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CN117088825A - 一种可离子化脂质、含该可离子化脂质的药物组合物及其用途 - Google Patents

一种可离子化脂质、含该可离子化脂质的药物组合物及其用途 Download PDF

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CN117088825A
CN117088825A CN202311319550.5A CN202311319550A CN117088825A CN 117088825 A CN117088825 A CN 117088825A CN 202311319550 A CN202311319550 A CN 202311319550A CN 117088825 A CN117088825 A CN 117088825A
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Chengdu Westin Biomedical Technology Co ltd
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Chengdu Westin Biomedical Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开一种可离子化脂质、含该可离子化脂质的药物组合物及其用途，属于生物技术领域；本发明提出了一种如式（I）所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其作为可离子化脂质，解决了目前现有技术的其他的可离子化脂质化合物均主要递送至肝脏表达抗原蛋白，无法递送至脾脏的技术缺陷；本发明提供的式（I）所示的化合物具有脾脏器靶向性好、递送效率高等特点；本发明提供的式（I）所示化合物可用于制备脂质体、脂质纳米粒、药物载体或复合物，用于递送核酸药物。

Description

一种可离子化脂质、含该可离子化脂质的药物组合物及其 用途
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体地，本发明涉及一种化合物及其作为可离子化脂质用于脂质体或脂质纳米粒、药物载体、复合物和药物组合物。
背景技术
mRNA疫苗是一种新兴的核酸类疫苗，在应对新冠病毒感染方面展现出快速、高效的突出优势。mRNA疫苗的工作原理是将编码特定抗原蛋白的mRNA直接导入体细胞内，并通过宿主细胞的表达系统合成抗原蛋白，诱导宿主免疫系统产生对该抗原的B、T细胞特异性免疫应答等多种效应，有效的发挥疾病的治疗与预防作用。与DNA核酸疫苗、传统的蛋白/多肽类疫苗相比，mRNA疫苗具有研发快速、生产工艺简单、安全性高等优点，是一种更具有临床应用前景的新型抗肿瘤核酸类疫苗。
mRNA递送载体与疫苗的贮存稳定性、免疫原性密切相关，是mRNA疫苗研发的核心关键技术。目前核酸递送系统主要包括病毒载体和非病毒载体两大类。脂质体作为代表的非病毒载体因其免疫原性低、生物相容性好，转染效率高而被看作理想的核酸递送系统。而在用于核酸递送的非病毒载体中，以LNP 作为代表，已在三款获批核酸药物中使用（Patisiran、 BNT162b2 和 mRNA-1273）。
Moderna和BioNTech公司开发的mRNA新冠疫苗均采用LNP作为递送载体，其可离子化脂质分别为SM-102和ALC-0135，均将mRNA递送至肝脏表达抗原蛋白，虽然能激活机体的免疫反应，但仍存在免疫原性不足的问题。mRNA疫苗要发挥更强的免疫效力，最佳的递送靶脏器是脾脏等免疫器官；现有技术公开的其他的可离子化脂质化合物也均主要递送至肝脏表达抗原蛋白；因此，亟需开发递送效率高、脾脏器靶向性好的脂质化合物。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提供了一种新的化合物，该化合物作为可离子化脂质，具有脏器靶向性好、递送效率高等特点。
本发明提供一种式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物：
，
其中，A为N或者不存在；
m、n、p、q各自独立地为1、2、4的任一整数；
X1、X2、X3和X4各自独立地为取代或非取代的C2-C10亚烷基或氢且X1、X2、X3、X4不同时为氢；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-NH-、-S-S-、-OC(=O)O-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NHN=、=NNHC(=O)-、-S(CRcRd)rS-或不存在；其中Ra为氢或C1-16烷基；Rc、Rd各自独立地为氢或C1-6烷基；r为1或2；Y1、Y2、Y3、Y4不同时为不存在；
R1、R2、R3、R4各自独立地为取代或非取代的C1-C18直链或支链烷基、取代或非取代的C1-C18直链或支链杂烷基、取代或非取代的C2-C18直链或支链烯基、取代或非取代的C2-C18直链或支链杂烯基、取代或非取代的C2-C18直链或支链炔基、取代或非取代的C2-C18直链或支链杂炔基或着不存在；R1、R2、R3、R4不同时为不存在；
当X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4被取代时，其中所述取代的基团各自独立地选自一个或多个卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、氰基、氧代、C1-C3烷基、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHC(=O)R7、-S-SR7；其中R7选自C1-C20直链或支链烷基、C1-C20直链或支链杂烷基、C2-C20直链或支链烯基、C2-C20直链或支链杂烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20直链或支链杂炔基或氢；所述杂烷基、杂烯基、杂炔基中杂是指杂原子，所述杂原子为N、O、S。
进一步地，本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4各自独立地为取代或非取代的C6-C18直链或支链烷基、取代或非取代的C6-C18直链或支链杂烷基、取代或非取代的C6-C18直链或支链烯基、取代或非取代的C6-C18直链或支链杂烯基或不存在；
其中，当R1、R2、R3、R4被取代时，所述取代的基团各自独立地选自一个或多个卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、氰基、氧代、C1-C3烷基、-C(=O)OR7或-OC(=O)R7；其中R7选自C6-C18直链或支链烷基、C6-C18直链或支链烯基。
进一步地，本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于m、n、p、q各自独立地选自1或2。
本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-NH-、-S-S-、-OC(=O)O-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NHN=、=NNHC(=O)-、-S(CRcRd)rS-或不存在；其中Ra为氢或C12烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基；r为1或2。
本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当A为N时，
m、n、p、q各自独立地为2；
X1、X2、X3和X4各自独立地为非取代的C2-C10亚烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-S-S-、-NH-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-其中Ra为氢；
R1、R2、R3、R4各自独立地为非取代的C6-C18直链或支链烷基、非取代的C6-C18直链或支链杂烷基、非取代的C6-C18直链支链烯基、非取代的C6-C18直链或支链杂烯基。
本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，当A为N时，其具有以下特征之一：
X1为非取代的C2-C10亚烷基，X2、X3和X4各自独立地选自氢，Y2、Y3和Y4为不存在、R2、R3、R4为不存在；
或(2) X1、X2各自独立地选自非取代的C2-C10亚烷基，X3和X4各自独立地选自氢；Y3和Y4为不存在，R3、R4为不存在；
或(3)X1、X2、X3各自独立地选自非取代的C2-C10亚烷基，X4为氢，Y4为不存在，R4为不存在；
或(4)X1、X2、X3、X4各自独立地为非取代的C2-C10亚烷基。
本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于当A为不存在时，
n、p各自独立地为1，m、q各自独立地为2；
X1、X2、X3各自独立地为非取代C2-C10亚烷基；
Y1、Y2、Y3各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-NH-、-S-S-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-，其中Ra为氢；
R1、R2、R3各自独立地为非取代的C6-C18直链或支链烷基、非取代的C6-C18直链或支链杂烷基、非取代的C6-C18直链支链烯基、非取代的C6-C18直链或支链杂烯基。
本发明提供的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，当A为不存在时，其具有以下特征之一：
(1) X1为非取代的C2-C10亚烷基，X2、X3各自独立地选自氢，Y2、Y3为不存在、R2、R3为不存在；
或(2) X1、X2各自独立地选自非取代的C2-C10亚烷基，X3为氢；Y3为不存在，R3为不存在；
或(3)X1、X2、X3各自独立地为非取代的C2-C10亚烷基。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当X1、X2、X3、X4存在时，X1、X2、X3、X4选自相同基团。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当Y1、Y2、Y3和Y4存在时，Y1、Y2、Y3、Y4选自相同基团。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当R1，或R2、R3、R4任何一项存在时，各自独立地具有式(II)所示的结构：
，
其中，t为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
s为1~10的任一整数，作为优选s为1、2、3；
R5和R6各自独立地为H、取代或非取代的C1-C18直链或支链烷基、取代或非取代的C1-C18直链或支链杂烷基、取代或非取代的C2-C18直链或支链烯基、取代或非取代的C2-C18直链或支链杂烯基，其中，取代的基团各自独立地选自一个或多个卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、氰基或C1-C3烷基、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHC(=O)R7、-S-SR7；其中R7选自C6-C18直链或支链烷基、C6-C18直链或支链烯基。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，R1，或R2、R3、R4存在时，所述R1、R2、R3、R4各自独立地具有如下至少之一的结构：
、、、、、、、、、、
、、、、
、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，R1、R2、R3、R4存在时，所述R1、R2、R3、R4选自相同基团。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，当A为不存在时，所述不存在为A两侧环上C原子之间直接相连。
本发明提供的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物具有以下结构：
、、、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
另一方面本发明提供上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物在制备脂质体、脂质纳米粒、药物载体或复合物中的用途。
另一方面本发明提供一种药物组合物，其特征在于，包括上述化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物、药物活性分子、药学上可接受的辅料。
进一步地，本发明提供的药物组合物, 其中组合物包含至少一种选自中性磷脂、类固醇和聚乙二醇脂质的辅料。
进一步地，本发明提供的药物组合物,其中药物活性分子选自DNA、ASO、siRNA、miRNA、mRNA、核酶、核酸适配体或其组合；优选为mRNA。
进一步地，药物组合物，其中药物组合物制备成脂质纳米颗粒。
本发明的另一方面，本发提出了前述化合物在制备脂质体、脂质纳米粒、药物载体或复合物中的用途。根据本发明的实施例，上述化合物具有可离子化性质，可用于制备脂质体、脂质纳米粒，制备的脂质体或脂质纳米粒可作为药物载体，形成核酸药物-脂质体的复合物。
在一些实施方案中，上述化合物可以聚合物形式制备脂质体；上述化合物可与其他物质形成共价连接制备脂质体；上述化合物可与其他物质发生化学反应制备脂质体。根据本发明的实施例，上述化合物制备脂质体的具体方式不受限制，使用上述化合物制备脂质体，脂质体中含有上述化合物全部或部分结构即视为本发明的用途。
出于施用的目的，本发明的化合物(通常是脂质体与生物活性成分结合的形式)可以以粗化学品施用，或者可以配制为药物组合物。本发明的药物组合物包含结构(I)的化合物和一种或多种药物可接受的载体、稀释剂或赋形剂。结构(I)的化合物以有效形成脂质体并递送生物活性成分，例如，用于治疗相关的特定疾病或病况的量存在于组合物中。本领域技术人员可以容易地确定适当的浓度和剂量。
本发明的又一方面，本发明提出了包含前述化合物的脂质体或脂质纳米粒。根据本发明的实施例，发明的脂质体或脂质纳米粒可有效递送至心脏、肝脏、脾脏、肺脏和肾脏等脏器中，尤其是递送至脾脏中，可有效激活机体免疫，提高动物机体内的特异性抗体水平。
本发明的又一方面，本发明提出了一种药物载体。根据本发明的实施例，所述药物载体包含前述的化合物或前述的脂质体或脂质纳米粒。根据本发明的实施例，前述的化合物为可离子化脂质，药物载体为可离子化载体，采用前述化合物或脂质体或脂质纳米粒可负载药物，并将药物递送至细胞内。
本发明的又一方面，本发明提出了一种复合物。根据本发明的实施例，所述复合物包含前述的化合物或包含前述的脂质体或脂质纳米粒或前述的药物载体；以及生物活性成分。由前所述，前述的化合物为可离子化脂质，药物载体为可离子化载体，由此，采用前述化合物或脂质体或脂质纳米粒可负载药物，可制备成含有生物活性成分的复合物，可将生物活性成分递送至机体的细胞内，用于疾病的治疗。
本发明的又一方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包含前述的化合物或包含前述的脂质体或脂质纳米粒或前述的药物载体或前述的复合物。由前所述，前述的化合物、脂质体或脂质纳米粒、药物载体和复合物具有递送能力强和免疫激活效果好等优点，将前述的化合物、脂质体或脂质纳米粒或药物载体负载生物活性成分，可将生物活性成分递送至机体内，有利于所负载的生物活性成分发挥药效，用于疾病的治疗。
在一些实施方案中，还包括药学上可接受的辅料。
本发明的又一方面，本发明提出了一种制药用途。根据本发明的实施例，本发明提出前述的化合物或包含前述的脂质体或脂质纳米粒或前述的药物载体或前述的复合物或前述的药物组合物在制备药物中的用途。由前所述，前述的化合物、脂质体或脂质纳米粒、药物载体和复合物具有细胞毒性小、生物相容性好、递送能力强和免疫激活效果好等优点，将前述的化合物、脂质体或药物载体负载生物活性成分，可将生物活性成分递送至机体内，有利于所负载的生物活性成分发挥药效，用于疾病的治疗。
本发明的最后一方面，本发明提出了一种化合物的制备方法。根据本发明的实施例，本发明提出前述的化合物的制备方法。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
本发明的上述和/或附加的方面和优点从结合下面附图对实施例的描述中将变得明显和容易理解，其中：
图1 4N4R@mRNA在不同温度下分别储存4、7和28天粒径和多分散系数变化折线图；
图2 4N4R@mRNA在不同温度下分别储存4、7和28天后在体内表达结果图；其中，A为4N4R@mRNA在小鼠体内表达量统计柱状图；B 为4N4R@mRNA在小鼠体内表达的实际影像图；
图3 化合物GFP荧光信号阳性率图；
图4 化合物LNPS体内表达分布结果图；
图5 化合物4N4R@OVA-mRNA刺激BMDC抗原提呈数据图；其中，A为柱状图，B为点状图；
图6 化合物4N4R@OVA-mRNA疫苗抗肿瘤的肿瘤体积变化折线图；
图7 化合物4N4R@OVA-mRNA疫苗抗肿瘤的小鼠体内的免疫细胞（CD8+ T细胞）流式检测结果图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
需要说明的是，针对本发明的实施例或实施方案中的结构式和化学式说明，本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包含在本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等），以本发明为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见的，在多个独立的实施例或实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例或实施方案中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施例或实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
定于和说明：
除非另外指出，本发明所使用的技术和科学术语与本发明所属技术领域技术人员的常规理解具有相同的含义，除非另外指出，在本发明公开全部内容所引用的所有专利公开出版物通过引用方式将其整体并入本发明。
本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的，化学元素根据元素周期表，CAS版本和化学药品手册, 75, thEd, 1994来定义。另外，有机化学一般原理见“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito:1999, and “March's Advanced Organic Chemistry”, by Michael B. Smith and JerryMarch, John Wiley&Sons, New York: 2007，因此本发明所有的内容都融合了参考文献。
在本文中，术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，本发明的化合物还包括同位素标记的本发明化合物，其除以下事实外与本发明所述的那些化合物相同：一个或多个原子被原子质量或质量数不同于天然常见原子质量或质量数的原子代替。还可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、13C、14C、15N、16O、17O、31P、32P、36S、18F和37Cl。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的药学上可接受的盐都包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素，如3H和14C掺入到本发明化合物中可用于药物和/或底物组织分布分析。由于易于制备以及检测，氚代的，即3H，以及碳-14，即14C，同位素特别优选。此外，用重的同位素，如氘，即2H取代，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗上的优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。因此，在一些情形下可能是优选的。
本发明使用的立体化学定义和惯例大体上按照S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。本发明化合物可含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer) 及它们的混合物如外消旋混合物，也包含在本发明范围之内。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。当描述具有光学活性的化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示就分子中的手性中心(或多个手性中心)而言分子的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。就给定的化学结构而言，除了这些立体异构体互为镜像外，这些立体异构体是相同的。具体的立体异构体也可称为对映异构体，并且所述异构体的混合物通常称作对映异构体的混合物。对映异构体的50：50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或方法中没有立体选择性或立体特异性时，可出现所述外消旋混合物或外消旋体。
依据原料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物的形式存在，例如作为纯旋光异构体，或作为异构体混合物，如作为外消旋和非对应异构体混合物，这取决于不对称碳原子的数量。旋光性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性制剂制备，或使用常规技术拆分。如果此化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果此化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能为顺式或反式(cis-或trans-)构型。
本发明化合物可以含有不对称中心或手性中心，因此以不同的立体异构体形式存在。所预期的是，本发明化合物的所有立体异构体形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象)异构体及它们的混合物，如外消旋混合物，均在本发明的范围之内。
除非另外指出，本发明描述的结构还表示包括此结构的所有异构体(如，对映体、非对映体阻转异构体(atropisomer)和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物均在本发明的范围之内。
本发明化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R, S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50%对映体过量，至少60%对映体过量，至少70%对映体过量，至少80%对映体过量，至少90%对映体过量，至少95%对映体过量，或至少99%对映体过量。如果可能的话，具有不饱和双键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，如本发明所描述的那样，除非另外指明，本发明的化合物可以以可能的异构体（其包括顺式及反式异构体、光学异构体（例如R及S对应异构体）、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、阻转异构体）中的一种形式或其混合物的形式存在，例如为基本纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映异构体、光学异构体(对映体)、外消旋体或其混合物形式。
本文中，可使用实线（）、实楔形（）或虚楔形（）描述本申请的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体（例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等）。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。
可以根据组分的物理化学差异将所得的任何异构体混合物分离成纯或基本纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体，例如通过色谱法和/或分步结晶来进行分离。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高压液相色谱 (HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备(如，Jacques, et al., Enantiomers, Racemates andResolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of AsymmetricSynthesis (2nd Ed. Robert E. Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK,2012); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY,1962); and Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)。
在本文中，术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本文中，术语“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
在本文中，术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S. M. Berge et al., describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,1977, 66： 1-19. 所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐，包括但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐（如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐），和有机酸盐（如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐），或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐，包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐，包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-C4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐，包括钠、锂、钾、钙、镁、等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
在本文中，术语“任选地”、“任选的”或“任选”通常是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，并且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，以及其中未发生该事件或状况的情况。
在本文中，术语“任选取代的”与“取代或非取代的”可以交换使用。一般而言，术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，都表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2等。
在本文中，术语“一个或多个”(例如，在本发明的通式的化合物的取代基的定义中)是指“一个、两个、三个、四个或五个，尤其是一个、两个、三个或四个，更尤其是一个、两个或三个，更加尤其是一或两个”。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本文中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
在本文中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀Ca-Cb是指含“a”至“b”个碳原子。示例性地，“C1-Cn”是指包含1、2、3、4、5、……或n个碳原子的直链或支链的饱和/不饱和的碳链；进一步理解， “C1-Cn”应解释为其中包括的任何子范围，例如，C1-C40、C2-C40、C1-C18、C3-C24、C1-C16、C4-C10、C4-C8、C1-C3。
在本文中，术语“C1-C40烷基”是指具有1、2、3、4、5、……或40个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如C2-C40烷基、C2-C24烷基、C3-C24烷基、C3-C11烷基、C4-C10烷基、C4-C8烷基。其中，包括但并不限于甲基、乙基、正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)、异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)、正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)、异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)、正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、正庚基、正辛基等等，其中所述烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
在本文中，术语“C2-C40烯基”是指具有2、3、4、5、……或40个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置C-C为sp2双键不饱和状态，其中链烯基的基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，包括基团有“顺”“反”或"Z" "E"的定位，其中具体的实例包括但并不限于烯乙基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。例如C2-C40烯基、C2-C18烯基、C3-C24烯基、C3-C11烯基、C4-C10烯基、C4-C8烯基。
在本文中，术语“C2-C40炔基”是指具有2、3、4、5、……或40个碳原子的直链或支链的一价烃基，其中至少一个位置C-C为sp三键不饱和状态，其中炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，具体的实例包括但并不限于炔乙基(-C≡CH2)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。例如C2-C40炔基、C2-C18炔基、C3-C24炔基、C3-C11炔基、C4-C10炔基、C4-C8炔基。
本发明基团描述中的“”是用来描述基团取代的位置。
本发明基团描述中的“”是用来描述化合物此处的碳-碳键可以是单键（），也可以是双键（）。
本发明中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-S-S-、-OC(=O)O-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NHN=、=NNHC(=O)-、-S(CRcRd)rS-，其与R1、R2、R3、R4及X1、X2、X3、X4的连接顺序为按照式（I）化合物结构所示从左向右依次连接。
在本文中，“可离子化脂质”包括阳离子脂质（Cationic lipids）、可离子化脂质（Ionizable lipids）及其衍生物。
在本文中，“脂质体”或“脂质纳米颗粒（LNP）”指以生物相容的脂质材料作为载体，将药物或其它的生物活性物质溶解或包裹于脂质核或吸附、附着于纳米粒子表面的载药系统。
在本文中，术语“药学上可接受的辅料”包括任何溶剂，分散介质，包衣衣料，表面活性剂，抗氧化剂，防腐剂(例如抗细菌剂、抗真菌剂)，等渗剂，盐，药物稳定剂，粘合剂，赋形剂，分散剂，润滑剂，甜味剂，调味剂，着色剂，或其组合物，这些载体都是所属技术领域技术人员的已知的(如Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack PrintingCompany, 1990, pp. 1289-1329所述)。除了任意常规载体与活性成分不相容的情况外，涵盖其在治疗或药物组合物中的用途。
在本文中，术语“治疗”是指用于获得期望的药理学和/或生理学效果。所述效果就完全或部分预防疾病或其症状而言可以是预防性的，和/或就部分或完全治愈疾病和/或疾病导致的不良作用而言可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖哺乳动物、特别是人的疾病，包括：(a)在容易患病但是尚未确诊得病的个体中预防疾病或病症发生；(b)抑制疾病，例如阻滞疾病发展；或(c)缓解疾病，例如减轻与疾病相关的症状。本文使用的“治疗”涵盖将药物或化合物给予个体以治疗、治愈、缓解、改善、减轻或抑制个体的疾病的任何用药，包括但不限于将含本文所述化合物的药物给予有需要的个体。
本发明所述的复合物或药物组合物的有效量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度等而变化。优选的有效量的选择可以由本领域普通技术人员根据各种因素来确定(例如通过临床试验)。所述的因素包括但不限于：所述的生物活性成分的药代动力学参数例如生物利用率、代谢、半衰期等；患者所要治疗的疾病的严重程度、患者的体重、患者的免疫状况、给药的途径等。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
本发明的复合物或药物组合物可掺入适用于胃肠外施用( 例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内) 的药物中。这些药物可以被制备成各种形式。例如液体、半固体和固体剂型等，包括但不限于液体溶液( 例如，注射溶液和输注溶液)或冻干粉。典型的药物为注射溶液。前述复合物或药物组合物可通过静脉输注或注射或肌注射或皮下注射来施用。
根据本发明的实施例，所述方法的给药途径采用肌肉注射或静脉注射。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
SM102结构:
。
实施例1 化合物的制备
1. 4N系列化何物合成及表征
1.1 4NR的合成
（1）化合物1的合成：在圆底烧瓶中加入2-已基十一酸1a（5.12 g，1.2 equiv.），溶于二氯甲烷中，加入N,N'-二环己基碳二亚胺（DCC，4.95 g，2.5 equiv.）和 4-二甲氨基吡啶（DMAP，293.28 mg，0.1 equiv.）, 冰浴反应1 h。另取6-溴-1-己醇1b（4.35 g，1.0equiv.）溶于二氯甲烷，加入上述圆底烧瓶中，室温反应6 h。反应结束，抽滤出去不溶固体，得到澄清透明的滤液，减压旋蒸除去反应溶剂，得到无色的油状液体。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为PE/EA=50:1 (V/V)，纯化得到无色透明液体，即化合物1，产率90%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.05 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 2.29 (m, 1H), 1.85 (m,2H), 1.64-1.23 (m, 30H), 0.86 (m, 6H)。化合物1的化学结构及合成路线如下：
。
（2）化合物2的合成：在圆底烧瓶中加入1，4，7，10 -四氮杂环十二烷1c（1.72 g，1.0 equiv.）和三乙胺（TAE，3.0 equiv.），溶于二氯甲烷中。另取二碳酸二叔丁酯[(BOC)2O，7.63 g，3.0 equiv.]溶于二氯甲烷，加入恒压滴液漏斗，于冰水浴中逐滴加入上述圆底烧瓶中。冰水浴中反应6 h后，停止反应，旋蒸除去反应溶剂。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为PE : EA = 30 : 1 (V/V)，纯化出白色固体产物，即化合物2，产率90%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.61 (m, 4H), 3.42-3.18 (m, 4H), 2.38 (s, 4H), 1.45 (m,27H)。
（3）化合物3的合成：在耐压管中加入化合物2（0.47 g，1.0 equiv.）、碳酸钾（0.28g，2.0 equiv.）、碘化钾（0.032g，0.1 equiv.）和化合物1（0.84 g，2.0 equiv.），加入适量乙腈后会出现分层现象。置于80 摄氏度油浴中，反应24 h后，加入适量二氯甲烷，抽滤除去淡黄色不溶物，得到澄清透明的黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 : CH3OH = 80 : 1 （V/V），纯化出黄色油状产物。即为化合物3，产率65 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.06 (t, 2H), 3.54-3.23 (m,12H), 2.65-2.59 (m, 4H), 2.52-2.48 (t, 2H)，2.33-2.26 (m, 1H), 1.64-1.23 (m,57H), 0.87-0.84 (m, 6H)。
（4）本发明化合物4NR的合成：在圆底烧瓶中加入化合物3（0.55g，1.0 equiv.）和三氟乙酸（TFA，5 mL.），溶于二氯甲烷（CH2Cl2 : TFA = 1 : 1，V/V），室温反应24 h。旋蒸除去溶剂和剩余的TFA，加入适量二氯甲烷，溶解产品后，旋蒸除去溶剂和残留的TFA。重复2-3次后，得到黄褐色油状物，即4NR，产率100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.06(t, 2H), 3.62-3.16 (m, 18H), 2.36-2.29 (m, 1H), 1.74-1.24 (m, 32H), 0.87-0.84(m, 6H)。
本发明化合物4NR的化学结构及合成路线如下：
。
1.2 4N2R的合成
（1）化合物4的合成：在圆底烧瓶中加入1，4，7，10 -四氮杂环十二烷1c（1.72 g，1.0 equiv.）和三乙胺（TAE，2.17 g，2.2 equiv.），溶于二氯甲烷中。另取N-琥珀酰亚胺碳酸叔丁酯1d（Boc-Osu, 4.59 g，2.2 equiv.）溶于二氯甲烷，加入恒压滴液漏斗，于冰水浴中逐滴加入上述圆底烧瓶中。冰水浴中反应6 h后，停止反应，旋蒸除去反应溶剂。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为PE / EA = 1:1 (V/V)，纯化出白色固体产物，即化合物4，产率80%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.75-3.38 (m, 8H), 3.31-2.82 (m, 8H),1.47-1.32 (m, 18H)。
（2）化合物5的合成：在耐压管中加入化合物4（0.38 g，1.0 equiv.）、碳酸钾（0.56g，2.0 equiv.）、碘化钾（0.064 g，0.1 equiv.）和化合物1（1.68 g，4.0 equiv.），加入适量乙腈后会出现分层现象。置于80 ℃油浴中，反应24 h后，加入适量二氯甲烷，抽滤除去黄色不溶物，得到澄清透明的黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 : CH3OH = 70 : 1 （V/V），纯化出黄色油状产物。即为化合物5，产率60 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.02 (t, 4H), 3.32 (m, 8H), 2.62(m, 8H), 2.40 (t, 4H), 2.30-2.24 (m, 2H), 1.60-1.22 (m, 76H), 0.86-0.83 (m,12H)。
（3）本发明化合物4N2R的合成：在圆底烧瓶中加入化合物5（0.63g，1.0 equiv.）和三氟乙酸（TFA，5 mL），溶于二氯甲烷（CH2Cl2 : TFA = 1 : 1，V/V），室温反应24 h。旋蒸除去溶剂和剩余的TFA，加入适量二氯甲烷，溶解产品后，旋蒸除去溶剂和残留的TFA。重复2-3次后，得到黄褐色油状物，即4N2R，产率100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.03(t, 4H), 3.71-3.01 (m, 20H), 2.35-2.28 (m, 2H), 1.64-1.25 (m, 68H), 0.88-0.85(m, 12H)。
本发明化合物4N2R的化学结构及合成路线如下：
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1.3 4N3R的合成
在耐压管中加入1，4，7，10 -四氮杂环十二烷1c（0.17 g，1.0 equiv.）、碳酸钾（0.70 g，5.0 equiv.）、碘化钾（0.08 g，0.5 equiv.）和化合物1（2.10 g，5.0 equiv.），加入适量乙腈后会出现分层现象。置于80 ℃油浴中，反应24 h后，加入适量二氯甲烷，抽滤除去黄色不溶物，得到澄清透明的黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 : CH3OH = 70 : 1 （V/V），纯化出黄色油状产物，即为4N3R，产率60 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.04 (t, 6H), 3.15-2.95 (m,6H), 2.77-2.74 (m, 4H), 2.63-2.58 (m, 8H), 2.31-2.25 (m, 3H), 1.65-1.23 (m,96H), 0.87-0.83 (m, 18H)。
本发明化合物4N3R的化学结构及合成路线如下：
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1.4 4N4R的合成
在耐压管中加入1，4，7，10 -四氮杂环十二烷1c（1.0 equiv.）、氢化钠（4.0equiv.）、碳酸钾（6.0 equiv.）、碘化钾（0.1 equiv.），再加入适量乙腈室温搅拌反应30min。然后，加入化合物1（6.0 equiv.）和适量乙腈（会出现分层现象），置于80 ℃油浴中，反应24 h。反应结束，加入适量二氯甲烷，抽滤除去淡黄色不溶物，得到澄清透明的橘黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 :CH3OH = 70 : 1 （V/V），纯化出黄色油状产物，即为4N4R，产率30 %。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm) = 4.03 (t, 8H), 2.84 (s, 16H), 2.67 (t, 8H), 2.32-2.25 (m,4H), 1.63-1.23 (m, 128H), 0.86-0.83 (m, 24H)。
本发明化合物4N4R的化学结构及合成路线如下：
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2. 3N系列化何物合成及表征
2.1 3NR的合成
（1）化合物6的合成：在圆底烧瓶中加入1,4,7-三氮杂环壬烷1e（1.29 g，1.0equiv.）和三乙胺（TAE，2.17 g，2.1 equiv.），溶于二氯甲烷中。另取二碳酸二叔丁酯[(BOC)2O，4.55 g，2.1 equiv.]溶于二氯甲烷，加入恒压滴液漏斗，于冰水浴中逐滴加入上述圆底烧瓶中。冰水浴中反应6 h后，停止反应，旋蒸除去反应溶剂。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为PE : EA = 30 : 1 (V/V)，纯化出白色固体产物，即化合物6，产率90%。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 3.4 (m, 4H), 3.2-3.16 (m, 4H), 2.86 (m, 4H), 1.41(s, 18H)。
（2）化合物7的合成：在耐压管中加入化合物6（0.33 g，1.0 equiv.）、碳酸钾（0.28g，2.0 equiv.）、碘化钾（0.032g，0.1 equiv.）和化合物1（0.84 g，2.0 equiv.），加入适量乙腈后会出现分层现象。置于80 ℃油浴中，反应24 h后，加入适量二氯甲烷，抽滤除去黄色不溶物，得到澄清透明的黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 : CH3OH = 80 : 1 （V/V），纯化出黄色油状产物。即为化合物7，产率80 %。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.05 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H),3.25-3.21 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.48-2.44 (t, 2H), 2.33-2.26 (m, 1H),1.61-1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 18H), 1.35-1.18 (m, 24H), 0.88-0.84 (m, 6H)。
（3）本发明化合物3NR的合成：在圆底烧瓶中加入化合物7（0.53g，1.0 equiv.）和三氟乙酸（TFA，5 mL），溶于二氯甲烷（CH2Cl2 : TFA = 1 : 1，V/V），室温反应24 h。旋蒸除去溶剂和剩余的TFA，加入适量二氯甲烷，溶解产品后，旋蒸除去溶剂和残留的TFA。重复2-3次后，得到黄褐色油状物，即3NR，产率100%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.05(t, 2H), 3.47-3.42 (m, 4H), 3.25-3.21 (m, 4H), 2.61-2.58 (m, 4H), 2.48-2.44(t, 2H), 2.32-2.28 (m, 1H), 1.61-1.54 (m, 4H), 1.43-1.25 (m, 24H), 0.88-0.85(m, 6H)。
本发明化合物3NR的化学结构及合成路线如下：
。
2.2 3N2R的合成
在耐压管中加入1,4,7-三氮杂环壬烷1e（0.13 g，1.0 equiv.）、碳酸钾（0.42 g，3equiv.）、碘化钾（0.048g，0.3 equiv.）和化合物1（1.26 g，3 equiv.），加入适量乙腈后会出现分层现象。置于80 ℃油浴中，反应24 h后，加入适量二氯甲烷，抽滤除去黄色不溶物，得到澄清透明的橘黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 : CH3OH = 60 : 1 （V/V），纯化出黄色油状产物。即为3N2R，产率70%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.05 (t, 4H),2.97-2.58 (m, 16H), 2.34-2.27 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 12H), 1.45-1.25 (m, 52H), 0.88-0.85 (m, 12H)。
本发明化合物3N2R的化学结构及合成路线如下：
。
2.3 3N3R的合成
在耐压管中加入1,4,7-三氮杂环壬烷1e（0.13 g，1.0 equiv.）、碳酸钾（0.7 g，5equiv.）、碘化钾（0.08g，0.1 equiv.）与适量乙腈室温下搅拌30 min。然后加入化合物1（2.10 g，5 equiv.）与适量乙腈，可能会出现分层现象。置于80 ℃油浴中，反应24 h后，加入适量二氯甲烷，抽滤除去黄色不溶物，得到澄清透明的橘黄色透明液体，旋蒸得到橘色油状液体即为粗产物。硅胶柱层析分离粗产物，洗脱剂为CH2Cl2 : CH3OH = 70 : 1（V/V），纯化出黄色油状产物。即为3N3R，产率65%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) = 4.05 (t,6H), 3.09-2.76 (m, 18H), 2.33-2.27 (m, 3H), 1.64-1.57 (m, 18H), 1.44-1.24 (m,78H), 0.88-0.85 (m, 18H)。
本发明化合物3N3R的化学结构及合成路线如下：
。
实施例2 本发明其他示例性化合物的合成
本发明公开的其他示例性化合物通过实施例1中描述的类似路线，用不同的起始材料制备。
、、、
、
、
、
、
。
以上化学结构的核磁如表1：
表1
化合物名称 核磁氢谱(400 MHz, CDCl3)
4N4R1 4.05 (t, 8H), 2.84 (s, 16H), 2.67 (t, 8H), 2.32-2.25 (t, 8H), 1.66-1.54 (m, 16) 1.40-1.23 (m, 56H), 0.85-0.83 (m, 12H)
4N4R2 4.06 (t, 8H), 2.85 (s, 16H), 2.68-2.56 (t, 8H), 1.66-1.54 (m, 8H), 1.40-1.23 (m, 64H), 0.85-0.83 (m, 12H)
4N4R3 4.04 (t, 8H), 2.82 (s, 16H), 2.68-2.32 (m, 16H), 1.62-1.54 (m, 16) 1.32-1.23 (m, 72H), 0.85-0.83 (m, 12H)
4N4R4 4.06 (t, 8H), 2.87 (s, 16H), 2.67-2.53 (m, 16H), 1.66-1.54 (m, 8H), 1.40-1.23 (m, 88H), 0.85-0.83 (m, 12H)
4N4R5 4.07 (t, 8H), 2.93 (t, 8H), 2.87 (s, 16H), 2.73-2.65 (m, 8H), 1.40-1.23 (m, 128H), 0.85-0.83 (m, 12H)
4N4R6 5.32 (t, 8H), 4.08 (t, 8H), 2.90 (t, 8H). 2.84 (s, 16H), 2.78-2.68 (m, 8H), 1.66-1.54 (m, 16H), 1.32-1.25 (m, 96H)
4N4R7 3.23-2.98 (m, 24H), 2.82 (s, 16H), 1.66-1.54 (m, 8H) 1.45-1.23 (m, 72H), 0.85-0.83 (m, 12H)
3N3R1 4.07 (t, 6H), 3.09-2.82 (m, 18H), 2.33-2.27 (t, 6H), 1.64-1.57 (m, 6H), 1.48-1.24 (m, 64H), 0.88-0.85 (m, 9H)
。
本发明的其他化合物均可通过与实施例1相类似路线，用不同的起始材料制备得到。
实施例3 LNPs@mRNA的制备及制剂性能考察
发明人基于上述实施例制备得到的化合物，构建了mRNA递送系统LNPs@mRNA（负载mRNA的LNP），并对其进行粒径、电位、包封率、mRNA完整性等制剂学性质的考察，以评估其制剂特性。
LNPs@mRNA的制备方法如下：
（1）溶液配制：将可离子化脂质（本发明制备的化合物）、DOPE、胆固醇（Chol）、DMG-PEG2000分别溶于无水乙醇中，获得脂质溶液，同时将 Fluc mRNA 溶于 50 mM PBS缓冲盐溶液中（用RNase-free 水配制）并最终配成10 mM 的PBS缓冲盐溶液作为水相，稀释至适宜浓度待用。
（2）LNP制备：将步骤（1）获得脂质溶液与mRNA溶液进行混合处理，以获得LNP 初制剂。其中，控制可离子化脂质与mRNA的质量比为20:1；混合处理在微流控装置中进行，微流控的工艺参数：乙醇相和水相的体积比为1:4，总流速为12 mL/min。
（3）超滤：以PBS缓冲液将LNP初制剂稀释25倍，经超滤杯超滤至初始体积即为LNP终制剂，超滤过程除去初制剂中的乙醇，得到本发明的化合物的LNPs@mRNA药物。超滤工艺参数：滤膜孔径100 kDa，超滤压力0.2 MPa，转速 100-200 rpm。
LNPs@mRNA制剂学性质考察：
粒径电位测定：采用马尔文激光粒度仪对本发明的化合物的LNPs@Fluc粒径电位进行测定。取一定体积新制备的LNPs@Fluc溶液，用纯水稀释10倍，采用马尔文激光粒度分析仪测定其粒径及电位，每份样品平行测定3次，测定温度为25℃。
包封率检测：Quant-iT™ RiboGreen™试剂盒检测包封率。
mRNA稳定性考察：将4N4R@mRNA在-80℃、-20℃、4℃和25℃下分别储存4、7和28天后，对其粒径、PDI和mRNA体内表达情况进行了考察，以评估化合物@mRNA疫苗应用开发的可能性。4N4R@mRNA稳定性考察结果如图1和图2所示，如图1所示，本发明的4N4R@mRNA在-80℃条件下，粒径未发生明显改变；如图2 所示，本发明的4N4R@mRNA在-80℃条件下，在小鼠体内的表达量未发生改变；
表明，本发明的4N4R@mRNA在-80℃条件下，可稳定存储28天。
本发明的化合物的粒径、电位、包封率数据如表2所示：
表2
化合物 粒径 nm 电位 mV 包封率 %
3NR 134 +9.8 59.0
3N2R 133 +9.8 99.2
3N3R 82 +6.2 99.3
4NR 83 +9.7 99.3
4N2R 98 +8.9 98.1
4N3R 112 +7.6 99.3
4N4R 141 +9.8 99.1
4N4R1 138 +9.7 99.2
4N4R2 143 +9.8 99.1
4N4R3 142 +9.8 99.1
4N4R4 139 +9.8 99.1
4N4R5 138 +9.8 99.1
4N4R6 135 +9.8 99.1
4N4R7 141 +9.8 99.1
基于以上结果，本发明的化合物制备成LNPs制剂性能优良，可进一步用于纳米制剂的开发。
实施例4 本发明化合物的mRNA递送性能考察
考察了利用本发明的化合物制得的LNPs@GFP-mRNA疫苗在HEK 293T细胞中绿色荧光蛋白的表达情况。
（1）细胞铺板：以1640完全培养基调整HEK 293T细胞悬液至适宜浓度，24孔板铺板，5×105/500 μL/孔，继续于37℃、5% CO2的培养箱中培养24 h；
（2）制剂制备及细胞转染：按照实施例3的方法制备化合物@GFP mRNA及阳性对照制剂lipo 2000@GFP-mRNA，控制给药制剂mRNA 浓度为 0.025 μg/μL。每孔给药20 μL，即0.5 μg/孔，于37℃、5% CO2的培养箱中孵育24 h。
采用上述相同的实验方法，考察CN 116589435 A中化合物I-1、II-1的LNPs@GFP-mRNA疫苗在HEK 293T细胞中绿色荧光蛋白的表达情况。
本发明各化合物mRNA递送效率用细胞的GFP荧光信号阳性率来体现，如图3所示。相对于阳性对照制剂lipo 2000，以及相对于化合物I-1、II-1，本发明的化合物具有更好的递送效率。
实施例5 本发明的化合物制备的LNPs体内表达情况考察
进一步地，通过静脉注射途径，考察了本发明的化合物制备的LNPs小鼠体内表达情况。
以4N4R为代表脂质结构，根据实施例3描述的方法制备LNP@Fluc mRNA制剂，用PBS溶液调整制剂的mRNA 浓度为0.05 mg/mL，同时调整制剂的渗透压至等渗，每只C57BL/6 小鼠尾静脉注射200 μL，即10 μg Fluc mRNA/只，每组3只，以PBS作为阴性对照（Control）。给药后保持小鼠正常饮食。给药6 h后，腹腔注射 200 μL底物溶液（15 mg/mL，荧光素钾盐）。注射底物后开始计时，10 min后执行安乐死，快速解剖心、肝、脾、肺、肾，在IVIS仪器中检测各离体脏器的生物发光强度，曝光时间为60 s。成像结束后统计各脏器的Total flux。
实验结果如图4所示，本发明的可离子化脂质化合物构建的LNP可以将mRNA靶向递送至小鼠体内，进而表达编码蛋白。尤其是在小鼠脾脏部位，观察到4N4R@Fluc mRNA表达强度最高，可用于构建脾脏靶向的mRNA抗肿瘤疫苗。
表明，与CN 116589435 A实施例6的化合物静脉途径的体内表达考察实验靶向肺部相比（CN 116589435 A附图5和附图6），本发明化合物的LNPs体内高表达在脾脏；有利于构建脾脏靶向的mRNA抗肿瘤疫苗。
实施例6本发明化合物的mRNA疫苗抗肿瘤免疫效果考察
1、4N4R@mRNA疫苗的体外刺激免疫能力考察
进一步考察了利用本发明的化合物制得的LNPs@OVA mRNA疫苗对BMDC细胞的激活作用及BMDC对本发明的LNPs@OVA mRNA疫苗的抗原提呈作用，以验证疫苗有效性。
BMDC成熟活化及抗原提呈作用检测方法：
（1）细胞铺板：以1640完全培养基调整 BMDC 细胞悬液至适宜浓度，24孔板铺板，5×105/500 μL/孔，继续于 37℃、5% CO2 的培养箱中培养 4 h。
（2）LNPs制剂制备及给药：按照实施例3的方法制备4N4R @OVA mRNA及阳性对照制剂SM-102-LNPs@OVA mRNA，控制给药制剂mRNA 浓度为 0.05 μg/μL。每孔给药20 μL，即 1μg/孔，于 37℃、5% CO2 的培养箱中孵育 24 h。
（3）染色及检测：孵育结束后，收集24孔板中细胞至流式管中，以预冷的1 mL PBS1500 rpm离心5 min 洗细胞两次。向每只流式管中加入 100 μL 上述细胞悬液和 1 μLAnti-mouse CD16/32，混匀后4℃孵育15 min 封闭非特异性结合。向对应的流式管中分别加入1 μL PE-anti-mouse CD11c、FITC-anti-mouse CD80、APC/Cy7-anti-mouse CD86 和APC-anti-mouse H-2Kb bound to SIINFEKL 流式抗体，4℃孵育 40 min。孵育结束后，以预冷的1 mL PBS 1500 rpm离心5 min 洗细胞两次，而后加入300 μL PBS混匀，流式细胞仪检测BMDC的成熟活化状态及抗原提呈。
实验结果如图5所示，利用本发明的4N4R可离子化脂质构建的LNP（4N4R@OVAmRNA），可以促进BMDC快速成熟活化，其抗原提呈率（61.42%）远高于Moderna新冠疫苗使用的可离子化脂质SM-102（33.62%）。由此说明利用本发明的化合物构建的mRNA疫苗可以高效地刺激机体免疫。
2、4N4R@OVAmRNA疫苗的抗肿瘤活性
（1）淋巴瘤小鼠模型构建：
C57BL/6小鼠皮下注射106个带有OVA抗原的E.G7-OVA细胞，观察小鼠的生长状态及皮下瘤的大小，注射接种 7 天后形成肉眼可见米粒大小的肿瘤，完成淋巴瘤小鼠模型的构建，可用于后续实验。
（2）抗肿瘤免疫：将上述（1）中长至第7天肿瘤长成约米粒大小的荷瘤 C57BL/6 小鼠随机分成五组，每组6只小鼠；Control 组不给药，阳性对照组施用Moderna包含SM-102的载体的mRA 疫苗（SM-102@OVA mRNA），其余三组分别按照5μg、15 μg的给药剂量通过尾静脉给药4N4R@OVA mRNA，所有分组然后所有分组均在第10天、15天进行再次施药免疫。治疗期间每两天（分别在第7、9、11、13、15、17、19、21、23天）监测一次肿瘤体积，第23天处死小鼠，检测小鼠体内OVA抗原特异性的免疫细胞（CD8+T细胞）。
实验结果如图6和图7所示，图6为小鼠肿瘤体积观测结果折线图，图7为小鼠体内的免疫细胞（CD8+ T细胞）流式检测结果图；
从图6的肿瘤体积观察结果显示，相对于Control 和Moderna包含SM-102的载体Moderna包含SM-102的载体得到的SM-102@OVA mRNA疫苗，本发明的化合物4N4R构建的mRNA疫苗在给药量5μg、15 μg的不同组别均表现出更好的抗肿瘤效果。
从图7流式检测小鼠体内OVA抗原特异性的免疫细胞（CD8+T细胞）流式检测实验结果显示，相对于Control 和Moderna包含SM-102的载体Moderna包含SM-102的载体得到的SM-102@OVA mRNA疫苗，施用本发明系列化合物构建的4N4R@mRNA疫苗进行免疫的组的小鼠体内激活的特异性CD8+ T细胞（发挥凋亡肿瘤细胞的作用）比例更高，尤其是在脾脏部位。表明，施用本发明系列化合物构建的4N4R@mRNA疫苗小鼠组的小鼠体内具有更好的抗肿瘤活性；所述实验结果与体外BMDC成熟活化实验结果一致。
以上实验结果表明，基于本发明的系列化合物构建的mRNA疫苗能高效激活机体免疫，发挥更好的抗肿瘤作用。
综上所述，基于本发明的系列化合物构建的核酸递送载体，能高效激活机体免疫，利用其制备得到的核酸药物能发挥更好的免疫药效。利用本发明的系列化合物构建的核酸递送载体可特异性的靶向小鼠脾脏，表明本发明化合物有利于用于开发脾脏靶向的核酸递送载体和/或药物，尤其是脾脏靶向的肿瘤核酸药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (17)

1.一种式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物：
，其中，A为N；
m、n、p、q各自独立地为1、2、4的任一整数；
X1、X2、X3和X4各自独立地为取代或非取代的C2-C10亚烷基或氢且X1、X2、X3、X4不同时为氢；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-NH-、-OC(=O)O-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NHN=、=NNHC(=O)-、-S(CRcRd)rS-或不存在；其中Ra为氢或C1-16烷基；Rc、Rd各自独立地为氢或C1-6烷基；r为1或2；Y1、Y2、Y3、Y4不同时为不存在；
R1、R2、R3、R4各自独立地为取代或非取代的C1-C18直链或支链烷基、取代或非取代的C1-C18直链或支链杂烷基、取代或非取代的C2-C18直链或支链烯基、取代或非取代的C2-C18直链或支链杂烯基、取代或非取代的C2-C18直链或支链炔基、取代或非取代的C2-C18直链或支链杂炔基或着不存在；R1、R2、R3、R4不同时为不存在；
当X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4被取代时，其中所述取代的基团各自独立地选自一个或多个卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、氰基、氧代、C1-C3烷基、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHC(=O)R7、-S-SR7；其中R7选自C1-C20直链或支链烷基、C1-C20直链或支链杂烷基、C2-C20直链或支链烯基、C2-C20直链或支链杂烯基、C2-C20直链或支链炔基或C2-C20直链或支链杂炔基或氢；所述杂烷基、杂烯基、杂炔基中杂是指杂原子，所述杂原子为N、O、S。
2.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4各自独立地为取代或非取代的C6-C18直链或支链烷基、取代或非取代的C6-C18直链或支链杂烷基、取代或非取代的C6-C18直链或支链烯基、取代或非取代的C6-C18直链或支链杂烯基或不存在；
其中，当R1、R2、R3、R4被取代时，所述取代的基团各自独立地选自一个或多个卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、氰基、氧代、C1-C3烷基、-C(=O)OR7或-OC(=O)R7；其中R7选自C6-C18直链或支链烷基、C6-C18直链或支链烯基。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于m、n、p、q各自独立地选自1或2。
4.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-O-、-S-、-NH-、-OC(=O)O-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-、-CH2O-、-OCH2-、-C(=O)NHN=、=NNHC(=O)-、-S(CRcRd)rS-或不存在；其中Ra为氢或C12烷基；Rc、Rd各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基；r为1或2。
5.据权利要求1所述的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当A为N时，
m、n、p、q各自独立地为2；
X1、X2、X3和X4各自独立地为非取代的C2-C10亚烷基；
Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地为-C(=O)O-、-OC(=O)-、-NH-、-C(=O)N(Ra)-、-(Ra)NC(=O)-其中Ra为氢；
R1、R2、R3、R4各自独立地为非取代的C6-C18直链或支链烷基、非取代的C6-C18直链或支链杂烷基、非取代的C6-C18直链支链烯基、非取代的C6-C18直链或支链杂烯基。
6.根据权利要求1所述的式（I）化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，当A为N时，其具有以下特征之一：
（1）X1为非取代的C2-C10亚烷基，X2、X3和X4各自独立地选自氢，Y2、Y3和Y4为不存在、R2、R3、R4为不存在；
或(2) X1、X2各自独立地选自非取代的C2-C10亚烷基，X3和X4各自独立地选自氢；Y3和Y4为不存在，R3、R4为不存在；
或(3)X1、X2、X3各自独立地选自非取代的C2-C10亚烷基，X4为氢，Y4为不存在，R4为不存在；
或(4)X1、X2、X3、X4各自独立地为非取代的C2-C10亚烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当X1、X2、X3、X4存在时，X1、X2、X3、X4选自相同基团。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当Y1、Y2、Y3和Y4存在时，Y1、Y2、Y3、Y4选自相同基团。
9.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，所述R1、R2、R3、R4存在时，所述R1、R2、R3、R4选自相同基团。
10.据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，当R1，或R2、R3、R4任何一项存在时，各自独立地具有式(II)所示的结构：
，其中，t为0、1、2、3、4、5、6、7、8或9；
s为1~10的任一整数；
R5和R6各自独立地为H、取代或非取代的C1-C18直链或支链烷基、取代或非取代的C1-C18直链或支链杂烷基、取代或非取代的C2-C18直链或支链烯基、取代或非取代的C2-C18直链或支链杂烯基，其中，取代的基团各自独立地选自一个或多个卤素、-OH、-SH、-NH2、-NO2、氰基或C1-C3烷基、-C(=O)OR7、-OC(=O)R7、-C(=O)NHR7、-NHC(=O)R7、-S-SR7；其中R7选自C6-C18直链或支链烷基、C6-C18直链或支链烯基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，R1，或R2、R3、R4存在时，所述R1、R2、R3、R4各自独立地选自如下结构：
、、、、、、、、、、
、、、、
、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、。
12.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物，其特征在于，具有以下结构：
、、、、
、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、。
13.权利要求1~12任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物在制备脂质体、脂质纳米粒、药物载体或复合物中的用途。
14.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1~12任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或氘代化合物、药物活性分子、药学上可接受的辅料。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种选自中性磷脂、类固醇和聚乙二醇脂质的辅料。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物活性分子选自DNA、ASO、siRNA、 miRNA、mRNA、核酶，核酸适配体或其组合。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物制备成脂质纳米颗粒。
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