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CN117120049A - 施用树脂毒素以治疗前列腺癌 - Google Patents

施用树脂毒素以治疗前列腺癌 Download PDF

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CN117120049A
CN117120049A CN202280027520.4A CN202280027520A CN117120049A CN 117120049 A CN117120049 A CN 117120049A CN 202280027520 A CN202280027520 A CN 202280027520A CN 117120049 A CN117120049 A CN 117120049A
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CN
China
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rtx
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use according
administered
prostate cancer
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CN202280027520.4A
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季红俊
亚历西斯·G·拿哈马
A·赫尔曼
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Sorento Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Sorento Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

本文公开了施用树脂毒素(RTX)以治疗前列腺癌的方法。

Description

施用树脂毒素以治疗前列腺癌
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年2月11日提交的美国临时专利申请第63/148,343号的优先权，所述美国临时专利申请的内容和公开内容出于所有目的通过引用整体并入。
本公开提供了治疗前列腺癌的方法以及用于在此类方法中使用的树脂毒素(RTX)，所述方法包括施用树脂毒素。
背景技术和发明内容
TRPV-1受体在整个人体中普遍表达(Velasco等人,《实验药理学手册(Handb ExpPharmacol.)》2015；231:449–72)。比较患者活检正常组织和恶性组织，表明TRPV-1在肿瘤组织中的表达升高。肿瘤相关的TRPV-1过表达可以在活检免疫组织化学(图lA)和蛋白质印迹分析(图1B)中看到。
树脂毒素在本文中称为RTX，是目前用于疼痛管理的TRPV-1受体激动剂。最近使用RTX的研究表明了TRPV-1激动剂(包括RTX和RTX衍生物)在啮齿类动物异种移植肿瘤模型中对人膀胱癌的抗肿瘤活性(Rossi等人,《国际分子科学杂志(Int J Mol Sci.)》2019Apr18；20(8))。
另外，RTX对胰腺、肺和前列腺癌细胞的细胞毒性活性已在体外得到证明(Ziglioli等人《生物医学学报(Acta Biomed.)80(2009)13–20》；Hartel等人《肠道(Gut)》55(2006)519–528；Hail等人《细胞凋亡(Apoptosis)》8(2003)251–262；Athanasiou等人《生物化学与生物物理研究通讯(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》354(2007)50–55)。
树脂毒素(RTX)充当红辣椒的主要辛辣成分辣椒素的超强效类似物。RTX是从大戟属(Euphorbia)的某些物种中分离出来的三环二萜。高香草基是辣椒素的重要结构特征，并且是区分树脂毒素与典型佛波醇相关化合物的最突出特征。天然RTX具有以下结构：
RTX和类似物化合物如亭牙毒素(tinyatoxin)和其它化合物(二萜的20-高香草基酯，如12-脱氧佛波醇13-苯乙酸酯20-高香草酸酯和密执毒素20-高香草酸酯)在美国专利第4,939,194号；第5,021,450号；和第5,232,684号中进行了描述。还已经鉴定了其它树脂毒素类佛波香草素(resiniferatoxin-type phorboid vanilloid)(Szallasi等人(1999)《英国药理学杂志(Brit.J.Pharmacol.)》128:428-434)。
RTX被称为TRPV-1激动剂。TRPV-1，即瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1(也称为香草素受体-1(VR1))，是一种主要在伤害性初级传入神经元中表达的多聚体阳离子通道(Caterina等人(1997)《自然(Nature)》389:816-824；Tominaga等人(1998)《神经元(Neuron)》21:531-543)。TRPV-1的激活通常通过施加疼痛的热量而发生在神经末梢，并且在某些类型的炎性刺激期间上调。化学激动剂对外周组织中TRPV-1的激活导致钙通道的打开和痛觉的传导(Szalllasi等人(1999)《分子药理学(Mol.Pharmacol.)》56:581-587)。然而，将某些TRPV-1激动剂直接施加于表达TRPV-1的神经元(神经节)的细胞体将打开钙通道并引发一连串导致程序性细胞死亡(“凋亡”)的事件(Karai等人(2004)《临床研究杂志(J.of Clin.Invest.)》113:1344-1352)。
前列腺癌是癌症的一种常见形式，并且尽管有一些治疗方法，但根据前列腺癌基金会估计，在美国，每天有91人死于前列腺癌，所述基金会估计每9名美国男性中就有1人会在一生中的某个时候被诊断为患有前列腺癌(参见www.pcf.org/about-prostate-cancer/what-is-prostate-cancer/prostate-cancer-survival-rates/)。因此，需要用于治疗前列腺癌的改善的组合物、方法和用途。本公开示出了RTX可以有效地对抗其中可能存在TRPV-1的前列腺癌细胞，并且旨在满足这一需要和/或提供其它益处。
因此，提供了以下示例性实施方式。
实施方式1是一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向需要治疗前列腺癌的受试者施用树脂毒素(RTX)。
实施方式2是一种用于在治疗前列腺癌的方法中使用的组合物，所述组合物包含树脂毒素(RTX)，所述方法包括向需要治疗前列腺癌的受试者施用RTX。
实施方式3是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX是局部施用的。
实施方式4是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX是瘤周施用的。
实施方式5是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述受试者先前接受过前列腺手术。
实施方式6是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述方法包括以0.005mcg/ml-0.01mcg/ml、0.01mcg/ml-0.05mcg/ml、0.05mcg/ml-0.1mcg/ml、0.1mcg/ml-0.15mcg/ml、0.15mcg/ml-0.2mcg/ml、0.2mcg/ml-0.25mcg/ml、0.25mcg/ml-0.3mcg/ml、0.30mcg/ml-0.35mcg/ml、0.35mcg/ml-0.4mcg/ml、0.4mcg/ml-0.45mcg/ml、0.45mcg/ml-0.5mcg/ml、0.5mcg/ml–0.55mcg/ml、0.55mcg/ml-0.6mcg/ml、0.6mcg/ml-0.65mcg/ml、0.65mcg/ml-0.7mcg/ml、0.7mcg/ml-0.75mcg/ml、0.75mcg/ml-0.8mcg/ml、0.8mcg/ml-0.85mcg/ml、0.85mcg/ml-0.9mcg/ml、0.9mcg/ml-0.95mcg/ml、0.95mcg/ml–1.0mcg/ml、1.0mcg/ml-1.1mcg/ml或1.1mcg/ml-1.2mcg/ml的浓度施用RTX。
实施方式7是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中施用0.05mcg至0.10mcg、或0.10mcg至0.15mcg、或0.15mcg至0.25mcg、或0.25mcg至0.50mcg、或0.50mcg至0.75mcg、或0.75mcg至1.0mcg、或1.0mcg至1.1mcg、或1.1mcg至1.5mcg剂量的RTX。
实施方式8是根据实施方式7所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以至少约0.1mcg的剂量施用。
实施方式9是根据实施方式7所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以至少约0.5mcg的剂量施用。
实施方式10是根据实施方式7所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以至少约1.0mcg的剂量施用。
实施方式11是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以一个剂量施用。
实施方式12是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以重复剂量施用。
实施方式13是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX每天施用。
实施方式14是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX每隔一天施用。
实施方式15是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述受试者是哺乳动物。
实施方式16是根据实施方式15所述的方法或供使用的组合物，其中所述哺乳动物是人。
实施方式17是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述前列腺癌是前列腺腺癌。
实施方式18是根据前述实施方式中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述方法包括施用包含所述RTX和药学上可接受的载体的药物制剂。
实施方式19是根据实施方式18所述的方法或供使用的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括水。
实施方式20是根据实施方式18或19所述的方法或供使用的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括聚山梨酯80。
实施方式21是根据实施方式18至20中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括缓冲液，任选地，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液和/或所述制剂的pH为约7.0-7.5或约7.2。
附图说明
图1A和1B示出了RTX受体TRPV-1在前列腺癌中过表达。图1A示出了TRPV-1在整个人体中的广泛表达。竖轴单位是mRNA表达的增加倍数。图1B示出了如从患者活检所评估的，与邻近正常组织相比，TRPV-1在前列腺癌中过表达。比例尺，50μm。
图2A、2B和2C示出了RTX抑制TRPV-1+前列腺癌细胞系的增殖。在图2A-B中，通过流式细胞术显示人前列腺癌细胞系DU145和LNCaP表达TRPV-1。图2A-B中的横轴单位是任意的荧光单位。图2C示出了RTX处理以剂量依赖的方式降低前列腺癌细胞系的增殖。
图3A、3B和3C示出了RTX以细胞抑制的方式抑制前列腺癌的进展。图3A示出了皮下移植到小鼠中的人前列腺癌DU145细胞的肿瘤体积随时间的变化，以评估RTX的抗肿瘤细胞抑制活性。从移植后28天开始，每隔一天以所指示剂量局部(瘤周)施用RTX。在0.1-1μg/剂量的测试范围内，细胞抑制活性似乎与剂量无关。图3B示出了RTX施用使得肿瘤组织完整性丧失(上排)，CD31+肿瘤血管系统显著减少(中排)，以及切割的胱天蛋白酶3+肿瘤细胞凋亡显著增加(下排)，如通过肿瘤组织切片的共聚焦显微术分析的。比例尺，100μm。CD31+血管长度和切割的胱天蛋白酶3水平(以中值荧光强度MFI表示)在图3C中定量。
图4A、4B和4C示出了RTX处理不会诱导细胞因子释放综合征，但会降低IL-6的表达。图4A示出了从按指示处理的肿瘤中分离的肿瘤(TM)匀浆(WCL：全细胞裂解物)，所述匀浆用于通过专门用于评估炎性细胞因子的细胞因子阵列来评估细胞因子表达。以剂量依赖性方式降低的IL-6表达被放大示出(图4A)。图4C示出了图4A的阵列的每个位置的内容。
具体实施方式
现在将详细参考本发明的某些实施方式，附图中展示了这些实施方式的实例。尽管将结合所展示的实施方式描述本发明，但应当理解，其并不旨在将本发明限制于那些实施方式。相反，本发明旨在覆盖可以包括在由所附权利要求限定的本发明内的所有替代方案、修改和等效物。
在详细描述本发明的教导之前，应理解，本公开不限于具体的组合物或工艺步骤，因为此类组合物或工艺步骤可以变化。应注意的是，除非上下文另外明确指示，否则如在本说明书和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a/an)”以及“所述(the)”均包括复数指代物。因此，例如，对“缀合物”的引用包括多个缀合物，并且对“细胞”的引用包括多个细胞等。
数字范围包括限定范围的数字。考虑到有效数字和与测量相关的误差，测得值和可测量值被理解为近似值。而且，“包括(comprise/comprises/comprising)”、“含有(contain/contains/containing)”和“包含(include/includes/including)”的使用不旨在是限制性的。应当理解，上述的一般描述和详细描述两者均仅是示例性和解释性的，并且不限制本教导。
除非在以上说明书中具体指出，否则在说明书中叙述“包括”各种组分的实施方式也被设想为“由所叙述组分组成”或“基本上由所叙述组分组成”；在说明书中叙述“由各种组分组成”的实施方式也被设想为“包括”所叙述组分或“基本上由所叙述组分组成”；并且在说明书中叙述“基本上由各种组分组成”的实施方式也被设想为“由所叙述组分组成”或“包括”所叙述组分(此互换性不适用于这些术语在权利要求书中的使用)。
本文所使用的章节标题仅仅是出于组织的目的并且不应被解释为以任何方式限制所期望的主题。在通过引用并入的任何文献与本说明书中所定义的任何术语相矛盾的情况下，以本说明书为准。虽然结合各个实施方式对本发明教导进行了描述，但是本发明教导不旨在受限于此类实施方式。相反，本发明教导涵盖各种替代方案、修改和等同物，如本领域的技术人员将理解的。
A.定义
“前列腺癌”是指前列腺中存在恶性细胞的任何病状。
如本文所使用的，术语“或其组合(or a combination thereof/or combinationsthereof)”是指在所述术语之前所列出的术语的任何和所有排列以及组合。例如，“A、B、C或其组合”旨在包括以下中的至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC，并且如果顺序在特定背景下是重要的，则还包括BA、CA、CB、ACB、CBA、BCA、BAC或CAB。继续此实例，明确地包括的是包括一个或多个项或术语的重复的组合，如BB、AAA、AAB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等。技术人员将理解，除非另外从上下文变得显而易见，否则通常不限制任何组合中的项或术语的数量。
除非上下文另有要求，否则“或”以开放性意义使用，即等同于“和/或”。
B.示例性方法和供使用的组合物
本文提供了用于治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向需要治疗前列腺癌的受试者施用树脂毒素(RTX)。还提供了用于在治疗前列腺癌的方法中使用的组合物，所述组合物包含RTX，所述方法包括向需要治疗前列腺癌的受试者施用RTX。在一些实施方式中，所述受试者先前接受过前列腺手术。
在一些实施方式中，所述RTX是局部施用的。在一些实施方式中，所述RTX是瘤周施用的。
本文所述的组合物和方法适用于RTX对其有效(例如，能够结合并激活TRPV-1或其同源物)并且需要治疗前列腺癌的任何受试者。在一些实施方式中，所述受试者是哺乳动物。在一些实施方式中，所述哺乳动物是人。在一些实施方式中，所述哺乳动物是猫。在一些实施方式中，所述哺乳动物是狗。
1.剂量
在一些实施方式中，RTX以0.05mcg至0.10mcg、或0.10mcg至0.15mcg、或0.15mcg至0.25mcg、或0.25mcg至0.50mcg、或0.50mcg至0.75mcg、或0.75mcg至1.0mcg、或1.0mcg至1.1mcg、或1.1mcg至1.5mcg的剂量施用(例如，瘤周)。在一些实施方式中，RTX以至少约0.1mcg/kg，如0.1mcg/kg–0.2mcg/kg、0.2mcg/kg–0.3mcg/kg、0.3mcg/kg–0.4mcg/kg、0.4mcg/kg–0.5mcg/kg、0.5mcg/kg–0.6mcg/kg、0.6mcg/kg–0.7mcg/kg、0.7mcg/kg–0.8mcg/kg、0.8mcg/kg–0.9mcg/kg、0.9mcg/kg–1mcg/kg、1mcg/kg–1.2mcg/kg、1.2mcg/kg–1.4mcg/kg、1.4mcg/kg–1.6mcg/kg、1.6mcg/kg–1.8mcg/kg、1.8mcg/kg–2.0mcg/kg、2.0mcg/kg–2.2mcg/kg、2.2mcg/kg–2.4mcg/kg、2.4mcg/kg–2.6mcg/kg、2.6mcg/kg–2.8mcg/kg、2.8mcg/kg–3.0mcg/kg、3.0mcg/kg–3.2mcg/kg、3.2mcg/kg–3.4mcg/kg、3.4mcg/kg–3.6mcg/kg、3.6mcg/kg–3.8mcg/kg、4.0mcg/kg–4.2mcg/kg、4.2mcg/kg–4.4mcg/kg、4.4mcg/kg–4.6mcg/kg、4.6mcg/kg–4.8mcg/kg、4.8mcg/kg–5.0mcg/kg、5.0mcg/kg–5.2mcg/kg、5.2mcg/kg–5.4mcg/kg、5.4mcg/kg–5.6mcg/kg、5.6mcg/kg–5.8mcg/kg或5.8mcg/kg–6.0mcg/kg的剂量施用(例如，全身)。
在一些实施方式中，RTX以约0.1mcg、或约0.5mcg或约1.0mcg的剂量施用。
在一些实施方式中，RTX以体积为0.2ml-0.5ml、0.5ml-1.0ml、1ml-10ml、20ml-30ml、30ml-40ml、40ml-50ml、50ml-60ml、60ml-70ml、70ml-80ml、80ml-90ml或90ml-100ml的组合物递送。
在一些实施方式中，RTX以一个剂量施用。在一些实施方式中，RTX以重复剂量施用。在一些实施方式中，RTX以1、2、3、4或5个剂量施用。
在一些实施方式中，RTX每天施用。在一些实施方式中，RTX每隔一天施用。在一些实施方式中，RTX每周施用。
2.制剂
文献中有许多RTX制剂的实例。参见例如Ueda等人(2008)《心血管药理学杂志(J.of Cardiovasc.Pharmacol.)》51:513-520和US 2015/0190509 A1。可以使用任何适于施用的RTX制剂。在一些实施方式中，RTX通过在盐水中稀释来制备以供施用。
在一些实施方式中，RTX可以以上文所讨论的剂量与药学上可接受的载体一起施用。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括水。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括盐水。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括聚山梨酯80。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括聚乙二醇。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括糖或糖醇。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括甘露醇。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括右旋糖。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的缓冲液。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括NaCl。在一些实施方式中，所述药学上可接受的载体包括有机溶剂，如乙醇或DMSO，例如，作为在主要含水组合物中稀释之前辅助溶解RTX的少数或残留组分。
在一些实施方式中，制剂中RTX的浓度可以是用于递送预期剂量的任何合适的值。在一些实施方式中，制剂中RTX的浓度可以是任何适合储存的值，并且可以被稀释以获得适合递送预期剂量的浓度。
在一些实施方式中，药物制剂中RTX的浓度在0.1至300mcg/ml的范围内。
在一些实施方式中，药物制剂中RTX的浓度在0.1-1mcg/ml、1-5mcg/ml、5-10mcg/ml、10-20mcg/ml、10-30mcg/ml、20-30mcg/ml、20-50mcg/ml、50-100mcg/ml、100-150mcg/ml、150-200mcg/ml、200-250mcg/ml或250-300mcg/ml的范围内。在一些实施方式中，药物制剂中RTX的浓度为0.005mcg/ml-0.01mcg/ml、0.01mcg/ml-0.05mcg/ml、0.05mcg/ml-0.1mcg/ml、0.1mcg/ml-0.15mcg/ml、0.15mcg/ml-0.2mcg/ml、0.2mcg/ml-0.25mcg/ml、0.25mcg/ml-0.3mcg/ml、0.30mcg/ml-0.35mcg/ml、0.35mcg/ml-0.4mcg/ml、0.4mcg/ml-0.45mcg/ml、0.45mcg/ml-0.5mcg/ml、0.5mcg/ml–0.55mcg/ml、0.55mcg/ml-0.6mcg/ml、0.6mcg/ml-0.65mcg/ml、0.65mcg/ml-0.7mcg/ml、0.7mcg/ml-0.75mcg/ml、0.75mcg/ml-0.8mcg/ml、0.8mcg/ml-0.85mcg/ml、0.85mcg/ml-0.9mcg/ml、0.9mcg/ml-0.95mcg/ml、0.95mcg/ml–1.0mcg/ml、1.0mcg/ml-1.1mcg/ml或1.1mcg/ml-1.2mcg/ml。
制剂可以具有任何适于施用的pH。在一些实施方式中，包含RTX和药学上可接受的载体的药物制剂的pH在6至7.6的范围内。在一些实施方式中，包含RTX和药学上可接受的载体的药物制剂的pH在6至6.4、6.3至6.7、6.4至6.8、6.8至7.2、7至7.4或7.2至7.6的范围内。在一些实施方式中，包含RTX和药学上可接受的载体的药物制剂的pH为6.5或7.2。
在一些实施方式中，所述制剂包含聚山梨酯80。在一些实施方式中，聚山梨酯80的浓度为0.03-7％w/v。在一些实施方式中，聚山梨酯80的浓度为2-4％w/v。在一些实施方式中，聚山梨酯80的浓度为3％w/v。所述制剂可以进一步包含缓冲液，如磷酸盐缓冲液(例如，磷酸钠缓冲液)。在一些实施方式中，磷酸盐缓冲液的浓度为10-50mM。在一些实施方式中，磷酸盐缓冲液的浓度为10-30mM。在一些实施方式中，磷酸盐缓冲液的浓度为10mM。在一些实施方式中，磷酸盐缓冲液的浓度为30mM。所述制剂的pH可以在7-7.5的范围内，如约7.2。在一些实施方式中，在任何前述制剂中，RTX的浓度可以是10-30mcg/ml，如10mcg/ml或25mcg/ml。在一些实施方式中，所述制剂进一步包含例如表1中针对磷酸盐缓冲液所示的浓度和pH的磷酸盐缓冲液。在一些实施方式中，所述制剂进一步包含例如表1中针对NaCl所示的浓度的NaCl。当两者都存在时，磷酸盐缓冲液和NaCl可以(但不一定)以针对单独制剂所示的浓度和磷酸盐缓冲液pH的组合存在。
下表示出了RTX的示例性制剂。
表1.示例性RTX溶液制剂配方
在一些实施方式中，表1中的制剂包含右旋糖。在实施方式中，右旋糖的浓度为0.05-5％w/v。在一些实施方式中，右旋糖的浓度为0.8-5％w/v。在一些实施方式中，右旋糖的浓度为0.05％w/v。在一些实施方式中，右旋糖的浓度为0.8％w/v。在一些实施方式中，右旋糖的浓度为3.0％w/v。在一些实施方式中，右旋糖的浓度为5.0％w/v。
在一些实施方式中，表1中的制剂包含甘露醇。在一些实施方式中，甘露醇的浓度为0.8-3.0％w/v。在一些实施方式中，甘露醇的浓度为0.8％w/v。在一些实施方式中，甘露醇的浓度为3.0％w/v。
在一些实施方式中，表1所示出的制剂中省略了右旋糖或甘露醇。
在一些实施方式中，将表1所示出的制剂中RTX的浓度调整到本文公开的任何RTX浓度或浓度范围。例如，在一些实施方式中，将表1所示出的制剂中RTX的浓度调整到0.3-200mcg/ml。在一些实施方式中，表1所示出的制剂中RTX的浓度为200mcg/ml。在一些实施方式中，表1所示出的制剂中RTX的浓度为0.3-100mcg/ml。在一些实施方式中，表1所示出的制剂中RTX的浓度为100mcg/ml。在一些实施方式中，将表1所示出的制剂中RTX的浓度调整到0.3-50mcg/ml。在一些实施方式中，表1所示出的制剂中RTX的浓度为25mcg/ml。作为另一个实例，在一些实施方式中，将表1所示出的制剂中RTX的浓度调整到0.3-15mcg/ml。作为另一个实例，在一些实施方式中，将表1所示出的制剂中RTX的浓度调整到0.5-10mcg/ml。作为另一个实例，在一些实施方式中，将表1所示出的制剂中RTX的浓度调整到0.6-1.5mcg/ml。具有经调整的RTX浓度的任何此类制剂中省略了右旋糖或甘露醇。
表1中的制剂可以根据以下示例性方法制备，这些方法是针对制剂配方3和5而提供的，但可以由本领域技术人员修改以适用于其它制剂。制剂配方3可以通过向100ml容量瓶中添加46mg磷酸二氢钠一水合物、94.7mg无水磷酸氢二钠和860mg NaCl来制备。添加50ml注射用水(WFI)以溶解容量瓶中的组分，然后添加1.0g聚山梨酯80，以形成含水组分。将20mg RTX添加到容量瓶内的含水组分中，并用盐酸/氢氧化钠将pH调整到7.2。然后添加30mL PEG 300，并且对溶液进行超声处理以溶解固体。应注意的是，最初RTX有时会沉淀在水溶液和PEG的界面处，但在超声处理后会回到溶液中。用水(WFI)将容量瓶中的全部混合物稀释到定容体积(100.00ml)，并通过倒置过程进行混合。通过0.2μm聚四氟乙烯(PTFE)过滤器过滤完整制剂。
制剂配方5可以通过向100ml容量瓶中添加138mg磷酸二氢钠一水合物、284.1mg无水磷酸氢二钠和540mg NaCl来制备。添加50ml注射用水(WFI)以溶解容量瓶中的组分，然后添加3.0g聚山梨酯80和800mg右旋糖，以形成含水组分。将20mg RTX添加到容量瓶内的含水组分中，并用盐酸/氢氧化钠将pH调整到7.2。然后对溶液进行超声处理，以溶解所有固体。(可替代地，最初可以将RTX溶解在少量乙醇或DMSO中，然后将此溶液添加到含水组分中。)用水(WFI)将容量瓶中的全部混合物稀释到定容体积(100.00ml)，并通过倒置过程进行混合。通过0.2μm PTFE过滤器过滤完整制剂。
根据制剂配方11的制剂可使用200mcg RTX、300mcg聚山梨酯80(使用可商购获得的聚山梨酯80)、5.4mg氯化钠、500mcg右旋糖、1.38mg磷酸二氢钠一水合物、2.84mg无水磷酸氢二钠和1mL水(WFI)制备，然后用盐酸/氢氧化钠将pH调整到7.2。如上所述，右旋糖可以省略。
根据制剂配方13的制剂可使用25mcg RTX、30mg聚山梨酯80(使用可商购获得的聚山梨酯80)、5.4mg氯化钠、50mg右旋糖、1.38mg磷酸二氢钠一水合物、2.84mg无水磷酸氢二钠、1mL水(WFI)制备，然后用盐酸/氢氧化钠将pH调整到7.2。如上所述，右旋糖可以省略。
关于用于制剂和施用的技术的更多细节可以在Gennaro,A.编辑,《雷明顿氏药物科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第18版,(1990)(宾夕法尼亚州伊斯顿马克出版公司(Mack Publishing Co.,Easton,Pa))中找到。
实施例
A.树脂毒素在前列腺癌细胞系中的抗前列腺癌功效
尽管TRPV-1在整个人体中普遍表达(图1A)，但观察到TRPV-1在前列腺癌(PCa)中过表达(图1B)。具体地，通过共聚焦激光扫描显微术分析的免疫组织化学染色的前列腺腺癌患者活检揭示TRPV-1在前列腺癌中过表达。
为了评估RTX的抗PCa活性，通过流式细胞术验证了人前列腺癌细胞系DU145和LNCaP的TRPV-1表达(图2A-B)，其中两种细胞系都对RTX处理有应答并且其细胞增殖显示出剂量依赖性降低(图2C)。具体地，通过流式细胞术证明了人前列腺癌细胞系DU145和LNCaP的TRPV-1过表达(图2A、2B)，并且如增殖测定所示，两种细胞系通过减少的细胞分裂和/或癌细胞死亡以剂量依赖性的方式均对RTX处理有应答(图2C)。将细胞在存在不同量RTX的情况下在培养基中培养，如图2C所示。将增殖测量结果相对于未经处理的对照归一化。
据观察，前列腺腺癌由于RTX的受体TRPV-1的过表达而可能具有对RTX的增加的敏感性。此外，在低剂量处理后前列腺癌细胞增殖减少表明RTX具有强大的抗肿瘤潜力。
B.树脂毒素在小鼠异种移植肿瘤模型中的抗前列腺癌功效
在皮下移植人DU145前列腺癌细胞的小鼠异种移植肿瘤模型中，证明了RTX局部施用的细胞抑制功效。值得注意的是，每隔一天局部施用的低至0.1μg/剂的RTX剂量在0.1、0.5和1μg的剂量范围内以剂量无关的方式发挥强大的细胞抑制功效(图3A)。
通过H&E染色并通过免疫荧光评估解剖的肿瘤组织的CD31(肿瘤血管标志物)、DRAQ7(核标志物)和切割的胱天蛋白酶3(凋亡细胞标志物)。1.0μg/剂、0.5μg/剂和0.1μg/剂的RTX施用引起肿瘤组织完整性丧失，这表明肿瘤细胞凋亡和坏死并且与细胞死亡一致的组织特征性形态变化证明了这一点，包括相对于对照出现的大面积基本上未染色的区域(图3B，上排)。此外，用RTX处理人前列腺肿瘤可发挥抗肿瘤血管系统功效，如肿瘤组织中的连续CD31+染色结构减少所示，其显示出长径血管形态的丧失(图3B，中排)。此外，RTX施用后肿瘤细胞凋亡增加，如切割的胱天蛋白酶3报告基因染色的增加所证明的(图3B，下排；定量如图3C所示)。
C.用树脂毒素处理后IL-6产生减少
一些RTX研究报告了诱导神经炎性反应的潜力。然而，在这项研究中，细胞因子表达没有显著升高，因为在RTX处理后没有细胞因子释放综合征(CRS)的迹象。在坏死终点采集来自实施例B中描述的小鼠异种移植肿瘤模型的肿瘤组织匀浆样品，并且使用细胞因子阵列分析所述匀浆样品的肿瘤相关的炎性细胞因子水平(图4A)。
白细胞介素-6(IL-6)被认为是肿瘤炎症的主要介质之一，其在用较高剂量的RTX处理后的表达减少(图4A-C)。RTX处理后IL-6产生减少表明肿瘤炎性反应减少。
D.讨论和结果总结
RTX施用在与晚期肿瘤作斗争的患者的疼痛管理中显示出有希望的功效。现在已经证明RTX在人前列腺癌异种移植肿瘤模型中发挥直接的抗肿瘤活性。RTX处理以剂量无关的方式显著降低了肿瘤生长进展和生长。此外，RTX处理在体内显示出细胞抑制功效。
RTX已知与细胞表面的其对应的受体TRPV-1结合，从而诱导Ca2+阳离子内流。已知癌细胞摄取Ca2+阳离子可促进凋亡性细胞死亡。然而，Ca2+阳离子内流是适应性免疫反应立即早期激活的标志。因此，RTX诱导的Ca2+阳离子内流可以有助于由向IFNg+Gr.B+细胞毒性T淋巴细胞(CTL)进一步成熟的CD8 T细胞发挥的期望的抗肿瘤T细胞反应。
RTX施用未诱导CRS相关细胞因子的表达，并且相比之下，RTX处理显著降低了IL-6的表达。IL-6是与预后不良相关的肿瘤炎症的主要介质之一。
IL-6表达通常通过与病原体或应激相关的信号由广泛的细胞外配体触发的NFκB信号传导进行转录控制，所述信号如LPS、TNFα、IL-1β和多种Toll样受体(TLR)信号传导通路合并为NFκB的激活。然而，IL-6产生减少表明NFκB信号传导减弱，从而表明肿瘤组织炎症减少。此外，在肿瘤组织中发现的IL-6水平降低预期会降低IL-6诱导的JAK/STAT3活性，所述JAK/STAT3表示炎症的分子调节中的关键节点。
尽管IL-6/IFNγ和其介质STAT3/STAT1已分别被证明是平衡的(Costa-Pereira等人,《美国国家科学院院刊(PNAS)》2002年6月11日99(12)8043-8047)，RTX处理没有诱导IFNγ的表达升高，这一结果指示了抗肿瘤适应性免疫反应。因此，除了本文证明的RTX所发挥的直接抗肿瘤活性外，RTX还可以触发具有强大抗肿瘤功效的适应性免疫反应。

Claims (21)

1.一种治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向需要治疗前列腺癌的受试者施用树脂毒素(RTX)。
2.一种用于在治疗前列腺癌的方法中使用的组合物，所述组合物包含树脂毒素(RTX)，所述方法包括向需要治疗前列腺癌的受试者施用RTX。
3.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX是局部施用的。
4.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX是瘤周施用的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述受试者先前接受过前列腺手术。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述方法包括以0.005mcg/ml-0.01mcg/ml、0.01mcg/ml-0.05mcg/ml、0.05mcg/ml-0.1mcg/ml、0.1mcg/ml-0.15mcg/ml、0.15mcg/ml-0.2mcg/ml、0.2mcg/ml-0.25mcg/ml、0.25mcg/ml-0.3mcg/ml、0.30mcg/ml-0.35mcg/ml、0.35mcg/ml-0.4mcg/ml、0.4mcg/ml-0.45mcg/ml、0.45mcg/ml-0.5mcg/ml、0.5mcg/ml–0.55mcg/ml、0.55mcg/ml-0.6mcg/ml、0.6mcg/ml-0.65mcg/ml、0.65mcg/ml-0.7mcg/ml、0.7mcg/ml-0.75mcg/ml、0.75mcg/ml-0.8mcg/ml、0.8mcg/ml-0.85mcg/ml、0.85mcg/ml-0.9mcg/ml、0.9mcg/ml-0.95mcg/ml、0.95mcg/ml–1.0mcg/ml、1.0mcg/ml-1.1mcg/ml或1.1mcg/ml-1.2mcg/ml的浓度施用RTX。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中施用0.05mcg至0.10mcg、或0.10mcg至0.15mcg、或0.15mcg至0.25mcg、或0.25mcg至0.50mcg、或0.50mcg至0.75mcg、或0.75mcg至1.0mcg、或1.0mcg至1.1mcg、或1.1mcg至1.5mcg剂量的RTX。
8.根据权利要求7所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以约0.1mcg的剂量施用。
9.根据权利要求7所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以约0.5mcg的剂量施用。
10.根据权利要求7所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以约1.0mcg的剂量施用。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以一个剂量施用。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX以重复剂量施用。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX每天施用。
14.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述RTX每隔一天施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述受试者是哺乳动物。
16.根据权利要求15所述的方法或供使用的组合物，其中所述哺乳动物是人。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述前列腺癌是前列腺腺癌。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述方法包括施用包含所述RTX和药学上可接受的载体的药物制剂。
19.根据权利要求18所述的方法或供使用的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括水。
20.根据权利要求18或19所述的方法或供使用的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括聚山梨酯80。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法或供使用的组合物，其中所述药学上可接受的载体包括缓冲液，任选地，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲液和/或所述制剂的pH为约7.0-7.5或约7.2。
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