或氘；
R3b和R3c各自独立地为甲基或乙基；
R4，如果存在的话，为氢或–NHC(O)CH3；并且
X是-CH2-或–C(O)–。
在一个实施例中，本文提供式(VII)化合物：
或非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中RE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(VIII)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中RE和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(IA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中：
L是连接体；
RE是E3泛素连接酶结合部分；
各R5a独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且R5是氢或R5a；
R6为氢，C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；
R7a,R7b,R7c,和R7d各自独立地为：(i)氢、氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a,R1b,R1c,和R1d各自独立地为氢，氘，C1-6烷基,C1-6杂烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基,杂芳基,或杂环基；并且
b为整数0,1,2,3,或4；
其中，每个烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代，其中每个Q独立选自：(a)氘、氰基、卤基、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中每个进一步任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；和(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中每个Ra,Rb,Rc,和Rd独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc与它们所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基被一个或多个，在一个实施例中，被一个、两个、三个或四个，取代基Qa任选取代；
其中每个Qa独立选自：(a)氘、氰基、卤基、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg；其中Re,Rf,Rg,和Rh各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基,C2-6烯基,C2-6炔基,C3-10环烷基,C6-14芳基,C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg与它们所连接的N原子一起形成杂环基。
在某些实施例中，在式(IA)化合物中，每个R5a各自独立地为(i)氘；(ii)C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代；或(iii)–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施例中，在式(IA)化合物中，各R5a是氘。在某些实施例中，在式(IA)化合物中，每个R5a各自独立地为C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(IA)化合物中，每个R5a各自独立地为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施例中，在式(IA)化合物中，每个R5a各自独立地为–OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(IA)化合物中，每个R5a各自独立地为甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙甲氧基。在某些实施例中，在式(IA)化合物中，各R5a独立地为二氟甲氧基或环丙甲氧基。
在某些实施方案中，在式(IA)化合物中，b是整数0、1或2。在某些实施方案中，在式(IA)化合物中，b是整数0。在某些实施方案中，在式(IA)化合物中，b是整数1。在某些实施方案中，在式(IA)化合物中，b是整数2。
在另一个实施例中，本文提供式(IIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(IIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE和L各自如本文所定义。
在某些实施例中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代；或(iii)–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5是氢或氘。在某些实施例中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5为C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施例中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5为–OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5为甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙甲氧基。在某些实施方案中，在式(IIA)或(IIIA)中，R5是二氟甲氧基或环丙甲氧基。在某些实施方案中，在式(IIA)中，R5是二氟甲氧基。在某些实施方案中，在式(IIIA)中，R5是环丙甲氧基。
在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R6为氢或任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R6为氢。
在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是氢、氘、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是氢、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是氢。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是氘。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是卤基。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是氯基。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是甲基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7a是三氟甲基。
在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7b为氢、氘或C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7b为氢。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7b是氘。
在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7c为氢、氘或任选地经一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7c为氢。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7c是氘。
在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是氢、氘、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是氢、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是氢。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是氘。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是卤基。在某些实施例中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是氯基。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是甲基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(IA)、(IIA)或(IIIA)中，R7d是三氟甲基。
在一个实施例中，本文提供式(IVA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中RE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(VA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中RE和L各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是cereblon(CRBN)E3配体、凋亡抑制蛋白(IAP)E3配体、小鼠双分钟2同系物(MDM2)E3配体或希佩尔-林道(VHL)E3配体的部分。
在某些实施方案中，RE是CRBN E3配体的部分。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-I)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中：
AE是键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
Z为-CH2-或–C(O)–；
Z1,Z2,Z3和Z4中的一个为–C＝，Z1,Z2,Z3和Z4中剩余的三个各自独立地为–C(RE5)＝；或者Z1为键，Z2,Z3和Z4中的一个为–C＝，并且Z2,Z3和Z4中剩余的两个各自独立地为–C(RE5)＝或–S–；
m为整数0,1或2；
RE1为氢、氘、卤基或C1-6烷基；
RE2为氢或C1-6烷基；
各RE4独立地为：(i)氘、氰基、卤基或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
各RE5独立地为氢或RE4；并且
R1a,R1b,R1c和R1d各自如本文所定义；
其中每个烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、环烷基和亚杂环基任选被一个或多个，在一个实施方案中,被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-II)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0,1,2,或3；并且AE,RE1,RE2,RE4,Z和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-III)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-IV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-V)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-VI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0或1；并且AE,RE1,RE2,RE4,Z和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-VII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-VIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-IX)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0或1；并且AE,RE1,RE2,RE4,Z和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-X)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0或1；并且AE,RE1,RE2,RE4,Z和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XIV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE5,Z和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XV)的结构的部分：
或对映体、对映体混合物、非对映体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中，RE3是氢、氘、卤基或C1-6烷基，所述C1-6烷基任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代；以及AE,RE1,RE2,Z1,Z2,Z3,Z4和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XVI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0,1,2,或3；并且AE,RE1,RE2,RE3,RE4和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XVII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XVIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XIX)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0或1；并且AE,RE1,RE2,RE3,RE4和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XX)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0或1；并且AE,RE1,RE2,RE3,RE4和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXIV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中n为整数0或1；并且AE,RE1,RE2,RE3,RE4和m各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXVI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXVII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE3,RE5和m各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXVIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中：
RE6为(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，每个任选地经一个或多个，在一个实施方案中，经一个、两个、三个或四个，取代基Q取代；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
XE是C(RE1)或N；以及
AE,RE1,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXIX)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,RE6，m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXX)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,RE6，m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,RE6，m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,RE6,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,RE6,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXIV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,RE6,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中：
YE是键,C1-6亚烷基,–O–,–S–,–S(O)–,–S(O2)–或–N(RE7)–；
RE7为氢或C1-6烷基；并且
AE,RE2,RE4,XE,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXVI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,XE,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXVII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXVIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XXXIX)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XL)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XLI)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XLII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE2,RE4,m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XLIII)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,RE7，m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XLIV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,RE7，m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是具有式(EC-XLV)的结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE,RE1,RE2,RE4,RE7，m和n各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE是US9,938,302B2，US10,336,771B2，US10,406,165B2，US10,513,515B2，US2019/0322682A1，US2020/0000814A1，US2020/0148663A1，US2020/0369679A1和WO2019/173224A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，其中每个公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US9,938,302B2中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其108至137列中公开的化合物1至57之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US10,336,771B2中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其113至161和169至172列中公开的化合物1至57和64至66之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US10,406,165B2中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其40至64列中公开的化合物1至27之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US10,513,515B2中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其97至104,106至112,114至117,122，126和132列中公开的化合物1至5，7至12,14至16,19,23和27之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US2019/0322682A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其31至36页中公开的化合物1至15之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US2020/0000814A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其26至41页中公开的化合物1至21之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US2020/0148663A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其18至34页中公开的化合物1至21之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US2020/0369679A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其50至101页中公开的化合物I-1至I-106和II-1至II-164之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是WO2019/173224A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其62至65页中公开的化合物1至3以及78页公开的化合物之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。
在某些实施方案中，RE是US2020/0199073A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，其公开的内容通过引用全文并入本文。在某些实施方案中，RE是US2020/0199073A1中公开的E3泛素连接酶结合剂的部分，在一个实施方案中，RE是其118至193页中公开的化合物1至291之一，其公开的内容通过引用全文并入本文。
在某些实施方案中，在式(EC-I)至(EC-XXVII)的任一个中，
AE是键、–O–、–N(R1b)–、C2-6亚炔基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基，其中每个亚杂烷基、亚炔基、亚芳基和亚杂环基任选地经一个或多个，在一个实施方案中，经一个、两个、三个或四个，取代基Q取代；
Z，如果存在，为-CH2-或–C(O)–；
m为整数0,1或2；
RE1和RE2各自独立地为氢；并且
RE5，如果存在，各自独立地为氢或氟。
在某些实施方案中，在式(EC-I)至(EC-XXVII)的任一个中，
AE是键、–O–、–NH–、乙炔二基、哌啶二基、哌嗪二基、(苯二基)氧基甲烷二基或(哌啶二基)乙炔二基；
Z，如果存在，为-CH2-或–C(O)–；
m为整数0,1或2；
RE1和RE2各自独立地为氢；并且
RE5，如果存在，各自独立地为氢或氟。
在某些实施方案中，在式(EC-I)至(EC-XXVII)的任一个中，
AE是键、–NH–、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、(苯-1,4二基)氧基甲烷二基或(哌啶-1,4-二基)乙炔二基；
Z，如果存在，为-CH2-或–C(O)–；
m为整数0,1或2；
RE1和RE2各自独立地为氢；并且
RE5，如果存在，各自独立地为氢或氟。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-I)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-II)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-III)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-IV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-V)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-VI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-VII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-VIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-IX)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-X)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XIV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XVI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XVII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XVIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XIX)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XX)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXIV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXVI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXVII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXVIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXIX)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXX)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXIV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXVI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXVII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXVIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XXXIX)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XL)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XLI)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XLII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XLIII)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XLIV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EC-XLV)结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE如本文所定义。
在一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为键、–O–、–NH–、乙炔二基、哌啶二基、哌嗪二基、(苯二基)氧基甲烷二基或(哌啶二基)-乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为键。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为–O–。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为–NH–。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为哌啶二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为哌嗪二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为(苯二基)氧基甲烷二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为(哌啶二基)-乙炔二基。
在一个实施方案中，在式EC1至EC6的任一项中，AE为键、–O–、–NH–、乙炔二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、(苯-1,4-二基)氧基甲烷二基或(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为哌啶-1,3-二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为哌啶-1,4-二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为哌嗪-1,4-二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为(苯-1,4-二基)氧基甲烷二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-1至EC-6的任一项中，AE为1-(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-1结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-2结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-3结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-4结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-5结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-6结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-7结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-8结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-9结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-10结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-11结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-12结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-13结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-14结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-15结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-16结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-17结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-18结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-19结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-20结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-21结构的部分，或其对映体、对映体混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE如本文所定义。
在一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为键、–O–、–NH–、乙炔二基、哌啶二基、哌嗪二基、(苯二基)氧基甲烷二基或(哌啶二基)乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为键。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为–O–。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为–NH–。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为哌啶二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为哌嗪二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为(苯二基)氧基甲烷二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为(哌啶二基)乙炔二基。
在一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为键、–O–、–NH–、乙炔二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、(苯-1,4-二基)氧基-甲烷二基或(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为哌啶-1,3-二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为哌啶-1,4-二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为哌嗪-1,4-二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为(苯-1,4-二基)氧基-甲烷二基。在另一个实施方案中，在式EC-22或EC-23中，AE为(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-22结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-23结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-24结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-25结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-26结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-27结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE如本文所定义。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-28结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-29结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-30结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-31结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-32结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-33结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中AE如本文所定义。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-34结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-35结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-36结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-37结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-38结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-39结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其对映体、对映体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-40结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-41结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-42结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-43结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-44结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-45结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-46结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-47结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-48结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-49结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-50结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EC-51结构的部分，或其对映体、对映体混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施例中，本文提供式(IX)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,R4a,RE1,RE2,AE,L,X,Y,Z,Z1,Z2,Z3,Z4,a和m各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(X)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,R4a,RE1,RE2,AE,L,X,Z和a各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XI)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XII)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XIII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XIV)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XV)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,RE1,RE2,AE,L,X,Y,Z,Z1,Z2,Z3,Z4和m各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XVI)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,RE1,RE2,AE,L,X和Z各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XVII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XVIII)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XIX)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XX)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XXI)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,R4a,RE1,RE2,RE4,AE,L,X,Y,Z,a,m和n各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XXII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,R4a,RE1,RE2,RE5,AE,L,X,Z和a各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIV)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXV)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXVI)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在一个实施例中，本文提供式(XXVII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,R4a,RE1,RE2,RE5,AE,L,X,Z和a各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XXVIII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIX)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXX)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXI)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在一个实施例中，本文提供式(XXXII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,RE1,RE2,RE4,AE,L,X,Y,Z,m和n各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXIII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,RE1,RE2,RE5,AE,L,X和Z各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXIV)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXV)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXVI)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXVII)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在一个实施例中，本文提供式(XXXVIII)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,RE1,RE2,RE5,AE,L,X和Z各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXXIX)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XL)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XLI)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XLII)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c,RE5和L各自如本文所定义。
在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是(i)C1-6烷基、C3-10环烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代；或(ii)–OR1a或–NR1bR1c；其中R1a,R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是C1-6烷基或C3-10环烷基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是甲基或环丙基甲基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是甲基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是C3-10环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R1是环丙基。
在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-10环烷基，其各自任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是甲基、乙基或环丙基甲基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是乙基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是C3-10环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是环丙基。
在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是C1-6烷基、C1-6杂烷基或C3-10环烷基，其各自任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是甲基、乙基或环丙基甲基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是甲基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是C3-10环烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3c是环丙基。
在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b和R3c各自独立地为C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b和R3c各自独立地为甲基或乙基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是甲基并且R3c是乙基。在某些实施方案中，在式(IX)至(XLII)中的任意一项中，R3b是乙基并且R3c是甲基。
在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是氢、氘、卤基、–NR1bR1c或–NR1aC(O)R1d，其中R1a,R1b,R1c和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是氢。在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是氘。在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是卤基。在某些实施方式中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是–NR1bR1c，其中R1b和R1c各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是–NH2。在某些实施方式中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是–NR1aC(O)R1d，其中R1a和R1d各自如本文所定义。在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是–NHC(O)R1d，其中R1d是C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，在式(XV)至(XX)和(XXXII)至(XLII)中的任意一项中，R4是–NHC(O)CH3。
在某些实施方案中，在式(XXII)至(XVIV)、(XXVII)至(XXXI)和(XXXIII)至(XLII)中的任意一项中，RE5是氢。在某些实施方案中，在式(XXII)至(XVIV)、(XXVII)至(XXXI)和(XXXIII)至(XLII)中的任意一项中，RE5是氟。
在一个实施方案中，在式(IX)至(XLII)的任一项中，
R1是甲基或环丙基甲基；
R2，如果存在，为氢或氘；
R3b和R3c各自独立地为甲基或乙基；
R4，如果存在，为氢或–NHC(O)CH3；
RE5，如果存在，为氢或氟；并且
X，如果存在，为-CH2-或–C(O)–。
在一个实施例中，本文提供式(VIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,AE,L,Z,Z1,Z2,Z3,Z4和m各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(VIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,AE,L和Z各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(VIIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(IXA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,RE5,AE,L和Z各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在一个实施例中，本文提供式(XIIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,RE5,AE,L和Z各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XIVA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XVA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在一个实施例中，本文提供式(XVIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,AE,L,Z,Z1,Z2,Z3,Z4和m各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XVIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,AE,L和Z各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XVIIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,AE和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XIXA)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XXA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,RE5,AE,L和Z各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在一个实施例中，本文提供式(XXIIIA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE1,RE2,RE5,AE,L和Z各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIVA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5,AE和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在另一个实施例中，本文提供式(XXVA)化合物：
或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d,RE5和L各自如本文所定义。在一个实施方案中，RE5是氢或氟。
在某些实施例中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代；或(iii)–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5是氢或氘。在某些实施例中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5为C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5为–OR1a，其中R1a如本文所定义。在某些实施例中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5为–OR1a，其中R1a是C1-6烷基，任选地经一个或多个取代基Q取代。在某些实施例中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5为甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙甲氧基。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R5是二氟甲氧基或环丙甲氧基。
在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是氢、氘、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是氢、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是氢。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是氘。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是卤基。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是氯基。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是甲基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7a是三氟甲基。
在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是氢、氘、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是氢、卤基或任选被一个或多个取代基Q取代的C1-6烷基。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是氢。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是氘。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是卤基。在某些实施方案中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是氯基。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是甲基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方式中，在式(VIA)或(XXVA)的任一项中，R7d是三氟甲基。
在某些实施方案中，在式(XA)至(XVA)和(XXA)至(XXVA)中的任意一项中，RE5是氢。在某些实施方案中，在式(XA)至(XVA)和(XXA)至(XXVA)中的任意一项中，RE5是氟。
在某些实施方案中，RE是IAPE3配体的部分。在某些实施方案中，RE是IAPE3配体的部分，具有如下结构：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EI-1的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EI-2的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有EI-3结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是MDM2E3配体的部分。在某些实施方案中，RE是MDM2E3配体的部分，具有如下结构：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EM-1的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是VHL E3配体的部分。
在某些实施方案中，RE具有式(EV-I)结构：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中：
RE6,RE8和RE9各自独立地为氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；以及
RE7为氢、氘、卤基、羟基、–OC1-6烷基或–OC3-10环烷基；
其中每个烷基和环烷基任选地经一个或多个，在一个实施方案中，经一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施方案中，RE具有式(EV-II)结构：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中：
RE10是–NHC(O)C1-6烷基、–NHC(O)C3-10环烷基或杂环基，其中烷基、环烷基和杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，经一个、两个、三个或四个，取代基Q取代；并且
RE6,RE7和RE8各自如本文所定义。
在某些实施方案中，RE具有式(EV-III)结构：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；其中RE6,RE8,RE9和RE10各自如本文所定义。
在某些实施方案中，在式(EV-I)至(EV-III)的任一项中，
RE6是甲基；
RE7，如果存在，为氢；
RE8是氢；
RE9，如果存在，为丙基、丁基或环丙基；并且
RE10，如果存在，为乙酰胺基、环丙酰胺基或异吲哚啉基；
其中丙基、丁基、环丙基、乙酰胺基、环丙酰胺基和异吲哚啉基各自任选地被氰基、氟基或三氟甲基取代。
在某些实施方案中，在式(EV-I)至(EV-III)的任一项中，
RE6是甲基；
RE7，如果存在，为氢；
RE8是氢；
RE9，如果存在，为异丙基、叔丁基、环丙基、1-氟环丙基或1-三氟甲基环丙基；并且
RE10，如果存在，为乙酰胺基、环丙酰胺基、1-氰基环丙酰胺基、1-氟环丙酰胺基或1-氧代异吲哚啉-2基。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EV-I)结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EV-II)结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式(EV-III)结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是VHL E3配体的部分，具有如下结构：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-1的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-2的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-3的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-4的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-5的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-6的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在另一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是化合物EV-7的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在某些实施方案中，RE是具有如下结构的部分：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-8结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-9结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-10结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-11结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-12结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-13结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-14结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。在一个实施方案中，在式(I)至(VIII)和(IA)至(VA)中任一项的化合物中，RE是具有式EV-15结构的部分，或其非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变体。
在一个实施例中，本文提供式(XLIII)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,R4a,RE6,RE7,RE8,RE9,L,X,Y和a各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XLIV)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R3b,R3c和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XLV)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R2,R4,R3a,R3b,R3c,R3d,R3e,RE6,RE7,RE8,RE9,L,X和Y各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XLVI)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R1,R4,R3b,R3c和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XXVIA)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE6,RE7,RE8,RE9和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XXVIIA)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d和L各自如本文所定义。
在一个实施例中，本文提供式(XXVIIIA)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R6,R7a,R7b,R7c,R7d,RE6,RE7,RE8,RE9和L各自如本文所定义。
在另一个实施例中，本文提供式(XXIXA)化合物：
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中R5,R7a,R7d和L各自如本文所定义。
在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基、C2-20亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，其各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方式中，L是C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基或C2-20亚杂炔基，它们各自被一个或多个，在一个实施方式中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方式中，L是C1-20亚烷基或C1-20亚杂烷基，它们各自被一个或多个，在一个实施方式中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。
在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，任选被一个、两个或三个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C4-16亚烷基，任选被一个、两个或三个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C4-12亚烷基，任选被一个、两个或三个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，任选被一个或两个氧代取代。在某些实施方案中，L是C4-16亚烷基，任选被一个或两个氧代取代。在某些实施方案中，L是C4-12亚烷基，任选被一个或两个氧代取代。在某些实施方案中，L是–(CH2)p–，任选被一个或两个氧代取代；其中p为整数1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15或16。在某些实施方案中，L是–(CH2)p–，任选被一个或两个氧代取代；其中p为整数2,3,4,5,6,7,8,9,10,11或12。在某些实施方案中，L是–(CH2)p–，任选被一个或两个氧代取代；其中p为整数5,6,7,8或9。
在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，任选被一个、两个或三个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C4-16亚杂烷基，任选被一个、两个或三个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C4-12亚杂烷基，任选被一个、两个或三个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，任选被一个、两个或三个氧代取代。在某些实施方案中，L是C4-16亚杂烷基，任选被一个、两个或三个氧代取代。在某些实施方案中，L是C4-12亚杂烷基，任选被一个、两个或三个氧代取代。
在某些实施方案中，L是包含亚乙氧基(–CH2CH2O–)基团的C2-20亚杂烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是包含亚乙氧基基团的C2-14亚杂烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是包含亚乙氧基基团的C2-10亚杂烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是包含亚丙氧基(–CH2CH2CH2O–)基团的C3-20亚杂烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是包含亚丙氧基基团的C3-14亚杂烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。在某些实施方案中，L是包含亚丙氧基基团的C3-10亚杂烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，L为C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基或C2-20亚杂炔基，其中一个或多个亚甲基基团各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立地为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；其中亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L为C1-20亚烷基或C1-20亚杂烷基，其中一个或多个亚甲基基团各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立地为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；其中亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施方式中，L为C1-20亚烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；其中亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方式中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被C3-10亚环烷基取代；其中亚烷基和亚环烷基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方式中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被C6-14亚芳基取代；其中亚烷基和亚芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方式中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被亚杂芳基取代；并且其中亚烷基和亚杂芳基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被亚杂环基取代；并且其中亚烷基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个、两个或三个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷-1,4-二基，苯-1,3-二基，苯-1,4-二基，1,2,3-三唑-1,4-二基或2,5-二氧代吡咯烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，并且其中亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷二基，苯二基，三唑二基或2,5-二氧代吡咯烷二基。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷-1,4-二基，苯-1,3-二基，苯-1,4-二基，1,2,3-三唑-1,4-二基或2,5-二氧代吡咯烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中亚甲基被二价基团取代；其中二价基团为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，并且其中亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中亚甲基被二价基团取代；其中二价基团为环己烷二基，苯二基，三唑二基或2,5-二氧代吡咯烷二基。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中亚甲基被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷-1,4-二基，苯-1,3-二基，苯-1,4-二基，1,2,3-三唑-1,4-二基或2,5-二氧代吡咯烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团独立地为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；其中亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中一个、两个或三个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团独立地为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；其中亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中一个、两个或三个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团独立地为环己烷二基、苯二基、三唑二基或2,5-二氧代吡咯烷二基。在某些实施方案中，L是C1-20亚烷基，其中一个、两个或三个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷-1,4-二基，苯-1,3-二基，苯-1,4-二基，1,2,3-三唑-1,4-二基或2,5-二氧代吡咯烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，并且其中亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷二基，苯二基，三唑二基或2,5-二氧代吡咯烷二基。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中一个或两个亚甲基各自独立地被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷-1,4-二基，苯-1,3-二基，苯-1,4-二基，1,2,3-三唑-1,4-二基或2,5-二氧代吡咯烷-1,3-二基。
在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中亚甲基被二价基团取代；其中二价基团为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，并且其中亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中亚甲基被二价基团取代；其中二价基团为环己烷二基，苯二基，三唑二基或2,5-二氧代吡咯烷二基。在某些实施方案中，L是C1-20亚杂烷基，其中亚甲基被二价基团取代；其中每个二价基团各自独立地为环己烷-1,4-二基，苯-1,3-二基，苯-1,4-二基，1,2,3-三唑-1,4-二基或2,5-二氧代吡咯烷-1,3-二基。
在某些实施方式中，L是C1-15亚烷基-C3-10亚环烷基、C1-15亚杂烷基-C3-10亚环烷基、C1-15亚烷基-C6-14亚芳基、C1-15亚杂烷基-C6-14亚芳基、C1-15亚烷基-亚杂芳基、C1-15亚杂烷基-亚杂芳基、C1-15亚烷基-亚杂环基、C1-15亚杂烷基-亚杂环基或亚杂芳基-亚杂环基，其中每个亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施方式中，L是C1-15亚烷基-C3-10亚环烷基，其中亚烷基和亚环烷基各自被一个或多个，在一个实施方式中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方式中，L是C1-15亚杂烷基-C3-10亚环烷基，其中亚杂烷基和亚环烷基各自被一个或多个，在一个实施方式中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚烷基-C6-14亚芳基，其中亚烷基和亚芳基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚杂烷基-C6-14亚芳基，其中亚杂烷基和亚芳基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚烷基-亚杂芳基，其中亚烷基和亚杂芳基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚杂烷基-亚杂芳基，其中亚杂烷基和亚杂芳基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚烷基-亚杂环基，其中亚烷基和亚杂环基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚杂烷基-亚杂环基，其中亚杂烷基和亚杂环基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。在某些实施方案中，L为C1-15亚杂芳基-亚杂环基，其中亚杂芳基和亚杂环基各自被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q任选取代。
在某些实施方案中，L具有L1-L2-L3结构，其中：
L1为键，C1-10亚烷基，C1-10亚杂烷基或亚杂环基；
L2为C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；并且
L3为C1-10亚烷基，C1-10亚杂烷基、亚杂芳基或亚杂环基；
其中每个亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基任选地经一个或多个，在一个实施方案中，经一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施例中，L2是C3-10亚环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是单环C3-10亚环烷基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是环戊烷二基或环己烷二基，各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是环戊烷-1,3-二基或环己烷-1,4-二基，各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施例中，L2是C6-14亚芳基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是苯二基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是苯-1,4-二基，任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施例中，L2是亚杂芳基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是单环亚杂芳基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是5或6元亚杂芳基，任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是三唑二基，任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是1,3-三唑-1,4-二基，任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施例中，L2是亚杂环基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是单环亚杂环基，可选地被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是5或6元亚杂环基，任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是哌啶或哌嗪，各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。在某些实施例中，L2是哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或哌嗪-1,4-二基，各自任选被一个或多个，在一个实施方案中，被一个、两个、三个或四个，取代基Q取代。
在某些实施例中，L具有–ZL–(RL–ZL)z–结构的连接体，其中
每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，其中每个任选被一个或多个取代基Q取代；
每个ZL独立地为键,–C(O)–,–C(O)O–,–C(O)NR1b–,–C(O)S–,–C(NR1a)NR1b–,–C(S)–,–C(S)O–,–C(S)NR1b–,–O–,–OC(O)O–,–OC(O)NR1b–,–OC(O)S–,–OC(NR1a)NR1b–,–OC(S)O–,–OC(S)NR1b–,–OS(O)–,–OS(O)2–,–OS(O)NR1b–,–OS(O)2NR1b–,–NR1b–,–NR1aC(O)NR1b–,–NR1aC(O)S–,–NR1aC(NR1d)NR1b–,–NR1aC(S)NR1b–,–NR1aS(O)NR1b–,–NR1aS(O)2NR1b–,–S–,–S(O)–,–S(O)2–,–S(O)NR1b–或–S(O)2NR1b–；其中每个R1a和R1b如本文所定义；以及
z为整数1,2,3,4,5,6,7,8,9或10。
在某些实施方案中，每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，每个任选地被一个或多个取代基Q取代；每个ZL独立地为键,–C(O)–,–C(O)NR1b–,–C(NR1a)NR1b–,–O–,–OC(O)NR1b–,–NR1b–,–NR1aC(O)NR1b–,–NR1aC(NR1d)NR1b–,–NR1aS(O)NR1b–,–NR1aS(O)2NR1b–,–S–,–S(O)–,–S(O)2–,–S(O)NR1b–或–S(O)2NR1b–；并且z为整数1,2,3,4,5,6,7,8,9或10；其中每个R1a,R1b和R1d如本文所定义。
在某些实施方案中，每个RL独立地为C1-10亚烷基、C2-10亚炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，每个任选地被一个或多个取代基Q取代；每个ZL独立地为键,–C(O)–,–C(O)NR1b–,–O–,–OC(O)NR1b–,–NR1b–,–NR1aC(O)NR1b–或–NR1aC(NR1d)NR1b–；并且z为整数1,2,3,4,5,6,7或8；其中每个R1a和R1b如本文所定义。
在某些实施方案中，每个RL独立地为甲烷二基、乙烷二基、丙烷二基、丁烷二基、戊烷二基、己烷二基、庚烷二基、辛烷二基、壬烷二基、癸烷二基、十一烷二基、十二烷二基、十三烷二基、乙炔二基、环丁烷二基、环戊烷二基、环己烷二基、环庚烷二基、双环[2.2.2]辛烷二基、苯二基、吡唑二基、咪唑二基、四唑二基、嘧啶二基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]-哒嗪二基、1,3-二噁烷二基、哌嗪二基、哌啶二基或3,9-二氮螺环[5.5]十一烷二基，每个任选地被一个或多个取代基Q取代；每个ZL独立地为键,–C(O)–,–C(O)O–,–C(O)NH–,–OC(O)NH–,–O–,–NH–,–N(CH3)–或–NHC(O)NH–；并且z为整数1,2,3,4,5,6,7或8。
在某些实施方案中，每个RL独立地为甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基、癸烷-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、十二烷-1,12-二基、十三烷-1,13-二基、乙炔-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环庚烷-1,3-二基、环庚烷-1,4-二基、双环[2.2.2]辛烷-1,4-二基、苯-1,3-二基、苯-1,4-二基、吡唑-1,3-二基、吡唑-1,4-二基、咪唑-1,4-二基、1,2,3-三唑-1,4-二基、嘧啶-2,4-二基、嘧啶-2,5-二基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[d]-哒嗪-1,7-二基、吡唑烷-1,3-二基、吡唑烷-1,4-二基、1,3-二噁烷-2,5-二基、哌嗪-1,4-二基、哌啶-1,3-二基、哌啶-1,4-二基或3,9-二氮螺环[5.5]十一烷-3,9-二基，每个任选地被一个或多个取代基Q取代；每个ZL独立地为键,–C(O)–,–C(O)O–,–C(O)NH–,–OC(O)NH–,–O–,–NH–,–N(CH3)–或–NHC(O)NH–；并且z为整数1,2,3,4,5,6,7或8。
在某些实施方案中，L是：
在某些实施方案中，L是：
在某些实施方案中，L是：
在某些实施方案中，L是：
在某些实施方案中，L是：
在某些实施方案中，L是：
–NH(CH2)2NHC(O)(CH2CH2O)3–, –NH(CH2CH2O)3–,
–NH(CH2)2NHC(O)(CH2CH2O)2CH2CH2–, –NH(CH2)6O–,
–NH(CH2)2NHC(O)CH2CH2OCH2CH2–, –NH(CH2)7O–,
–NH(CH2CH2O)3CH2CH2–, –NH(CH2)8O–,
–NH(CH2CH2O)2CH2CH2–, –O(CH2)2NHC(O)(CH2CH2O)3–,
–NH(CH2CH2O)4–,
-O(CH2)2NHC(O)(CH2CH2O)2CH2CH2–,
–O(CH2)2NHC(O)CH2CH2OCH2CH2–, –CH2NHC(O)NH(CH2)5NHC(O)CH2–,
–CH2NHC(O)NH(CH2)7O–,
–C(O)(CH2)4-10–O–, –C(O)(CH2)4-10–,
–C(O)(CH2)6–O–, –C(O)(CH2)6–,
–C(O)(CH2)8–O–, –C(O)(CH2)8–,
–C(O)(CH2)10–O–, –C(O)(CH2)10–,
其中每个RL独立地为氢或C1-6烷基，任选被一个或多个取代基Q取代。
在某些实施方案中，L是戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基、庚烷-1,7-二基、辛烷-1,8-二基、壬烷-1,9-二基、癸烷-1,10-二基、十一烷-1,11-二基、哌嗪-1,4-二基、
在某些实施方式中，L是戊烷-1,5-二基、庚烷-1,7-二基、壬烷-1,9-二基、
在某些实施方案中，L是：
在一个实施例中，本文提供：
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A1；
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A2；
N-(6-(5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A3；
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂-十四烷-1-酰胺A4；
N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A5；
12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-十二烷酰胺A6；
9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-壬酰胺A7；
N-(6-(7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A8；
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-丙酰胺A9；
3-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)-丙酰胺A10；
3-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-甲基)苄基)氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A11；
9-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰胺A12；
9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-壬酰胺A13；
N-(6-(12-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二烷基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A14；
9-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]-哌啶-4-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A15；
9-({[4-({[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基}-甲基)苯基]甲基}氨基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A16；
N-[7-(12-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-1-基}十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺A17；
4-氨基-7-(12-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-1-基}十二烷基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A18；
10-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A19；
9-(4-{2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]乙炔基}哌啶-1-基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A20；
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A21；
8-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A22；
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A23；
4-[1-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A24；
4-[(9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}壬基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A25；
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A26；
4-(10-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}癸基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A27；
2-[4-(4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丁基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A28；
6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,4'-双哌啶]-1'-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A29；
5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,4'-双哌啶]-1'-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}戊酰胺A30；
3-[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙基]哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丙酰胺A31；
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A32；
3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代异吲哚啉-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A33；
N-(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A34；
6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-6-氧代己酰胺A35；
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A36；
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A37；
7-((4-((5-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰胺A38；
5-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺A39；
2-{4-[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]吗啉-2-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A40；
3-[2-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基]苯基)甲基]氨基}乙氧基)乙氧基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丙酰胺A41；
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)苯基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A42；
11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A43；
4-[(9-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}壬基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A44；
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A45；
11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基](甲基)氨基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A46；
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A47；
4-[1-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A48；
4-(10-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}癸基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A49；
4-[(9-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}壬基)氧基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A50；
4-({2-[4-(4-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]-吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}丁基)苯基]乙基}氨基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A51；
4-[(11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}十一烷基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A52；
4-({4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]-吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)苯基]丁基}氨基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A53；
9-[4-(2-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}乙酰基]哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A54；
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基](甲基)氨基}乙基)苯基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A55；
11-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A56；
11-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A57；
8-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A58；
N-(6-(7-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A59；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
N1-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺A60；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(13-{7-乙酰胺基-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}十三烷酰胺基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A61；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(11-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A62；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)丁基]哌嗪-1-基}乙酰-氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A63；
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]十二烷二酰胺A64；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[9-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)壬基]氨基}-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A65；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌嗪-1-基}戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A66；
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]辛二酰胺A67；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)丁基]哌啶-1-基}乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A68；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[10-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)癸基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A69；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{6-[4-(2-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙基)哌啶-1-基]己酰胺基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A70；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-{1-[2-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌啶-4-基}戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A71；
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺A72；
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(7-乙酰胺基-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺A73；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[8-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)辛基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A74；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[10-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)癸基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A75；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[6-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)己基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A76；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A77；
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A78；
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A79；
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A80；
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A81；
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A82；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
6-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A83；
8-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A84；
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A85；
10-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A86；
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A87；
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A88；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
N-{6-[12-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A89；
4-氨基-6-[12-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A90；
9-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A91；
6-{4-[(3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基甲酰基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A92；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B1；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯甲酰胺B2；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B3；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((9-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲酰胺B4；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)戊基)氧基)苯甲酰胺B5；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)氧基)苯甲酰胺B6；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((12-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二烷基)氧基)苯甲酰胺B7；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B8；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B9；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B10；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酰胺B11；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((9-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲酰胺B12；
3-((9-(4-(2-(1-乙酰胺基-1-氧代丙-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺B13；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(1-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B14；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙氧基)苯甲酰胺B15；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B16；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B17；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)庚基)-氧基)苯甲酰胺B18；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)氧基)-苯甲酰胺B19；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B20；
(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B21；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(环丙基甲氧基)-5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B22；
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)-苯氧基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-吡咯烷-2-甲酰胺B23；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在另一个实施例中，本文提供：
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(4-(2-((3-((2,6-二氧代-哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺B24；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-(2-((3-((2,6-二氧代-哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酰胺B25；
或其非对映异构体，两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在某些实施例中，本文提供的化合物不是8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺；N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺；N-(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)-乙氧基)乙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺；6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)-哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)-6-氧代己酰胺；N-(6-(5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊烷基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基-磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺；N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；8-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚-4-基)辛酰胺；N-(6-(7-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺；(2S,4R)-1-((S)-2-((8-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛烷基)氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基-噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(7-乙酰胺基-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺中的任何一种。
在某些实施例中，本文提供的化合物不是3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚烷基)苯甲酰胺；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺；3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基)苯甲酰胺；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺；3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N-(5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊烷基)苯甲酰胺；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟-甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)-哌啶-1-基)-5-氧代戊烷基)氧基)苯甲酰胺；3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟-甲氧基)-N-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-苯甲酰胺；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺；3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-N-(7-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚烷基)苯甲酰胺；N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚烷基)氧基)苯甲酰胺；(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰氨基)庚基)-氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺和(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(5-((3,5-二氧代吡啶-4-基)氨甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺中的任何一种。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是氘富集的。在某些实施方案中，本文提供的化合物是碳-13富集的。在某些实施方案中，本文提供的化合物是碳-14富集的。在某些实施方案中，本文提供的化合物含有其它元素的一种或多种不太普遍的同位素，包括(但不限于)氮的15N；氧的17O或18O；以及硫的34S、35S或36S。
在某些实施例中，本文提供的化合物具有不小于约5、不小于约10、不小于约20、不小于约50、不小于约100、不小于约200、不小于约500、不小于约1,000、不小于约2,000、不小于约5,000或不小于约10,000的同位素富集系数。然而，在任何情况下，指定同位素的同位素富集系数不大于指定同位素的最大同位素富集系数，最大同位素富集系数是化合物在指定位置100％富含指定同位素时的同位素富集系数。因此，不同同位素的最大同位素富集系数不同。氘的最大同位素富集系数为6410，碳-13的最大同位素富集系数为90。
在某些实施例中，本文提供的化合物的氘富集系数不小于约64(约1％氘富集度)、不小于约130(约2％氘富集度)、不小于约320(约5％氘富集度)、不小于约640(约10％氘富集度)、不小于约1300(约20％氘富集度)、不小于约3200(约50％氘富集度)、不小于约4800(约75％氘富集度)、不小于约5130(约80％氘富集度)、不小于约5450度(约85％氘富集度)、不小于约5,770(约90％氘富集度)、不小于约6090(约95％氘富集度)、不小于约6220(约97％氘富集度)、不小于约6,280(约98％氘富集度)、不小于约6350(约99％氘富集度)，或不小于约6380(约99.5％氘富集度)。氘富集度能够使用所属领域的普通技术人员已知的常规分析方法测定，包括质谱法和核磁共振光谱。在某些实施方案中，本文提供的指定为富含氘的化合物中的至少一个原子具有不小于约50％，不小于约70％，不小于约80％，不小于约90％，或不小于约98％的氘富集。
在某些实施方案中，本文提供的化合物是经分离或提纯的。在某些实施方案中，本文提供的化合物具有至少约90重量％、至少约95重量％、至少约98重量％、至少约99重量％或至少约99.5重量％的纯度。
除非指定特定的立体化学构型，否则本文提供的化合物旨在涵盖所有可能的立体异构体。在本文所提供的化合物含有烯基的情况下，所述化合物可以几何顺/反(或Z/E)异构体中的一种或混合物形式存在。在结构异构体可互相转化的情况下，化合物可以单一互变异构体或互变异构体混合物形式存在。其能够在含有例如亚氨基、酮基或肟基的化合物中采取质子互变异构形式，或在含有芳香族部分的化合物中采取所谓的价态互变异构形式。由此可见，单一化合物可以展现超过一种类型的异构现象。
本文提供的化合物可以是对映异构纯的，例如单一对映异构体或单一非对映异构体，或是立体异构体混合物，例如对映异构体的混合物，例如两种对映异构体的外消旋混合物；或两种或更多种非对映异构体的混合物。因而，所属领域的普通技术人员将认识到，就体内经历差向异构的化合物来说，化合物以其(R)形式施用等效于化合物以其(S)形式施用。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括由适合的光学纯前体合成、由非手性起始物质不对称合成，或拆分对映异构体混合物，例如手性色谱、再结晶、拆分、非对映异构体盐形成、或衍生成非对映异构体加合物、随后分离。
当本文提供的化合物含有酸性或碱性部分时，其还可以药学上可接受的盐形式提供。参见Bergeetal.,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Handbook of Pharmaceutica lSalts:Properties,Selection,and Use,2nded.；Stahland WermuthEds.；JohnWiley&Sons,2011.在某些实施方案中，本文提供的化合物的药学上可接受的盐是溶剂合物。在某些实施方案中，本文提供的化合物的药学上可接受的盐是水合物。
适用于制备药学上可接受的盐的酸包括(但不限于)乙酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、硼酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己胺磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基-乙烷磺酸、甲酸、反丁烯二酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡糖庚酸、D-葡萄糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、月桂酸、顺丁烯二酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-杏仁酸、甲烷磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、过氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡萄糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸。
适用于制备药学上可接受的盐的碱包括(但不限于)无机碱，例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠；和有机碱，例如伯胺、仲胺、叔胺和季胺、脂肪族胺和芳香族胺，包括L-精氨酸、苄苯乙胺(benethamine)、苄星(benzathine)、胆碱、丹醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙基胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海卓胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环(quinuclidine)、喹啉、异喹啉、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇和缓血酸胺。
本文提供的化合物还可以前药形式提供，其是化合物的官能衍生物，且容易在体内转化成亲本化合物。前药通常由于在一些情况下可能比亲本化合物更容易施用而适用。其可以例如通过口服施用而是生物可用的，而亲本化合物则不能。相较于亲本化合物，前药在药物组合物中还可以具有增强的溶解性。前药可以通过各种机理转化成亲本药物，包括酶促过程和代谢水解。
药物组合物
在一个实施方案中，本文提供一种药物组合物，其包含本文提供的化合物，例如式(I)或(IA)化合物，或其对映体、对映体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；以及药学上可接受的赋形剂。
本发明提供的药物组合物可以配制成各种剂型，包括但不限于，用于口服给药，非经肠给药和体表施药的剂型。所述药物组合物还可以配制成修饰释放剂型，包括延迟释放，缓释，延长释放，持续释放，脉冲释放，控制释放，加速释放，快速释放，靶向释放，程序释放和胃滞留剂型。这些剂型可根据所属领域技术人员已知的常规方法和技术进行制备。参见，Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,supra；Modified-Release DrugDelivery Technology,2nded.；Rathbone et al.,Eds.；Drugs and the PharmaceuticalSciences 184；CRCPress:BocaRaton,FL,2008.
在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为配制成用于口服给药的剂型。在另一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于非经肠给药的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于静脉内给药的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于肌内给药的剂型。在又一个实施方案中，本发明提供的药物组合物为可配制成用于皮下给药的剂型。在又一个实施方案中，将本发明提供的药物组合物为可配制成用于体表施药的剂型。
本发明提供的药物组合物可以以单位剂量的形式或多剂量的形式提供。如本发明所使用的，单位剂量的形式是指物理上间断的适于对受试者施用的单位量，并且如所属领域已知的进行单独包装。每个单位剂量含有预定量的足以产生所需治疗效果的活性成分(例如，本发明所提供的化合物)，以及所需的药物赋形剂。单位剂型的实例包括但不限于，安瓿，注射器和单独包装的片剂和胶囊。可以以单位剂量的分数或倍数给药。多剂量形式是包装在单个容器中的多个相同的单位剂剂量的集合，以单独的单位剂量形式给药。多剂量形式的实例包括但不限于，小瓶，片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。
本发明提供的药物组合物可以一次或多次地间隔施用。应当理解的是，治疗的精确剂量和持续时间会随着接受治疗的受试者的年龄，体重和状况而变化，或者可以使用已知的测试方案凭经验确定，或通过体内或体外测试或诊断数据外推来确定。还应理解，对于任何特定个体，应根据个体需要和施用或监督药物组合物的人的专业判断来随时间调整具体的剂量方案。
A.口服给药
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以固体，半固体或液体剂型提供，用于口服给药。如本发明所使用的，口服给药还包括口腔，经舌和舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于：片剂，速溶剂，咀嚼片，胶囊，丸剂，条状物，口含锭，糖衣锭，软锭，扁囊剂，药丸，药用口嚼锭，散装粉剂，泡腾,或非泡腾的粉末或颗粒，口服薄雾，溶液，乳液，悬浮液，糯米纸囊剂，撒剂，酏剂和糖浆剂。除活性成分外，药物组合物还可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于：粘合剂，填充剂，稀释剂，崩解剂，润湿剂，润滑剂，助流剂，着色剂，染料迁移抑制剂，甜味剂，矫味剂，乳化剂，悬浮和分散剂，防腐剂，溶剂，非水性液体，有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或造粒剂赋予片剂聚性以确保片剂在受压后保持完整。合适的粘合剂或造粒剂包括但不限于，淀粉，例如玉米淀粉，马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如，STARCH1500)；明胶；糖类，如蔗糖，葡萄糖，右旋糖，糖蜜和乳糖；天然和合成胶，如阿拉伯胶，褐藻酸，褐藻酸盐，角叉菜(Irishmoss)的提取物，潘瓦尔胶(panwargum)，茄替(ghattigum)胶，isabgol外壳的粘液，羧甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，硅酸铝镁落叶松阿拉伯半乳聚糖，粉末黄蓍胶，和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素，乙酸纤维素，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟基乙基纤维素(HEC)，羟基丙基纤维素(HPC)，羟基丙基甲基纤维素(HPMC)；和微晶纤维素，例如PH-101、PH-103、PH-105和RC-581。合适的填充剂包括但不限于，滑石，碳酸钙，微晶纤维素，粉状纤维素，葡聚糖结合剂，高岭土，甘露醇，硅酸，山梨醇，淀粉和预糊化淀粉。本发明提供的药物组合物中粘合剂或填充剂的量根据制剂类型的变化而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。在本发明提供的药物组合物中可含有约50％重量至约99％重量的粘合剂或填充剂。
合适的稀释剂包括但不限于，磷酸二钙，硫酸钙，乳糖，山梨醇，蔗糖，肌醇，纤维素，高岭土，甘露醇，氯化钠，无水淀粉和糖粉。某些稀释剂，例如，甘露醇，乳糖，山梨醇，蔗糖和肌醇，当有足够的量时，可赋予这些片剂通过咀嚼在口腔中崩解的特性。这种压制的片剂可用作咀嚼片。本发明提供的药物组合物中稀释剂的量根据制剂类型的变化而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。
合适的崩解剂包括但不限于，琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；褐藻酸；胶，如瓜尔豆胶和HV；柑桔渣；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交联维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟甲基淀粉钠；聚克立林钾；淀粉，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；和褐藻胶。本发明提供的药物组合物中崩解剂的量根据制剂类型的变化而变化，并且对于所属领域普通技术人员而言是容易辨别的。本发明提供的药物组合物可含有约0.5至约15％，或约1至约5％重量的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨醇；甘露醇；糖醇，例如，山嵛酸甘油酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；十二烷基硫酸钠；滑石；氢化植物油，例如，花生油，棉籽油，葵花籽油，芝麻油，橄榄油，玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松粉；以及二氧化硅或硅胶，如200和CAB-O-本发明提供的药物组合物中润滑剂的量随制剂类型的变化而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本发明提供的药物组合物可含有约0.1至约5％重量的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于，胶态二氧化硅，CAB-O-和不含石棉的滑石。合适的着色剂包括但不限于，任何经批准的，经认证的水溶性FD&C染料，和悬浮在氧化铝水合物上的水不溶性FD&C染料，以及色淀等。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上得到的组合，从而产生不溶的染料。合适的矫味剂包括但不限于，从植物(例如，水果)中提取的天然调味剂，以及产生令人愉快的味觉的化合物的合成混合物，例如，薄荷和水杨酸甲酯。合适的甜味剂包括但不限于，蔗糖，乳糖，甘露醇，糖浆，甘油和人工甜味剂，例如，糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于，明胶，阿拉伯胶，黄蓍胶，膨润土和表面活性剂，例如聚山梨醇酯20(20)，聚山梨醇酯80(80)和油酸三乙醇胺。合适的悬浮和分散剂包括但不限于，羧甲基纤维素钠，果胶，黄蓍胶，阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于，甘油，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，苯甲酸，苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于，丙二醇单硬脂酸酯，油酸山梨糖醇酯，单月桂酸二甘醇酯和聚氧化乙烯月桂醚。合适的溶剂包括但不限于，甘油，山梨糖醇，乙醇和糖浆。适合乳液中使用的的非水性液体包括但不限于，矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于，柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于，碳酸氢钠和碳酸钠。
应当理解的是，即使在相同的制剂中，许多载体和赋形剂也可以起到多种功能。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以压制片剂，研磨片剂，咀嚼口含锭，快速溶解片剂，多重压制片剂或包覆肠溶包衣片剂，包覆糖衣或包覆膜衣片剂的形式提供。肠溶包衣片剂是压制片剂，其包覆有抵抗胃酸作用并在肠中溶解或崩解的物质，从而保护活性成分免受胃的酸性环境的影响。肠溶包衣包括但不限于脂肪酸，脂肪，水杨酸苯酯，蜡，虫胶，氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖包衣片剂是由糖衣包覆的压制片剂，其可有益于掩盖令人讨厌的味道或气味以及保护片剂免于氧化。包覆膜衣片剂是压制片剂，其包覆有薄层水溶性材料或水溶性薄膜。薄膜包衣包括但不限于，羟基乙基纤维素，羧甲基纤维素钠，聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣与糖包衣一样可赋予药物组合物相同的特性。多重压缩片剂是通过一个以上压缩循环制成的压制片剂，包括多层片剂，和压制包衣或干燥包衣片剂。
片剂剂型可以由单独的呈粉末，结晶或颗粒形式的活性成分制备，或由活性成分与本发明所述的一种或多种载体或赋形剂组合制备，包括粘合剂，崩解剂，控制释放聚合物，润滑剂，稀释剂，和/或着色剂。矫味剂和甜味剂特别适用于形成可咀嚼片和口含锭。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶，甲基纤维素，淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干式填充胶囊(DFC)，由两部分组成，一部分在另一部分上滑动，由此完全包裹活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球状壳，例如明胶壳，其通过添加甘油，山梨醇或类似的多元醇进行增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是如本发明所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本发明提供的液体，半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括，碳酸丙烯酯，植物油或甘油三酯溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可以通过如美国专利4,328,245；4,409,239和4,410,545中所述进行制备。还可以如所属领域技术人员已知的，通过包覆胶囊以修饰或维持活性成分的溶解。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以液体和半固体剂型提供，包括乳液，溶液，悬浮液，酏剂和糖浆。乳液是两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，所述液体可以是水包油或油包水形式。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂，乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水醇溶液可包括药学上可接受的缩醛，例如，低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛缩二乙醇；和具有一个或多个羟基的混水溶剂，例如，丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的，含糖的和水醇性的溶液。糖浆是糖的浓缩水溶液，例如蔗糖，并且还可含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇溶液，可用足量药学上可接受的液体载体(如水)稀释，以便于测量给药。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于，含有活性成分、和二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷，二乙二醇二甲醚，三乙二醇二甲醚，四乙二醇二甲醚，聚乙二醇-350-二甲醚，聚乙二醇-550-二甲醚，聚乙二醇-750-二甲醚，其中350，550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些剂型可进一步包含一种或多种抗氧化剂，例如，丁基羟基甲苯(BHT)，丁基羟基苯甲醚(BHA)，没食子酸丙酯，维生素E，对苯二酚，羟基香豆素，乙醇胺，卵磷脂，脑磷脂，抗坏血酸，苹果酸，山梨糖醇，磷酸，亚硫酸氢盐，偏亚硫酸氢钠，硫代二丙酸及其酯，以及二硫代氨基甲酸盐。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物还可以以脂质体，胶束，微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以通过如美国专利6,350,458中所述进行制备。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以以复溶成液体剂型的非泡腾的或泡腾的颗粒和粉末形式提供。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂，甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和矫味剂可用于所有上述剂型中。
本发明提供的用于口服给药的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟释放形式，持续释放形式，脉冲释放形式，控制释放形式，靶向释放形式和程序释放形式。
B.非经肠给药
本发明提供的药物组合物可以通过注射，输注或植入进行非经肠给药，以用于局部或全身给药。如本发明所使用的，非经肠给药包括静脉内，动脉内，腹膜内，鞘内，心室内，尿道内，胸骨内，颅内，肌内，滑膜内，膀胱内和皮下给药。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成适合非经肠给药的任何剂型，包括但不限于，溶液，悬浮液，乳液，胶束，脂质体，微球，纳米系统，和适用于注射前溶解或悬浮于液体中的固体形式。这些剂型可根据药学领域技术人员已知的常规方法制备。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra.
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于，水性载体，混水载体，非水性载体，抑制微生物生长的抗微生物剂或防腐剂，稳定剂，溶解度增强剂，等渗剂，缓冲剂，抗氧化剂，局部麻醉剂，悬浮和分散剂，润湿或乳化剂，络合剂，掩蔽或螯合剂，低温保护剂，冻干保护剂，增稠剂，pH调节剂和惰性气体。
合适的水性载体包括但不限于，水，盐水，生理盐水，或磷酸盐缓冲盐水(PBS)，氯化钠注射液，林格氏注射液，等渗葡萄糖注射液，无菌水注射液，右旋糖和乳酸化林格氏注射液。合适的非水性载体包括但不限于，植物来源的非挥发性油，蓖麻油，玉米油，棉籽油，橄榄油，花生油，薄荷油，红花油，芝麻油，大豆油，经氢化的植物油，经氢化的大豆油，椰子油的中链三甘油酯和棕榈籽油。合适的混水性载体包括但不限于，乙醇，1，3-丁二醇，液体聚乙二醇(例如，聚乙二醇300和聚乙二醇400)，丙二醇，甘油，N-甲基-2-吡咯烷酮，N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于，苯酚，甲酚，汞制剂，苄醇，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，硫柳汞，苯扎氯铵(例如，苄索氯铵)，对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于，氯化钠，甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于，磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂包括本发明所述的那些，例如，亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于，盐酸普鲁卡因。合适的悬浮和分散剂包括本发明所述的那些，例如，羧甲基纤维素钠，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂包括本发明所述的那些，例如，单月桂酸聚乙二醇山梨醇酐酯，失水山梨醇单油酸酯80(吐温80)和油酸三乙醇胺。合适的掩蔽或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于，氢氧化钠，盐酸，柠檬酸和乳酸。αββββ合适的络合剂包括但不限于，环糊精，包括α-环糊精，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和磺基丁基7-β-环糊精
当配制本发明提供的药物组合物用于多剂量给药时，多剂量非经肠制剂必须含有抑菌或抑制真菌浓度的抗微生物剂。如所属领域已知的和实践的，所有非经肠制剂必须是无菌的。
在一个实施方案中，用于非经肠给药的药物组合物作为即用型无菌溶液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待使用之前用载体复原的无菌干燥可溶性产品形式提供，包括冻干粉末和皮下注射片剂。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌悬浮液形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物以待使用之前用载体复原的无菌干燥不溶性产品形式提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌乳液提供。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成立即或改性释放剂型，包括延迟释放形式，持续释放形式，脉冲释放形式，控制释放形式，靶向释放形式和程序释放形式。
本发明提供的用于非经肠给药的药物组合物可以配制成悬浮液，固体，半固体或摇溶性液体形式，用于作为植入储存物形式给药。在一个实施方案中，本发明提供的药物组合物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过。
合适的内部基质包括但不限于，聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸丁酯，塑化或未塑化的聚氯乙烯，塑化尼龙，塑化聚对苯二甲酸乙二酯，天然橡胶，聚异戊二烯，聚异丁烯，聚丁二烯，聚乙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，硅橡胶，聚二甲基硅氧烷，硅碳酸酯共聚物，亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶)，胶原，交联聚乙烯醇和交联部分水解聚乙酸乙烯酯。
适合的外层聚合物膜包括(但不限于)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯的共聚物、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物，和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.体表施药
本文所提供的药物组合物能够体表施用于皮肤、腔道或粘膜。如本文所用，体表施药包括真皮(内)、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠施药。
本文所提供的药物组合物能够配制成适于体表施用以达成局部或全身作用的任何剂型，包括乳剂、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、粉剂、敷料、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和真皮贴片。本文所提供的药物组合物的体表配制物也可以包含脂质体、胶束、微球体、纳米系统以及其混合物。
适用于本文提供的体表配制物中的药学上可接受的载剂和赋形剂包括(但不限于)水性媒剂、水可混溶媒剂、非水性媒剂、针对微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解性增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、湿润或乳化剂、络合剂、隔离或螯合剂、渗透增强剂、低温保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物也可以在体表通过电穿孔、离子导入疗法、超声波药物透入疗法、超声波电渗法或微针或无针注射施用，例如POWDERJECTTM和BIOJECTTM。
本文所提供的药物组合物能够以软膏、乳膏和凝胶形式提供。适合的软膏媒剂包括油性或烃媒剂，包括猪油、安息香化猪油、橄榄油、棉籽油和其它油、白石蜡脂；可乳化或吸收媒剂，例如亲水性石蜡脂、羟基硬脂硫酸盐，和无水羊毛脂；可除水的媒剂，例如亲水性软膏；水溶性软膏媒剂，包括不同分子量的聚乙二醇；乳化媒剂，油包水型(W/O)乳剂或水包油型(O/W)乳剂，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见《雷明顿：医药科学和实践》，同上)。这些媒剂是润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
适合的乳膏基质可以是水包油或油包水型。适合的乳膏媒剂可以是可水洗的，且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，其通常包含石蜡脂和脂肪醇，例如鲸蜡醇或硬脂醇。水相通常(但不一定)在体积上超过油相，且通常含有保湿剂。乳膏配方中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体的悬浮系统。单相凝胶含有基本上均匀地分布于整个液体载剂中的有机巨分子。适合的胶凝剂包括(但不限于)交联丙烯酸聚合物，例如卡波姆(carbomers)、羧基聚亚烷基和亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，和甲基纤维素；树胶，例如黄芪胶和三仙胶；褐藻酸钠；以及明胶。为了制备均一凝胶，能够添加分散剂，例如醇或甘油，或能够通过湿磨、机械混合和/或搅拌而使胶凝剂分散。
本文所提供的药物组合物能够经由直肠、尿道、阴道或阴道周、以栓剂、阴道栓剂、探条、泥罨剂或糊剂、糊状物、粉末、敷料、乳膏、石膏、避孕药、软膏、溶液、乳剂、悬浮液、塞剂、凝胶、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式施用。这些剂型能够使用如《雷明顿：医药科学和实践》(同上)中所述的常规工艺制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是插入身体腔道中的固体，其在正常温度下是固体，但在体温下熔融或软化而将活性成分释放到腔道中。用于直肠和阴道栓剂中的药学上可接受的载剂包括基质或媒剂，例如硬化剂，其当与本文所提供的药物组合物一起配制时产生的熔点接近体温；以及如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和偏亚硫酸氢钠。适合的媒剂包括(但不限于)可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的单酸甘油酯、二酸甘油酯和三酸甘油酯的适当混合物，以及水凝胶，例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。还能够使用不同媒剂的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩或成型来制备。直肠和阴道栓剂的常规重量是约2g至约3g。
本文所提供的药物组合物能够以溶液、悬浮液、软膏、乳剂、凝胶形成溶液、溶液用的粉末、凝胶、眼嵌入物和植入物的形式经由眼施用。
本文所提供的药物组合物能够在鼻内或通过吸入呼吸道施用。药物组合物能够单独或与适合推进剂(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,33,3-七氟丙烷)组合、以气溶胶或溶液形式提供，其使用加压容器、泵、喷雾器、雾化器(例如利用电流体动力学产生细雾的雾化器)或喷洒器递送。药物组合物还能够单独或与惰性载剂(例如乳糖或磷脂)组合作为吹入的干燥粉末提供；以及作为滴鼻剂提供。对于鼻内使用来说，粉末能够包含生物粘附剂，包括聚葡萄胺糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中的溶液或悬浮液能够配制成含有乙醇、乙醇水溶液，或适于分散、溶解或延长本文提供的活性成分释放的替代药剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。
本文所提供的药物组合物能够微米尺寸化，直至适于通过吸入递送的尺寸，例如约50微米或更小，或约10微米或更小。此类尺寸的颗粒能够使用所属领域的技术人员已知的粉碎方法制备，例如螺旋形喷射研磨、流化床喷射研磨、超临界流体加工形成纳米颗粒、高压均质化或喷雾干燥。
吸入器或吹入器中使用的胶囊、泡壳和筒柱能够配制成含有本文所提供的药物组合物的粉末混合物；适合的粉末基质，例如乳糖或淀粉；以及性能调节剂，例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。乳糖可以是无水的或呈单水合物形式。其它适合的赋形剂或载剂包括(但不限于)葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。吸入/鼻内施用的本文所提供的药物组合物能够进一步包含适合香料，例如薄荷醇和左薄荷脑；和/或甜味剂，例如糖精和糖精钠。
体表施用的本文所提供的药物组合物能够配制成速释或调节释放型，包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序化释放型。
D.调节释放
本文所提供的药物组合物能够配制成调节释放剂型。如本文所用，术语“调节释放”是指一种剂型，其中活性成分释放的速率或位置不同于速释剂型通过相同途径施用时的释放速率或位置。调节释放剂型包括(但不限于)延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、脉冲式释放、控制释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放和胃滞留剂型。调节释放剂型中的药物组合物能够使用所属领域的技术人员已知的多种调节释放装置和方法制备，包括(但不限于)基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多微粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球体、脂质体以及其组合。活性成分的释放速率还能够通过改变活性成分的粒度和多晶型来调节。
1.基质控制释放装置
调节释放剂型中的本文所提供药物组合物能够使用所属领域的技术人员已知的基质控制释放装置制造(参见Takada等人，《可控药物递送百科全书(Encyclopedia ofControlled Drug Delivery)》第2卷，Mathiowitz编，Wiley，1999)。
在某些实施例中，调节释放剂型中的本文所提供药物组合物是使用可侵蚀的基质装置配制，所述基质装置是水可溶胀、可侵蚀或可溶性聚合物，包括(但不限于)合成聚合物以及天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白质。
适用于形成可侵蚀基质的材料包括(但不限于)甲壳素、聚葡萄胺糖、聚葡萄糖和普鲁兰(pullulan)；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、印度树胶、瓜尔胶、三仙胶和硬葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糊精；亲水性胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；褐藻酸盐；丙二醇褐藻酸盐；明胶；胶原蛋白；纤维素制品，例如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、纤维素乙酸酯(CA)、纤维素丙酸酯(CP)、纤维素丁酸酯(CB)、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(HPMCAT)，和乙基羟乙基纤维素(EHEC)；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚乙酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)；聚丙交酯；L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯的共聚物；可降解乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；以及其它丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和氯化(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯的均聚物和共聚物。
在某些实施例中，使用不可侵蚀的基质装置配制本文所提供的药物组合物。将活性成分溶解或分散于惰性基质中且主要通过在施用后经由惰性基质扩散来释放。适用作不可侵蚀的基质装置的材料包括(但不限于)不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、氯醚橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二酯、天然橡胶、硅氧橡胶、聚二甲基硅氧烷，和聚硅氧碳酸酯共聚物；亲水性聚合物，例如乙基纤维素、纤维素乙酸酯、交联聚维酮，和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯；以及脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和三酸甘油酯。
在基质控制释放系统中，能够控制所期望的释放动力学，例如经由所用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒度、活性成分相对于聚合物的比率，以及组合物中的其它赋形剂或载剂。
调节释放剂型中的本文所提供的药物组合物能够通过所属领域的技术人员已知的方法制备，包括直接压缩、干式或湿式造粒、随后压缩，和熔融造粒、随后压缩。
2.渗透控制释放装置
调节释放剂型中的本文所提供的药物组合物能够使用渗透控制释放装置制造，包括(但不限于)单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT)，和挤出核心系统(ECS)。一般来说，此类装置具有至少两种组分：(a)含有活性成分的核心；以及(b)具有至少一个递送孔口的半透膜，其包封核心。半透膜控制水从水性使用环境中流入核心，以便经由递送孔口挤出来引起药物释放。
除活性成分之外，渗透装置的核心任选地包括渗透剂，其产生使水从使用环境中输送到装置核心中的驱动力。一种类别的渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，其也称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。适合作为渗透剂的水可溶胀亲水性聚合物包括(但不限于)亲水性乙烯基聚合物和丙烯酸类聚合物；多糖，例如褐藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体(例如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的共聚物、含有大PEO嵌段的亲水性聚氨酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、褐藻酸钠、聚卡波非(polycarbophil)、明胶、三仙胶和羟基乙酸淀粉钠。
另一种类别的渗透剂是渗透原，其能够吸收水以实现跨越周围包衣屏障的渗透压梯度。适合的渗透原包括(但不限于)无机盐，例如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾和硫酸钠；糖类，例如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉籽糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖和木糖醇；有机酸，例如抗坏血酸、苯甲酸、反丁烯二酸、柠檬酸、顺丁烯二酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸(edetic acid)、谷氨酸、对甲苯磺酸、丁二酸和酒石酸；尿素；以及其混合物。
能够利用不同溶出速率的渗透剂影响活性成分如何快速地首先从剂型中递送。举例来说，无定形糖类，例如MANNOGEMTMEZ，能够用于在前数小时期间提供较快递送以迅速产生所期望的治疗作用，并且逐渐且连续地释放剩余量以在延长的时间段内维持期望水平的治疗或预防作用。在这种情况下，活性成分以置换活性成分的代谢和排出量的速率释放。
核心还能够包括如本文所述的多种多样的其它赋形剂和载剂，以增强剂型的性能或促进稳定性或加工。
适用于形成半透膜的材料包括各种等级的丙烯酸类、乙烯基类、醚类、聚酰胺类、聚酯类，和纤维素衍生物，其在生理学相关的pH下具有水可渗透性和水不溶性，或容易通过化学改变(例如交联)而呈现水不溶性。适用于形成包衣的聚合物的实例包括塑化、非塑化和增强型纤维素乙酸酯(CA)、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、CA丙酸酯、硝酸纤维素、纤维素乙酸酯丁酸酯(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA丁二酸酯、纤维素乙酸酯偏苯三甲酸酯(CAT)、CA氨基乙酸二甲酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛乙酸二甲酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和酯和聚(甲基丙烯酸)以及其酯和共聚物、淀粉、聚葡萄糖、糊精、聚葡萄胺糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜还能够是疏水性微孔膜，其中孔隙基本上填充有气体并且不被水性介质润湿，但可被水蒸汽渗透，如美国专利第5,798,119号中所公开。此类疏水性但可被水蒸汽渗透的膜典型地由疏水性聚合物构成，例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。
半透膜上的递送孔口能够在包覆包衣后通过机械或激光钻孔来形成。递送孔口还能够通过使水溶性材料的柱塞溶蚀或通过使膜的较薄部分在核心的凹痕处破裂而在原位形成。另外，递送孔口能够在包衣工艺期间形成，如美国专利第5,612,059号和第5,698,220号中所公开的在不对称类型的膜衣的情况下。
活性成分的释放总量和释放速率基本上能够经由半透膜的厚度和孔隙度、核心的组成以及递送孔口的数目、尺寸和位置来调节。
渗透控制释放剂型中的药物组合物能够进一步包含如本文所述的额外常规赋形剂或载剂以促进配制物的性能或加工。
渗透控制释放剂型能够根据所属领域的技术人员已知的常规方法和技术制备(参见《雷明顿：医药科学和实践》，同上；Santus和Baker，《控制释放杂志(J.ControlledRelease)》1996，36，1-21；Verma等人，《药物研发和工业制药(Drug Development andIndustrial Pharmacy)》2000，27，796-708；Verma等人，《控制释放杂志》2002，79，7-27)。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成AMT控制释放剂型，其包含包覆核心的不对称渗透膜，所述核心包含活性成分和药学上可接受的其它赋形剂或载剂。参见美国专利第5,612,059号和第WO 2002/17918号。AMT控制释放剂型能够根据所属领域的技术人员已知的常规方法和技术制备，包括直接压缩、干式造粒、湿式造粒和浸涂方法。
在某些实施例中，本文所提供的药物组合物被配制成ESC控制释放剂型，其包含包覆核心的渗透膜，所述核心包含活性成分、羟乙基纤维素和药学上可接受的其它赋形剂或载剂。
3.多微粒控制释放装置
调节释放剂型中的本文所提供的药物组合物能够制造成多微粒控制释放装置，所述装置包含直径在约10μm至约3mm、约50μm至约2.5mm或约100μm至约1mm范围内的多个颗粒、细粒或丸粒。此类多微粒能够通过所属领域的技术人员已知的工艺制备，包括湿式和干式造粒、挤出/滚圆、辊压、熔融-凝结，和喷涂晶种核心。参见例如《多微粒口服药物递送(Multiparticulate Oral Drug Delivery)》，Marcel Dekker，1994；以及《医药造粒技术(Pharmaceutical Pelletization Technology)》，Marcel Dekker，1989。
能够将如本文所述的其它赋形剂或载剂与药物组合物掺混以有助于加工和形成多微粒。所得颗粒本身能够构成多微粒装置或能够用各种成膜材料包衣，例如肠溶性聚合物、水可溶胀和水溶性聚合物。多微粒能够进一步加工成胶囊或片剂。
4.靶向递送
本文所提供的药物组合物还能够被配制成靶向特定组织、受体，或待治疗的受试者的身体的其它区域，包括基于脂质体、再密封的红细胞、和抗体的递送系统。实例包括(但不限于)以下文献中所公开的那些实例：美国专利第6,316,652号；第6,274,552号；第6,271,359号；第6,253,872号；第6,139,865号；第6,131,570号；第6,120,751号；第6,071,495号；第6,060,082号；第6,048,736号；第6,039,975号；第6,004,534号；第5,985,307号；第5,972,366号；第5,900,252号；第5,840,674号；第5,759,542号；以及第5,709,874号。
使用方法
在一个实施例中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中由PDE4介导的病症、疾病或病状的一种或多种症状的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如式(I)或(IA)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在某些实施例中，所述病症、疾病或病状由PDE4A介导。在某些实施例中，所述病症、疾病或病状由PDE4B介导。在某些实施例中，所述病症、疾病或病状由PDE4C介导。在某些实施例中，所述病症、疾病或病状由PDE4D介导。在某些实施例中，所述病症、疾病或病状由PDE4D短型同种型(short isoform)介导。
在某些实施例中，由PDE4介导的病症、疾病或病状是炎症性疾病。
在一个实施例中，本文提供了治疗、预防或改善受试者中炎症性疾病的一种或多种症状的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文提供的化合物，例如式(I)或(IA)的化合物，或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
在某些实施例中，炎症性疾病是关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎或COPD。在某些实施例中，炎症性疾病是银屑病。在一些实施例中，炎症性疾病是银屑病关节炎。在某些实施例中，炎症性疾病是特应性皮炎。在某些实施例中，炎症性疾病是接触性皮炎。
在某些实施例中，受试者是哺乳动物。在某些实施例中，受试者是人。
在某些实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约100毫克/千克/天，约0.1至约50毫克/千克/天，约0.1至约60毫克/千克/天，约0.1至约50毫克/千克/天，约0.1至约25毫克/千克/天，约0.1至约20毫克/千克/天，约0.1至约15毫克/千克/天，约0.1至约10毫克/千克/天，或约0.1至约5毫克/千克/天。在一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约100毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约50毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约60毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约50毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约25毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约20毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约15毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约10毫克/千克/天。在另一个实施例中，本文提供的化合物的治疗有效量为约0.1至约5毫克/千克/天。
应当理解，给药剂量也可以用除了毫克/千克/天以外的单位表示。例如，肠胃外给药的剂量可以表示为毫克/平方米/天。本领域普通技术人员很容易知道如何将剂量从毫克/千克/天转换为毫克/平方米/天，以考虑到受试者的身高或体重或两者。例如，对于体重65公斤的人来说，1毫克/平方米/天的剂量约等于58毫克/千克/天。
根据待治疗的病症、疾病或病状和受试者的病状，本文提供的化合物可以通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、CIV、脑池内注射或输注、皮下注射，或植入)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或体表(例如经皮或局部)施药途径来施用。本文提供的化合物可以单独或与药学上可接受的赋形剂、载剂、佐剂和媒剂一起配制成适于各种施药途径的适合剂量单元。
在一个实施例中，本文提供的化合物是口服施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物在肠胃外施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物在静脉内施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物在肌肉内施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物在皮下施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物在体表施用。
本文提供的化合物能够作为单次剂量(例如单次推注)或口服片剂或丸剂递送；或随时间递送，例如随时间连续输注或随时间分次推注给药。必要时可以反复地施用本文提供的化合物，例如直到患者疾病稳定或消退为止，或直到患者疾病进展或经历不可接受的中毒为止。
本文提供的化合物可以每天施用一次(QD)，或分成多个日剂量，例如每天两次(BID)和每天三次(TID)。能够连续(即，每天)或间歇地施药。如本文所用，术语“间歇的(intermittent)”或“间歇地(intermittently)”意指按照规则或不规则的间隔时间停止和开始。举例来说，本文提供的化合物的间歇施用是每周施用一至六天、循环施用(例如连续两至八周每天施用，然后其余时间段不施用长达一周)，或隔日施用。
在某些实施例中，将本文提供的化合物循环施用给受试者。循环疗法包括施用活性剂一段时间，然后休息一段时间，并重复这种顺序施用。循环疗法可以减少对一种或多种疗法的耐药性的发展，避免或减少其中一种疗法的副作用，和/或提高治疗效果。
本文提供的化合物还可以与用于治疗和/或预防本文所述病症、疾病或病状的其他治疗剂组合或组合使用。
如本文所用，术语“组合”包括使用超过一种疗法(例如一种或多种预防剂和/或治疗剂)。然而，术语“组合”的使用不限制向患有疾病或病症的受试者施用疗法(例如预防剂和/或治疗剂)的次序。第一疗法(例如，预防性或治疗剂，如本文提供的化合物)可在第二疗法(例如预防剂或治疗剂)施用于受试者之前(例如，5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周之前)、同时或之后(例如，5分钟、15分钟、50分钟、65分钟、1小时、2小时、6小时、12小时、26小时、68小时、72小时、96小时、1周、2周、5周、6周、8周或12周后)施用。本文还涵盖了三联疗法。
本文提供的化合物的施用途径独立于第二疗法的施用途径。在一个实施例中，本文提供的化合物口服施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物在体表施用。因此，根据这些实施例，本文提供的化合物口服或在体表施用，第二疗法可以口服、在肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌肉内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、经由吸入、阴道、眼内、经由导管或血管内支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或在缓释剂型中施用。在一个实施例中，本文提供的化合物和第二疗法通过相同施药模式、口服或在体表施用。在另一个实施例中，本文提供的化合物通过一种施药模式施用，例如在体表给药，而第二种药剂(抗癌剂)通过另一种施药模式施用，例如口服。
在一个实施例中，本文提供了抑制PDE4活性的方法，包括使PDE4与有效量的式(I)或(IA)化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。
在一个实施例中，本文提供了一种诱导PDE4降解的方法，包括使PDE4与有效量的式(I)或(IA)化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物、两种或多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或多种互变异构体的混合物或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药接触。
在某些实施例中，PDE4是PDE4A。在某些实施例中，PDE4是PDE4B。在某些实施例中，PDE4是PDE4C。在某些实施例中，PDE4是PDE4D。在某些实施例中，PDE4是PDE4D。在某些实施方案中，PDE4是PDE4D短型同种型。
本文提供的化合物还能够以使用所属领域的技术人员众所周知的封装材料的制品形式提供。参见美国例如专利第5,525,907号；第5,052,558号；还有第5,055,252号。医药封装材料的实例包括(但不限于)泡壳包、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器，以及适于所选配制物和预定施药模式和疗法的任何封装材料。
在某些实施例中，本文还提供了试剂盒，其当由行医者使用时，能够使适量的活性成分施用于受试者简单化。在某些实施例中，本文提供的试剂盒包括容器和本文所提供的化合物的剂型。
本文提供的试剂盒能够进一步包括用于施用活性成分的装置。此类装置的实例包括(但不限于)注射器、无针注射器、滴液袋、贴片和吸入器。本文所提供的试剂盒还能够包括施用活性成分的保险套。
本文提供的试剂盒能够进一步包括药学上可接受的媒剂，所述媒剂能够用于施用一种或多种活性成分。举例来说，如果活性成分以必须复原以便肠胃外施用的固体形式提供，则试剂盒能够包含适合媒剂的密封容器，活性成分能够溶解于所述媒剂中以形成适于肠胃外施用的无微粒无菌溶液。药学上可接受的媒剂的实例包括(但不限于)：水性媒剂，包括(但不限于)USP注射用水、氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液，以及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒剂，包括(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性媒剂，包括(但不限于)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
通过以下非限制性实施例将进一步理解本公开。
实施例
如本文所使用，不论特定缩写是否具体定义，这些方法、方案和实例中所用的符号和惯例与现代科学文献中所使用的那些一致，例如美国化学协会的杂志(the Journal ofthe American Chemical Society)、医药化学杂志(the Journal of MedicinalChemistry)或生物化学杂志(the Journal of Biological Chemistry)。具体而言，但不限于，以下缩写可用于实施例和整个说明书中:g(克)；mg(毫克)；mL(毫升)；μL(微升)；mM(毫摩尔每升)；μM(微摩尔每升)；mmol(毫摩尔)；h(一小时或几小时)；min(一分钟或多分钟)；ACN(乙腈)；AcOH(醋酸)；DCM(二氯甲烷)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲基亚砜)；EtOH(乙醇)；MeOH(甲醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；PE(石油醚)；THF(四氢呋喃)；Ac2O(乙酸酐)；CDI(1，1'-羰基二咪唑)；DIBAL-H(氢化二异丁基铝)；DIPEA(N，N-二异丙基乙胺)；HATU(1-(双(二甲氨基)亚甲基)-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)；HOBt(1-羟基苯并三唑)；TEA(三乙醇胺)；TFA(三氟乙酸)；HPLC(高效液相色谱法)；MS(质谱分析法)；NMR(核磁共振)；和TLC(薄层色谱法)。
对于所有下列实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度均以摄氏度(℃)表示。除非另有说明，所有反应都在室温下进行。此处说明的合成方法旨在通过使用具体实例来举例说明适用的化学方法，并不代表本公开的范围。
实施例1
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A1和N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)-哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A2的合成
在60℃下，向2-甲基-3-硝基苯甲酸(5.00克，27.6毫摩尔)在H2SO4(25毫升)中的溶液中分批加入N-碘琥珀酰亚胺(7.458克，33.1毫摩尔)。混合物在60℃下搅拌2小时，然后倒入150克冰中。过滤混合物，用水和石油醚洗涤，浓缩后得到5-碘-2-甲基-3-硝基苯甲酸(8.302克)，收率98％。MS(ESI)m/z:306.2[M-H]-.
在60℃下，向5-碘-2-甲基-3-硝基苯甲酸(3.0克，10毫摩尔)在水(78毫升)的悬浮液中加入NaOH(2M溶液，5.2毫升，2.6毫摩尔)，随后加入KMnO4(6.32克，40毫摩尔)。回流过夜后，将混合物冷却至80℃，过滤，并用热水洗涤。滤液用浓盐酸酸化至pH值为1，过滤并浓缩，得到5-碘-3-硝基邻苯二甲酸(5.2克)，定量收率。MS(ESI)m/z:335.9[M-H]-.
将5-碘-3-硝基邻苯二甲酸(5.2克，10毫摩尔)在乙酸酐(20毫升)中的溶液加热至140℃并搅拌3小时。将混合物浓缩，得到6-碘-4-硝基异苯并呋喃-1，3-二酮(5.0克，粗品)。
向6-碘-4-硝基异苯并呋喃-1，3-二酮(5.0克，粗品)的乙酸(20毫升)溶液中加入(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙胺(4.1克，15毫摩尔)。在60℃下搅拌3小时后，浓缩混合物，加入水/乙醇(4∶1)。过滤收集所得固体，用石油醚洗涤，得到(S)-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-4-硝基异吲哚啉-1,3-二酮(2.3g)，收率为40％。MS(ESI)m/z:574.9[M+H]+.
向(S)-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-4-硝基异吲哚啉-1，3-二酮(2.3克，4毫摩尔)在乙醇(40毫升)和水(20毫升)的溶液中加入NH4Cl(1.08克，20毫摩尔)和铁粉(1.12克，20毫摩尔)。回流1小时后，混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤，浓缩，并使用硅胶纯化，其中用甲醇的二氯甲烷溶液以0％至5％洗脱，得到收率为63％的(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘异吲哚啉-1，3-二酮(1.366g)。MS(ESI)m/z:562.2[M+NH4]+.
在0℃下，向(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘异吲哚啉-1，3-二酮(1.366克，2.5毫摩尔)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.7毫升，5毫摩尔)和乙酰氯(234毫克，3毫摩尔)。混合物在室温下搅拌3小时后浓缩。残余物用硅胶纯化，其中用乙酸乙酯的石油醚溶液从50％到85％洗脱，得到(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-1，3-二氧代异吲哚啉-4-基)-乙酰胺(700mg)，收率48％。MS(ESI)m/z:587.5[M+H]+.
在N2下向(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-乙酰胺(450毫克，0.77毫摩尔)和3-(6-氟-4-(1-(庚-6-炔-1-基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(828毫克，1.89毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(112毫克，0.16毫摩尔)、CuI(30毫克，0.16毫摩尔)和三乙胺(191毫克，1.89毫摩尔)。混合物在80℃下搅拌5小时后，加入1N HCl并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶纯化，其中用3％至10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并用制备型HPLC进一步纯化，得到N-(6-(7-(4-(2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A2，收率7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.70(s,1H),8.44(s,1H),7.49(s,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(s,1H),6.98-6.90(m,2H),5.79-5.73(m,1H),5.14(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),4.53-4.28(m,3H),4.17-4.12(m,1H),4.01(q,J＝7.6Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.97-2.54(m,2H),2.67-2.54(m,2H),2.43-2.32(m,2H),2.19(s,3H),2.03-1.95(m,3H),1.80-1.73(m,4H),1.65-1.45(m,6H),1.32(t,J＝6.0Hz,3H),1.26-1.21(m,4H)；MS(ESI)m/z:898.3[M+H]+.
向N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(50毫克，0.06毫摩尔)在THF(3毫升)和MeOH(3毫升)的溶液中加入Pd/C(5毫克，0.04毫摩尔)。在H2下搅拌20小时后，过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，使用制备型HPLC纯化残余物，得到24％收率的N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A1(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.64(s,1H),8.28(s,1H),7.46-7.31(m,3H),7.06(s,1H),6.98-6.90(m,2H),5.76(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.31(m,3H),4.15-4.10(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.96-2.89(m,3H),2.76-2.65(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.29-2.21(m,2H),2.18(s,3H),2.06-1.86(m,4H),1.78-1.64(m,4H),1.63-1.52(m,2H),1.46-1.36(m,2H),1.35-1.18(m,8H)；MS(ESI)m/z:902.3[M+H]+.
实施例2
N-(6-(5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔
基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A3的合成
向戊-4-炔酸(1.0克，10.20毫摩尔)的甲醇(15毫升)溶液中加入H2SO4(1.0克，10.20毫摩尔)。在70℃下搅拌16小时后，用NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯萃取反应混合物。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到46％收率的戊-4-炔酸甲酯(464mg)。
向戊-4-炔酸甲酯(191毫克，1.7毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶液中加入(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(400毫克，0.68毫摩尔)、CuI(26毫克，0.14毫摩尔)、三乙胺(206毫克，2.04毫摩尔)和Pd(PPh3)2Cl2(98毫克,0.14毫摩尔)。混合物在70℃的氮气环境下搅拌16小时，然后浓缩。残余物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(20∶1)洗脱，得到(S)-甲基-5-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔酸甲酯(212mg)，收率55％。MS(ESI)m/z:571.2[M+H]+.
向(S)-甲基-5-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊-4-炔酸甲酯(212毫克，0.37毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液中加入Pd/C(212毫克)。在H2气氛下搅拌16小时后，过滤混合物并用二氯甲烷洗涤。浓缩合并的滤液。残余物用制备型TLC纯化，用DCM/MeOH(20∶1)洗脱，得到(S)-甲基-5-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊酸甲酯(199mg)，收率94％。MS(ESI)m/z:575.2[M+H]+.
向(S)-甲基-5-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊酸甲酯(118毫克，0.206毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(79毫克，0.618毫摩尔)。将混合物于0℃搅拌3小时，然后浓缩，得到(S)-5-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊酸。MS(ESI)m/z:561.2[M+H]+.
向4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(89mg，0.197mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入HCl-乙酸乙酯(2mL)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到3-(1-氧代-4-(哌啶-4-基乙炔基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(75mg)，将其溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。然后加入N,N-二异丙基乙胺(76毫克，0.591毫摩尔)，接着加入(S)-5-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)戊酸(溶液，0.206毫摩尔)、HOBt(40毫克，0.296毫摩尔)和EDCI-HCl(57毫克，0.296毫摩尔)的溶液。搅拌过夜后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。使用制备型TLC纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，并使用制备型HPLC进一步纯化，得到N-(6-(5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基-磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A3(6.6mg)，收率为4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.66(s,1H),8.29(s,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.07(s,1H),6.97-6.93(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝4.4,12.8Hz,1H),4.49-4.31(m,4H),4.15-4.11(m,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.89-3.84(m,2H),3.74(s,3H),3.72-3.57(m,2H),3.22-3.17(m,1H),3.02(s,3H),2.97-2.90(m,1H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.63-2.59(m,2H),2.36-2.33(m,2H),2.18(s,3H),2.04-1.98(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.64-1.59(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,2H)；MS(ESI)m/z:894.3[M+H]+.
实施例3
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺A4
向搅拌着的2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11,14,17-五氧杂-5-氮杂十九烷-19-酸(300毫克，0.85毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入草酰氯(130毫克，1.02毫摩尔)和1滴N,N-二甲基甲酰胺。将混合物搅拌2小时，然后浓缩，得到(14-氯-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)氨基甲酸叔丁酯(300毫克，粗品)。
向搅拌着的(14-氯-14-氧代-3,6,9,12-四氧杂十四烷基)-氨基甲酸叔丁酯(0.85毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(120毫克，0.287毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残留物用制备型TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，得到(S)-14-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺(90mg)，收率48％。MS(ESI)m/z:652.2[M+H]+.
向搅拌的(S)-14-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺(90毫克，0.14毫摩尔)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(41毫克，0.15毫摩尔)在1-甲基-2-吡咯烷酮(3毫升)的溶液中加入乙基二异丙基胺(54毫克，0.42毫摩尔)。混合物在微波条件下于150℃下搅拌1小时。加入水，混合物用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，以8％的收率得到14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺A4(9.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.35(s,1H),8.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.10-7.08(m,2H),7.02-6.91(m,3H),6.56(t,J＝5.2Hz,1H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.04(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.35-4.12(m,4H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.76-3.72(m,5H),3.68-3.64(m,2H),3.58-3.55(m,2H),3.54-3.52(m,2H),3.49-3.46(m,8H),3.01(s,3H),2.88-2.82(m,1H),2.60-2.53(m,2H),2.04-1.99(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:908.2[M+H]+.
实施例4
N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A5的合成
在N2下向(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-乙酰胺(100毫克，0.17毫摩尔)和3-(6-氟-1-氧代-4-(1-(丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(130毫克，0.34毫摩尔)在THF(5mL)的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(24毫克，0.034毫摩尔)、CuI(6.5毫克，0.034毫摩尔)和三乙胺(52毫克，0.51毫摩尔)。在70℃下搅拌3小时后，将混合物浓缩并使用制备型TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(95毫克)，收率66％。MS(ESI)m/z:842.2[M+H]+.
向N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(95mg，0.11mmol)在2ml THF中的混合物中加入Pd/C(10mg)。在H2下搅拌48小时后，过滤混合物并用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，使用制备型HPLC纯化残余物，得到32％收率的N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A5(31mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.64(s,1H),8.28(s,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),7.34(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.98-6.90(m,2H),5.75(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.52-4.33(m,3H),4.15-4.09(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.96-2.89(m,3H),2.76-2.65(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.46-2.39(m,1H),2.29-2.21(m,2H),2.18(s,3H),2.06-1.86(m,3H),1.78-1.64(m,4H),1.63-1.52(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H))；MS(ESI)m/z:846.1[M+H]+.
实施例5
12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)十二酰胺A6的合成
在0℃下，向搅拌着的12-氨基十二烷酸(1克，4.65毫摩尔)的2N氢氧化钠(15毫升)溶液中加入氯甲酸苄酯(951毫克，5.58毫摩尔)的2N氢氧化钠(15毫升)溶液。在0℃搅拌2小时后，混合物用H2O稀释，用甲基叔丁基醚萃取。用1N盐酸将水层酸化至pH 3-4，随后用甲基叔丁基醚萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到12-(((苄氧基)羰基)-氨基)十二烷酸(700毫克)，收率43％。MS(ESI)m/z:350.2[M+H]+.
向搅拌着的12-(((苄氧基)羰基)氨基)十二烷酸(700毫克，2毫摩尔)的甲苯(7毫升)溶液中加入亚硫酰氯(1.19克，10毫摩尔)。将混合物在100℃搅拌2小时，然后浓缩，得到(12-氯-12-氧代十二烷基)氨基甲酸苄酯(1.2克，粗品)。
向搅拌着的(12-氯-12-氧代十二烷基)氨基甲酸苄酯(1.2克，2毫摩尔)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(418毫克，1毫摩尔)和三乙胺(4毫升)。将混合物搅拌3天，然后浓缩。残留物用硅胶纯化，用0-50％乙酸乙酯的石油醚洗脱，得到(S)-(12-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-12-氧代十二烷基)氨基甲酸苄酯(441mg)，收率59％。MS(ESI)m/z:750.2[M+H]+.
向搅拌的(S)-(12-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-12-氧代十二烷基)氨基甲酸苄酯(441mg，0.59mmol)的甲醇(9mL)和二氯甲烷(1mL)溶液中加入Pd/C(200mg)。在氢气下搅拌过夜后，过滤混合物，浓缩滤液，得到96％收率的(S)-12-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)十二酰胺(350mg)。MS(ESI)m/z:616.2[M+H]+.
向搅拌着的(S)-12-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)十二酰胺(180毫克，0.29毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮(96mg，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol)。混合物在微波条件下于150℃下搅拌1小时后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物使用制备型TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶2)洗脱，并使用制备型HPLC进一步纯化，得到12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)十二酰胺A6(27.3mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.11(s,1H),9.66(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.59-7.55(m,2H),7.10-7.06(m,2H),7.03-6.99(m,2H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),6.51(t,J＝5.2Hz,1H),5.80(dd,J＝3.6,10.0Hz,1H),5.06(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),4.16(dd,J＝3.6,14.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.29-3.26(m,2H),3.03(s,3H),2.93-2.86(m,1H),2.63-2.55(m,2H),2.48-2.45(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.63-1.54(m,4H),1.35-1.25(m,17H)；MS(ESI)m/z:872.4[M+H]+.
实施例6
9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-壬酰胺A7的合成
向9-甲氧基-9-氧代壬酸(800毫克，3.95毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)溶液中加入草酰氯(753毫克，5.93毫摩尔)，然后加入DMF(1滴)。将混合物搅拌2小时，然后浓缩，得到9-氯-9-氧代壬酸甲酯(869毫克，粗品)。
在0℃下，向(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(823毫克，1.97毫摩尔)的吡啶(10毫升)溶液中加入9-氯-9-氧代壬酸甲酯(869毫克，3.95毫摩尔，粗品)。将混合物室温搅拌过夜，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用10％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(S)-9-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-9-氧代壬酸甲酯(659毫克)，收率56％。MS(ESI)m/z:603.2[M+H]+.
在-70℃和N2下，向(S)-9-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基-磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-9-氧代壬酸甲酯(659mg，1.09mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入DIBAL-H(2.19mL，1M，在THF中)。在此温度下搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到35％收率的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-9-氧代壬酰胺(218mg)。MS(ESI)m/z:573.2[M+H]+.
向(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-9-氧代壬酰胺(218mg，0.13mmol)在DCM/甲醇(8毫升/2毫升)中的溶液中加入3-(6-氟-1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(62毫克，0.18毫摩尔)和N,N-二异丙基乙胺(23毫克，0.18毫摩尔)，然后加入NaBH3CN(16毫克，0.266毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并用制备型HPLC进一步纯化，得到收率为36％的9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-壬酰胺A7(43.4mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.67(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝5.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.11(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),4.15(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.97-2.84(m,4H),2.61-2.57(m,1H),2.47-2.45(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.01-1.90(m,3H),1.71-1.61(m,6H),1.44-1.41(m,2H),1.34-1.30(m,12H)；MS(ESI)m/z:902.4[M+H]+.
实施例7
N-(6-(7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)-庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A8的合成
在0℃下,向搅拌着的5-溴-1-戊醇(10.0克，59.88毫摩尔)的DCM(100毫升)溶液中加入对甲苯磺酸(1.5克，5.99毫摩尔)和3,4-二氢-2H-吡喃(7.5克，89.82毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液。在室温下搅拌过夜后，混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶纯化，用石油醚/乙酸乙酯(100∶1)洗脱，得到2-((5-溴戊基)氧基)四氢-2H-吡喃(11.0克)，收率73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.30(s,1H),4.96-4.94(m,2H),3.90-3.85(m,2H),3.55-3.49(m,2H),1.89-1.73(m,5H),1.64-1.48(m,8H).
在-60℃下，向搅拌着的4-甲基吡啶(6.2克，66.0毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)溶液中滴加2.5M n-BuLi的四氢呋喃(31.7毫升，79.2毫摩尔)溶液。混合物在室温下搅拌1.5小时。在-60℃下，加入2-((5-溴戊基)氧基)四氢-2H-吡喃(11.0克，44.0毫摩尔)的四氢呋喃(50毫升)溶液。反应物在室温下搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl(aq.)(100mL)淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到4-(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己基)吡啶(9.5克)，收率82％。MS(ESI)m/z:264.2[M+H]+.
向搅拌着的4-(6-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)己基)吡啶(9.5克，36.1毫摩尔)的乙酸乙酯(100毫升)溶液中加入HCl/EtOAc(20毫升)。将混合物搅拌过夜，然后过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。在真空下干燥固体，得到6-(吡啶-4-基)1-己醇盐酸盐(6.0g)，收率为78％。MS(ESI)m/z:180.2[M+H]+.
在氮气下，向搅拌着的6-(吡啶-4-基)1-己醇盐酸盐(6.0克，27.78毫摩尔)的乙醇(180毫升)溶液中加入二氧化铂(600毫克)。将混合物脱气并回填氢气。将混合物在氮气下搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液，以定量收率得到6-(哌啶-4-基)1-己醇盐酸盐(6.2g)。MS(ESI)m/z:186.2[M+H]+.
向搅拌着的6-(哌啶-4-基)1-己醇盐酸盐(6.2克，27.9毫摩尔)的四氢呋喃/水(1∶180毫升)溶液中加入三乙胺(5.6克，55.9毫摩尔)和二碳酸二叔丁酯(9.1克，41.9毫摩尔)。将混合物搅拌3小时，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶纯化，用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)洗脱，得到4-(6-羟基己基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.2g)，收率90％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.02(s,2H),3.60(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J＝12.0Hz,2H),1.77(s,1H),1.62-1.49(m,4H),1.42(s,9H),1.36-1.16(m,8H),1.07-0.98(m,2H).
向搅拌的4-(6-羟基己基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2克，7.02毫摩尔)的二氯甲烷(40毫升)溶液中加入Dess-Matin试剂(3.57克，8.42毫摩尔)。搅拌3小时后，过滤混合物并用二氯甲烷洗涤。浓缩滤液，残余物用硅胶纯化，用0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到4-(6-氧代己基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g)，收率81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.80(s,1H),4.10(s,2H),2.70(t,J＝16.4Hz,2H),2.46(t,J＝9.6Hz,2H),1.69-1.64(m,4H),1.49(s,9H),1.36-1.25(m,7H),1.16-1.07(m,2H).
向搅拌着的4-(6-氧代己基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6克，5.65毫摩尔)和碳酸钾(1.56克，11.31毫摩尔)的甲醇(30毫升)溶液中加入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.14克，5.94毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后用水(50毫升)稀释。在真空下除去有机溶剂。水相用石油醚萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到4-(庚-6-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.2g)，收率为76％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(s,2H),2.70-2.63(m,2H),2.18(m,2H),1.94(t,J＝2.4Hz,1H),1.65-1.49(m,5H),1.46(s,9H),1.42-1.21(m,6H),1.11-1.04(m,2H).
在氮气下,向搅拌着的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-6-碘-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(1克，粗品)、4-(庚-6-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(953毫克，3.41毫摩尔)和三乙胺(517毫克，5.12毫摩尔)的四氢呋喃(15毫升)溶液中加入碘化亚铜(65毫克，0.341毫摩尔)和Pd(PPh3)Cl2(240毫克，0.34毫摩尔)。将混合物脱气并回填氮气。混合物于70℃下搅拌4小时后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶纯化，用PE/EtOAc(5∶1)洗脱，得到(S)-4-(7-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(520mg)。MS(ESI)m/z:638.3[M+H]+.
在氮气下，向搅拌着的(S)-4-(7-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚-6-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(520mg，0.706mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(100mg)。将混合物脱气并回填氢气。将混合物搅拌过夜，然后过滤。浓缩滤液，以83％的收率得到(S)-4-(7-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(470mg)。MS(ESI)m/z:642.4[M+H]+.
向搅拌的(S)-4-(7-(7-乙酰胺基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(50毫克，0.068毫摩尔)的二氯甲烷(1.5毫升)溶液中加入三氟乙酸(0.5毫升)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩。将残余物溶于四氢呋喃(2毫升)中，然后加入碳酸钾(19毫克，0.14毫摩尔)。将混合物搅拌10min，然后浓缩。残余物使用硅胶纯化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱，并使用制备型HPLC进一步纯化，以定量收率得到(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-6-(7-(哌啶-4-基)庚基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺(43mg)。MS(ESI)m/z:642.4[M+H]+.
在氮气下，向搅拌着的(S)-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基-磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-6-(7-(哌啶-4-基)庚基)异吲哚啉-4-基)乙酰胺(43mg，0.067mmol)和DIPEA(22mg，0.168mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮(6)(22毫克，0.081毫摩尔)。在微波下于150℃加热2.5小时后，将混合物倒入乙酸乙酯(25mL)中，然后用1M LiCl水溶液洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶纯化，用0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，并用制备型HPLC进一步纯化，得到N-(6-(7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)-庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺(15.5mg)A8，收率26％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.64(s,1H),8.28(s,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.33-7.30(m,2H),7.06(s,1H),6.96-6.91(m,2H),5.75(dd,J＝10.8Hz,4.4Hz,1H),5.08(dd,J＝12.8Hz,5.2Hz,1H),4.34-4.30(m,1H),4.15-4.11(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(d,J＝12.4Hz,2H),3.01(s,3H),2.86-2.80(m,3H),2.73-2.70(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.17(s,3H),2.03-1.98(m,2H),1.74(d,J＝12.0Hz,2H),1.60-1.57(m,2H),1.33-1.30(m,15H)；MS(ESI)m/z:898.4[M+H]+.
实施例8
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A9的合成
向搅拌着的(2-(2-羟基乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(2克，9.76毫摩尔)的甲苯(20毫升)溶液中加入丙烯酸乙酯(2.928克，29.28毫摩尔)和碳酸铯(6.344克，19.52毫摩尔)。在50℃下搅拌过夜后，将混合物浓缩，用H2O稀释，并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。残留物用硅胶纯化，用0-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸乙酯(948毫克)，收率32％。
在0℃下，向2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸乙酯(948毫克，3.11毫摩尔)在四氢呋喃(8毫升)、甲醇(2毫升)和H2O(2毫升)中的搅拌溶液中加入氢氧化锂(266毫克，6.22毫摩尔)。在室温下搅拌过夜后，将混合物浓缩，用H2O稀释，用甲基叔丁基醚萃取。用1N盐酸将水相酸化至pH 5-6，然后用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸(644毫克),收率74％。MS(ESI)m/z:275[M-H]+.
在0℃下，向搅拌着的2,2-二甲基-4-氧代-3,8,11-三氧杂-5-氮杂十四烷-14-酸(644毫克，2.32毫摩尔)的二氯甲烷(8毫升)溶液中加入草酰氯(359毫克，2.78毫摩尔)和1滴N,N-二甲基甲酰胺。混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，得到(2-(2-(3-氯-3-氧代丙氧基)-乙氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(650毫克，粗品)。
向搅拌着的(2-(2-(3-氯-3-氧代丙氧基)乙氧基)乙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.32毫摩尔，粗品)的四氢呋喃(3毫升)溶液中加入(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(388毫克，0.93毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残留物用制备型TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到(S)-14-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺(35mg)，收率7％。MS(ESI)m/z:578.2[M+H]+.
向((S)-14-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酰胺(35毫克，0.06毫摩尔)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟代异吲哚啉-1,3-二酮(33毫克，0.12毫摩尔)在N,N-二甲基甲酰胺(3毫升)中的搅拌溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(23毫克，0.18毫摩尔)。混合物在微波条件下于150℃下搅拌1小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用制备型TLC纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A9(16.3mg)，收率33％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.87(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.97(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(t,J＝5.6Hz,1H),5.77(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),5.03(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.14(dd,J＝4.4,14.8Hz,1H),4.01(q,J＝6.4Hz,2H),3.76-3.75(m,2H),3.72(s,3H),3.61-3.57(m,6H),3.01(s,3H),2.91-2.82(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:834.3[M+H]+.
实施例9
7-((4-((5-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰胺A38的合成
向搅拌着的7-(((苄氧基)羰基)氨基)庚酸(500毫克，1.79毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入亚硫酰氯(1.1克，9.24毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到(7-氯-7-氧代庚基)氨基甲酸苄酯(粗品)。
向搅拌着的(7-氯-7-氧代庚基)氨基甲酸苄酯(1.79毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(375毫克，0.9毫摩尔)。将混合物搅拌3天，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用20％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(S)-(7-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苄酯(565mg)，收率93％。MS(ESI)m/z:680.2[M+H]+.
向搅拌的(S)-(7-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-7-氧代庚基)氨基甲酸苄酯(200mg，0.29mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％Pd/C(200mg)。在氢气下室温搅拌过夜后，过滤混合物，浓缩滤液，得到84％收率的(S)-7-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰胺(135mg)。MS(ESI)m/z:546.2[M+H]+.
向(S)-7-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰胺(135毫克，0.25毫摩尔)和(S)-4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)-苯甲醛(95毫克，0.25毫摩尔)在二氯甲烷(4毫升)和甲醇(1毫升)的搅拌溶液中，加入氰硼氢化钠(32毫克，0.5毫摩尔)和乙酸(2滴)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。使用制备型TLC(DCM/甲醇(10∶1)纯化残余物，并使用制备型HPLC进一步纯化，得到7-((4-((5-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰胺A38(8.0mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.66(s,1H),8.66(brs,2H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.12-7.07(m,3H),7.00-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.34(s,2H),5.02(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.38-4.30(m,2H),4.24-4.12(m,2H),4.07(t,J＝4.8Hz,2H),4.01(q,J＝6.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.97-2.85(m,3H),2.67-2.53(m,1H),2.49-2.46(m,2H),2.38-2.28(m,1H),2.02-1.97(m,1H),1.66-1.58(m,4H),1.38-1.30(m,7H)；MS(ESI)m/z:914.2[M+H]+.
实施例10
5-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺A39的合成
向搅拌着的5-溴戊酸(300毫克，1.66毫摩尔)的甲苯(6毫升)溶液中加入亚硫酰氯(988毫克，8.3毫摩尔)。将混合物在100℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到5-溴戊酰氯(320mg，粗产物)。
向搅拌着的5-溴戊酰氯(1.66毫摩尔，粗产物)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(150毫克，0.36毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残留物用制备型TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯(1∶1)洗脱，得到96％收率的(S)-5-溴-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(200mg)。MS(ESI)m/z:581.2[M+H]+,598.2[M+NH4]+.
向搅拌着的(S)-5-溴-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(200毫克，0.34毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(4毫升)溶液中加入叠氮化钠(45毫克，0.68毫摩尔)和碘化钾(6毫克，0.034毫摩尔)。在55℃下搅拌过夜后，用水猝灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(S)-5-叠氮基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-戊酰胺(120mg，粗品)。MS(ESI)m/z:561.2[M+NH4]+.
向搅拌着的(S)-5-叠氮基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(0.34毫摩尔，粗品)的四氢呋喃(10毫升)和水(0.5毫升)溶液中加入三苯基膦(135毫克，0.52毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物用制备型TLC纯化，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱，得到39％收率的(S)-5-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(70mg)。MS(ESI)m/z:518.2[M+H]+.
向(S)-5-氨基-N-(2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺(70毫克，0.135mmol)和4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯甲醛(52mg，0.135mmol)在二氯甲烷(4mL)和甲醇(1mL)的搅拌溶液中，加入氰硼氢化钠(26mg，0.41mmol)和乙酸(1滴)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，得到42％收率的5-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)-氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺A39(49.9mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(s,1H),6.98-6.91(m,4H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.01(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),4.24-4.11(m,2H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.64(s,2H),3.18(s,3H),2.89-2.83(m,1H),2.60-2.53(m,3H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.35-2.31(m,1H),2.01-1.96(m,1H),1.66-1.61(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:886.3[M+H]+.
实施例11
N1-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺A60的合成
向10-(叔丁氧基)-10-氧代癸酸(370毫克，1.43毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)搅拌溶液中加入草酰氯(182毫克，1.43毫摩尔)和2滴N,N-二甲基甲酰胺。混合物在0℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到10-氯-10-氧代癸酸叔丁酯(350毫克，粗品)。
向10-氯-10-氧代癸酸叔丁酯(1.43毫摩尔)的四氢呋喃(10毫升)搅拌溶液中加入(S)-4-氨基-2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基-磺酰基)乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(200毫克，0.47毫摩尔)。将混合物搅拌2天，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用20％至50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到(S)-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代癸酸叔丁酯(207毫克)，收率43％。MS(ESI)m/z:659.3[M+H]+.
向搅拌着的(S)-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代癸酸叔丁酯(100mg，0.15mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到(S)-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代癸酸。MS(ESI)m/z:603.2[M+H]+.
向(S)-10-((2-(1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基-磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-10-氧代癸酸(91mg，0.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的搅拌溶液中加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(64.5毫克，0.35毫摩尔)，然后加入乙基二异丙基胺(59毫克，0.45毫摩尔)、1-羟基苯并三唑(31毫克，0.22毫摩尔)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44毫克，0.22毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，得到N1-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺A60(31.8mg)，收率为20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.98(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.85-7.76(m,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.37(m,4H),7.08-7.07(m,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.54(d,J＝9.6Hz,1H),4.46-4.12(m,6H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.68-3.62(m,2H),3.01(s,3H),2.47-2.44(m,5H),2.29-2.22(m,1H),2.13-2.10(m,1H),2.02-2.00(m,1H),1.93-1.86(m,1H),1.62-1.44(m,4H),1.33-1.25(m,11H),0.92(s,9H)；MS(ESI)m/z:1015.4[M+H]+.
以下化合物的制备方法与本文例举的合成步骤或方法类似。
3-(2-(2-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.86(s,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.09-7.07(m,2H),7.02-6.92(m,3H),6.56(t,J＝6.0Hz,1H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.05(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.37-4.31(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.71(m,5H),3.56-3.55(m,6H),3.49(s,4H),3.43-3.40(m,2H),3.01(s,3H),2.89-2.84(m,1H),2.69(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),2.04-2.01(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:878.3[M+H]+.
3-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-甲基)苄基)氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),9.90(s,1H),8.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.58-7.53(m,2H),7.29-7.23(m,4H),7.13-7.08(m,2H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),6.64(t,J＝6.0Hz,1H),5.78(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.06(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.53(s,2H),4.48(s,2H),4.36-4.30(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.99(q,J＝6.4Hz,2H),3.74-3.72(m,5H),3.61-3.58(m,2H),3.51-3.47(m,2H),3.00(s,3H),2.88-2.85(m,1H),2.74(t,J＝6.0Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),2.04-2.01(m,1H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:910.3[M+H]+.
9-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰胺A12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(s,1H),6.98-6.91(m,4H),5.78-5.75(m,1H),5.27(s,2H),5.01(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.36-4.30(m,2H),4.23-4.11(m,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.58(s,2H),3.04(s,3H),2.91-2.85(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.47-2.40(m,4H),2.35-2.31(m,1H),2.00-1.96(m,2H),1.62-1.58(m,2H),1.40-1.35(m,2H),1.33-1.29(m,6H),1.28-1.24(m,5H)；MS(ESI)m/z:942.4[M+H]+.
9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰胺A13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.68(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.34(m,2H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.31(m,3H),4.14(dd,J＝4.0,14.0Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.95-2.87(m,3H),2.63-2.58(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.03-1.91(m,3H),1.71-1.61(m,6H),1.47-1.41(m,2H),1.34-1.30(m,12H)；MS(ESI)m/z:902.4[M+H]+.
N-(6-(12-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二烷基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),9.65(s,1H),8.28(s,1H),7.43-7.35(m,3H),7.07(s,1H),6.97-6.95(m,2H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),5.16-5.13(m,1H),4.54-4.33(m,3H),4.15-4.12(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.75-3.70(m,4H),3.02-2.88(m,7H),2.76-2.69(m,2H),2.64-2.59(m,2H),2.45-2.38(m,1H),2.31-2.30(m,2H),2.21-2.18(m,3H),2.08-2.00(m,4H),1.81-1.75(m,4H),1.58(s,2H),1.48-1.41(m,2H),1.33-1.25(m,16H)；MS(ESI)m/z:972.5[M+H]+.
9-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-4-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),9.67(s,1H),8.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝7.2Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.29(m,2H),7.08(s,1H),6.98-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.10-5.06(m,1H),4.37-4.31(m,1H),4.16-4.11(m,1H),4.02(d,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.67-3.64(m,2H),3.01(s,3H),2.87-2.78(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.54(s,3H),2.07-1.97(m,1H),1.73-1.62(m,4H),1.31-1.27(m,18H)；MS(ESI)m/z:898.4[M+H]+.
9-({[4-({[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基}-甲基)苯基]甲基}氨基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A16。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(brs,1H),9.66(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.34-7.30(m,4H),7.07(s,1H),6.98-6.91(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.21(s,2H),5.10(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.42-4.22(m,4H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.67(s,2H),3.01(s,3H),2.93-2.87(m,1H),2.58-2.54(m,1H),2.47-2.43(m,5H),2.00-1.96(m,1H),1.62-1.58(m,2H),1.42-1.39(m,2H),1.33-1.26(m,11H)；MS(ESI)m/z:936.4[M+H]+.
N-[7-(12-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-1-基}十二烷基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺A17。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.27(s,1H),8.27(s,1H),7.42(s,1H),7.41-7.34(m,2H),7.06(s,1H),6.98-6.92(m,2H),5.76(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.31(m,3H),4.14-4.10(m,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.96-2.88(m,3H),2.70(t,J＝7.6Hz,2H),2.62-2.58(m,2H),2.45-2.41(m,1H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),2.03-1.88(m,4H),1.74-1.70(m,3H),1.59-1.56(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.24(m,16H)；MS(ESI)m/z:972.5[M+H]+.
4-氨基-7-(12-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-1-基}十二烷基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.06(s,1H),6.96-6.92(m,2H),6.81(s,1H),6.78(s,1H),6.39(s,2H),5.70(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.52-4.31(m,3H),4.08-4.03(m,1H),4.00(q,J＝6.4Hz,2H),3.72(s,3H),2.99(s,3H),2.96-2.91(m,3H),2.62-2.54(m,4H),2.54-2.41(m,1H),2.28-2.24(m,2H),2.03-1.92(m,4H),1.73-1.70(m,3H),1.55-1.52(m,2H),1.45-1.40(m,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.29-1.24(m,16H)；MS(ESI)m/z:930.5[M+H]+.
10-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A19。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.61-7.55(m,2H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.10(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),4.14(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.97-2.94(m,2H),2.90-2.84(m,1H),2.67-2.57(m,3H),2.47-2.45(m,1H),2.40-2.36(m,1H),2.29-2.25(m,2H),2.03-1.95(m,3H),1.78-1.67(m,4H),1.64-1.58(m,2H),1.45-1.40(m,2H),1.34-1.25(m,13H)；MS(ESI)m/z:916.6[M+H]+.
9-(4-{2-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]乙炔基}哌啶-1-基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A20。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,br,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.72(d,J＝6.0Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.08-7.06(m,1H),6.99-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.11(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.44-4.28(m,3H),4.14(dd,J＝4.0,14.0Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.95-2.86(m,2H),2.75-2.65(m,3H),2.62-2.58(m,2H),2.48-2.45(m,2H),2.25-2.21(m,2H),2.16-2.11(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.88-1.84(m,2H),1.67-1.56(m,4H),1.46-1.36(m,2H),1.34-1.25(m,11H)；MS(ESI)m/z:926.5[M+H]+.
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A21。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),9.66(s,1H),8.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(s,1H),7.21(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.99-6.91(m,2H),5.78(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.06(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.04-3.98(m,4H),3.73(s,3H),3.00(s,3H),2.93-2.83(m,3H),2.67-2.50(m,1H),2.50-2.44(m,3H),2.02-1.99(m,1H),1.72-1.69(m,2H),1.63-1.60(m,2H),1.47-1.46(m,1H),1.33-1.10(m,17H)；MS(ESI)m/z:898.6[M+H]+.
8-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.67(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.45(d,J＝9.2Hz,1H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.10(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.43-4.12(m,4H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.96-2.94(m,2H),2.87-2.83(m,2H),2.67-2.61(m,1H),2.60-2.57(m,2H),2.50-2.43(m,2H),2.41-2.36(m,1H),2.32-2.29(m,1H),2.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.91(m,4H),1.88(s,2H),1.70-1.62(m,6H),1.45-1.42(m,2H),1.33-1.30(m,3H)；MS(ESI)m/z:888.7[M+H]+.
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A23。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.65(s,1H),8.56(d,J＝4.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.37(d,J＝6.0Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝9.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.07(s,1H),6.98-6.91(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.54-4.30(m,5H),4.16-4.12(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.00(s,3H),2.98-2.97(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.47-2.39(m,3H),2.02-2.01(m,1H),1.90-1.87(m,2H),1.62-1.59(m,2H),1.32-1.29(m,11H)；MS(ESI)m/z:886.5[M+H]+.
4-[1-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.67(s,1H),9.67(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),7.44(d,J＝9.2Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.10(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.45(t,J＝6.4Hz,1H),4.40-4.23(m,3H),4.14(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.98-2.90(m,2H),2.88-2.82(m,1H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.72(t,J＝7.2Hz,2H),2.64-2.52(m,4H),2.41-2.32(m,1H),2.16-2.11(m,2H),2.03-1.93(m,3H),1.77-1.63(m,4H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:927.4[M+H]+.
4-[(9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}壬基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.91(s,br,1H),7.58-7.53(m,3H),7.07-7.05(m,2H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.94-6.93(m,2H),6.53(t,J＝5.6Hz,1H),5.73(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),5.13(dd,J＝5.6,13.6Hz,1H),4.49-4.31(m,3H),4.11-4.07(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.59(d,J＝11.2Hz,2H),3.28-3.26(m,4H),3.11-2.84(m,6H),2.64-2.59(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.04-1.99(m,5H),1.71-1.70(m,2H),1.59-1.57(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.34-1.32(m,13H)；MS(ESI)m/z:888.6[M+H]+.
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A26。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.67(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99-6.91(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.09(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.44-4.26(m,3H),4.14(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),4.01(d,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.94-2.87(m,2H),2.62-2.56(m,4H),2.45-2.41(m,2H),2.05-1.91(m,4H),1.77-1.61(m,5H),1.47-1.42(m,2H),1.35-1.30(m,13H)；MS(ESI)m/z:884.4[M+H]+.
4-(10-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}癸基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A27。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),9.53(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.67-7.64(m,1H),7.55-7.52(m,2H),7.10-7.09(m,1H),6.98-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),5.12(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.47-4.30(m,3H),4.13(dd,J＝4.4,14.4Hz,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.60-3.56(m,2H),3.06-2.99(m,7H),2.64-2.56(m,3H),2.43-2.39(m,1H),2.07-1.99(m,3H),1.69-1.44(m,6H),1.33-1.25(m,17H)；MS(ESI)m/z:887.7[M+H]+.
2-[4-(4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丁基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A28。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.99(s,1H),8.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.81(t,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.94-6.90(m,1H),5.78(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.10(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),4.17-4.13(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.21-3.19(m,2H),3.01-2.92(m,6H),2.90-2.86(m,2H),2.64-2.57(m,6H),2.37-2.30(m,6H),2.04-1.97(m,4H),1.79-1.69(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:944.5[M+H]+.
6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,4'-双哌啶]-1'-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A29。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.67(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.09(s,1H),6.97-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.13(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.11(s,3H),3.09-2.82(m,5H),2.67-2.61(m,2H),2.38-2.25(m,5H),2.01-1.99(m,3H),1.84-1.63(m,10H),1.48-1.41(m,3H),1.30-1.26(m,6H)；MS(ESI)m/z:943.7[M+H]+.
5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,4'-双哌啶]-1'-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}戊酰胺A30。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.67(s,1H),8.47(d,J＝4.0Hz,1H),7.80(t,J＝4.0Hz,1H),7.58-7.56(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.09(s,1H),6.97-6.92(m,2H),5.77(d,J＝2.0Hz,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.43-4.26(m,3H),4.16-4.13(m,1H),4.02-4.01(m,2H),3.73(s,3H),3.11(s,3H),3.09-2.82(m,7H),2.67-2.61(m,2H),2.38-2.25(m,5H),2.01-1.99(m,2H),1.89-1.87(m,2H),1.84-1.63(m,8H),1.48-1.41(m,4H),1.30-1.26(m,3H)；MS(ESI)m/z:929.6[M+H]+.
3-[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙基]哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丙酰胺A31。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.74(s,1H),10.06(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(t,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,2H),7.07(s,1H),6.99-6.93(m,2H),5.79(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.11(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.48-4.30(m,3H),4.17-4.13(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.62-3.58(m,8H),3.28-3.18(m,10H),3.03(s,3H),2.96-2.86(m,1H),2.67-2.58(m,2H),2.37-2.32(m,2H),2.21-2.18(m,4H),2.02-1.99(m,4H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:944.7[M+H]+.
2-{4-[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]吗啉-2-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A40。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.09-10.06(m,1H),8.56-8.54(m,1H),8.02(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(s,1H),6.99-6.92(m,4H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.28(s,2H),5.03(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.37-4.34(m,2H),4.24-4.13(m,2H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.90-3.86(m,2H),3.72(s,3H),3.57(t,J＝11.2Hz,1H),3.41(s,2H),3.00(s,3H),2.92-2.84(m,1H),2.76-2.74(m,1H),2.62-2.57(m,4H),2.36-2.31(m,1H),2.07-2.06(m,1H),1.99-1.97(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:914.4[M+H]+.
3-[2-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基]苯基)甲基]氨基}乙氧基)乙氧基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丙酰胺A41。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.09-7.05(m,1H),6.99-6.96(m,1H),6.95-6.90(m,3H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.26(s,2H),5.02(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.39-4.13(m,4H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.76-3.72(m,5H),3.59-3.56(m,4H),3.53-3.51(m,2H),3.42-3.39(m,4H),3.01(s,3H),2.70-2.67(m,2H),2.60-2.53(m,3H),2.35-2.32(m,1H),2.01-1.97(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:946.4[M+H]+.
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)苯基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A42。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.08(m,5H),6.99-6.92(m,4H),5.79-5.75(m,1H),5.27(s,2H),5.02(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.36-4.12(m,4H),4.01(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.66(s,2H),3.01(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.67(s,4H),2.62-2.51(m,3H),2.50-2.45(m,2H),2.36-2.31(m,1H),2.03-1.93(m,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)m/z:976.4[M+H]+.
11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A43。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.66(s,1H),8.61(s,2H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.80(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.11-7.08(m,3H),6.99-6.93(m,2H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.03(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.39-4.31(m,2H),4.26-4.22(m,1H),4.15-3.99(m,5H),3.74(s,3H),3.02(s,3H),2.94-2.78(m,3H),2.62-2.55(m,2H),2.48-2.25(m,2H),2.04-1.93(m,1H),1.64-1.52(m,4H),1.38-1.26(m,15H)；MS(ESI)m/z:970.4[M+H]+.
4-[(9-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}壬基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A44。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.53(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.05-7.03(m,2H),6.98-6.96(m,3H),6.92(s,2H),6.52-6.49(m,1H),5.71(dd,J＝3.6,10.0Hz,1H),5.28(s,2H),5.01(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.38-4.32(m,2H),4.24-4.19(m,1H),4.09-4.05(m,2H),4.03-3.97(m,3H),3.73(s,3H),3.26-3.23(m,2H),2.99(s,3H),2.92-2.95(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.03-1.97(m,3H),1.60-1.53(m,3H),1.45-1.39(m,3H),1.33-1.24(m,14H)；MS(ESI)m/z:928.4[M+H]+.
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A45。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.64(s,1H),8.48(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),7.07(s,1H),6.98-6.91(m,4H),5.76(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),5.72(s,2H),5.01(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),4.23-4.11(m,2H),4.00(q,J＝7.2Hz,2H),3.72(s,3H),3.58(s,2H),3.00(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.47-2.43(m,5H),2.38-2.22(m,13H),2.03-1.95(m,2H),1.79-1.72(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:984.4[M+H]+.
11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基](甲基)氨基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A46。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.84(s,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.51-7.41(m,1H),7.11-7.07(m,3H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.34(s,2H),5.03(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.38-4.31(m,3H),4.24-4.13(m,3H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.93-2.85(m,2H),2.65-2.56(m,4H),2.46-2.44(m,2H),2.03-1.99(m,1H),1.68-1.58(m,4H),1.33-1.25(m,17H)；MS(ESI)m/z:984.4[M+H]+.
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A47。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.81(s,br,1H),9.65(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.35(s,2H),5.02(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.38-4.12(m,6H),4.04-3.97(m,3H),3.73(s,3H),3.65-3.52(m,2H),3.30-3.19(m,3H),3.01(s,3H),2.97-2.85(m,1H),2.78-2.73(m,1H),2.61-2.51(m,1H),2.46-2.44(m,2H),2.35-2.31(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.62-1.59(m,2H),1.41-1.37(m,2H),1.34-1.24(m,9H)；MS(ESI)m/z:984.4[M+H]+.
4-[1-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A48。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.68(s,1H),8.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(s,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.15(m,2H),7.07(s,1H),7.01-6.89(m,4H),5.77(dd,J＝3.2,10.0Hz,1H),5.25(s,2H),5.01(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.37-4.31(m,4H),4.22-4.12(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.73(s,4H),3.61(s,3H),3.01(s,3H),2.93-2.83(m,3H),2.71-2.67(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.03-2.02(m,4H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:967.4[M+H]+.
4-(10-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}癸基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A49。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.73-7.63(m,3H),7.24-7.21(m,2H),7.09(d,J＝2.0Hz,1H),6.97-6.91(m,4H),5.76(dd,J＝4.4,10.0Hz,1H),5.27(s,2H),5.01(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.38-4.32(m,2H),4.23-4.09(m,2H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.59(s,2H),3.03-2.98(m,5H),2.93-2.85(m,1H),2.60-2.55(m,1H),2.44-2.40(m,2H),2.35-2.31(m,1H),1.99-1.96(m,1H),1.58-1.53(m,2H),1.39-1.21(m,17H)；MS(ESI)m/z:927.6[M+H]+.
4-[(9-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}壬基)氧基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A50。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.47-7.37(m,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),6.96-6.90(m,4H),5.73(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.01(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.37-4.31(m,2H),4.23-4.06(m,4H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.59(s,2H),2.99(s,3H),2.88-2.85(m,1H),2.59-2.55(m,1H),2.44-2.21(m,2H),2.34-2.32(m,1H),1.99-1.95(m,1H),1.76-1.72(m,2H),1.32-1.22(m,15H)；MS(ESI)m/z:929.5[M+H]+.
4-({2-[4-(4-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]-吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}丁基)苯基]乙基}氨基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A51。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(d,J＝3.6Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.24-7.17(m,4H),7.12-7.03(m,4H),6.97-6.92(m,5H),6.60-6.57(m,1H),5.71(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.27-5.26(m,2H),5.01(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.36-4.20(m,3H),4.10-4.05(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.59-3.47(m,4H),2.99(s,3H),2.88-2.82(m,3H),2.78-2.72(m,1H),2.69-2.56(m,2H),2.42-2.29(m,4H),1.99-1.96(m,2H),1.67-1.62(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.44-1.39(m,1H),1.32(t,J＝6.4Hz,3H)；MS(ESI)m/z:962.6[M+H]+.
4-[(11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}十一烷基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A52。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.85(s,2H),8.02(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.46(d,J＝6.8Hz,1H),7.10-6.92(m,7H),6.51(t,J＝5.6Hz,1H),5.72(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.34(s,2H),5.03(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),4.38-4.21(m,3H),4.10-3.97(m,5H),3.72(s,3H),3.27-3.22(m,2H),3.00(s,3H),2.89-2.82(m,3H),2.60-2.56(m,1H),2.35-2.32(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.57-1.54(m,4H),1.33-1.24(m,17H)；MS(ESI)m/z:956.2[M+H]+.
4-({4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]-吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)苯基]丁基}氨基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A53。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(s,1H),7.51(t,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.12-7.01(m,6H),6.97-6.92(m,5H),6.55(t,J＝6.0Hz,1H),5.71(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),5.27(s,2H),5.01(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.37-4.31(m,2H),4.24-4.20(m,1H),4.08(dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.63(s,2H),2.99(s,3H),2.93-2.85(m,1H),2.67-2.66(m,5H),2.58-2.55(m,1H),2.33-2.31(m,4H),2.01-1.96(m,2H),1.62-1.55(m,4H),1.22(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:962.1[M+H]+.
9-[4-(2-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}乙酰基]哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A54。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.66(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(s,1H),7.00-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.0Hz,10.0Hz,1H),5.02(dd,J＝5.2Hz,13.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.40-4.30(m,2H),4,21(s,2H),4.21-4.12(m,2H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.45-3.38(m,4H),3.01(s,3H),2.95-2.82(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.46(t,J＝7.2Hz,2H),2.38-2.18(m,7H),2.04-1.93(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.46-1.36(m,2H),1.36-1.23(m,11H)；MS(ESI)m/z:963.5[M+H]+.
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基](甲基)氨基}乙基)苯基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A55。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),9.67(s,1H),8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.07(m,7H),6.97-6.92(m,4H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.27(s,2H),5.01(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.37-4.31(m,2H),4.23-4.11(m,2H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.47(s,2H),3.00(s,3H),2.93-2.84(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.63-2.59(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.38-2.24(m,3H),2.16(s,3H),1.99-1.89(m,4H),1.30(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:990.3[M+H]+.
11-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A56。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.28(s,1H),8.01(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(J＝8.0Hz,2H),7.11-7.08(m,3H),6.99-6.92(m,4H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.29(s,2H),5.02(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.37-4.31(m,2H),4.24-4.12(m,3H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,4H),3.01(s,3H),2.93-2.84(m,3H),2.80-2.70(m,7H),2.60-2.56(m,2H),2.36-2.31(m,1H),2.01-1.97(m,1H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；MS(ESI)m/z:963.5[M+H]+.
11-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A57。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),9.65(s,1H),9.32(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.08-7.07(m,1H),6.98-6.91(m,3H),6.87-6.85(m,1H),6.71-6.63(m,1H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.98(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.16-3.95(m,7H),3.72(s,3H),3.00(s,3H),2.87-2.83(m,1H),2.58-2.50(m,1H),2.50-2.39(m,3H),2.25-2.17(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.62-1.59(m,2H),1.46-1.45(m,2H),1.33-1.23(m,15H)；MS(ESI)m/z:941.5[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(13-{7-乙酰胺基-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}十三烷酰胺基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A61。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),8.97(s,1H),8.54(t,J＝5.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.82(d,J＝9.2Hz,1H),7.41-7.36(m,5H),7.06(s,1H),6.97-6.91(m,2H),5.76(dd,J＝3.6,10.4Hz,1H),5.11(d,J＝3.2Hz,1H),4.54-4.10(m,7H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.66-3.64(m,2H),3.01(s,3H),2.71-2.67(m,2H),2.44(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.17(s,3H),2.14-1.86(m,4H),1.57-1.55(m,2H),1.46-1.34(m,2H),1.31-1.22(m,18H),0.93(s,9H)；MS(ESI)m/z:1085.6[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(11-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A62。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.55(t,J＝6.0Hz,1H),7.81(d,J＝9.2Hz,1H),7.74-7.63(m,3H),7.46-7.32(m,4H),7.09-7.08(m,1H),6.97-6.91(m,2H),5.76(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.45-4.32(m,4H),4.24-4.10(m,2H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.68-3.61(m,2H),3.03-2.96(m,5H),2.44(s,3H),2.38-2.21(m,2H),2.12-2.00(m,2H),1.56-1.42(m,4H),1.32-1.16(m,15H),0.92(s,9H)；MS(ESI)m/z:1000.5[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)丁基]哌嗪-1-基}乙酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A63。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.98-8.97(m,1H),8.59(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.81-7.75(m,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.44-7.38(m,4H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.50-4.23(m,6H),4.14(dd,J＝4.4,18.8Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.68-3.58(m,2H),3.03-2.87(m,5H),2.48-2.26(m,14H),2.08-1.87(m,3H),1.64-1.57(m,2H),1.50-1.43(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),0.93(s,9H)；MS(ESI)m/z:1057.6[M+H]+.
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]十二烷二酰胺A64。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.97(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.77(m,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.37(m,4H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.76(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.45-4.40(m,2H),4.37-4.30(m,2H),4.24-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,2H),3.73(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.01(s,3H),2.51-2.44(m,4H),2.29-2.21(m,1H),2.13-1.88(m,4H),1.63-1.52(m,2H),1.20-1.39(m,2H),1.33-1.24(m,15H),0.92(s,9H)；MS(ESI)m/z:1044.7[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[9-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)壬基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A65。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.97(s,1H),8.54(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.46-7.33(m,4H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.90(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.05-5.00(m,1H),4.54-4.49(m,1H),4.42-4.22(m,5H),4.16-4.11(m,1H),4.06-3.97(m,3H),3.73(s,3H),3.59-3.56(m,1H),3.01(s,3H),2.64-2.54(m,2H),2.47-2.45(m,2H),2.44(s,3H),2.30-2.23(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.39-1.24(m,15H),0.90(s,9H)；MS(ESI)m/z:1003.5[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌嗪-1-基}戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A66。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,1H),8.54(t,J＝6.0Hz,1H),7.84(d,J＝6.0Hz,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.37(m,4H),7.11-7.01(m,4H),6.94-6.91(m,2H),5.72(dd,J＝8.0,10.4Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.46-4.30(m,4H),4.21(dd,J＝10.4,16.0Hz,1H),4.14(d,J＝4.0Hz,2H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),4.03-3.98(m,2H),3.72(s,3H),3.67-3.60(m,2H),3.50-3.42(m,4H),3.00(s,3H),2.44(s,3H),2.37-2.20(m,7H),2.17-2.10(m,1H),2.02-1.82(m,2H),1.39-1.33(m,4H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),0.94(s,9H)；MS(ESI)m/z:1057.6[M+H]+.
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]辛二酰胺A67。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.9 8(s,1H),8.56(t,J＝6.0Hz,1H),8.48(J＝8.4Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.43-7.37(m,4H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.76(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.56(d,J＝9.2Hz,1H),4.46-4.40(m,2H),4.37-4.31(m,2H),4.24-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,2H),3.73(s,3H),3.69-3.62(m,2H),3.01(s,3H),2.47-2.43(m,5H),2.33-2.23(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.76-1.74(m,1H),1.62-1.44(m,4H),1.37-1.30(m,8H),0.93(s,9H)；MS(ESI)m/z:987.7[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)丁基]哌啶-1-基}乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A68。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.96(s,1H),8.58(t,J＝6.0Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,2H),7.65(d,J＝6.8Hz,1H),7.45-7.36(m,4H),7.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.98-6.91(m,2H),5.77(dd,J＝4.4Hz,10.4Hz,1H),5.12(d,J＝3.6Hz,1H),4.52-4.23(m,6H),4.14(dd,J＝4.4Hz,14.4Hz,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.72(s,3H),3.67-3.56(m,2H),3.00(s,3H),2.96-2.64(m,4H),2.47-2.45(m,2H),2.43(s,3H),2.16-1.93(m,4H),1.90-1.88(m,1H),1.73-1.49(m,4H),1.33-1.15(m,10H),0.93(s,9H)；MS(ESI)m/z:1058.2[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[10-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)癸基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A69。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.56(t,J＝5.2Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.35(m,4H),7.06-7.03(m,2H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.73(s,2H),6.51(t,J＝5.6Hz,1H),5.71(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.03(brs,1H),4.53(t,J＝8.0Hz,1H),4.43-4.21(m,4H),4.08(dd,J＝3.6,14.0Hz,1H),4.03-3.98(m,2H),3.73(s,3H),3.63-3.53(m,2H),3.29-3.25(m,4H),3.00(s,3H),2.44(s,3H),2.33-2.28(m,1H),2.08-1.97(m,1H),1.58-1.53(m,2H),1.35-1.24(m,17H),1.18-1.09(m,2H),0.92(s,9H)；MS(ESI)m/z:987.6[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{6-[4-(2-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙基)哌啶-1-基]己酰胺基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A70。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),9.01(s,1H),8.57(t,J＝6.0Hz,1H),7.87(d,J＝9.6Hz,1H),7.76-7.68(m,3H),7.44-7.34(m,4H),7.24(s,1H),6.97-6.92(m,2H),5.78(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.55(d,J＝9.6Hz,1H),4.46-4.35(m,5H),4.20-4.15(m,1H),4.13(q,J＝4.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.69-3.61(m,2H),3.44-3.41(m,2H),3.05-3.03(m,2H),3.00(s,3H),2.93-2.80(m,2H),2.78-2.75(m,2H),2.46(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.24-2.21(m,1H),2.17-2.01(m,1H),1.88-1.84(m,3H),1.67-1.52(m,2H),1.51-1.34(m,6H),1.33(s,3H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H),0.93(s,9H)；MS(ESI)m/z:1041.3[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-{1-[2-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌啶-4-基}戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A71。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),7.88(d,J＝9.2Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.35(m,4H),7.22-6.89(m,6H),5.74(dd,J＝4.0,10.8Hz,1H),5.15(s,1H),4.57(d,J＝9.2Hz,1H),4.48-4.32(m,5H),4.23(dd,J＝5.2Hz,16.0Hz,1H),4.17-3.95(m,5H),3.87(d,J＝12Hz,1H),3.74(s,3H),3.70-3.64(m,2H),3.08-2.96(m,4H),2.63(t,J＝12.4Hz,1H),2.45(s,3H),2.34-2.23(m,1H),2.16-1.86(m,4H),1.77-1.63(m,2H),1.57-1.38(m,3H),1.34-1.24(m,8H),0.95(s,9H)；MS(ESI)m/z:1056.2[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[8-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)辛基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A74。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),8.97(s,1H),8.48-8.44(m,2H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.99-6.89(m,4H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.55-4.44(m,2H),4.37-4.29(m,3H),4.16-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,4H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),3.00(s,3H),2.49-2.45(m,5H),2.03-2.01(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.86(s,3H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.61(m,2H),1.45-1.44(m,2H),1.34-1.24(m,9H),0.91(s,9H)；MS(ESI)m/z:1045.6[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[10-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)癸基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A75。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),8.97(s,1H),8.48-8.41(m,2H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.08(s,1H),6.98-6.89(m,4H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.55-4.44(m,2H),4.37-4.29(m,3H),4.16-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,4H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),3.00(s,3H),2.49-2.45(m,5H),2.03-2.01(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.86(s,3H),1.76-1.67(m,2H),1.63-1.61(m,2H),1.45-1.44(m,2H),1.34-1.24(m,13H),0.91(s,9H)；MS(ESI)m/z:1075.7[M+H]+.
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[6-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)己基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A76。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),8.97(s,1H),8.48-8.43(m,2H),7.94(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.98-6.89(m,4H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),5.11(d,J＝3.6,1H),4.55-4.44(m,2H),4.37-4.29(m,3H),4.16-4.12(m,2H),4.04-3.99(m,4H),3.73(s,3H),3.64(s,2H),3.00(s,3H),2.50-2.45(m,5H),2.05-2.01(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.89(s,3H),1.79-1.75(m,2H),1.68-1.64(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.43-1.41(m,2H),1.34-1.24(m,3H),0.91(s,9H)；MS(ESI)m/z:1017.5[M+H]+.
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A77。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.83(s,1H),9.66(s,1H),8.47(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.0Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.37-4.30(m,2H),4.17-4.12(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.14(s,2H),3.01(s,3H),2.67-2.61(m,2H),2.46-2.44(m,4H),2.41-2.26(m,4H),2.35-2.31(m,2H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.20-2.16(m,1H),2.03-1.97(m,1H),163-1.60(m,2H),1.43-1.39(m,2H),1.34-1.34(m,9H)；MS(ESI)m/z:927.5[M+H]+.
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A78。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.84(s,1H),9.67(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.19(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.97-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.37-4.30(m,2H),4.17-4.12(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.14(s,2H),3.01(s,3H),2.67-2.61(m,2H),2.48-2.39(m,6H),2.35-2.26(m,4H),2.20-2.15(m,1H),2.03-1.99(m,1H),166-1.62(m,2H),1.48-1.44(m,2H),1.37-1.28(m,7H)；MS(ESI)m/z:899.4[M+H]+.
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A79。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.84(s,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.20-7.18(m,1H),7.08-7.07(m,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.37-4.30(m,2H),4.17-4.12(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.92(s,3H),3.73(s,3H),3.15(s,2H),3.01(s,3H),2.67-2.61(m,2H),2.46-2.44(m,6H),2.42-2.32(m,2H),2.28-2.23(m,2H),2.20-2.15(m,1H),2.03-1.97(m,1H),163-1.60(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.33-1.26(m,15H)；MS(ESI)m/z:955.5[M+H]+.
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A80。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.82(s,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.98-6.92(m,2H),5.76(dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),4.39-4.35(m,2H),4.16-4.13(m,1H),4.10(s,3H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.28(s,5H),3.21-3.17(m,2H),3.00(s,3H),2.69-2.58(m,5H),2.46-2.43(m,3H),2.40-2.35(m,3H),2.18-2.15(m,1H),1.63-1.60(m,2H),1.46-1.40(m,2H),1.33-1.30(m,8H)；MS(ESI)m/z:927.6[M+H]+.
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A81。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.89(s,1H),9.82(s,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.55(m,2H),7.32-7.30(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.98-6.91(m,2H),5.76(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.39-4.30(m,2H),4.16-4.13(m,1H),4.10(s,3H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.73(s,3H),3.28(s,5H),3.18(s,2H),3.00(s,3H),2.66-2.58(m,5H),2.46-2.43(m,3H),2.39-2.32(m,3H),2.18-2.17(m,1H),1.63-1.60(m,2H),1.43-1.40(m,2H),1.33-1.26(m,12H)；MS(ESI)m/z:955.3[M+H]+.
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A82。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.90(s,1H),10.33(s,br,1H),9.69(s,1H),8.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.23-7.21(m,1H),7.12-7.07(m,2H),6.99-6.94(m,2H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),4.17-4.12(m,1H),4.09(s,3H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.60-3.55(m,2H),3.26-3.10(m,8H),3.01(s,3H),2.73-2.62(m,3H),2.52-2.50(m,1H),2.43-2.12(m,3H),2.03-1.95(m,1H),1.75-1.60(m,4H),1.42-1.23(m,5H)；MS(ESI)m/z:899.1[M+H]+.
6-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A83。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.67(s,1H),9.64(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.55(m,3H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.8Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.08(s,2H),3.01(s,3H),2.67-2.64(m,1H),2.47-2.41(m,11H),2.33-2.26(m,3H),2.19-2.15(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.65-1.62(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.25-1.23(m,2H)；MS(ESI)m/z:845.4[M+H]+.
8-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A84。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.66(s,1H),9.63(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.2Hz,1H),7.57-7.55(m,3H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.80(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.08(s,2H),3.01(s,3H),2.67-2.62(m,1H),2.48-2.44(m,9H),2.40-2.37(m,4H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.15(m,1H),2.04-1.99(m,1H),1.63-1.60(m,2H),1.42-1.40(m,2H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H),1.28-1.23(m,4H)；MS(ESI)m/z:873.6[M+H]+.
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A85。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.66(s,1H),9.64(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(t,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.53(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.07(s,1H),6.99-6.91(m,3H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.16-4.11(m,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.85-3.81(m,1H),3.73(s,3H),3.07(s,2H),3.00(s,3H),2.69-2.66(m,1H),2.52-2.50(m,1H),2.49-2.44(m,5H),2.38-2.32(m,4H),2.30-1.96(m,5H),1.63-1.58(m,2H),1.41-1.36(m,2H),1.33-1.30(m,9H)；MS(ESI)m/z:873.6[M+H]+.
10-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A86。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(s,1H),9.66(s,1H),9.63(s,1H),8.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(t,J＝8.0Hz,1H),7.57-7.55(m,3H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(s,1H),6.99-6.92(m,2H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),4.37-4.30(m,1H),4.17-4.13(m,1H),4.02(q,J＝6.8Hz,2H),3.80(dd,J＝8.0,11.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.08(s,2H),3.01(s,3H),2.67-2.61(m,1H),2.48-2.44(m,8H),2.40-2.32(m,4H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.18-2.13(m,1H),2.03-1.99(m,1H),163-1.60(m,2H),1.40-1.36(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H),1.28-1.23(m,9H)；MS(ESI)m/z:901.7[M+H]+.
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A87。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,br,1H),9.66(d,J＝6.8Hz,2H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.07(m,1H),6.98-6.91(m,3H),5.77(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.01(q,J＝6.8Hz,2H),3.83(dd,J＝4.8,11.2Hz,1H),3.72(s,3H),3.07(s,2H),3.00(s,3H),2.68-2.62(m,2H),2.47-2.40(m,7H),2.30-2.25(m,2H),2.16-2.04(m,3H),1.66-1.58(m,2H),1.46-1.30(m,9H)；MS(ESI)m/z:845.4[M+H]+.
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A88。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),9.65(d,J＝6.4Hz,2H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.56-7.53(m,3H),7.26(t,J＝8.0Hz,1H),7.08-7.07(m,1H),6.98-6.91(m,3H),5.77(dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.16-4.11(m,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.83(dd,J＝5.2,11.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.07(s,2H),3.00(s,3H),2.67-2.62(m,2H),2.49-2.38(m,9H),2.33-2.32(m,1H),2.22(t,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.05(m,2H),1.63-1.59(m,2H),1.39-1.25(m,15H)；MS(ESI)m/z:901.6[M+H]+.
N-{6-[12-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A89。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,br,1H),9.65(s,1H),8.29(s,1H),7.44(s,1H),7.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.78(t,J＝8.4Hz,1H),5.92-5.87(m,3H),5.78(dd,J＝4.0,10.4Hz,1H),5.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(t,J＝4.8Hz,1H),4.39-4.33(m,1H),4.24-4.19(m,1H),4.16-4.12(m,1H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.03(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.75-2.70(m,3H),2.63-2.56(m,1H),2.20(s,3H),2.15-2.12(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.61-1.50(m,4H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.25(m,16H)；MS(ESI)m/z:846.6[M+H]+.
4-氨基-6-[12-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A90。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),7.08(s,1H),6.94(s,2H),6.84(s,1H),6.80-6.76(m,2H),6.40(s,2H),5.92-5.87(m,3H),5.72(dd,J＝4.4,10.4Hz,1H),5.45(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(t,J＝4.8Hz,1H),4.40-4.34(m,1H),4.23-4.20(m,1H),4.10-4.05(m,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.01(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.74-2.70(m,1H),2.62-2.56(m,1H),2.14-2.09(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.90-1.85(m,1H),1.60-1.50(m,5H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H),1.29-1.25(m,16H)；MS(ESI)m/z:804.5[M+H]+.
9-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A91。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.75(s,1H),9.66(s,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,1H),7.12-7.05(m,1H),6.99-6.92(m,2H),6.76(t,J＝8.0Hz,1H),5.93-5.75(m,4H),5.43(d,J＝7.2Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),4.38-4.31(m,1H),4.20-4.13(m,2H),4.04-3.99(m,3H),3.73(s,3H),3.01(s,3H),2.94-2.89(m,2H),2.74-2.70(m,1H),2.61-2.58(m,1H),2.45-2.43(m,1H),2.13-2.08(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.67-1.58(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.34-1.27(m,11H)；MS(ESI)m/z:776.5[M+H]+.
6-{4-[(3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基甲酰基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A92。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.67(s,1H),9.36(s,1H),8.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(t,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),7.01-6.96(m,3H),6.94-6.91(m,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.86(d,J＝7.6Hz,1H),5.77(dd,J＝4.0,10.0Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),4.14(dd,J＝4.0,14.4Hz,1H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),3.05(s,2H),3.01(s,3H),2.75-2.69(m,1H),2.48-2.33(m,11H),2.30-2.23(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.89-1.85(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.36-1.30(m,5H)；MS(ESI)m/z:860.2[M+H]+.
以下化合物的制备方法与本文例举的合成步骤或方法类似。
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A32。
3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A33。
N-(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A34。
6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-6-氧代己酰胺A35。
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A36。
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A37。
8-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A58。
N-(6-(7-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A59。
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺A72。
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(7-乙酰胺基-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺A73。
实施例12
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B1的合成
向甲基4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛(1.0克，5.32毫摩尔)的乙腈(14毫升)溶液中加入K2CO3(2.20克，15.96毫摩尔)和7-碘-N-甲氧基-N-甲基庚酰胺(2.39克，7.92毫摩尔)。在80℃下搅拌2小时后，用H2O稀释混合物并用EtOAc进行萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶纯化，用0％-50％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到7-(2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基庚酰胺(1.8g)，收率94％。MS(ESI)m/z:360.3[M+H]+.
向7-(2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基庚酰胺(1.8克，5.01毫摩尔)的乙酸(40毫升)溶液中滴加磺酰胺酸(1.46克，15.04毫摩尔)和亚氯酸钠(1.36克，15.04毫摩尔)的水(13毫升)溶液。在35℃下搅拌2小时后，用水稀释混合物并过滤，得到90％收率的4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯甲酸(1.88g)。MS(ESI)m/z:376.3[M+H]+.
在0℃下，向4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯甲酸(500mg，1.333mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入草酰氯(250mg，2.00mmol)和DMF(1滴)。在室温下搅拌1小时后，将混合物浓缩，得到4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯甲酰氯(粗品)。
在0℃下，向3,5-二氯吡啶-4-胺(464mg，2.67mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中添加氢化钠(64mg，2.67mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟后，加入N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(524mg，1.33mmol)。在室温下搅拌2小时后，将混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用硅胶纯化，用0％-40％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)-苯甲酰胺(254mg)，收率37％。MS(ESI)m/z:520.1[M+H]+.
在-78℃、氮气下向N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)-苯甲酰胺(50mg，0.096mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中滴加氢化铝锂(0.14mL，1M，四氢呋喃中)。在该温度下搅拌1小时后，用氯化铵(5mL)猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(40mg，粗品)。MS(ESI)m/z:461.1[M+H]+.
在0℃下，向3-(6-氟-1-氧代-4-(哌啶-4-基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(42mg，0.010mmol)的二氯甲烷/甲醇(4mL/1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(12mg，0.10mmol)，然后加入N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(40mg，粗品，0.10mmol)、NaBH3CN(12mg、0.19mmol)和乙酸(1滴)。将混合物室温搅拌过夜，然后浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，用水(0.1％TFA)的ACN(0.1％TFA)溶液以95至5％的梯度洗脱，得到23％收率的N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B1(17.2mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.66(brs,1H),8.77(s,2H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.40-7.07(m,4H),5.14(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.53-4.32(m,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.52-3.49(m,2H),3.01-2.88(m,3H),2.62-2.58(m,2H),2.45-2.35(m,2H),2.07-1.99(m,3H),1.81-1.70(m,5H),1.51-1.27(m,8H)；MS(ESI)m/z:790.3[M+H]+.
实施例13
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯甲酰胺B2的合成
将3-(苄氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(110mg,0.271mmol)的三氟乙酸(6mL)溶液在80℃搅拌1小时，然后浓缩，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基-苯甲酰胺(粗品)。MS(ESI)m/z:349.0[M+H]+.
向N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基-苯甲酰胺(94mg，0.270mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入碳酸钾(112mg，0.810mmol)和5-溴戊酸甲酯(47mg，0.243mmol)。在80℃下加热过夜后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残留物用制备型TLC纯化，用石油醚/乙酸乙酯(3∶1)洗脱，得到5-(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(75mg)，收率60％。MS(ESI)m/z:463.1[M+H]+.
向5-(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸甲酯(75毫克，0.162毫摩尔)在甲醇(4毫升)、四氢呋喃(2毫升)和水(1毫升)中的溶液中加入氢氧化锂(14毫克，0.325毫摩尔)。搅拌12小时后，用1N HCl将混合物中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层，得到99％收率的5-(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)戊酸(72毫克)。MS(ESI)m/z:449.2[M+H]+.
向5-(5-((3，5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)戊酸(72mg，0.162mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入HATU(93mg，0.243mmol)、3-(1-氧代-4-(哌啶-4-基乙炔基)异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮(57mg，0.62mmol)和乙基二异丙胺(63mg，0.486mmol)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，得到29％收率的N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯甲酰胺B2(36.9mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),10.63(s,1H),8.74(s,2H),7.72-7.70(m,2H),7.66-7.63(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.01(m,2H),5.12(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.47-4.29(m,2H),4.15(t,J＝6.4,2H),3.90-3.87(m,1H),3.73-3.69(m,1H),3.29(s,2H),3.22-3.16(m,1H),2.99-2.86(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.45-2.38(m,3H),2.07-1.95(m,2H),1.71-1.66(m,2H),1.23(s,4H)；MS(ESI)m/z:782.2[M+H]+.
实施例14
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B3的合成
在-78℃、氮气下向N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(80mg,0.154mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加氢化铝锂(0.23mL，1M，四氢呋喃中)。在该温度下搅拌1小时后，用氯化铵(5mL)猝灭反应，并用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(71mg，粗品)。MS(ESI)m/z:461.1[M+H]+.
向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.135mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩。残余物与甲苯共蒸发，得到3-(6-氟-1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47毫克，粗品)。MS(ESI)m/z:346.1[M+H]+.
在0℃下，向3-(6-氟-1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(47mg，0.135mmol)的二氯甲烷(4mL)和甲醇(1mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(35mg，0.27mmol)，然后加入N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(71mg，粗品，0.154mmol)、NaBH3CN(17mg、0.27mmol)和乙酸(1滴)。将混合物在室温下搅拌8小时，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到26.4％收率的N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B3(28.0mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.66(s,1H),8.76(s,2H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.2Hz,1H),7.38-7.01(m,2H),5.10(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),2.99-2.96(m,2H),2.94-2.83(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.43-2.36(m,1H),2.36-2.28(m,3H),2.03-1.98(m,3H),1.79-1.72(m,6H),1.48-1.44(m,4H),1.38-1.29(m,4H)；MS(ESI)m/z:790.3[M+H]+.
实施例15
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)庚基)-氧基)苯甲酰胺B18的合成
在0℃下，向5-氨基-4-(1-(羟甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(650mg，1.84mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(371mg，3.68mmol)，随后加入甲磺酰氯(420mg，3.68mmol)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用10％至70％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到5-氨基-4-(1-(氯甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(458毫克)，收率67％。MS(ESI)m/z:373.1[M+H]+.
向5-氨基-4-(1-(氯甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(423毫克，1.14毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液中加入4-羟基苄基氨基甲酸叔丁酯(304毫克，1.36毫摩尔)和碳酸钾(314毫克，2.28毫摩尔)。混合物于80℃下加热2小时后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶纯化，用10％至80％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到5-氨基-4-(1-((4-(((叔丁氧羰基)-氨基)甲基)-苯氧基)甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(576毫克)，收率91％。MS(ESI)m/z:560.2[M+H]+.
向5-氨基-4-(1-((4-(((叔丁氧羰基)氨基)-甲基)苯氧基)甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸叔丁酯(576毫克，1.03毫摩尔)的四氢呋喃/水(15毫升/15毫升)溶液中加入LiOH·H2O(46毫克，1.03毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物用2N HCl酸化至pH 5，然后用二氯甲烷/甲醇(10:1)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到5-氨基-4-(1-((4-(((叔丁氧基羰基)-氨基)甲基)苯氧基)甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸(359mg)，收率69％。MS(ESI)m/z:504.2[M+H]+.
向5-氨基-4-(1-((4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-苯氧基)甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)-5-氧代戊酸(359毫克，0.714毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液中加入1,1’-羰基二咪唑(346毫克，2.14毫摩尔)。将混合物在95℃下搅拌4小时。将所得固体过滤并在真空下干燥，得到4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)-苄基氨基甲酸叔丁酯(197mg)。浓缩滤液，残留物用硅胶纯化，用10％至70％乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱，得到另外的4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(108mg)。所需产物的合并总量为305毫克(88％收率)。MS(ESI)m/z:486.2[M+H]+.
向4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基氨基甲酸叔丁酯(44mg，0.091mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物搅拌1小时，然后浓缩，得到3-(1-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(35毫克，粗品)。MS(ESI)m/z:386.1[M+H]+.
在-70℃、N2下向N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(甲氧基(甲基)氨基)-7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(80mg,0.15mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加氢化铝锂(0.31mL,1M，四氢呋喃中)。在此温度下搅拌30分钟后，用饱和NH4Cl(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(75mg，粗品)。MS(ESI)m/z:461.1[M+H]+.
向N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-氧代庚基)氧基)苯甲酰胺(54毫克，0.12毫摩尔)在二氯甲烷/甲醇(4毫升/1毫升)中的溶液中加入3-(1-((4-(氨基甲基)苯氧基)甲基)-4-氧代-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-5(6H)-基)哌啶-2,6-二酮(35毫克，粗品)和N,N-二异丙基乙胺(12毫克，0.09mmol)，然后加入NaBH3CN(18mg，0.27mmol)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物用硅胶纯化，用0％至10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，再用制备型HPLC进一步纯化，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)-氨基)庚基)氧基)苯甲酰胺B18(21.7mg)，收率28.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,2H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.26-7.24(m,2H),7.17(s,1H),6.98-6.95(m,2H),5.28(s,2H),5.01(dd,J＝5.3,13.2Hz,1H),4.37-4.20(m,2H),4.10(t,J＝6.4Hz,2H),3.64(s,2H),3.52-3.48(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.60-2.55(m,2H),2.39-2.29(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.79-1.73(m,2H),1.45-1.41(m,4H),1.32-1.31(m,4H)；MS(ESI)m/z:832.2[M+H]+.
实施例16
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B20的合成
向4-(二氟甲氧基)-3-羟基苯甲醛(150毫克，0.79毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液中加入9-溴壬酸甲酯(260毫克，1.02毫摩尔)和碳酸钾(330毫克，2.3毫摩尔)。在80℃下搅拌过夜后，用氯化铵(10mL)猝灭反应，用乙酸乙酯萃取反应混合物。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，浓缩，得到9-(2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基)壬酸甲酯(217毫克，粗品)。MS(ESI)m/z:359.1[M+H]+.
在0℃下，向9-(2-(二氟甲氧基)-5-甲酰基苯氧基)壬酸甲酯(200毫克，0.55毫摩尔)在乙酸(10毫升)和水(10毫升)中的溶液中加入磺酰胺酸(150毫克，1.66毫摩尔)和次氯酸钠(162毫克，1.67毫摩尔)。混合物于0℃下搅拌30min后，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到4-(二氟甲氧基)-3-((9-甲氧基-9-氧代壬基)氧基)苯甲酸(210mg)，收率89％。MS(ESI)m/z:375.2[M+H]+.
在0℃下，向4-(二氟甲氧基)-3-((9-甲氧基-9-氧代壬基)氧基)苯甲酸(100毫克，0.27毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入草酰氯(51毫克，0.41毫摩尔)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)。将混合物在0℃下搅拌3小时，然后浓缩，得到9-(5-(氯羰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)-壬酸甲酯(粗品)。
在0℃下，向3,5-二氯吡啶-4-胺(65毫克，0.41毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)溶液中加入NaH(21毫克，0.54毫摩尔)。混合物在该温度下搅拌30分钟后，加入9-(5-(氯羰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。将反应在0℃下搅拌过夜，然后用水淬灭。反应混合物用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(50毫克，粗品)。MS(ESI)m/z:519.2[M+H]+.
向9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸甲酯(50毫克，0.096毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)和水(5毫升)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(7.8毫克，0.19毫摩尔)。搅拌8小时后，用2N HCl将混合物酸化至pH 5，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩，得到9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酸(37毫克，粗品)。MS(ESI)m/z:504.1[M+H]+.
在室温下，向9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)-苯氧基)壬酸(37mg，0.073mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(34.2毫克，0.073毫摩尔)、N,N-二异丙基乙胺(28.3毫克，0.219毫摩尔)、HOBt(19.7毫克，0.146毫摩尔)和EDCI·HCl(28.1毫克，0.146毫摩尔)。搅拌过夜后，混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。使用制备型HPLC纯化残余物，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B20(12mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),8.98(s,1H),8.76(s 2H),8.56(t,J＝5.2Hz,1H),7.84(d,J＝9.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.36(m,5H),7.18(t,,J＝74.0Hz,1H),5.13(d,J＝3.6Hz,1H),4.53(d,J＝9.6Hz,1H),4.46-4.40(m,2H),4.34(s,1H),4.24-4.19(m,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.68-3.62(m,2H),2.44(s,3H),2.29-2.22(m,1H),2.14-2.08(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.92-1.86(m,1H),1.78-1.73(m,2H),1.53-1.43(m,4H),1.29-1.23(m,6H),0.92(s,9H)；MS(ESI)m/z:917.3[M+H]+.
实施例17
(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B21的合成
将3-(苄氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(120mg,0.274mmol)的三氟乙酸(6mL)溶液在80℃下加热1小时，然后浓缩，得到N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基-苯甲酰胺(粗品)。MS(ESI)m/z:349.0[M+H]+.
向N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-羟基-苯甲酰胺(95mg，0.273mmol)的乙腈(6mL)溶液中加入碳酸钾(113毫克，0.819毫摩尔)和11-溴十一烷酸叔丁酯(96毫克，0.30毫摩尔)。在80℃下加热过夜后，混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。残留物用硅胶纯化，用0％至20％乙酸乙酯的石油溶液洗脱，得到11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)-氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯(86毫克)，收率54％。MS(ESI)m/z:533.2[M-56+H]+.
向11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一烷酸叔丁酯(86毫克，0.146毫摩尔)的二氯甲烷(6毫升)溶液中加入三氟乙酸(2毫升)。将混合物搅拌12小时，然后浓缩，得到11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一烷酸(70毫克，粗品)。MS(ESI)m/z:533.2[M+H]+.
向11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)苯氧基)十一烷酸(77.8毫克，0.146毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(6毫升)溶液中加入乙基二异丙胺(57毫克，0.438mmol)、(2S,4R)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺(68mg，0.146mmol)、1-羟基苯并三唑(30mg，0.219mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg，0.219mmol)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。使用制备型TLC纯化残余物，用二氯甲烷/甲醇(15:1)洗脱，并使用制备型HPLC进一步纯化，得到(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基-噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B21(30.3mg)，收率为22％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.64(s,1H),8.97(s,1H),8.76(s,2H),8.54(t,J＝5.6Hz,1H),7.83(d,J＝10.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-6.99(m,6H),5.11(d,J＝3.6Hz,1H),4.54(d,J＝8.8Hz,1H),4.52-4.12(m,4H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.65(s,2H),2.44(s,3H),2.27-2.23(m,1H),2.13-1.89(m,3H),1.77-1.74(m,2H),1.47-1.41(m,4H),1.25-1.23(m,10H),0.92(s,9H)；MS(ESI)m/z:945.1[1/2M+H]+,473.3[1/2M+H]+.
以下化合物的制备方法与本文例举的合成步骤或方法类似。
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((9-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲酰胺B4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.73(s,1H),10.32(s,1H),8.77(s,2H),7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.39-7.02(m,3H),5.17(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.58-4.35(m,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.60-3.50(m,2H),3.07-2.89(m,6H),2.67-2.57(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.07-1.96(m,5H),1.81-1.69(m,4H),1.47-1.44(m,2H),1.33-1.29(m,8H)；MS(ESI)m/z:819.7[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)戊基)氧基)苯甲酰胺B5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.67(s,1H),9.18(s,1H),8.77(s,2H),7.73-7.68(m,2H),7.45-7.37(m,2H),7.31-6.95(m,2H),5.17(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.56-4.40(m,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.62(d,J＝10.4Hz,2H),3.15-3.10(m,2H),3.04-2.93(m,4H),2.66-2.61(m,1H),2.35-2.27(m,1H),2.06-2.03(m,3H),1.89-1.74(m,6H),1.54-1.47(m,2H)；MS(ESI)m/z:764.2[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)氧基)苯甲酰胺B6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.72(brs,1H),8.77(s,2H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.00(m,4H),5.15(dd,J＝3.6,12Hz,1H),4.54-4.33(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.03-2.90(m,3H),2.64-2.60(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.24(m,2H),2.09-1.92(m,4H),1.85-1.63(m,6H),1.54-1.45(m,4H),1.44-1.27(m,14H)；MS(ESI)m/z:718.2[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((12-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二烷基)氧基)苯甲酰胺B7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),10.72(brs,1H),8.77(s,2H),7.74(s,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.00(m,4H),5.15(dd,J＝3.6,12Hz,1H),4.54-4.33(m,2H),4.17-4.07(m,2H),3.03-2.90(m,3H),2.64-2.60(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.36-2.24(m,2H),2.09-1.92(m,4H),1.85-1.63(m,6H),1.54-1.45(m,4H),1.44-1.27(m,14H)；MS(ESI)m/z:860.3[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B8。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),10.66(s,1H),8.76(s,2H),7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝10.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝6.8Hz,1H),6.59(t,J＝5.6Hz,1H),5.05(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.28-4.22(m,2H),3.79-3.76(m,2H),3.63-3.58(m,4H),3.56-3.51(m,6H),3.46-3.44(m,2H),2.91-2.84(m,1H),2.60-2.54(m,2H),2.03-1.96(m,1H)；MS(ESI)m/z:780.1[M+H]+.
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),10.41(s,1H),8.74(s,2H),7.64(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(t,J＝5.2Hz,1H),5.23(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),4.74-4.71(m,1H),4.17(t,J＝3.6Hz,2H),3.77(t,J＝4.4Hz,2H),3.64-3.62(m,4H),3.57-3.55(m,5H),3.48-3.43(m,4H),2.92-2.84(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.45-2.39(m,2H),2.10-1.99(m,3H),1.78-1.75(m,1H),1.66-1.59(m,1H)；MS(ESI)m/z:784.2[M+H]+.
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B10。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),11.14(s,1H),8.74(s,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.34(m,3H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.13(dd,J＝4.8,12.8Hz,1H),4.73(t,J＝7.2Hz,1H),4.52-4.32(m,2H),4.07(t,J＝6.4Hz,2H),2.99-2.87(m,2H),2.60-2.52(m,2H),2.43(d,J＝8.4Hz,2H),2.30(t,J＝6.8Hz,2H),2.10-1.91(m,4H),1.80-1.63(m,6H),1.47-1.24(m,13H)；MS(ESI)m/z:794.3[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酰胺B11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),10.69(s,1H),8.77(s,2H),7.77(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.41-7.04(m,4H),5.14(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.54-4.32(m,2H),4.21(s,2H),3.03-2.88(m,3H),2.67-2.58(m,2H),2.50-2.32(m,3H),2.03-1.99(m,5H),1.89-1.79(m,4H)；MS(ESI)m/z:734.2[M+H]+.
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲酰胺B12。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),10.41(s,1H),9.32(s,1H),8.75(s,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.44-7.41(m,2H),7.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),5.17(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.75-4.71(m,1H),4.55-4.35(m,2H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),3.60(d,J＝10.4Hz,2H),3.08-2.90(m,6H),2.65-2.61(m,1H),2.46-2.32(m,3H),2.09-1.93(m,7H),1.83-1.76(m,3H),1.67-1.61(m,3H),1.47-1.45(m,2H),1.36-1.33(m,8H)；MS(ESI)m/z:822.3[M+H]+.
3-((9-(4-(2-(1-乙酰胺基-1-氧代丙-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺B13。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),10.60(brs,1H),8.75(s,2H),7.72(s,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.42-7.00(m,4H),5.05(d,J＝7.2Hz,1H),4.68-4.58(m,2H),4.21-4.05(m,2H),2.94(d,J＝8.8Hz,2H),2.69-2.67(m,1H),2.34-2.30(m,2H),2.20(s,3H),2.06-1.93(m,3H),1.85-1.66(m,5H),1.54-1.52(m,3H),1.45-1.40(m,5H),1.30-1.26(m,8H)；MS(ESI)m/z:820.3[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(1-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B14。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),10.65(s,1H),8.76(s,2H),7.72(s,1H),7.68-7.64(m,2H),7.37-7.00(m,4H),5.09(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.86-2.80(m,3H),2.60-2.56(m,1H),2.02-1.98(m,2H),1.79-1.73(m,4H),1.45-1.27(m,16H)；MS(ESI)m/z:786.2[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙氧基)苯甲酰胺B15。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),10.72(s,1H),9.63(s,br,1H),8.78(s,2H),7.80-7.76(m,2H),7.56-7.52(m,2H),7.47-7.29(m,2H),5.11(dd,J＝4.8,14.0Hz,1H),4.56-4.54(m,2H),4.34-4.30(m,2H),3.76-3.64(m,4H),3.26-3.24(m,3H),2.96-2.87(m,1H),2.67-2.55(m,1H),2.42-2.39(m,1H),2.03-1.99(m,5H)；MS(ESI)m/z:720.2[M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(环丙基甲氧基)-5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B22。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.95(s,1H),8.71(s,2H),8.53(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,1H),7.40-7.37(m,5H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.71-4.68(m,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.42-4.38(m,2H),4.33(s,1H),4.19(dd,J＝4.0Hz,15.6Hz,1H),4.02-3.63(m,2H),3.33(s,2H),2.48-2.42(m,5H),2.26-2.28(m,1H),2.10-2.08(m,4H),2.04-2.02(m,1H),1.88-1.86(m,3H)1.76-1.72(m,1H),1.64-1.59(m,4H),1.48-1.40(m,7H),1.25(s,9H)；MS(ESI)m/z:924.2[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(4-(2-((3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺B24。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),10.64(s,1H),9.37(s,1H),8.76(s,2H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.67-7.65(m,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-6.79(m,4H),6.38(d,J＝9.2Hz,1H),5.86(d,J＝7.6Hz,1H),4.27-4.24(m,3H),3.29(s,2H),3.05(s,2H),2.78-2.71(m,3H),2.60-2.54(m,5H),2.49-2.38(m,1H),2.10-2.07(m,1H),1.98-1.86(m,2H)；MS(ESI)m/z:720.2[M+H]+.
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-(2-((3-((2,6-二氧代-哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酰胺B25。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.64(s,1H),9.36(s,1H),8.76(s,2H),7.72-7.64(m,2H),7.37-6.97(m,4H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),6.39(d,J＝9.2Hz,1H),5.87(d,J＝8.0Hz,1H),4.29-4.23(m,1H),4.15(t,J＝6.0Hz,2H),3.22-3.20(m,2H),3.05(s,2H),2.73-2.69(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.38-2.36(m,7H),2.11-2.07(m,2H),1.90-1.82(m,2H),1.62-1.58(m,2H)；MS(ESI)m/z:748.2[M+H]+.
以下化合物的制备方法与本文例举的合成步骤或方法类似。
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B16。
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B17。
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)氧基)-苯甲酰胺B19。
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)-苯氧基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-吡咯烷-2-甲酰胺B23。
实施例B1基于-细胞的TNF-α抑制试验
将冷冻的原代血单核细胞(PBMCs)快速解冻，用补充有10％胎牛血清、1％青霉素和1％链霉素的RPMI 1640培养基洗涤一次，并以每孔200，000个细胞铺敷在96孔板中。上述细胞先用DMSO预处理1小时作为对照或用化合物预处理1小时，然后用LPS(脂多糖)(100ng/mL)诱导18-24小时。上清液用Meso Scale试剂分析TNF-α。化合物活性按DMSO受刺激对照组的百分比确定。结果总结在表1中，其中A表示百分比抑制值≥60％；B表示百分比抑制值<60％且≥40％；C表示百分比抑制值<40％且≥20％；D表示单一百分比抑制值<20％。
表1 TNF-α抑制
实施例B2蛋白质降解测定
在添加有10％胎牛血清、链霉素和青霉素的RPMI 1640培养基中培养A549细胞。将细胞在6孔板中以300,000细胞/孔的密度接种在生长培养基中。过夜孵育后，细胞用DMSO(对照)或预定浓度的化合物(例如，10nM，100nM，1μM，3μM或10μM)在37℃下、5％CO2中处理24小时。使用免疫沉淀(IP)裂解缓冲液制备全细胞提取物。将细胞在PBS中洗涤一次，并将细胞沉淀重悬于IP裂解缓冲液中，并在冰上孵育15分钟。离心去除细胞碎片，将清除的全细胞裂解物转移到新的试管中以进行进一步分析。
为了进行蛋白质印迹分析，全细胞蛋白提取物用4-12％SDS-聚丙烯酰胺凝胶分离，转移到硝化纤维素上，并用一抗进行探测。随后将膜清洗，并用二抗探测。使用成像系统检测信号。试验中使用的抗体包括抗PDE4B抗体；抗PDE4D抗体(顶部、底部和短同种型)；β-肌动蛋白小鼠单克隆抗体；680RD山羊抗兔抗体；和800CW山羊抗小鼠抗体。本文提供的化合物是PDE4蛋白质降解剂。例如，化合物A1、A4、A6、A8、A9、A10、A12至A15、A19至A22、A40至A44、A60、B1至B3、B6、B7、B9至B11、B14、B15、B20、B21、B24和B25被确定能够降解PDE4B，相对于DMSO高达约70％；化合物A1至A4、A7至A22、A38至A44、A60、A61、A89、B1至B10、B14、B18、B20、B21、B24和B25被确定能够降解PDE4D，特别是PDE4D短型同种型，相对于DMSO高达约95％；而在相同条件下，阿普司特(Apremilast)并未降解PDE4D。
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Claims (155)

1.一种式(I)化合物:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中
L是接头；
X是–CH2–或–C(O)–；
Y是C1-6亚烷基或C3-10亚环烷基；
RE是E3泛素连接酶结合部分；
R1是(i)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(ii)–OR1a或–NR1bR1c；
R2是氢或氘；
R3a、R3d和R3e各自独立地是(I)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R3b和R3c各自独立地是C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
各个R4a独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且R4是氢或R4a；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地是氢、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；以及
a是0、1、2、3或4的整数；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；以及(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各个Qa独立地选自:(a)氘、氰基、卤素、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg，其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其所连接的N原子一起形成杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是C1-6亚烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3a是氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3d是氢。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R3e是氢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(IV)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其具有式(VI)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中RE为cereblon(CRBN)E3配体、凋亡蛋白抑制剂(IAP)E3配体、小鼠双微体2同源物(MDM2)E3配体或von Hippel-Lindau(VHL)E3配体的一部分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中RE为cereblon(CRBN)E3配体的一部分。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RE是具有式(EC-I)结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
AE是键、-O-、-N(R1b)-、-S-、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
Z是–CH2–或–C(O)–；
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个是–C＝,并且Z1、Z2、Z3和Z4中的其余三个各自独立地是–C(RE5)＝；或者Z1是键，Z2、Z3和Z4中的一个是–C＝，并且Z2、Z3和Z4中的剩余两个各自独立地是–C(RE5)＝或–S–；
m是0、1或2的整数；
RE1是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
RE2是氢或C1-6烷基；以及
各个RE4独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且各RE5独立地是氢或RE4；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂烷基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其具有式(IX)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
12.根据权利要求10或11所述的化合物，其中m是1的整数。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物，其中Z1是键。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中Z2是S。
15.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中Z3是S。
16.根据权利要求10至13中任一项所述的化合物，其中Z4是S。
17.根据权利要求11或15所述的化合物，其具有式(X)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
18.根据权利要求11所述的化合物，其具有式(XXI)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
19.根据权利要求11或18所述的化合物，其具有式(XXII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
20.根据权利要求11或18所述的化合物，其具有式(XXVII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中X是–CH2–。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其中X是–C(O)–。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
24.根据权利要求10至23中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2–。
25.根据权利要求10至23中任一项所述的化合物，其中Z是–C(O)–。
26.根据权利要求17所述的化合物，其具有式(XI)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
27.根据权利要求26所述的化合物，其具有式(XIII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
28.根据权利要求18或19所述的化合物，其具有式(XXIII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
29.根据权利要求28所述的化合物，其具有式(XXV)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
30.根据权利要求18或20所述的化合物，其具有式(XXVIII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
31.根据权利要求30所述的化合物，其具有式(XXX)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
32.根据权利要求10所述的化合物，其具有式(XV)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中m是1的整数。
34.根据权利要求32或33所述的化合物，其中Z1是键。
35.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物，其中Z2是S。
36.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物，其中Z3是S。
37.根据权利要求32至34中任一项所述的化合物，其中Z4是S。
38.根据权利要求32或36所述的化合物，其具有式(XVI)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
39.根据权利要求32所述的化合物，其具有式(XXXII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
40.根据权利要求32或39所述的化合物，其具有式(XXXIII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
41.根据权利要求32或39所述的化合物，其具有式(XXXVIII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
42.根据权利要求32至41中任一项所述的化合物，其中X是–CH2–。
43.根据权利要求32至41中任一项所述的化合物，其中X是–C(O)–。
44.根据权利要求32至43中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
45.根据权利要求32至44中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2–。
46.根据权利要求32至44中任一项所述的化合物，其中Z是–C(O)–。
47.根据权利要求32或38所述的化合物，其具有式(XVII)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
48.根据权利要求47所述的化合物，其具有式(XIX)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
49.根据权利要求39或40所述的化合物，其具有式(XXXIV)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
50.根据权利要求49所述的化合物，其具有式(XXXVI)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
51.根据权利要求39或41所述的化合物，其具有式(XXXIX)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
52.根据权利要求51所述的化合物，其具有式(XLI)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
53.根据权利要求19至25、28至31、40至46和52中任一项所述的化合物，其中RE5为氢或卤素。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中RE5为氢或氟。
55.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RE是具有式(EC-XXVIII)结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
AE是键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
XE是C(RE1)或N；
m是0、1或2的整数；
n是0、1、2或3的整数；
RE1是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
RE2是氢或C1-6烷基；
各个RE4独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且各RE5独立地是氢或RE4；以及
RE6是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
56.根据权利要求1至9和55中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
57.根据权利要求1至9，55和56中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
58.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RE是具有式(EC-XXXV)结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
AE是键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
XE是C(RE1)或N；
YE是键，C1-6亚烷基，–O–,–S–,–S(O)–,–S(O2)–，或–N(RE7)–；
m是0、1或2的整数；
n是0、1、2或3的整数；
RE1是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
RE2是氢或C1-6烷基；
各个RE4独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且各RE5独立地是氢或RE4；以及
RE7是氢或C1-6烷基；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂烷基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
59.根据权利要求1至9和58中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
60.根据权利要求1至9，58和59中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
61.根据权利要求1到60中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基或C3-7环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
62.根据权利要求1到61中任一项所述的化合物，其中R1是C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中R1是甲基。
64.根据权利要求1到63中任一项所述的化合物，其中R3b是C1-6烷基或C3-7环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
65.根据权利要求1到64中任一项所述的化合物，其中R3b是C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，其中R3b是乙基。
67.根据权利要求1到66中任一项所述的化合物，其中R3c是C1-6烷基或C3-7环烷基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代。
68.根据权利要求1到67中任一项所述的化合物，其中R3c是C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代。
69.根据权利要求1至68中任一项所述的化合物，其中R3c是甲基。
70.根据权利要求7至10和32至69中任一项所述的化合物，其中R4是氢或-NR1aC(O)R1d。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中R4是-NHC(O)-C1-6烷基。
72.根据权利要求70或71所述的化合物，其中R4是–NHC(O)CH3。
73.根据权利要求11至56、58、59和61至72中任一项所述的化合物，其中AE是键、-O-、-NH-、乙炔二基、哌啶二基、哌嗪二基、(苯基二基)氧甲基二基或(哌啶二基)乙炔二基。
74.根据权利要求11至56、58、59和61至73中任一项所述的化合物，其中AE是键、–NH–、哌啶-1,4-二基、哌嗪-1,4-二基、(苯-1,4-二基)氧甲基二基或(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。
75.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中RE为von Hippel-Lindau(VHL)E3配体的一部分。
76.根据权利要求1至8和75中任一项所述的化合物，其中RE具有式(EV-I)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
RE6、RE8和RE9各自独立地是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；以及
RE7是氢、氘、卤素、羟基、–OC1-6烷基或–OC3-10环烷基；
其中各烷基和环烷基任选被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
77.根据权利要求76所述的化合物，其具有式(XLIII)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
78.根据权利要求76所述的化合物，其具有式(XLV)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
79.根据权利要求76所述的化合物，其具有式(EV-III)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
RE6、RE8和RE9各自独立地是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；以及
RE10是–NHC(O)C1-6烷基、–NHC(O)C3-10环烷基或杂环基；
其中各烷基，环烷基和杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
80.根据权利要求1至8和75中任一项所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
81.根据权利要求1到80中任一项所述的化合物，其中L为C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基、C2-20亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
82.根据权利要求1到81中任一项所述的化合物，其中L为C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚炔基或C2-20亚杂炔基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
83.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物，其中L是C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基或C2-20亚杂炔基，其中一个或多个亚甲基各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立地是C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；并且其中亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
84.根据权利要求83所述的化合物，其中L是C1-20亚烷基或C1-20亚杂烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立地是C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；并且其中亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
85.根据权利要求1至80中任一项所述的化合物，其中L是：
86.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是:
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A1；
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚-1-炔-1-基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A2；
N-(6-(5-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A3；
14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-3,6,9,12-四氧杂-十四烷-1-酰胺A4；
N-(6-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A5；
12-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)十二酰胺A6；
9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-壬酰胺A7；
N-(6-(7-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)-庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A8；
3-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A9；
3-(2-(2-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A10；
3-((4-((2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)-甲基)苄基)氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A11；
9-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰胺A12；
9-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)壬酰胺A13；
N-(6-(12-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二烷基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)乙酰胺A14；
9-{1-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-4-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A15；
9-({[4-({[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]氧基}-甲基)苯基]甲基}氨基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A16；
N-[7-(12-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-1-基}十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺A17；
4-氨基-7-(12-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基]哌啶-1-基}十二烷基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A18；
10-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A19；
9-(4-{2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]乙炔基}哌啶-1-基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A20；
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A21；
8-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A22；
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1H-1,2,3-三唑-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A23；
4-[1-(2-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A24；
4-[(9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}壬基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基-乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A25；
9-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A26；
4-(10-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}癸基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A27；
2-[4-(4-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丁基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A28；
6-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,4'-双哌啶]-1'-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A29；
5-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-[1,4'-双哌啶]-1'-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}戊酰胺A30；
3-[4-(3-{4-[2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}丙基]哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丙酰胺A31；
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A32；
3-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代异吲哚啉-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)丙酰胺A33；
N-(6-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A34；
6-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)-6-氧代己酰胺A35；
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A36；
N-(6-(7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A37；
7-((4-((5-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)-甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)庚酰胺A38；
5-((4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)戊酰胺A39；
2-{4-[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]吗啉-2-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A40；
3-[2-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基]苯基)甲基]氨基}乙氧基)乙氧基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丙酰胺A41；
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基]苯基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A42；
11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A43；
4-[(9-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}壬基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A44；
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A45；
11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基](甲基)氨基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A46；
8-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A47；
4-[1-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A48；
4-(10-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}癸基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A49；
4-[(9-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}壬基)氧基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A50；
4-({2-[4-(4-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]-吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}丁基)苯基]乙基}氨基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A51；
4-[(11-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}十一烷基)氨基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A52；
4-({4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]-吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基]氨基}乙基)苯基]丁基}氨基)-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A53；
9-[4-(2-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}乙酰基]哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A54；
4-[4-(2-{[(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)甲基](甲基)氨基}乙基)苯基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}丁酰胺A55；
11-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A56；
11-(4-{[5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-4H,5H,6H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]甲氧基}苯基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺A57；
8-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)-N-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)辛酰胺A58；
N-(6-(7-(4-((5-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)乙酰胺A59；
N1-(2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代-异吲哚啉-4-基)-N10-((S)-1-((2S,4R)-4-羟基-2-((4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)癸二酰胺A60；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(13-{7-乙酰胺基-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基}十三烷酰胺基)-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A61；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(11-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A62；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)丁基]哌嗪-1-基}乙酰-氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A63；
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]十二烷二酰胺A64；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[9-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)壬基]氨基}-3,3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A65；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-{4-[2-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌嗪-1-基}戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A66；
N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-N'-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-羟基-2-({[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}氨基甲酰基)吡咯烷-1-基]-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基]辛二酰胺A67；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{4-[4-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)]-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基甲酰基)丁基]哌啶-1-基}乙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A68；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{[10-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)癸基]氨基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A69；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-{6-[4-(2-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙基)哌啶-1-基]己酰胺基}-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}吡咯烷-2-甲酰胺A70；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(5-{1-[2-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基-磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}氨基)乙酰基]哌啶-4-基}戊酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基]-4-羟基-N-{[4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-吡咯烷-2-甲酰胺A71；
(2S,4R)-1-((S)-2-((8-((2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)-乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)-8-氧代辛基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺A72；
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(7-乙酰胺基-2-((S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺A73；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[8-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)辛基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A74；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[10-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)癸基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A75；
(2S,4R)-1-[(2S)-2-乙酰胺基-3,3-二甲基丁酰基]-N-[(2-{[6-({2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}-氨基甲酰基)己基]氧基}-4-(4-甲基-1,3-噻唑-5-基)苯基)甲基]-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺A76；
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A77；
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A78；
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-6-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A79；
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A80；
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A81；
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑-7-基]氨基甲酰基}-甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A82；
6-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A83；
8-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A84；
8-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}辛酰胺A85；
10-[4-({[4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A86；
6-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A87；
10-[4-({[3-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基]氨基甲酰基}甲基)哌嗪-1-基]-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}癸酰胺A88；
N-{6-[12-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}乙酰胺A89；
4-氨基-6-[12-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)十二烷基]-2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮A90；
9-({3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基)-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}壬酰胺A91；或
6-{4-[(3-[(2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基]苯基}氨基甲酰基)甲基]哌嗪-1-基}-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-4-基}己酰胺A92；
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
87.一种式(IA)化合物:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药；其中
L是接头；
RE是E3泛素连接酶结合部分；
各个R5a独立地是(I)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且R5是氢或R5a；
R6是氢、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；
R7a、R7b、R7c和R7d各自独立地是(i)氢、氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地是氢、氘、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；以及
b是0、1、2、3或4的整数；
其中各烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基和杂环基任选被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代，其中各个Q独立地选自：(a)氘、氰基、卤素、亚氨基、硝基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基，其中的每一个进一步任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；以及(c)–C(O)Ra,–C(O)ORa,–C(O)NRbRc,–C(O)SRa,–C(NRa)NRbRc,–C(S)Ra,–C(S)ORa,–C(S)NRbRc,–ORa,–OC(O)Ra,–OC(O)ORa,–OC(O)NRbRc,–OC(O)SRa,–OC(NRa)NRbRc,–OC(S)Ra,–OC(S)ORa,–OC(S)NRbRc,–OP(O)(ORa)ORd,–OS(O)Ra,–OS(O)2Ra,–OS(O)NRbRc,–OS(O)2NRbRc,–NRbRc,–NRaC(O)Rd,–NRaC(O)ORd,–NRaC(O)NRbRc,–NRaC(O)SRd,–NRaC(NRd)NRbRc,–NRaC(S)Rd,–NRaC(S)ORd,–NRaC(S)NRbRc,–NRaS(O)Rd,–NRaS(O)2Rd,–NRaS(O)NRbRc,–NRaS(O)2NRbRc,–SRa,–S(O)Ra,–S(O)2Ra,–S(O)NRbRc和–S(O)2NRbRc，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地为(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其中的每一个任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；或(iii)Rb和Rc连同其所连接的N原子一起形成杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个取代基Qa取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Qa取代；
其中各个Qa独立地选自:(a)氘、氰基、卤素、硝基、亚氨基和氧代；(b)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基和杂环基；和(c)–C(O)Re,–C(O)ORe,–C(O)NRfRg,–C(O)SRe,–C(NRe)NRfRg,–C(S)Re,–C(S)ORe,–C(S)NRfRg,–ORe,–OC(O)Re,–OC(O)ORe,–OC(O)NRfRg,–OC(O)SRe,–OC(NRe)NRfRg,–OC(S)Re,–OC(S)ORe,–OC(S)NRfRg,–OP(O)(ORf)ORg,–OS(O)Re,–OS(O)2Re,–OS(O)NRfRg,–OS(O)2NRfRg,–NRfRg,–NReC(O)Rh,–NReC(O)ORf,–NReC(O)NRfRg,–NReC(O)SRf,–NReC(NRh)NRfRg,–NReC(S)Rh,–NReC(S)ORf,–NReC(S)NRfRg,–NReS(O)Rh,–NReS(O)2Rh,–NReS(O)NRfRg,–NReS(O)2NRfRg,–SRe,–S(O)Re,–S(O)2Re,–S(O)NRfRg和–S(O)2NRfRg，其中Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)Rf和Rg连同其所连接的N原子一起形成杂环基。
88.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
89.根据权利要求87所述的化合物，其具有式(IIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
90.根据权利要求87至89中任一项所述的化合物，其中RE为cereblon(CRBN)E3配体的一部分。
91.根据权利要求87至90中任一项所述的化合物，其中RE是具有式(EC-I)结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
AE是键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
Z是–CH2–或–C(O)–；
Z1、Z2、Z3和Z4中的一个是–C＝,并且Z1、Z2、Z3和Z4中的其余三个各自独立地是–C(RE5)＝；或者Z1是键，Z2、Z3和Z4中的一个是–C＝，并且Z2、Z3和Z4中的剩余两个各自独立地是–C(RE5)＝或–S–；
m是0、1或2的整数；
RE1是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
RE2是氢或C1-6烷基；以及
各个RE4独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且RE5是氢或RE4；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂烷基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中m是1的整数。
93.根据权利要求91或92所述的化合物，其中Z1是键。
94.根据权利要求91至93中任一项所述的化合物，其中Z2是S。
95.根据权利要求91至93中任一项所述的化合物，其中Z3是S。
96.根据权利要求91至93中任一项所述的化合物，其中Z4是S。
97.根据权利要求91或95所述的化合物，其具有式(VIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
98.根据权利要求91所述的化合物，其具有式(XA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
99.根据权利要求91所述的化合物，其具有式(XIIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
100.根据权利要求91至99中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2–。
101.根据权利要求91至99中任一项所述的化合物，其中Z是–C(O)–。
102.根据权利要求97所述的化合物，其具有式(VIIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
103.根据权利要求102所述的化合物，其具有式(IXA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
104.根据权利要求98所述的化合物，其具有式(XIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
105.根据权利要求104所述的化合物，其具有式(XIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
106.根据权利要求99所述的化合物，其具有式(XIVA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
107.根据权利要求106所述的化合物，其具有式(XVA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
108.根据权利要求91所述的化合物，其具有式(XVIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
109.根据权利要求91所述的化合物，其具有式(XXA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
110.根据权利要求91所述的化合物，其具有式(XXIIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
111.根据权利要求108至110中任一项所述的化合物，其中Z是–CH2–。
112.根据权利要求108至110中任一项所述的化合物，其中Z是–C(O)–。
113.根据权利要求108所述的化合物，其具有式(XVIIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
114.根据权利要求113所述的化合物，其具有式(XIXA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
115.根据权利要求109所述的化合物，其具有式(XXIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
116.根据权利要求115所述的化合物，其具有式(XXIIA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
117.根据权利要求110所述的化合物，其具有式(XXIVA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
118.根据权利要求117所述的化合物，其具有式(XXVA)的结构:
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
119.根据权利要求87至90中任一项所述的化合物，其中RE是具有式(EC-XXVIII)结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
AE是键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
XE是C(RE1)或N；
m是0、1或2的整数；
n是0、1、2或3的整数；
RE1是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
RE2是氢或C1-6烷基；
各个RE4独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且各RE5独立地是氢或RE4；以及
RE6是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂烷基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
120.根据权利要求119所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
121.根据权利要求119或120所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
122.根据权利要求87至90中任一项所述的化合物，其中RE是具有式(EC-XXXV)结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
AE是键、–O–、–N(R1b)–、–S–、C1-6亚烷基、C1-6亚杂烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚杂烯基、C2-6亚炔基、C2-6亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、C7-15亚芳烷基、亚杂芳基、亚杂环基、C1-6亚杂烷基-C6-14亚芳基或C2-6亚炔基-亚杂环基；
XE是C(RE1)或N；
YE是键，C1-6亚烷基，–O–,–S–,–S(O)–,–S(O2)–，或–N(RE7)–；
m是0、1或2的整数；
n是0、1、2或3的整数；
RE1是氢、氘、卤素或C1-6烷基；
RE2是氢或C1-6烷基；
各个RE4独立地是(i)氘、氰基、卤素或硝基；(ii)C1-6烷基、C1-6杂烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)–C(O)R1a,–C(O)OR1a,–C(O)NR1bR1c,–C(O)SR1a,–C(NR1a)NR1bR1c,–C(S)R1a,–C(S)OR1a,–C(S)NR1bR1c,–OR1a,–OC(O)R1a,–OC(O)OR1a,–OC(O)NR1bR1c,–OC(O)SR1a,–OC(NR1a)NR1bR1c,–OC(S)R1a,–OC(S)OR1a,–OC(S)NR1bR1c,–OS(O)R1a,–OS(O)2R1a,–OS(O)NR1bR1c,–OS(O)2NR1bR1c,–NR1bR1c,–NR1aC(O)R1d,–NR1aC(O)OR1d,–NR1aC(O)NR1bR1c,–NR1aC(O)SR1d,–NR1aC(NR1d)NR1bR1c,–NR1aC(S)R1d,–NR1aC(S)OR1d,–NR1aC(S)NR1bR1c,–NR1aS(O)R1d,–NR1aS(O)2R1d,–NR1aS(O)NR1bR1c,–NR1aS(O)2NR1bR1c,–SR1a,–S(O)R1a,–S(O)2R1a,–S(O)NR1bR1c或–S(O)2NR1bR1c；并且各RE5独立地是氢或RE4；以及
RE7是氢或C1-6烷基；
其中各烷基、亚烷基、杂烷基、亚杂烷基、烯基、亚烯基、亚杂烯基、炔基、亚炔基、亚杂炔基、环烷基、亚环烷基、芳基、亚芳基、芳烷基、亚芳烷基、杂芳基、亚杂芳基、杂环基和亚杂环基任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
123.根据权利要求122所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
124.根据权利要求121或122所述的化合物，其中RE是具有以下结构的部分：
或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
125.根据权利要求87至124中任一项所述的化合物，其中R5是(i)氢或氘；(ii)C1-6烷基，其任选地被一个或多个取代基Q取代；或(iii)-OR1a。
126.根据权利要求87至125中任一项所述的化合物，其中R5是–OR1a。
127.根据权利要求87至126中任一项所述的化合物，其中R5是甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基或环丙基甲氧基。
128.根据权利要求87至127中任一项所述的化合物，其中R7a是氢或卤素。
129.根据权利要求128所述的化合物，其中R7a是氯。
130.根据权利要求87至129中任一项所述的化合物，其中R7d是氢或卤素。
131.根据权利要求130所述的化合物，其中R7d是氯。
132.根据权利要求98至101、104至107、109至112、115至118和125至131中任一项所述的化合物，其中RE5是氢或卤素。
133.根据权利要求132所述的化合物，其中RE5为氢或氟。
134.根据权利要求91至133中任一项所述的化合物，其中AE是键、–O–、–NH–、乙炔二基、哌啶二基、哌嗪二基、(苯基二基)氧甲基二基或(哌啶二基)乙炔二基。
135.根据权利要求91至134中任一项所述的化合物，其中AE是键、–NH–、哌啶-1，4-二基、哌嗪-1，4-二基、(苯-1,4-二基)氧甲基二基或(哌啶-1,4-二基)乙炔二基。
136.根据权利要求87至89中任一项所述的化合物，其中RE为von Hippel-Lindau(VHL)E3配体的一部分。
137.根据权利要求87至89和136中任一项所述的化合物，其中RE具有式(EV-I)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；其中
RE6、RE8和RE9各自独立地是氢、氘、C1-6烷基或C3-10环烷基；以及
RE7是氢、氘、卤素、羟基、–OC1-6烷基或–OC3-10环烷基；
其中各烷基和环烷基任选被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
138.根据权利要求137所述的化合物，其具有式(XXVIA)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
139.根据权利要求138所述的化合物，其具有式(XXVIIIA)的结构:
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体。
140.根据权利要求87到139中任一项所述的化合物，其中L为C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基、C2-20亚杂炔基、C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
141.根据权利要求140所述的化合物，其中L为C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚炔基或C2-20亚杂炔基，其各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
142.根据权利要求87至139中任一项所述的化合物，其中L是C1-20亚烷基、C1-20亚杂烷基、C2-20亚烯基、C2-20亚杂烯基、C2-20亚炔基或C2-20亚杂炔基，其中一个或多个亚甲基各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立地是C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；并且其中亚烷基、亚杂烷基、亚烯基、亚杂烯基、亚炔基、亚杂炔基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和杂亚环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
143.根据权利要求142所述的化合物，其中L是C1-20亚烷基或C1-20亚杂烷基，其中一个或多个亚甲基各自独立地被二价基团取代，且每个二价基团独立地是C3-10亚环烷基、C6-14亚芳基、亚杂芳基或亚杂环基；并且其中亚烷基、亚环烷基、亚芳基、亚杂芳基和亚杂环基各自任选地被一个或多个取代基Q取代，在一个实施例中任选地被一个、两个、三个或四个取代基Q取代。
144.根据权利要求87至139中任一项所述的化合物，其中L是：
145.根据权利要求87所述的化合物，其中所述化合物是:
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B1；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)乙炔基)哌啶-1-基)-5-氧代戊基)氧基)苯甲酰胺B2；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B3；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((9-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲酰胺B4；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((5-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)戊基)氧基)苯甲酰胺B5；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)庚基)氧基)苯甲酰胺B6；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((12-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)十二烷基)氧基)苯甲酰胺B7；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-(二氟甲氧基)-4-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B8；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B9；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B10；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(3-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)丙氧基)苯甲酰胺B11；
3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-((9-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)苯甲酰胺B12；
3-((9-(4-(2-(1-乙酰胺基-1-氧代丙-2-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)壬基)氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺B13；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(1-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B14；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-{4-[2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基]哌啶-1-基}乙氧基)苯甲酰胺B15；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(2-(2-(3-((2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺B16；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-(2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-1-基)庚基)氧基)苯甲酰胺B17；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-((4-((5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苄基)氨基)庚基)-氧基)苯甲酰胺B18；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-((7-(4-((5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氧代-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基)甲氧基)苯基)庚基)氧基)-苯甲酰胺B19；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟甲氧基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B20；
(2S,4R)-1-((S)-2-(11-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)苯氧基)十一烷酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B21；
(2S,4R)-1-((S)-2-(9-(2-(环丙基甲氧基)-5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)壬酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)吡咯烷-2-甲酰胺B22；
(2S,4R)-1-((S)-2-((7-(5-((3,5-二氯吡啶-4-基)氨基甲酰基)-2-(二氟-甲氧基)-苯氧基)庚基)氨基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-羟基-N-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苄基)-吡咯烷-2-甲酰胺B23；
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(2-(4-(2-((3-((2,6-二氧代-哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)乙氧基)苯甲酰胺B24；或
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)-3-(4-(4-(2-((3-((2,6-二氧代-哌啶-3-基)氨基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酰胺B25；
或其非对映异构体、两种或更多种非对映异构体的混合物、互变异构体、两种或更多种互变异构体的混合物，或同位素变异体；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物或前药。
146.一种药物组合物，其包含权利要求1至145中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
147.一种治疗、预防或改善受试者中由PDE4介导的疾病、病症或病状的一种或多种症状的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至145中任一项所述的化合物。
148.根据权利要求147所述的方法，其中与PDE4相关的疾病、病症或病状是炎症性疾病。
149.一种治疗、预防或改善受试者中炎症性疾病的一种或多种症状的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至145中任一项所述的化合物。
150.根据权利要求148或149所述的方法，其中所述炎症性疾病为关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、白塞氏病、炎性肠病、银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎、接触性皮炎、慢性或阻塞性肺病(COPD)。
151.根据权利要求147至150中任一项所述的方法，其中所述化合物是口服施用或在体表施用。
152.根据权利要求147至151中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
153.一种抑制PDE4活性的方法，包括使PDE4与有效量的权利要求1至145中任一项所述的化合物接触。
154.一种诱导PDE4降解的方法，包括使PDE4与有效量的权利要求1至145中任一项所述的化合物接触。
155.根据权利要求153或154所述的方法，其中所述PDE4是PDE4D。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024168096A2 (en) * 2023-02-07 2024-08-15 Biotheryx, Inc. Pde4 degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2024167999A1 (en) * 2023-02-08 2024-08-15 Celgene Corporation Compounds and compositions for selective degradation of engineered proteins
WO2025038987A2 (en) * 2023-08-17 2025-02-20 Katalytic Therapeutics, Inc. Pde4 protein degraders, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
US5055252A (en) 1989-01-12 1991-10-08 Superior Walls Of America, Ltd. Method of constructing an integrated concrete wall structure
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
GB9212693D0 (en) * 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US5525907A (en) 1995-03-17 1996-06-11 Hughes Missile Systems Company Active impulse magnetometer with bipolar magnetic impulse generator and fast fourier transform receiver to detect sub-surface metallic materials
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
CA2266629C (en) 1996-10-01 2002-04-16 Cima Labs Inc. Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
US6667316B1 (en) * 1999-11-12 2003-12-23 Celgene Corporation Pharmaceutically active isoindoline derivatives
AU2001276608A1 (en) 2000-08-30 2002-03-13 Pfizer Products Inc. Sustained release formulations for growth hormone secretagogues
WO2017201069A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Biotheryx, Inc. Oxoindoline derivatives as protein function modulators
EP3559005A1 (en) 2016-12-21 2019-10-30 Biotheryx Inc. Thienopyrrole derivatives for use in targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
US10406165B2 (en) 2017-03-14 2019-09-10 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
WO2019173224A1 (en) 2018-03-05 2019-09-12 Biotheryx, Inc. Deuterated compounds and chimeras and uses thereof
AU2019243186A1 (en) 2018-03-30 2020-10-15 Biotheryx, Inc. Thienopyrimidinone compounds
EP3807283A1 (en) 2018-06-13 2021-04-21 Biotheryx, Inc. Fused thiophene compounds
JP2022507267A (ja) 2018-11-13 2022-01-18 バイオセリックス， インコーポレイテッド 置換イソインドリノン
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WO2020242960A1 (en) 2019-05-24 2020-12-03 Biotheryx, Inc. Compounds targeting proteins and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications
TW202136273A (zh) * 2019-12-12 2021-10-01 美商拜歐斯瑞克斯公司 Pde4抑制劑、醫藥組合物及治療應用

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