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CN117015542A - 吡咯并吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

吡咯并吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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CN117015542A
CN117015542A CN202180095547.2A CN202180095547A CN117015542A CN 117015542 A CN117015542 A CN 117015542A CN 202180095547 A CN202180095547 A CN 202180095547A CN 117015542 A CN117015542 A CN 117015542A
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CN
China
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preparing
methyl
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CN202180095547.2A
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English (en)
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金庆镇
金旭镒
方荧泰
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ST Pharm Co Ltd
Original Assignee
ST Pharm Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种用于制备具有抗病毒活性的吡咯并吡啶衍生物化合物的方法以及其中使用的新型中间体。本发明的制备方法通过高效的工艺开发能够减少反应步骤，并且能以高产率制备高纯度的吡咯并吡啶衍生物化合物，因此使得大大降低生产成本，从而经济节约，并且适合大规模生产。

Description

吡咯并吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备具有抗病毒活性的吡咯并吡啶衍生物的方法。
背景技术
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是由感染人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的。为了治疗AIDS，根据HIV的作用机制开发了酶抑制剂。根据作用方式，酶抑制剂分为核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、蛋白酶抑制剂(PI)、融合抑制剂和整合酶抑制剂。由于逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和融合抑制剂存在诸如副作用、药物相互作用、耐药性等的问题，因此正在积极进行对整合酶抑制剂的开发。
整合酶抑制剂根据其机制分为催化位点抑制剂和非催化位点抑制剂。催化位点整合酶抑制剂的代表性示例为雷特格韦。Ziger Debyser等人介绍了非催化位点整合酶抑制的机制。(Frauke Christ，Zeger Debyser等人，Nature Chemical Biology，2010，第6卷，442)，而尚未成功开发出与此相关的药物。
然而，雷特格韦作为一种催化位点整合酶抑制剂，也被发现表现出耐药性。在HIV的情况下，如果停药，所服用的药物将不再有效，因为潜在的HIV被重新激活并产生耐药性，因此正在尝试开发非催化位点整合酶抑制剂作为一种能够解决产生耐药性问题的药物。特别地，由以下化学式I表示的吡咯并吡啶衍生物被称为非催化位点整合酶抑制剂：
[化学式I]
国际公开WO 2013/073875没有以直接的方式公开化学式I的化合物，而是公开了一种用于制备包含化学式I化合物的衍生物的方法。然而，由于需要许多步骤(总共16个步骤)来获得与化学式I的化合物类似的衍生物，上述制备方法不适合大规模生产。
此外，国际公开WO 2018/174320直接公开了化学式I的化合物及其制备方法。然而，由于其制备方法是根据国际公开专利WO 2013/073875中公开的制备方法按原样进行的，并且所有步骤都需要柱纯化，因此该制备方法不适合大规模生产。
因此，需要通过改进上述低效率的制备方法来开发一种能够以高产率和高纯度制备化学式I的吡咯并吡啶衍生物化合物的新型制备方法。
发明内容
技术问题
本发明的目的是提供一种用于制备吡咯并吡啶衍生物的方法，该方法能够以高纯度和高产率制备吡咯并吡啶衍生物，从而降低生产成本并实现适合于大规模生产的高效工艺步骤。
此外，本发明的另一个目的是提供一种用于上述制备方法的新型中间体。
技术方案
在一个总体方面，本发明提供了一种用于制备由以下化学式I表示的吡咯并吡啶衍生物的方法：
[化学式I]
具体地，本发明的制备方法可以包括以下步骤(S-1)至(S-5)：
(S-1)通过由以下化学式1表示的化合物或其盐与由以下化学式2表示的丁酮衍生物的环化来制备由以下化学式3表示的化合物的第一步骤；
(S-2)通过由化学式3表示的化合物与乙酰丙酮酸酯衍生物的环化来制备由以下化学式4表示的化合物的第二步骤；
(S-3)用由化学式4表示的化合物通过手性还原来制备由以下化学式5表示的化合物的第三步骤；
(S-4)用由化学式5表示的化合物通过烷基化来制备由以下化学式6表示的化合物的第四步骤；以及
(S-5)用由化学式6表示的化合物通过水解来制备由以下化学式I表示的化合物的第五步骤：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式I]
在上述化学式中，X为Cl、Br或I，并且R为C1-4烷基。
根据国际公开WO 2013/073875和国际公开WO 2018/174320中公开的制备方法，由上述化学式I表示的化合物经过总共16个步骤，这不适合大规模生产。然而，本发明的制备方法使得仅通过总共5个步骤(S-1)至(S-5)就能够制备由化学式I表示的化合物，这能够应用于大规模生产。
此外，在步骤(S-1)至(S-4)中制备的由化学式3至6表示的所有化合物都是制备由化学式I表示的吡咯并吡啶衍生物化合物的有用中间体。
在下文中，分别描述了每一个步骤(S-1)至(S-5)。
步骤(S-1)
在本发明中，步骤(S-1)是通过由化学式1表示的吡唑衍生物化合物或其盐与由化学式2表示的丁酮衍生物的环化来制备由化学式3表示的吡咯环衍生物化合物(反应方案1)：
[反应方案1]
在上述反应方案中，X为Cl、Br或I，并且R为C1-4烷基。
根据本发明的实施方案，可以通过将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐与丁酮衍生物(例如3-氯丁-2-酮)和3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈化合物一起环化来进行反应。
在上述反应中，可以使用在环化中常用的有机溶剂。例如，溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷、丙酮或其混合物。具体地，可以使用乙醇，但不限于此。
此外，可以在30至60℃，更具体地在35至45℃下进行反应，但不限于此。
在反应后，可以额外地进行分离或纯化产物的一个或多个步骤，但不限于此。例如，在本发明的实施例中，通过在有机溶剂甲苯中搅拌反应产物来获得高纯度的产物。
步骤(S-2)
在本发明中，步骤(S-2)是使用由化学式3表示的吡咯衍生物化合物作为起始材料通过环化来制备由化学式4表示的吡咯并吡啶衍生物化合物(反应方案2)：
[反应方案2]
在上述反应方案中，R为C1-4烷基。
根据本发明的实施方案，在反应中，可以通过与乙酰丙酮酸乙酯反应来制备由化学式4表示的化合物。在此，R为乙基。
在反应中使用的酸可以为盐酸、乙酰氯、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或其混合物。具体地，可以使用盐酸，但不限于此。
此外，在上述反应中，可以使用在环化中常用的有机溶剂。在此，作为有机溶剂，可以使用乙醇、1,4-二噁烷、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或其混合物。具体地，可以使用乙腈，但不限于此。
此外，可以在40至80℃，更具体地在60至65℃下进行反应，但不限于此。
步骤(S-3)
在本发明中，步骤(S-3)是通过手性还原使由化学式4表示的吡咯并吡啶衍生物化合物的酮基还原来制备由化学式5表示的具有手性醇结构的吡咯并吡啶衍生物化合物(反应方案3)：
[反应方案3]
在上述反应方案中，R为C1-4烷基。
根据本发明的实施方案，可以使用(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和儿茶酚硼烷的组合进行手性还原。
此外，根据本发明的另一个实施方案，可以使用二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体和(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺的组合进行手性还原。
在上述反应中，可以使用在手性还原中常用的有机溶剂。例如，有机溶剂可以为甲苯、乙腈或其混合物，但不限于此。
此外，可以在-10至10℃，更具体地在-5至5℃下进行反应，但不限于此。
步骤(S-4)
在本发明中，步骤(S-4)是通过由化学式5表示的吡咯并吡啶衍生物化合物中的手性醇的烷基化来制备由化学式6表示的吡咯并吡啶衍生物化合物(反应方案4)：
[反应方案4]
在上述反应方案中，R为C1-4烷基。
根据本发明的实施方案，可以使用乙酸叔丁酯进行烷基化。在此，可以在高氯酸存在下进行反应，但不限于此。
根据本发明的另一个实施方案，可以使用异丁烯进行烷基化。在此，也可以在高氯酸存在下进行反应，但不限于此。
在上述反应中，可以使用在烷基化中常用的有机溶剂。例如，作为有机溶剂，可以使用卤化溶液，特别地，可以使用二氯甲烷溶液。然而，有机溶剂的示例不限于此。
此外，可以在-5至30℃，更具体地在-5至20℃下进行反应，但不限于此。
步骤(S-5)
在本发明中，步骤(S-5)是通过由化学式6表示的酯化合物的水解来制备由化学式I表示的羧酸化合物(反应方案5)：
[反应方案5]
在上述反应方案中，R为C1-4烷基。
根据本发明的实施方案，水解可以是碱性水解。在反应中使用的碱可以为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，并且可以具体地为氢氧化钠。然而，碱的示例不限于此。
在上述反应中，可以使用在水解中常用的有机溶剂。在此，作为有机溶剂，可以使用四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、水溶液或其混合物。具体地，可以使用四氢呋喃和甲醇的混合物，但不限于此。
此外，可以在20至80℃，更具体地在40至50℃下进行反应，但不限于此。
有利效果
本发明的制备方法通过高效的工艺开发可以减少反应步骤，从而以高纯度和高产率制备吡咯并吡啶衍生物化合物，因此大大降低了生产成本，经济节约，适合大规模生产。
具体实施方式
在下文中，提供优选的实施例以帮助理解本发明。然而，提供以下实施例只是为了更容易地理解本发明，而本发明的内容并不受这些实施例的限制。
实施例
在本发明的实施例中，根据以下反应方案I制备了由化学式I表示的吡咯并吡啶衍生物化合物：
[反应方案I]
实施例1：(2-氨基-4,4-二甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮的制备
将(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺盐酸盐(10g，67.76mmol)在135mL的乙醇中稀释，然后添加二异丙基乙胺(29.5mL，169.37mmol)和4-氯苯甲酰基乙腈(13.38g，74.52mmol)，在将温度升高至35至40℃的同时搅拌反应溶液。在30分钟内缓慢滴加3-氯丁-2-酮(10.3mL101.62mmol)，在将温度保持在35至40℃的同时搅拌混合物3小时。在反应完成后，将混合物冷却至10℃，向其中滴加400mL的水，然后搅拌30分钟。过滤析出的晶体，用200mL的甲苯稀释所得固体，然后在40℃下搅拌30分钟。将混合物缓慢冷却至15℃并搅拌30分钟，然后过滤并减压干燥，从而得到所需产物(17.98g，77％)。
1H-NMR 400Hz(DMSO-d6)：7.58(s,1H),7.45-7.43(m,2H),7.35-7.33(m,3H),7.18(s,2H),4.80(s,2H),3.78(s,3H),1.99(s,3H),1.36(s,3H)；
LCMS：m/z 343.1[M+1]。
实施例2：2-(4-(4-氯苯基)-2,3,4-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
将实施例1中制备的(2-氨基-4,4-二甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-3-基)(4-氯苯基)甲酮(17.6g，51.34mmol)在103mL的乙腈中稀释，然后在氮气下添加乙酰丙酮酸乙酯(10.81mL，77.00mmol)。在搅拌反应溶液的同时，向其中滴加4M-盐酸二噁烷溶液(38.5mL，154.01mmol)，然后在62至65℃下搅拌20小时或更长时间，并通过HPLC确认反应的完成。浓缩反应溶液，在0℃下用528mL的乙酸乙酯和352mL的饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应溶液，然后搅拌10分钟，而后在室温下提取有机层。将分离的有机层用352mL的饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用无水硫酸钠脱水，进行过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯:己烷＝1:1)纯化所得残留物，从而得到所需产物(10.2g，42.7％)。
1H-NMR 400Hz(CDCl3)：7.43-7.37(m,3H),7.26-7.22(m,3H),5.34(s,2H),3.86-3.83(m,5H),2.69(s,3H),2.32(s,3H),1.63(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)；
LCMS：m/z 465.1[M+1]。
实施例3-1：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5基)-2-羟基乙酸乙酯的制备
将实施例2中制备的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,4-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(6.67g，14.35mmol)在48mL的甲苯中稀释，然后在氮气下添加(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷(1M甲苯溶液，5.75mL，5.74mmol)。将反应混合物冷却至-50℃，然后在25分钟内缓慢滴加儿茶酚硼烷(1M四氢呋喃溶液，43.04mL，43.04mmol)，并在-10至-5℃下搅拌8小时。在反应完成后，滴加267mL的庚烷并搅拌。将形成的固体搅拌10分钟，然后过滤。将获得的固体溶解在100mL的甲醇中，搅拌15分钟，并浓缩。将浓缩的残留物溶解在200mL的乙酸乙酯中并冷却到5至10℃，而后滴加66mL的碳酸钠水溶液，然后搅拌30分钟。用176mL的乙酸乙酯提取分离的水层。将有机层用无水硫酸钠脱水，进行过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化获得的残留物，从而得到所需产物(2.2g，32.8％，ee：97％)。
1H-NMR 400Hz(DMSO-d6)：7.55-7.52(m,3H),7.33-7.28(m,3H),5.70(d,J＝3.6Hz,1H),5.31-5.18(m,2H),4.98(d,J＝3.6Hz,1H),4.08-3.97(m,2H),3.74(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),1.42(s,3H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)；
LCMS：m/z 467.1[M+1]。
实施例3-2：(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-羟基乙酸酯(IV)的制备
将实施例2中制备的2-(4-(4-氯苯基)-2,3,4-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-2-氧代乙酸乙酯(11.71g，25.19mmol)在84mL的乙腈中稀释，在氮气下添加三乙胺(7.02mL，50.4mmol)，然后搅拌10分钟。在将反应温度降至-5℃或更低后，缓慢滴加甲酸(2.85mL，75.6mmol)。
向另一个反应器中添加二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体(0.74g，1.2mmol)、(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺(1.1g，3.0mmol)和27mL的乙腈，搅拌约10分钟或更长时间。在保持内部温度为0至5℃的同时，添加三乙胺(1.76mL，12.6mmol)并搅拌1小时，然后滴加到反应溶液中。将反应在-5至5℃的内部温度下进行60小时。在反应完成后，添加210mL的乙酸乙酯和180mL的纯化水，而后提取有机层并用纯化水洗涤两次。将分离的有机层用无水硫酸钠干燥并用碳过滤器过滤，而后将滤液减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化获得的残留物，从而得到所需产物(9.64g，82％，ee：99％)。
1H-NMR 400Hz(DMSO-d6)：7.55-7.52(m,3H),7.33-7.28(m,3H),5.70(d,J＝3.6Hz,1H),5.31-5.18(m,2H),4.98(d,J＝3.6Hz,1H),4.08-3.97(m,2H),3.74(s,3H),2.56(s,3H),2.29(s,3H),1.42(s,3H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)；
LCMS：m/z 467.1[M+1]。
实施例4-1：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸乙酯(V)的制备
将实施例3-1中制备的(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5基)-2-羟基乙酸乙酯(16g，34.26mmol)在68.5mL的二氯甲烷中稀释，而后在氮气下添加456mL的乙酸叔丁酯。将反应溶液冷却到0至5℃，在1小时内缓慢滴加70％高氯酸(11.8mL，137.05mmol)，然后逐渐升高温度，并在20℃下搅拌4小时。将反应溶液冷却到0至5℃，用480mL的二氯甲烷和960mL的饱和碳酸钠水溶液稀释，然后搅拌20分钟以分离有机层。将分离的有机层用240mL的水洗涤，用无水硫酸钠脱水，进行过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化获得的残留物，从而得到所需产物(12.4g，69％，ee：99％)。
1H-NMR 400Hz(DMSO-d6)：7.61-7.53(m,3H),7.42(dd,J＝8.2Hz,J＝2Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(dd,J＝8.2Hz,J＝2Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),4.98(s,1H),4.10-4.02(m,2H),3.74(s,3H),2.62(s,3H),2.29(s,3H),1.41(s,3H),0.91(s,9H)；
LCMS：m/z 523.2[M+1]。
实施例4-2：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸乙酯(V)的制备
将实施例3-1中制备的(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5基)-2-羟基乙酸乙酯(7g，14.99mmol)在8％异丁烯二氯甲烷溶液(158.1mL，300mmol)中稀释。将反应混合物冷却到-5至0℃，滴加70％高氯酸(4.51mL，52.5mmol)，然后在5至10℃下搅拌24小时。在反应完成后，在-5至0℃下将1N氢氧化钠水溶液(55.5mL，57.7mmol)缓慢加入反应溶液中，然后在室温下搅拌10分钟。将有机层用50mL的水洗涤，用无水硫酸钠脱水，进行过滤，并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化获得的残留物，从而得到所需产物(6.46g，82％，ee：99％)。
1H-NMR 400Hz(DMSO-d6)：7.61-7.53(m,3H),7.42(dd,J＝8.2Hz,J＝2Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(dd,J＝8.2Hz,J＝2Hz,1H),5.28-5.18(m,2H),4.98(s,1H),4.10-4.02(m,2H),3.74(s,3H),2.62(s,3H),2.29(s,3H),1.41(s,3H),0.91(s,9H)；
LCMS：m/z 523.2[M+1]。
实施例5：(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸的制备
将实施例4-1中制备的(S)-2-(叔丁氧基)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,6-三甲基-1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙酸酯(13.5g，25.8mmol)在108mL的四氢呋喃和27mL的甲醇中稀释。添加氢氧化钠(3.1g，77.4mmol)，而后将混合物在40至45℃下搅拌4小时。在反应完成后，将混合物减压浓缩，并向其中添加120mL的二氯甲烷和60mL的纯化水。将混合物冷却到0至5℃，并用2N盐酸水溶液将pH调节为4.5至5.0。将有机层分离出来，用60mL的纯化水洗涤，用无水硫酸钠脱水，进行过滤，并减压浓缩。向获得的残留物中添加30mL的乙腈，而后在冷却到5至10℃的同时将混合物搅拌3小时。将析出的晶体过滤并减压干燥，从而得到为白色固体的所需产物(9.25g，72％，ee：99％)。
1H-NMR 400Hz(DMSO-d6)：7.60(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.53(m,2H),7.46(dd,J＝8Hz,J＝2.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(dd,J＝8.4Hz,J＝2.4Hz,1H),5.28-5.19(m,2H),4.93(s,1H),3.74(s,3H),2.63(s,3H),2.29(s,3H),1.42(s,3H),0.89(s,9H)；
LCMS：m/z 495.2[M+1]。
已经详细描述了本发明的具体部分。对于本领域技术人员应显而易见的是，这些具体描述仅仅是优选的实施方案，本发明的范围不受此限制。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等效方式来限定。

Claims (14)

1.一种用于制备吡咯并吡啶衍生物的方法，其包括：
(S-1)通过由以下化学式1表示的化合物或其盐与由以下化学式2表示的丁酮衍生物的环化来制备由以下化学式3表示的化合物的第一步骤；
(S-2)通过由化学式3表示的化合物与乙酰丙酮酸酯衍生物的环化来制备由以下化学式4表示的化合物的第二步骤；
(S-3)用由化学式4表示的化合物通过手性还原来制备由以下化学式5表示的化合物的第三步骤；
(S-4)用由化学式5表示的化合物通过烷基化来制备由以下化学式6表示的化合物的第四步骤；以及
(S-5)用由化学式6表示的化合物通过水解来制备由以下化学式I表示的化合物的第五步骤：
[化学式1]
[化学式2]
[化学式3]
[化学式4]
[化学式5]
[化学式6]
[化学式I]
在以上化学式中，
X为Cl、Br或I，并且
R为C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，由化学式1表示的化合物的盐为盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，X为Cl。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(S-1)进一步包括分离或纯化所析出的由化学式3表示的化合物的过程。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(S-2)是与乙酰丙酮酸乙酯的反应。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(S-3)是与(R)-(+)-2-甲基-CBS-噁唑硼烷和儿茶酚硼烷的反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(S-3)是与二氯(五甲基环戊二烯基)铑(III)二聚体和(1S,2S)-N-(对甲苯磺酰基)-1,2-二苯基乙二胺的反应。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(S-4)是与乙酸叔丁酯或异丁烯的反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在高氯酸存在下进行步骤(S-4)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(S-5)为碱性水解。
11.一种由以下化学式3表示的化合物或其盐：
[化学式3]
12.一种由以下化学式4表示的化合物或其盐：
[化学式4]
在以上化学式中，R为C1-4烷基。
13.一种由以下化学式5表示的化合物或其盐：
[化学式5]
在以上化学式中，R为C1-4烷基。
14.一种由以下化学式6表示的化合物或其盐：
[化学式6]
在以上化学式中，R为C1-4烷基。
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