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CN117122585A - 一种通过振动混合制备干粉吸入团聚物处方制剂方法 - Google Patents

一种通过振动混合制备干粉吸入团聚物处方制剂方法 Download PDF

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CN117122585A
CN117122585A CN202310938523.XA CN202310938523A CN117122585A CN 117122585 A CN117122585 A CN 117122585A CN 202310938523 A CN202310938523 A CN 202310938523A CN 117122585 A CN117122585 A CN 117122585A
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CN
China
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dry powder
powder inhalation
inhalation preparation
preparation composition
screen
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Application number
CN202310938523.XA
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张庆珍
王筝
菲利普·赫尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nottingham Lighthouse Of Excellence Ningbo Innovation Research Institute, University of
University of Nottingham Ningbo China
Original Assignee
Nottingham Lighthouse Of Excellence Ningbo Innovation Research Institute, University of
University of Nottingham Ningbo China
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Publication date
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Abstract

本发明公开了一种干粉吸入制剂组合物及其制备方法，所述干粉吸入制剂组合物的制备步骤包括：含有活性药剂和赋形剂的干粉混合物同时经过振动混合和网筛，获得团聚物；之后将团聚物团聚处理制得所述干粉吸入制剂组合物。所述方法中，振动混合的同时对干粉混合物按至少两层筛网进行网筛，实现同时通过机械力和重力分散以及聚合干粉混合物，制得机械强度优异、颗粒粒径分布集中的干粉吸入制剂组合物；同时制得的干粉吸入制剂组合物提高了储库型干粉吸入制剂递送剂量均一性和细粒子量沉积。

Description

一种通过振动混合制备干粉吸入团聚物处方制剂方法
技术领域
本发明属于干粉吸入制剂技术领域，涉及一种干粉吸入制剂组合物及其制备方法。
背景技术
吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。目前，被广泛应用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病的治疗，是国内外权威专家共识和诊疗指南推荐剂型。2015版《中国药典》将吸入制剂作为一个单独剂型收载，并对其检测指标和检测方法进行了叙述。吸入制剂根据其给药装置差异可以分为四大类：干粉吸入制剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化吸入溶液(NEB)和喷雾剂。
干粉吸入制剂(dry powder inhaler，DPI)又称粉雾剂，指的是微细粒子药物单独或与载体混合，贮存于胶囊、泡囊或多剂量储库中，利用患者吸气产生的气流，作用于干粉吸入装置，使干粉吸入装置产生的湍动气流来雾化和排空药物，将分散的药物递送至肺部，从而产生疗效的制剂。DPI不含抛射剂，多为呼吸驱动，即“被动式”。DPI具有众多优势，如：不含氢氟烷烃类抛射剂，避免环境污染；对于多肽和蛋白质药物，干粉的室温稳定性好且吸入的效率高，不易被微生物污染等。
虽然目前的DPI处方制备有重大进展，但在一些情况下，问题仍然存在。例如，一些含有某些高黏度性原料或赋形剂的配方，形成不可控制粒径大小的团聚体，或可能造成无法混合均匀的团聚组合物。团聚组合物的颗粒大小分布悬殊问题或高黏附物料难以混合形成均匀的混合物将限制了该类型处方在干粉吸入器装置中使用。团聚组合物形成的问题往往集中在API的性质及其团聚的能力上。又如，某些API可能不是“自由流动的”，可能是遭受静电电荷问题，过于蓬松或表现出不可接受的粘聚力程度。此外，团聚问题可能与再结晶、微粉化或API在团聚体中的更高负荷有关。
因此，在混合或团聚过程中出现团聚过度，生成较大颗粒(通常粒径超过5mm)，从而限制了团聚物处方用于储库型吸入装置。传统的团聚物制备过程会出现颗粒机械强度大小不同差异大，通常团聚物颗粒越大机械强度越大，在吸入后原料细颗粒越难以解离随呼吸气流进入肺部。通常团聚物适用于储库型装置，例如turbuhaler中使用超过500um的团聚物颗粒会使递送剂量降低20％，超过2mN的颗粒会降低细粒子沉积。故需要一个合理的制备过程克服传统团聚体加工技术的问题。更具体地说，提供一种制备具有均匀分布颗粒大小和机械强度的团聚组合物的方法是非常有必要的。
发明内容
为了克服上述问题，本发明人进行了锐意研究，研究出一种干粉吸入制剂组合物及其制备方法，所述干粉吸入制剂组合物的制备步骤包括：含有活性药剂和赋形剂的干粉混合物同时经过振动混合和网筛，获得团聚物；之后将混合物团聚处理制得所述干粉吸入制剂组合物。所述方法中，振动混合的同时对干粉混合物网筛，实现同时通过机械力和重力分散以及聚合干粉混合物，制得机械强度优异、颗粒粒径分布集中的干粉吸入制剂组合物；同时制得的干粉吸入制剂组合物提高了储库型干粉吸入制剂递送剂量均一性和细粒子量沉积，从而完成了本发明。
具体来说，本发明的目的在于提供以下方面：
第一方面，提供一种干粉吸入制剂组合物，所述组合物包括活性药剂和赋形剂；所述干粉吸入制剂组合物的尺寸介于200～600μm，计干粉吸入制剂组合物尺寸介于200～600μm的总数量百分比为100％，其中，500～600μm的数量百分比为1～20％，200～500μm的数量百分比为4～10％，余量的干粉吸入制剂组合物的尺寸低于200μm。
第二方面，提供一种干粉吸入制剂组合物的制备方法，所述方法包括：
步骤1，对含有活性药剂和赋形剂的干粉混合物进行振动混合，得到团聚物；
步骤2，对所述混合物团聚处理，制得所述干粉吸入制剂组合物。
第三方面，提供一种用于制备干粉吸入制剂组合物的振动器，
所述振荡器包括振动单元和筛网单元，所述筛网单元位于振动单元的表面中心位置；
所述振动单元用于为筛网单元的振动提供动力，同时控制筛网单元的振动参数；所述筛网单元2中设有筛网，所述筛网上设有网孔。
本发明所具有的有益效果包括：
(1)本发明提供的干粉吸入制剂组合物的组成简单、安全性高，具有显著性提高储库型干粉吸入制剂递送剂量均一性和细粒子量沉积的特性。
(2)本发明提供的干粉吸入制剂组合物具有优异的性能，其机械强度为1～6mN，松密度为0.24～0.26g/cm3，振实密度为0.38～0.48g/cm3，FPF为38～59％，ED为48～96％。
(3)本发明提供的干粉吸入制剂组合物的制备方法，使用的振动混合兼具对原料干粉混合物网筛，通过机械力和重力充分混合和分散原料干粉混合物，最终制得的干粉吸入制剂组合物兼具低破裂力和高递送高细粒子沉积量。
(4)本发明提供的干粉吸入制剂组合物的制备方法，使用筛网显著改善干粉吸入制剂组合物的颗粒比和粒径，同时显著改善干粉吸入制剂组合物的雾化性能。
(5)本发明提供的用于制备干粉吸入制剂组合物的振动器，精确控制干粉吸入制剂组合物的颗粒比和粒径，进而显著改善干粉吸入制剂组合物的低破裂力和雾化性能。
附图说明
通过阅读下文优选的具体实施方式中的详细描述，本发明各种其他的优点和益处对于本领域普通技术人员将变得清楚明了。说明书附图仅用于示出优选实施方式的目的，而并不认为是对本发明的限制。显而易见地，下面描述的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
在附图中：
图1示出根据本发明一种优选实施方式的振动器结构示意图；
图2示出图1中筛网的俯视图；
图3-(A)示出实施例5制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征；
图3-(B)示出图3-(A)的局部放大图；
图3-(C)示出实施例6制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征；
图3-(D)示出图3-(C)的局部放大图；
图3-(E)示出实施例5制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征；
图3-(F)示出图3-(E)的局部放大图；
图4-(A)示出对比例4制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征；
图4-(B)示出对比例5制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征；
图4-(C)示出对比例6制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征。
附图标记说明
1-振动单元；
2-筛网单元；
21-筛网；
22-开合盖。
具体实施方式
下面将参照附图1至图4更详细地描述本发明的具体实施例。虽然附图中显示了本发明的具体实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
需要说明的是，在说明书及权利要求当中使用了某些词汇来指称特定组件。本领域技术人员应可以理解，技术人员可能会用不同名词来称呼同一个组件。本说明书及权利要求并不以名词的差异来作为区分组件的方式，而是以组件在功能上的差异来作为区分的准则。如在通篇说明书及权利要求当中所提及的“包含”或“包括”为一开放式用语，故应解释成“包含但不限定于”。说明书后续描述为实施本发明的较佳实施方式，然所述描述乃以说明书的一般原则为目的，并非用以限定本发明的范围。本发明的保护范围当视所附权利要求所界定者为准。
为便于对本发明实施例的理解，下面将结合附图以具体实施例为例做进一步的解释说明，且各个附图并不构成对本发明实施例的限定。
第一方面，本发明提供一种干粉吸入制剂组合物，所述组合物包括活性药剂和赋形剂，最好由活性药剂和赋形剂组成。
本发明人研究发现，在肺部给干粉吸入制剂组合物的最优粒径范围为1～5μm，其中，1-5μm是指原辅料粒径，后文提及的200-600μm则为本发明的制备工艺制备后的小球粒径。
因此，当前面临制备干粉吸入制剂组合物的关键之一在于干粉吸入制剂组合物的配方及其制备，以确保患者在吸气时干粉吸入制剂组合物就能均匀。
在本发明中，所述活性药剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、抗生素中的任意一种或几种，优选选自格隆溴铵、环索奈德、茚达特罗、噻托溴铵、糠酸莫米松、布地奈德、氟替卡松；选取的原则是：该类别化合物具有粘附性高的特点，在混合过程中容易黏附在设备表面或颗粒之间，例如氟替卡松。
进一步地，活性药剂由于表面能大，极易团聚而难以分散，使得干粉吸入制剂组合物的分装及输送变得困难，因此采用较大粒径的赋形剂协助小分子活性药剂的分散。考虑到毒理学方面的因素，所述赋形剂为糖类，优选选自乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇和阿拉伯胶中的任意一种或几种，更优选为可以改善小分子活性药剂流动性和干粉吸入制剂组合物雾化性能的乳糖。
乳糖具有化学性质稳定性，毒性低的优点，在处方制备过程中由于乳糖黏附力较小，可以作为黏性较大的原料的稀释剂，有助于团聚成颗粒但不会黏附设备表面或者引起颗粒无规则的团聚。在本发明中，所述活性药剂和赋形剂的质量比为0.1％-99.9％，优选为0.1％-80％，更优选为10-90。对于黏附性较强的药物，乳糖用量可以适当增加以减少在设备表面的黏附降低因黏附造成的含量降低，对于黏性相对较小的药物，乳糖量可以减小，由于原料药活性成分自身需要具备1-5μm粒径以确保能进入肺部沉积，大部分原料在这种粒径范围内都具有较高的黏附性如噻托溴铵是0.1％，妥布霉素是80％。
在本发明中，所述干粉吸入制剂组合物的尺寸介于200～600μm，其中，500～600μm的数量百分比为1～20％，200～500μm的数量百分比为4～10％，余量的干粉吸入制剂组合物的尺寸低于200μm(计干粉吸入制剂组合物尺寸介于200～600μm的总数量百分比为100％)。
在本发明中，所述干粉吸入制剂组合物中混合物原料占比为1～90％，其中，原料药为氟替卡松；活性药物在总质量中的占比为1-90％。
在本发明中，所述干粉吸入制剂组合物的机械强度(破裂力)为1～6mN，松密度为0.24～0.26g/cm3，振实密度为0.38～0.48g/cm3，细颗粒百分数(FPF(空气动力学5μm以下粒子与吸出后所有粒子量的比例)为38～59％，释放剂量ED，(递送剂量为每次吸入药物后从装置中递送出药物的量)为48～96％。测试数据为制备后放置3天。
第二方面，本发明提供第一方面所述的一种干粉吸入制剂组合物的制备方法，所述方法包括：
步骤1，对含有活性药剂和赋形剂的干粉混合物进行振动混合，得到团聚物；
步骤2，对所述混合物团聚处理，制得所述干粉吸入制剂组合物。
具体而言；
步骤1，对含有活性药剂和赋形剂的干粉混合物进行振动混合，得到团聚物。
示例性的，在步骤1中，所述活性药剂的粒径D90(粒径小于90μm的活性药剂占90％)＜10μm；所述赋形剂的粒径D90(粒径小于90μm的活性药剂占90％)＜10μm；需要说明的是，原辅料粒径用范围表示即为0.1-10μm；
其中，赋形剂粒径过大，制得的干粉吸入制剂组合物粒径会更大，干粉吸入制剂组合物吸入体内时可能会引起咳嗽，甚至支气管收缩，因此在选择赋形剂粒径时，也必须要考虑到吸入干粉吸入制剂组合物的安全性。当超过上述粒径时由于范德华力等粒子间作用力可能会小于粒子重力，在团聚过程中会有颗粒松散不能维持团聚物结构的情况。
在步骤1中，所述活性药剂和赋形剂的质量比为0.1％-99.9％，优选为0.1％-80％，更优选为80％。如噻托溴铵是0.1％，妥布霉素就是80％。
在步骤1中，所述振动混合施加的振动加速度为10～100G，优选为60～80G，例如80G；所述振动混合施加的振幅为0.5cm～5cm，优选为1cm～4cm，例如3cm；所述振动混合施加的振动功率约50～100W，优选为60～90W，例如80W；所述振动混合的振动时间为1-60min，优选为5min～30min，更优选的：10min。
在步骤1中，振动混合的同时对干粉混合物网筛，同时通过机械力和重力分散以及聚合干粉混合物，制得机械强度和颗粒粒径分布适中的团聚物。
在步骤1中，所述网筛使用的筛网21的网孔可以是三角形、矩、正方形和/或圆形，优选为易于加工的正方形，所述正方形的边长为100-900μm，优选为200-700μm，更优选的：500μm。
在本发明中，所述振动混合施加的振动加速度、振幅、振动频率、振动时间、网孔的形状以及网孔的尺寸均可动态调整，以满足如下原则：(1)使得活性药剂和赋形剂可结合形成团聚物；(2)使得最终制得的干粉吸入制剂组合物尺寸介于200～600μm。
根据优选实施方式，所述振动混合采用如图1所示的振动器实现，所述振动器可同时对干粉混合物实现振动和网筛；所述振动器是一种依赖于低频技术的高强度混合器。
进一步地，所述振荡器包括振动单元1和筛网单元2，所述筛网单元2位于振动单元1表面的中心位置。所述振动单元1用于为筛网单元2的振动提供动力，同时控制筛网单元2的振动加速度、振幅、振动频率和振动时间等振动参数；所述筛网单元2中设有筛网21，所述筛网21上由金属(如钼丝)编织而成，筛网21上有网孔。
其中，所述金属的横截面通常为圆形，所述圆形直径为0.1～0.5cm，优选为0.2～0.4cm，更优选的：0.3cm该方法制备成品形状为球形，使用圆形直径避免在过筛过程中破坏已成成品的小球颗粒，造成小球颗粒黏附于筛网上。孔径过小时影响物料在振动混合过程的流化状态导致不能实现良好的混合效果，孔径过大时，团聚物颗粒不能有效的被金属网格截断，会产生大粒径和大机械强度的团聚物，不利于在吸入装置中分散和解离出小颗粒原料达到吸入治疗作用。
在步骤1中，所述筛网单元2为中空密封结构，其上方设有开合盖22，通过开合盖22将干粉混合物装入至筛网单元2的筛网21上，或从筛网单元2中取出。
在本发明中，所述筛网单元2为方体、圆柱状或椎体。所述筛网21的尺寸随着筛网单元2内壁的尺寸而变化，具体地：所述筛网21与筛网单元2的底部平行放置，且筛网21的尺寸与筛网单元2内壁放置位置的尺寸相同。以圆柱状为例，如图1和图2所示，所述筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，则筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm。
根据本发明，所述筛网21可以为多层，即不限于一层，优选为2～4层，例如4层，具体的层数与筛网单元2的高度以及制备干粉吸入制剂组合物的颗粒大小有关。通常情况下，层数越多，则对颗粒的分割和破碎有利，但层数过多会影响物料在振动混合时的流化状态，差的流化状态会进一步影响到物料的混合。
进一步地，所述筛网21的每一层与每一层之间的间距为1～6cm，优选为2～5cm。根据经验，为了不影响物料流化混合和金属网格的截断作用，第一层金属网格放置高度不低于流化高的的l/3，经研究发现：间距影响过筛组合物颗粒的大小，如若超过此范围，则会造成筛分过程中小球下落后撞击筛网破碎。
进一步地，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为3～6cm，优选为5cm。
根据本发明，筛网单元2轴向截面最大尺寸小于振动单元1轴向截面最大尺寸即可。
在一种实施方式中，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有两层筛网21，两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
在本发明中，振动混合过程中，流化状态的干粉混合物诱导粉末团聚，之后通过网筛，最后通过筛网单元2敲击使粉末进入筛网单元2的底部没有筛网21的部分，在此处通过偏心旋转作用形成团聚物。
步骤2，对所述混合物进行团聚处理，制得所述干粉吸入制剂组合物。
在步骤2中，团聚处理之前，可对团聚物过筛，初次去除粒径较大的团聚物，过筛使用筛的孔径为200～400μm。
在步骤2中，所述团聚处理的时间为5～30min，优选为10～20min，更优选的：10min；若高于此参数上限会造成团聚处理的小球硬度过大，不适用于此后表征的原辅料解离。
传统干粉吸入制剂组合物制备工艺通常采用双螺杆挤出、过筛筛分团聚等方法，制得的干粉吸入制剂组合物机械强度大小不均匀，颗粒大小不受控制，尤其大颗粒小颗粒的分布占比悬殊，不利于精确递送和分装；由于机械强度大小不均匀，干粉吸入制剂组合物颗粒在吸入装置内经过呼吸气流解聚分散程度不同，造成细粒子在肺部沉积差异较大，不利于精确剂量肺部递送，容易引起剂量不足或者剂量过大造成副作用。
本发明使用的振动混合兼具对干粉混合物网筛，通过机械力和重力充分混合和分散干粉混合物，随后团聚处理，制得机械强度优异、颗粒粒径分布集中的干粉吸入制剂组合物，制得的干粉吸入制剂组合物粒径集中分布在200～600μm，其中超过500μm粒径的不超过20％，制得干粉吸入制剂组合物的机械强度为1～6mN。鉴于上述优势，佐证了本发明制得的干粉吸入制剂组合物具有显著性提高储库型干粉吸入制剂递送剂量均一性和细粒子量沉积的特性。
第三方面，本发明目的在于提供一种用于制备干粉吸入制剂组合物的振动器，所述振荡器包括振动单元1和筛网单元2，所述筛网单元2位于振动单元1表面的中心位置。所述振动单元1用于为筛网单元2的振动提供动力，同时控制筛网单元2的振动加速度、振幅、振动频率和振动时间等振动参数；所述筛网单元2中设有筛网21，所述筛网21上由金属编织而成，筛网21上有网孔。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明，不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1混合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为80W、振幅为2cm、振动加速度为60G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理30min(请补充团聚处理的具体步骤)，制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为2mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有两层筛网21，两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
实施例2
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1混合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为80W、振幅为2cm、振动加速度为60G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理25min，最终制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为2mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有四层筛网21，每两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
实施例3
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1混合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为80W、振幅为2cm、振动加速度为60G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理20min，最终制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为5mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有两层筛网21，两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
实施例4
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1混合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为80W、振幅为2cm、振动加速度为60G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理10min，制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为5mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有四层筛网21，每两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
实施例5
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1混合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为80W、振幅为2cm、振动加速度为60G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理30min，最终制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为2mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有两层筛网21，两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征如图3-(A)所示，图3-(A)的局部放大图如图3-(D)所示。
实施例6
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1混合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为60W、振幅为2cm、振动加速度为70G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理20min，最终制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为2mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有两层筛网21，两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征如图3-(B)所示，图3-(B)的局部放大图如图3-(E)所示。
实施例7
将乳糖L500(美极乐Germany，D90为2μm)和氟替卡松(D90为2μm)以质量比为4∶1合，作为干粉混合物，加入至如图1所示的筛网单元2的上层筛网21上，在功率为60W、振幅为2cm、振动加速度为80G的条件下振动10分钟，制得团聚物；
将所述团聚物过355μm筛，之后团聚处理10min，制得干粉吸入制剂组合物。
本实施例中，使用的筛网单元2为内径10cm的圆柱状中空密封结构，筛网21在筛网单元2的底部的投影为圆形，所述圆形的直径为10cm，筛网21(材料为钼丝，横截面积直径为300μm)的网孔为边长为2mm的正方形，所述筛网单元2的高度为15cm，所述筛网单元2中含有两层筛网21，两层筛网21之间的间距为2.5cm，靠近筛网单元2底部的筛网21与筛网单元2底部之间的距离为5cm。
制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征如图3-(C)所示，图3-(C)的局部放大图如图3-(F)所示。
通过图3可知，通过增加筛网21使粉体间距变得更加紧实，改善了干粉吸入粉雾剂组合物机械强度。
对比例
对比例1
1.向主机加料斗加入混合好的物料。
2、启动切粒机，使其处于低速运行状态。
3、启动主电机缓慢提速至10rpm/min，此为双螺杆挤出速度。
对比例2
以与对比例1相似的方式制备干粉吸入制剂组合物，区别在于：双螺杆挤出速度为20rpm。
对比例3
以与对比例1相似的方式制备干粉吸入制剂组合物，区别在于：双螺杆挤出速度为30rpm。
对比例4
以与实施例5相似的方式制备干粉吸入制剂组合物，区别在于：筛网单元2中未放置筛网21。
制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征如图4-(A)所示。
对比例5
以与实施例6相似的方式制备干粉吸入制剂组合物，区别在于：筛网单元2中未放置筛网21。
制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征如图4-(B)所示。
对比例6
以与实施例7相似的方式制备干粉吸入制剂组合物，区别在于：筛网单元2中未放置筛网21。
制得的干粉吸入制剂组合物SEM表征如图4-(C)所示。
结合图3和图4可知，通过至少两层筛网21制备后使小球更加紧实，显著改善了干粉吸入制剂组合物的机械强度。
实验例
实验例1
对实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物分别使用500μm筛过筛；
之后，对实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物分别使用355μm筛过筛；
接着，对实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物分别使用200μm筛过筛；
其结果对比如表1所示。
表1：
实验例2
一个直径为100μm的玻璃探针垂直粘在一个最大尺度为5mN的力传感器上(406A型，Aurora Scientific Inc.，Canada)。分别将实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物放置在压力传感器玻璃载玻片上，使用玻璃探针以2μm/s的速度压缩至样品破裂；力传感器产生的电压输出通过数据采集设备(PC-100，NARISHIGE科学仪器实验室，日本)记录，所得数据采用微颗粒强度分析软件(v2.1，英国伯明翰大学化学)分析实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物的机械强度，所得结果如表2所示。
表2：
实验例3
使用新一代冲击器(NGI)(Copley Scientific，UK)，以60.0L/min流速，4kPa压降测定实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物的ED值和FPF值，所得结果如表3所示。
表3：
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7
ED/％ 78.4±2.6 75.1±5.9 78.3±6.3 72.3±5.1 88.4±1.2 95.1±2.3 92.3±3.8
FPF/％ 48.4±1.6 45.1±1.9 38.3±2.8 42.3±3.2 48.4±1.6 55.1±2.9 58.3±3.8
对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6
ED/％ 50.4±4.1 55.1±3.7 62.3±2.8 70.1±3.1 65.2±1.2 72.8±2.8
FPF/％ 30.4±2.1 25.1±3.4 22.3±3.7 40.4±3.1 35.1±1.5 42.3±2.7
实验例4
使用粉体物理特性测试仪及HPLC测定实施例1至7以及对比例1至6制得的干粉吸入制剂组合物的松密度、振实密度和氟替卡松含量，所得结果如表4所示。
表4：
通过表1可知，实施例6至8制得的干粉吸入制剂组合物与对比例1至3中制得的干粉吸入制剂组合物相比，使用筛网21后可显著改善干粉吸入制剂组合物的颗粒比和粒径；通过表2可知，本发明所述方法显著改善了干粉吸入制剂组合物的机械强度；通过表3可知，本发明所述方法显著改善了干粉吸入制剂组合物的雾化性能(递送剂量均一性和细粒子量)。
综上所述，本发明使用筛网21辅助振动团聚制备了低破裂力和高递送高细粒子沉积量的干粉吸入制剂组合物；传统的双螺杆挤出制备干粉吸入制剂组合物颗粒大，不利于使用储库型吸入装置进行递送，同时产生较强的破裂力不利于干粉吸入制剂组合物在储库型吸入装置里的解离和干粉吸入制剂组合物的递送，干粉吸入制剂组合物颗粒粒径差异较大引起递药剂量不精准，导致药效弱或者产生副作用。本发明的干粉吸入制剂组合物制备方法能够实现较少大颗粒干粉吸入制剂组合物并且破裂力较小，在储库型吸入装置分散性良好，实现了高效递送。
以上结合优选实施方式和范例性实例对本发明进行了详细说明。不过需要声明的是，这些具体实施方式仅是对本发明的阐述性解释，并不对本发明的保护范围构成任何限制。在不超出本发明精神和保护范围的情况下，可以对本发明技术内容及其实施方式进行各种改进、等价替换或修饰，这些均落入本发明的保护范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种干粉吸入制剂组合物，其特征在于，所述组合物包括活性药剂和赋形剂；所述干粉吸入制剂组合物的尺寸介于200～600μm，计干粉吸入制剂组合物尺寸介于200～600μm的总数量百分比为100％，其中，500～600μm的数量百分比为1～20％，200～500μm的数量百分比为4～10％，余量的干粉吸入制剂组合物的尺寸低于200μm。
2.根据权利要求1所述的干粉吸入制剂组合物，其特征在于，优选的，所述活性药剂和赋形剂的质量比为1∶4。
3.根据权利要求1所述的干粉吸入制剂组合物，其特征在于，
所述活性药剂选自皮质类固醇、抗胆碱能药、抗生素中的任意一种或几种；
所述赋形剂为糖类，选自乳糖、甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇和阿拉伯胶中的任意一种或几种。
4.根据权利要求1所述的干粉吸入制剂组合物，其特征在于，所述干粉吸入制剂组合物的机械强度为1～6mN，松密度为0.24～0.26g/cm3，振实密度为0.38～0.48g/cm3，FPF为38～59％，ED为48～96％。
5.一种干粉吸入制剂组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
步骤1，对含有活性药剂和赋形剂的干粉混合物进行振动混合，得到团聚物；
步骤2，对所述团聚物团聚处理，制得所述干粉吸入制剂组合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述振动混合施加的振动加速度为10～100G，优选为60～80G。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤1中，振动混合的同时对干粉混合物网筛。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述网筛使用的筛网的网孔为三角形、矩形、正方形和/或圆形。
9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤2中，所述团聚处理的时间为5～30min。
10.一种用于制备干粉吸入制剂组合物的振动器，其特征在于，
所述振荡器包括振动单元(1)和筛网单元(2)，所述筛网单元(2)位于振动单元(1)的表面中心位置；
所述振动单元(1)用于为筛网单元(2)的振动提供动力，同时控制筛网单元(2)的振动参数；所述筛网单元2中设有筛网(21)，所述筛网(21)上设有网孔。
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