CN117122684A - 敲低或抑制mettl4的制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学技术领域，具体地说，涉及敲低或抑制METTL4的制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。本发明证明了心力衰竭心脏线粒体METTL4表达增加；同时研究得出敲除METTL4表达可以减轻心力衰竭和线粒体病变。由此可将METTL作为开发心力衰竭药物的候选靶点，利用药物或基因手段抑制METTL4活性或表达可作为防治心力衰竭的潜在策略。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，具体地说，涉及敲低或抑制METTL4的制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
背景技术
心脏是机体能量需求最大的器官。线粒体是保证心肌细胞正常收缩-舒张功能和心脏健康的重要细胞器。线粒体功能紊乱会导致心肌细胞能量供应不足，从而造成心脏收缩-舒张功能障碍和心力衰竭。纠正线粒体功能紊乱是防治心力衰竭的重要方向，但目前缺乏有效干预靶点和手段。METTL4是一种DNA甲基转移酶，但它在心肌细胞的功能及其在心脏疾病中的病理生理意义还无报道。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是探究METTL4在心肌细胞的功能及其在心脏疾病中的病理生理意义，以期为开发心力衰竭治疗药物提供候选靶点。
本发明采用以下技术方案用于解决上述技术问题：
一方面，本发明提供敲低或抑制METTL4的制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
进一步的，所述心力衰竭表现为心脏收缩-舒张功能障碍。
进一步的，所述心力衰竭表现为心脏病理性重构。
进一步的，所述心力衰竭表现为心脏线粒体功能障碍。
进一步的，所述敲低或抑制METTL4的制剂选自小分子化合物或生物大分子。
另一方面，本发明提供一种治疗心力衰竭的药物组合物，所述的药物组合物以敲低或抑制METTL4的制剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
进一步的，所述心力衰竭表现为心脏收缩-舒张功能障碍、心脏病理性重构和/或心脏线粒体功能障碍。
又一方面，本发明提供METTL4的检测试剂在制备诊断和/或预后心力衰竭的产品中的应用。
进一步的，所述心力衰竭表现为心脏收缩-舒张功能障碍、心脏病理性重构和/或心脏线粒体功能障碍。
本发明具有如下有益效果：
本发明提供了敲低或抑制METTL4的制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。动物实验表明，敲低METTL4能减轻AngII/PE诱导的心脏收缩-舒张功能障碍、心脏病理性重构和心脏线粒体功能障碍，本发明首次明确METTL4可作为开发心力衰竭药物的候选靶点，利用药物或基因手段抑制METTL4活性或表达可作为防治心力衰竭的潜在策略。
附图说明
图1为METTL4在新生和成年C57BL/6J心肌细胞中的定位。
图2为心力衰竭小鼠和野生型小鼠心肌细胞中METTL4表达的比较。
图3为经溶媒(vehicle)或AngII/PE刺激24h后野生型小鼠心肌细胞中METTL4基因mRNA(A)水平和METTL4蛋白(B)水平。
图4为Mettl4 cKO小鼠构建策略示意图。
图5为同源重组载体质粒图谱。
图6为Mettl4 cKO小鼠和野生型小鼠心肌细胞(A)和非心肌细胞(B)中METTL4蛋白表达比较。
图7为经溶媒(vehicle)或AngII/PE诱导的Mettl4 cKO小鼠和野生型小鼠的左心室舒张末压(A)、左心室收缩末压(B)、最大心室压上升速率(C)和最大心室压降低速率(D)比较。
图8为经溶媒(vehicle)或AngII/PE诱导的Mettl4 cKO小鼠和野生型小鼠的心重/胫骨长度比(A)、心肌细胞横截面积(B)以及心肌细胞肥大和纤维化水平(C)典型对照图。
图9为经溶媒(vehicle)或AngII/PE诱导的Mettl4 cKO小鼠和野生型小鼠的线粒体形态病变典型对照图。
图10为经溶媒(vehicle)或AngII/PE诱导的Mettl4 cKO小鼠和野生型小鼠的心肌细胞线粒体呼吸功能比较。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例的实验动物8-10周龄健康雄性C57BL/6J成年小鼠和新生小鼠，由中国人民解放军空军军医大学动物实验中心提供。
实施例1：METTL4的定位
取成年C57BL/6J小鼠和新生小鼠的心肌组织，制作石蜡切片并染色，透射电镜下观察心肌细胞线粒体。
如图1所示，METTL4定位于心肌细胞线粒体，因此，METTL4是心肌细胞线粒体定位的DNA甲基酶。
实施例2：METTL4在心力衰竭小鼠心脏中的表达
利用渗透泵将血管紧张素II/苯肾上腺素(AngII/PE,1.5μg/g/d和50μg/g/d)泵入成年C57BL/6J小鼠4周构建心力衰竭小鼠(Failing组)，取心肌组织，制作石蜡切片并染色，以评价METTL4在心力衰竭小鼠心脏中的表达。
如图2所示，METTL4在心力衰竭小鼠心脏表达增加。
实施例3：促进心力衰竭的AngII/PE孵育心肌细胞对METTL4蛋白的影响
成年C57BL/6J小鼠心肌细胞给予溶媒(vehicle)或AngII/PE刺激24小时后，检测METTL4基因mRNA水平和METTL4蛋白表达水平。
如图3所示，AngII/PE刺激显著上调METTL4表达水平。
实施例4：构建心肌细胞特异性METTL4敲除小鼠模型
心肌细胞特异性METTL4敲除小鼠模型委托上海南方模式生物科技股份有限公司(南模生物)构建，利用同源重组原理，采用受精卵同源重组的方式，对Mettl4基因(ENSMUSG00000055660)进行flox修饰(图4)。简要过程如下：
通过体外转录的方式，获得Cas9 mRNA和gRNA；通过In-Fusion cloning的方法构建同源重组载体(donor vector，图5)，该载体包含3.0kb 5’同源臂、1.0kb的flox区域和3.0kb 3’同源臂。将Cas9 mRNA、gRNA和donor vector显微注射到C57BL/6J小鼠的受精卵中，获得F0代小鼠。PCR扩增及测序鉴定阳性的F0代小鼠与他莫昔芬诱导型心肌细胞特异性Cre过表达(MerCreMer)小鼠(可于南模生物购买)杂交，得到阳性F1代小鼠，阳性F1代小鼠繁育获得F2纯合子小鼠。上述小鼠给予含他莫昔芬饮食(400mg/kg)饲喂7d后构建了心肌细胞特异性METTL4敲除(Mettl4 cKO)小鼠。Western blot检测心肌细胞和非心肌细胞METTL4蛋白表达。
所述gRNA的序列如下所示：
gRNA1(SEQ ID NO.1)：CACTCTACACTTAATAAAGGTGG；
gRNA2(SEQ ID NO.2)：AACAACTGAATAGTTTACAT GGG。
如图6所示，Mettl4 cKO小鼠心肌细胞METTL4蛋白表达显著降低。
实施例5：METTL4敲除减轻AngII/PE诱导的心脏收缩-舒张功能障碍
野生型(WT)C57BL/6J小鼠和METTL4 cKO小鼠经溶媒(vehicle)或血管紧张素II/苯肾上腺素(AngII/PE,1.5μg/g/d和50μg/g/d)泵入小鼠4周后，利用漂浮导管检测左心室舒张末压(LVEDP)、左心室收缩末压(LVESP)、最大心室压上升速率(dp/dtmax)和最大心室压降低速率(-dp/dtmax)。
如图7所示，METTL4 cKO小鼠相比WT小鼠，经AngII/PE诱导的左心室收缩-舒张功能障碍明显减轻。
实施例6：METTL4敲除减轻AngII/PE诱导的心脏病理性重构
野生型(WT)C57BL/6J小鼠和METTL4 cKO小鼠经溶媒(vehicle)或血管紧张素II/苯肾上腺素(AngII/PE,1.5μg/g/d和50μg/g/d)泵入小鼠4周后，检测小鼠心肌肥厚等病理性重构现象，检测指标主要为心重/胫骨长度比(HW/TL)、心肌细胞横截面积(CSA)，用于评价心脏肥厚和心肌细胞肥大程度，masson染色和wga染色，用于评价心肌细胞肥大和纤维化。
如图8所示，AngII/PE诱导的心肌肥厚等病理性重构在METTL4 cKO小鼠中症状明显减轻。
实施例7：METTL4敲除减轻AngII/PE诱导的心脏线粒体功能障碍
野生型(WT)小鼠和METTL4 cKO小鼠经溶媒(vehicle)或血管紧张素II/苯肾上腺素(AngII/PE,1.5μg/g/d和50μg/g/d)泵入小鼠4周后，取小鼠心肌组织制作石蜡切片并染色，透射电镜下观察心肌线粒体，评价心肌肥厚等线粒体形态病变。分离小鼠心肌细胞，利用O2k线粒体呼吸功能检测仪分别检测复合物I底物谷氨酸、复合体II和III底物琥珀酸的线粒体基础(State-2)、最大(State-3)和ADP耗竭(State-4)的呼吸功能。
如图9所示，AngII/PE诱导的心肌肥厚、线粒体空泡化、线粒体嵴消失等线粒体形态病变在METTL4 cKO中症状明显减轻；图10显示，AngII/PE导致心肌细胞线粒体呼吸功能明显障碍，而这一变化在METTL4 cKO组显著减轻。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.敲低或抑制METTL4的制剂在制备治疗心力衰竭的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心力衰竭表现为心脏收缩-舒张功能障碍。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心力衰竭表现为心脏病理性重构。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述心力衰竭表现为心脏线粒体功能障碍。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述敲低或抑制METTL4的制剂选自小分子化合物或生物大分子。
6.一种治疗心力衰竭的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物以敲低或抑制METTL4的制剂为活性成分，并进一步包含药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述心力衰竭表现为心脏收缩-舒张功能障碍、心脏病理性重构和/或心脏线粒体功能障碍。
8.METTL4的检测试剂在制备诊断和/或预后心力衰竭的产品中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述心力衰竭表现为心脏收缩-舒张功能障碍、心脏病理性重构和/或心脏线粒体功能障碍。
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