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CN117143360A - 一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法及其应用 - Google Patents

一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法及其应用 Download PDF

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CN117143360A CN202311074238.4A CN202311074238A CN117143360A CN 117143360 A CN117143360 A CN 117143360A CN 202311074238 A CN202311074238 A CN 202311074238A CN 117143360 A CN117143360 A CN 117143360A
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glycyrrhizic acid
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万芝力
余欣珂
李青
杨晓泉
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South China University of Technology SCUT
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Abstract

本发明公开了一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法及其应用。本发明将甘草酸纤维溶液与具有金属离子特异性的多糖溶液混合均匀，冷却形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入金属离子溶液对多糖链进行交联，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。该双网络水凝胶具有天然安全、制备简单、机械强度高、热稳定性好、环境响应释放、释放行为可控等优点，可应用于功能营养因子递送领域，在生物医药材料方面表现出潜在的实际应用价值。

Description

一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于水凝胶材料领域，具体涉及一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法及其应用。
背景技术
超分子水凝胶是一种由低分子量凝胶因子通过氢键、疏水相互作用、范德华力、静电相互作用以及π-π堆积等非共价相互作用自组装形成的多功能软材料。超分子水凝胶，尤其是由天然低分子量凝胶因子形成的超分子水凝胶，由于其简便的制造工艺、良好的生物相容性和生物降解性，以及对外界刺激(如温度、pH值和离子强度)的多响应行为，在药物输送、伤口愈合、组织再生和生物传感器等多个领域的应用前景日益广阔。然而，这些天然超分子水凝胶的非共价交联网络较弱，通常具有较差的机械强度和有限的成型能力，并且在加工过程中很容易被破坏，这严重限制了其实际应用的广度。通过将自组装的低分子量凝胶因子网络和机械强度高的聚合物凝胶网络结合起来，开发出具有双网络结构的杂化水凝胶，从而形成自分类的多组分水凝胶，已被证明是塑造基于低分子量凝胶因子的超分子凝胶的一种有效且具有潜力的方法。所获得的双网络水凝胶可以结合两种网络的优势，包括低分子量凝胶因子网络的响应性和可编程性，聚合物凝胶网络的高机械强度，以及它们之间的相互作用，从而使双网络水凝胶具有先进的材料性能，可用于多种应用领域。
甘草酸是从甘草根中提取的一种天然皂甙，具有多种生物活性，包括抗炎、保护肝脏、抗癌和抗病毒等作用。甘草酸分子是由一个疏水三萜糖苷配基(18β-甘草次酸)和两个亲水葡萄糖醛酸组成。甘草酸分子固有的两亲性使其能在水中通过三萜片段的疏水作用和葡萄糖醛酸片段的氢键作用进行各向异性自组装形成2.5nm宽，数十微米长的半柔性纳米纤维，当甘草酸浓度增加到0.3wt％时，纳米纤维之间可缠结成三维网络，形成物理交联的超分子水凝胶(Saha A,Adamcik J,Bolisetty S,et al.Fibrillar networks ofglycyrrhizic acid for hybrid nanomaterials with catalytic features[J].Angewandte Chemie International Edition,2015,54(18):5408–5412.)。利用天然甘草酸制备的超分子水凝胶具有成胶浓度低、制备过程简单快速、环境响应性等优点，在功能食品、药品及化妆品领域，该水凝胶可广泛应用于功能营养因子的荷载和控释。然而，单独采用甘草酸制备的超分子水凝胶存在热稳定性差、机械强度弱、环境响应性难以调控等问题，难以抵抗实际加工过程中的热处理、外界和生物组织的机械破坏等影响，进一步会影响其水凝胶的结构与功能特性，使其无法有效发挥在功能营养因子荷载和控释方面的应用效果。在发明专利CN 113773456 B中，报道了一种光固化双网络水凝胶的制备方法及其应用，该发明专利同样利用甘草酸的自组装凝胶特性形成第一网络凝胶，紫外光照射甲基丙烯酰化丝素蛋白形成双网络水凝胶，不仅增强了甘草酸水凝胶的力学强度，还具备增溶并缓释疏水性药物的功能。但是该发明专利制备的水凝胶组分甲基丙烯酰化丝素蛋白经过改性修饰，制备繁琐，绿色安全性难以保证。此外，发明专利CN 113429589 B中，报道了甘草酸基pH敏感型缓释水凝胶材料及其制备方法与应用，该发明专利利用热致凝胶剂甲基纤维素填充甘草酸纤维网络，增强其机械性能，凝胶状态在25-100℃保持稳定，同时还具有活性物质荷载能力以及pH敏感型释放特性。但是该发明专利制备的水凝胶在pH＝2.5条件下，对维生素B12的保护较弱，不同样品之间的维生素B12释放曲线差异较小，无法体现高度的控释可调节性。因此，开发一种方便快速、绿色安全、具有理想的机械性能、刺激响应性更易调控的甘草酸基双网络水凝胶材料可显著提高甘草酸类物质在功能营养因子递送领域的应用。
发明内容
本发明的目的在于解决现有甘草酸水凝胶热稳定性差、机械强度弱和环境响应性难以调控的技术问题，提供一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法及其应用，不仅可显著增强甘草酸水凝胶的力学性能，还可以更好地控制其刺激响应性，在强酸性环境(pH＝2.5)下稳定，在弱碱性环境(pH＝7.5)中崩塌，模拟在人体胃中保护功能营养因子，在肠道进行释放，完成对功能营养因子的靶向递送。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
(1)将甘草酸或甘草酸衍生物溶解均匀分散于水中，加热搅拌得到透明的甘草酸纤维溶液。
(2)将具有金属离子特异性的多糖均匀分散于水中，加热搅拌得到透明的多糖溶液。
(3)将步骤(1)得到的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的多糖溶液，冷却形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入金属离子溶液对多糖链进行交联，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。
优选的，步骤(1)所述的甘草酸衍生物包括甘草酸铵、甘草酸一钾、甘草酸二钾、甘草酸三钠中的一种以上。
优选的，步骤(1)所述的甘草酸纤维溶液的浓度为1-8wt％。
优选的，步骤(1)所述的加热搅拌的温度为60-90℃，加热搅拌的时间为5-60min，加热搅拌的搅拌速度为100-400rpm。
优选的，步骤(2)所述的具有金属离子特异性的多糖包括卡拉胶、海藻酸钠、结冷胶、果胶中的一种以上。
优选的，步骤(2)所述的多糖溶液的浓度为0.5-4wt％。
优选的，步骤(2)所述的加热搅拌的温度为60-90℃，加热搅拌的时间为5-60min，加热搅拌的搅拌速度为100-400rpm。
优选的，步骤(3)所述的金属离子为钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子中的一种以上。
优选的，步骤(3)所述的双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度为0.3-4wt％，所述的双网络水凝胶中多糖的浓度为0.1-2wt％，所述的双网络水凝胶中金属离子的浓度为5-200mM。
优选的，步骤(3)所述的冷却温度为4-25℃，冷却时间为5-30min。
优选的，步骤(3)所述的交联的时间为10-60min。
本发明提供以上任一项所述的制备方法制备得到的一种甘草酸双网络水凝胶。
优选的，所述一种甘草酸双网络水凝胶具有以下一项或多项的机械性能：
(1)具有2×103Pa-2×106Pa的存储模量(G′)；
(2)具有8-180KPa的断裂应力；
(3)具有30-90KPa的杨氏模量。
本发明还提供以上任一项所述的一种甘草酸双网络水凝胶在荷载及控释功能营养因子中的应用。
综上所述，相对于现有技术，本发明包括如下优点和有益效果：
(1)本发明巧妙利用甘草酸或甘草酸衍生物自组装和凝胶特性形成第一重网络，通过金属离子与多糖交联形成第二重网络，形成双网络水凝胶。杂化后的双网络水凝胶与单组分水凝胶相比具有更大的存储模量(G′)和损耗模量(G″)，更高的断裂应力，在强酸性环境对功能营养因子的保护作用更好。
(2)本发明所使用的原料均无毒无害，具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且来源丰富、价格低廉，具有规模化和工业化的应用价值。
(3)本发明的制备方法简单，条件温和、绿色安全、方便快速，能够进行快速连续化生产，在生物医药和组织工程等领域有广阔的应用前景。
(4)本发明所制备的甘草酸双网络水凝胶，具有优良的pH和温度响应行为，可用于荷载B族维生素等功能营养因子，进一步应用于靶向递送等领域。
附图说明
图1为本发明中实施例1、对比例1、对比例2以及对比例4制得的水凝胶的频率扫描图。
图2为本发明中实施例1、实施例3、对比例1、对比例2以及对比例4制得的水凝胶的温度扫描图。
图3为本发明中实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的水凝胶的频率扫描图。
图4为本发明中实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的水凝胶的应力-应变曲线。
图5中的A为本发明中实施例1、对比例1、对比例2以及对比例4制得的荷载了维生素B12的水凝胶在pH为2.5的缓冲液中的释放曲线；图5中的B为本发明中实施例1、对比例1、对比例2以及对比例4制得的荷载了维生素B12的水凝胶在pH为7.5的缓冲液中的释放曲线。
图6中的A为本发明中实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的荷载了维生素B12的水凝胶在pH为2.5的缓冲液中的释放曲线；图6中的B为本发明中实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的荷载了维生素B12的水凝胶在pH为7.5的缓冲液中的释放曲线。
具体实施方式
为更好地理解本发明，以下结合附图和实施例对本发明作进一步说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸铵粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌20min(90℃，400rpm)，得到浓度为8wt％、6wt％和4wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将卡拉胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌30min(90℃，400rpm)，得到浓度为4wt％的卡拉胶溶液。
(3)将步骤(1)得到的三份不同质量的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的卡拉胶溶液，在4℃下冷却10min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入钾离子(氯化钾)溶液对卡拉胶链进行交联，交联40min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度分别为4wt％、2wt％、1wt％，卡拉胶的浓度为1wt％，钾离子的浓度为100mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表1
实施例2
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸铵粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(80℃，200rpm)，得到浓度为2wt％和1wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将卡拉胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，200rpm)，得到浓度为2wt％的卡拉胶溶液。
(3)将步骤(1)得到的两份不同质量的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的卡拉胶溶液，在4℃下冷却5min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入钾离子(氯化钾)溶液对卡拉胶链进行交联，交联10min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度分别为0.6wt％、0.3wt％，卡拉胶的浓度为1wt％，钾离子的浓度为10mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表2
实施例3
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸铵粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(70℃，300rpm)，得到浓度为8wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将卡拉胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌40min(70℃，300rpm)，得到浓度为4wt％、2wt％和0.5wt％的卡拉胶溶液。
(3)将步骤(1)得到的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的三份不同质量的卡拉胶溶液，在25℃下冷却30min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入锌离子(氯化锌)溶液对卡拉胶链进行交联，交联30min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度为2wt％，卡拉胶的浓度分别为2wt％、1wt％、0.1wt％，锌离子的浓度为100mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表3
实施例4
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸一钾粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(80℃，250rpm)，得到浓度为2wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将海藻酸钠粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌5min(80℃，250rpm)，得到浓度为4wt％、2wt％和0.5wt％的海藻酸钠溶液。
(3)将步骤(1)得到的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的三份不同质量的海藻酸钠溶液，在20℃下冷却20min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入钙离子(氯化钙)溶液对海藻酸钠链进行交联，交联60min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度为1wt％，海藻酸钠的浓度分别为1wt％、0.6wt％、0.2wt％，钙离子的浓度为200mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表4
实施例5
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸一钾粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(80℃，250rpm)，得到浓度为8wt％、4wt％和1wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将海藻酸钠粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，250rpm)，得到浓度为4wt％的海藻酸钠溶液。
(3)将步骤(1)得到的三份不同质量的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的海藻酸钠溶液，在4℃下冷却10min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入镁离子(氯化镁)溶液对海藻酸钠链进行交联，交联30min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度分别为4wt％、2wt％、0.5wt％，海藻酸钠的浓度为1wt％，镁离子的浓度为50mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表5
实施例6
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸三钠粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌5min(80℃，300rpm)，得到浓度为8wt％、4wt％和1wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将结冷胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，300rpm)，得到浓度为4wt％的结冷胶溶液。
(3)将步骤(1)得到的三份不同质量的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的结冷胶溶液，在20℃下冷却30min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入镁离子(氯化镁)溶液对结冷胶链进行交联，交联30min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度分别为4wt％、2wt％、0.5wt％，结冷胶的浓度为1wt％，镁离子的浓度为50mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表6
实施例7
一种甘草酸双网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
(1)将甘草酸二钾粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(60℃，100rpm)，得到浓度为4wt％、2wt％和1wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将果胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(60℃，100rpm)，得到浓度为4wt％的果胶溶液。
(3)将步骤(1)得到的三份不同质量的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的果胶溶液，在20℃下冷却30min形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入钠离子(氯化钠)溶液对果胶链进行交联，交联30min，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。使双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度分别为2wt％、1wt％、0.5wt％，果胶的浓度为1wt％，钠离子的浓度为100mM。本实施例制得的水凝胶命名如下：
表7
对比例1
一种甘草酸单网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
将甘草酸铵粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(80℃，250rpm)，在4℃下冷却10min形成甘草酸纤维凝胶网络，由此得到浓度为2wt％的甘草酸单网络水凝胶。本对比例制得的水凝胶命名为水凝胶对比1。
对比例2
一种卡拉胶单网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
将卡拉胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，400rpm)，在25℃下冷却20min，加入钾离子(氯化钾)溶液，交联20min，形成钾离子交联的卡拉胶凝胶网络，由此得到浓度为1wt％的卡拉胶单网络水凝胶。本对比例制得的水凝胶命名为水凝胶对比2。
对比例3
一种海藻酸钠单网络水凝胶，其制备方法包括以下步骤：
将海藻酸钠粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，300rpm)，在25℃下冷却30min，加入钙离子(氯化钙)溶液，交联30min，形成钙离子交联的海藻酸钠凝胶网络，由此得到浓度为1wt％的海藻酸钠单网络水凝胶。本对比例制得的水凝胶命名为水凝胶对比3。
对比例4
一种甘草酸-卡拉胶单网络水凝胶
(1)将甘草酸铵粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(80℃，200rpm)，得到浓度为4wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将卡拉胶粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，200rpm)，得到浓度为2wt％的卡拉胶溶液。
(3)将步骤(1)得到的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的卡拉胶溶液，在4℃下冷却20min形成甘草酸纤维凝胶网络，由此得到甘草酸-卡拉胶单网络水凝胶。使甘草酸-卡拉胶单网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度为2wt％，卡拉胶的浓度为1wt％。本对比例制得的水凝胶命名为水凝胶对比4。
对比例5
一种甘草酸-海藻酸钠单网络水凝胶
(1)将甘草酸一钾粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌10min(80℃，300rpm)，得到浓度为2wt％的甘草酸纤维溶液。
(2)将海藻酸钠粉末均匀分散于去离子水中，并在水浴加热条件下搅拌60min(80℃，300rpm)，得到浓度为2wt％的海藻酸钠溶液。
(3)将步骤(1)得到的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的海藻酸钠溶液，在4℃下冷却10min形成甘草酸纤维凝胶网络，由此得到甘草酸-海藻酸钠单网络水凝胶。使甘草酸-海藻酸钠单网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度为1wt％，海藻酸钠的浓度为1wt％。本对比例制得的水凝胶命名为水凝胶对比5。
性能测试：
(1)流变学性能测试：
使用HAAKE MARS 60流变仪研究水凝胶的流变性能，选用直径为35mm的平行板进行测试，样品台与平行板的间隙为1mm。频率扫描测试：频率范围设置为0.1-100rad/s，固定测试应变值(0.1％，处于模量的线性粘弹区内)，测试温度为25℃，记录存储模量(G′)和损耗模量(G″)随频率变化的趋势。温度扫描测试：包括从25℃加热至90℃、维持在90℃以及降温至25℃三个阶段，升温与降温速率均为2℃/min，中间过程90℃维持10min，应变与频率分别固定在0.1％和6.28rad/s。
实施例1、对比例1、对比例2以及对比例4制得的水凝胶的频率扫描测试如图1所示。由图1可知，所有样品的存储模量(G′)均大于损耗模量(G″)，表现出较弱的频率依赖性，证明了水凝胶的形成以及稳定的类固体的粘弹特性。与对比例1相比、对比例2以及对比例4相比，实施例1制得的双网络水凝胶具有更大的存储模量(G′)和损耗模量(G″)，表明钾离子交联的卡拉胶网络和甘草酸铵纤维网络的相互贯穿，赋予了甘草酸铵单网络水凝胶和卡拉胶单网络水凝胶更强的机械性能，改善了甘草酸铵单网络水凝胶脆弱的缺点。对比实施例1制备的水凝胶1-3可知，随着甘草酸铵浓度的增加，存储模量(G′)和损耗模量(G″)也随之增加，表明通过提高水凝胶中甘草酸铵的含量可显著增强水凝胶的强度。
实施例1、实施例3、对比例1、对比例2以及对比例4制得的水凝胶的温度扫描测试如图2所示。由图2可知，加入浓度为100mM的钾离子和锌离子形成的双网络水凝胶(水凝胶2和7)，能提高甘草酸单网络水凝胶的溶胶转变温度(从50℃增加至70℃左右)，并且在90℃恒温过程以及随后的降温过程均为凝胶状态，增强了温度稳定性。水凝胶2比水凝胶7的温度稳定性更好，表明金属离子的种类对凝胶网络的交联程度有影响。
实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的水凝胶的频率扫描测试如图3所示。由图3可知，所有样品的存储模量(G′)均大于损耗模量(G″)，表现出较弱的频率依赖性，证明了水凝胶的形成以及稳定的类固体的粘弹特性。与对比例1、对比例3以及对比例5相比，实施例4制得的双网络水凝胶具有更大的存储模量(G′)和损耗模量(G″)，表明钙离子交联的海藻酸钠网络和甘草酸一钾纤维网络相互贯穿，赋予了甘草酸一钾单网络水凝胶和海藻酸钠单网络水凝胶更强的机械性能，改善了甘草酸一钾单网络水凝胶脆弱的缺点。对比水凝胶9-11可知，随着海藻酸钠浓度的增加，存储模量(G′)和损耗模量(G″)也随之增加，表明通过提高水凝胶中海藻酸钠的含量可显著增强水凝胶的强度。
(2)压缩力学性能测试：
采用INSTRON 5943万能材料试验机对水凝胶的压缩力学性能进行测试。使用直径为25mm的圆柱体探针以10mm/s速率对样品进行压缩，压缩应变为90％，触发压力值为0.1N。
实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的水凝胶的应力-应变测试如图4所示。断裂应力值对应曲线的最高点，表示材料抵抗破坏的能力；杨氏模量是曲线的初始线性区的斜率，可以表示凝胶的刚性。由图4可知，甘草酸单网络水凝胶(水凝胶对比1)和甘草酸-海藻酸钠单网络水凝胶(水凝胶对比5)的凝胶强度较弱，没有出现断裂点，杨氏模量分别在5.30KPa和12.5KPa左右，而形成双网络水凝胶(水凝胶9)后，断裂应力约为174.41KPa，杨氏模量提升至88.85KPa左右，力学性能显著增大，并且随着海藻酸钠浓度的增加，双网络水凝胶的抵抗破坏的能力增大，说明水凝胶的强度不断增强。
(3)控释特性测试
采用紫外分光光度计追踪水凝胶中维生素B12(VB12)的释放规律，用pH为2.5(0.2MNaH2PO4)和pH为7.5(0.2M NaH2PO4、0.2M Na2HPO4)的缓冲液作为释放溶液。将荷载了VB12的水凝胶放入缓冲液中，放置于37℃的摇床中，速率为100rpm，定时取1500μL进行测样，测定其在361nm下的吸光度，测试完成后倒回原缓冲液。根据VB12标准曲线，计算出VB12含量。VB12体外释放计算公式为：VB12(％)＝(Wt/Wo)×100％
其中Wt为t小时缓冲液中的VB12量(μg)，Wo为样品中VB12的总量(μg)。
实施例1、对比例1、对比例2以及对比例4制得的荷载了VB12的水凝胶在pH为2.5(0.2M NaH2PO4)和pH为7.5(0.2M NaH2PO4、0.2M Na2HPO4)的缓冲液中的释放曲线如图5所示。由图5中的A可知，在pH＝2.5条件下，双网络水凝胶(水凝胶1-3)与甘草酸单网络水凝胶(水凝胶对比1)、卡拉胶单网络水凝胶(水凝胶对比2)以及甘草酸-卡拉胶单网络水凝胶(水凝胶对比4)相比，VB12的释放速率更慢，24h后释放量仍在60％以下，表明在强酸性环境下对VB12具有更好的保护作用，并且随着甘草酸苷浓度的提高，VB12的释放量逐渐减小，对VB12的保护作用更强。而在pH＝7.5条件下，甘草酸单网络水凝胶(水凝胶对比1)的VB12释放量在2h达到80％左右，甘草酸-卡拉胶单网络水凝胶(水凝胶对比4)的VB12释放量在4h达到80％左右，卡拉胶单网络水凝胶(水凝胶对比2)的VB12释放量在5h达到80％左右，双网络水凝胶(水凝胶1-3)的VB12释放量在10h也达到80％左右，表明在弱碱性环境下所有样品对VB12均具有较快的释放速率(图5中的B)。但双网络水凝胶与单网络水凝胶相比，在前10h对VB12依然有更好的保护效果，并且甘草酸苷浓度的变化对水凝胶1-3的VB12释放的影响较小。
实施例4、对比例1、对比例3以及对比例5制得的荷载了VB12的水凝胶在pH为2.5(0.2M NaH2PO4)和pH为7.5(0.2M NaH2PO4、0.2M Na2HPO4)的缓冲液中的释放曲线如图6所示。由图6中的A可知，在pH＝2.5条件下，双网络水凝胶(水凝胶9-11)与甘草酸单网络水凝胶(水凝胶对比1)、海藻酸钠单网络水凝胶(水凝胶对比3)以及甘草酸-海藻酸钠单网络水凝胶(水凝胶对比5)相比，VB12的释放速率更慢，24h后释放量仍在70％以下，表明在强酸性环境下对VB12具有更好的保护作用，并且随着海藻酸钠浓度的提高，VB12的释放量逐渐减小，对VB12的保护作用更强。而在pH＝7.5条件下，甘草酸单网络水凝胶(水凝胶对比1)的VB12释放量在2h达到80％左右，甘草酸-海藻酸钠单网络水凝胶(水凝胶对比5)的VB12释放量在3h达到80％左右，海藻酸钠单网络水凝胶(水凝胶对比3)的VB12释放量在5h达到80％左右，双网络水凝胶(水凝胶9-11)的VB12释放量在12h也达到80％-90％，表明在弱碱性环境下所有样品对VB12均具有较快的释放速率(图6中的B)。但双网络水凝胶与单网络水凝胶相比，在前10h对VB12依然有更好的保护效果，其中与水凝胶10和水凝胶11相比，水凝胶9由于海藻酸钠浓度的增加，增强了水凝胶网络，其VB12释放速率和释放量最低。
由控释特性测试可以看出甘草酸双网络水凝胶在pH＝2.5条件下非常稳定，而在pH＝7.5条件下甘草酸纤维网络发生解聚，凝胶结构被破坏，具有良好的pH响应特性，相比单组分水凝胶，双网络水凝胶的pH响应特性更易调控。通过调整甘草酸和多糖的浓度，控制活性物质的释放时间和剂量，可实现在人体胃中保护功能营养因子，在肠道进行释放，完成对功能营养因子的靶向递送。
综上所述，本发明制备的甘草酸双网络水凝胶具有天然安全、机械强度高、热稳定性好、环境响应释放、释放行为可控等优点，能应用于功能营养因子递送领域，在生物医药材料方面表现出潜在的实际应用价值。
本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护中。

Claims (10)

1.一种甘草酸双网络水凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将甘草酸或甘草酸衍生物溶解均匀分散于水中，加热搅拌得到透明的甘草酸纤维溶液。
(2)将具有金属离子特异性的多糖均匀分散于水中，加热搅拌得到透明的多糖溶液。
(3)将步骤(1)得到的甘草酸纤维溶液均匀分散于步骤(2)得到的多糖溶液，冷却形成甘草酸纤维第一重凝胶网络，向凝胶中加入金属离子溶液对多糖链进行交联，形成第二重凝胶网络，由此得到甘草酸双网络水凝胶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的甘草酸衍生物包括甘草酸铵、甘草酸一钾、甘草酸二钾、甘草酸三钠中的一种以上；步骤(1)所述的甘草酸纤维溶液的浓度为1-8wt％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的加热搅拌的温度为60-90℃，加热搅拌的时间为5-60min，加热搅拌的搅拌速度为100-400rpm。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的具有金属离子特异性的多糖包括卡拉胶、海藻酸钠、结冷胶、果胶中的一种以上；步骤(2)所述的多糖溶液的浓度为0.5-4wt％。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的加热搅拌的温度为60-90℃，加热搅拌的时间为5-60min，加热搅拌的搅拌速度为100-400rpm。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的金属离子为钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子中的一种以上；步骤(3)所述的双网络水凝胶中甘草酸纤维的浓度为0.3-4wt％，所述的双网络水凝胶中多糖的浓度为0.1-2wt％，所述的双网络水凝胶中金属离子的浓度为5-200mM。
7.根据权利要求1所述的制备方法，步骤(3)所述的冷却温度为4-25℃，冷却时间为5-30min；步骤(3)所述的交联的时间为10-60min。
8.权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的一种甘草酸双网络水凝胶。
9.根据权利要求8所述的一种甘草酸双网络水凝胶，其特征在于，所述一种甘草酸双网络水凝胶具有以下一项或多项的机械性能：
(1)具有2×103Pa-2×106Pa的存储模量(G′)；
(2)具有8-180KPa的断裂应力；
(3)具有30-90KPa的杨氏模量。
10.权利要求8-9任一项所述的甘草酸双网络水凝胶在荷载及控释功能营养因子中的应用。
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