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CN116997338A - 用缓释脂质体麻醉剂组合物治疗髋部疼痛 - Google Patents

用缓释脂质体麻醉剂组合物治疗髋部疼痛 Download PDF

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CN116997338A
CN116997338A CN202280019943.1A CN202280019943A CN116997338A CN 116997338 A CN116997338 A CN 116997338A CN 202280019943 A CN202280019943 A CN 202280019943A CN 116997338 A CN116997338 A CN 116997338A
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CN
China
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lipid
multivesicular liposome
bupivacaine
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J·H·斯洛宁
R·温斯顿
S·戴萨特
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Parsilla Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Parsilla Pharmaceutical Co ltd
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Abstract

在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。

Description

用缓释脂质体麻醉剂组合物治疗髋部疼痛
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年1月11日提交的美国临时申请号63/135,849的优先权，通过引用将该申请全文纳入本文。
背景技术
国际疼痛研究协会将疼痛描述为“与实际或潜在的组织损伤相关联，或以这种损伤来描述的不愉快的感觉或情绪体验”。参见Raja,Srinivasa N.a等,“国际疼痛研究协会修订后的疼痛定义：概念、挑战与妥协(The revised International Association forthe Study of Pain definition of pain:concepts,challenges,and compromises),”PAIN:2020年9月-第161卷-第9期-第1976-1982页,doi:10.1097/j.pain.0000000000001939因此，疼痛的表现和感知是一种复杂的现象，有多种病因和因素对疼痛的感知产生影响。疼痛的感知随持续时间、频率和模式而不同，这取决于疼痛的起因和慢性程度。
髋部和骨盆相关髋部疼痛是髋关节内及其周围的病理状态的临床表现，包括急性和慢性过程。髋部疼痛可能来自其他病变部位，例如脊柱或内脏器官，或者也可能源于髋关节内及其周围的病变。急性髋部疼痛通常是局限性的，通过适当的非手术和手术治疗即可缓解，而慢性疼痛则是一种长期病症，需要根据诊断持续治疗。髋部疼痛作为一个总的类别，包括与疾病过程和炎症有关的疼痛，也包括与损伤或外伤有关的疼痛，例如髋部或骨盆骨折、脱臼和撕裂以及过度劳损综合征，结构异常，包括髋部发育不良和股骨髋臼撞击，髋部退行性病变，包括骨关节炎，以及与手术相关的疼痛，包括髋部骨折和髋部创伤治疗、髋关节置换手术以及骨盆截骨和骨盆重建手术。
无论是由于炎症、持续性疾病过程还是结构异常引起的髋部疼痛，都会导致生活质量下降，在许多情况下还会造成严重的功能障碍。髋关节内及其周围的疼痛被认为是导致行动不便的主要原因。持续或慢性疼痛会导致严重的情绪和心理不适应反应，适应性社会反应包括减少参与活动和与同伴的交流。
因此，仍然需要治疗对象的髋部疼痛的方法。
发明内容
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及布比卡因或其盐、例如盐酸盐；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括：
向对象施用包含多囊脂质体的组合物，所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，治疗对象的髋部疼痛的方法包括在完成本文所公开的治疗之后向对象施用阿片类药物。
在一些实施方式中，在完成本文所公开的治疗后的最初约72小时内，施用的阿片类药物的总量小于50mg。
在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，
其中，第二对象未接受多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在治疗对象的髋部疼痛的方法的一些实施方式中，其中对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含多囊脂质体的组合物；所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
附图说明
图1所示为用于施用本文所公开的药物组合物的示例性针轨迹。
定义如本文所用，“髋部治疗”是指对髋部或骨盆区域的损伤、手术或疾病过程的治疗。髋部治疗的例子包括髋部骨折治疗、髋部创伤治疗、髋部手术、髋关节置换术、髋关节成形术、以及骨盆截骨术和骨盆重建手术。
如本文所用，“髋部疼痛”是指与髋部或骨盆区域的损伤、手术或疾病过程有关的任何疼痛。髋部疼痛的例子包括与疾病过程和炎症有关的疼痛，与受伤或创伤有关的疼痛、例如髋部或骨盆骨折、与脱臼和撕裂有关的疼痛以及过度使用综合征，与结构异常(包括髋关节发育不良和股骨髋臼撞击)有关的疼痛，与髋关节退行性病变(包括骨关节炎)有关的疼痛，以及与手术(包括髋部骨折和髋部创伤治疗、髋关节置换手术、以及骨盆截骨和骨盆重建手术)有关的疼痛。
如本文所用，“治疗髋部疼痛”或“髋部疼痛治疗”是指本文所定义的任何髋部疼痛的治疗。
具体实施方式
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒度至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括：向对象施用包含多囊脂质体的组合物，所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之前需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之前需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之前需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之前需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之前需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒度至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之前需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种在髋部治疗过程中对需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种在髋部治疗过程中对需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种在剖腹产手术过程中对需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种在髋部治疗过程中对需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种在髋部治疗过程中对需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒度至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种在髋部治疗过程中对需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种对剖腹产手术之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种对剖腹产手术之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒度至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种对髋部治疗之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在一些实施方式中，本文提供一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用组合物，该组合物包含：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
本文所述的药物组合物被输送到对象体内的目标区域。在各种示例性实施方式中，通过图像引导(如超声波)的针注射来施用药物组合物。例如，通过使用相对于超声成像换能器的平面内插入模式的针注射来施用药物组合物。替代地或另外地，也可以使用平面外插入模式推进针。在一个示例性实施方式中，通过使用平面内插入模式的针注射来施用药物组合物。在一个示例性实施方式中，通过使用相对于成像换能器的平面内插入模式的针注射来施用药物组合物。将注射针推进到对象体内的一个或多个目标位置，在这些位置施予药物组合物。在一个示例性实施方式中，施用组合物包括将注射针的针尖从靠近腹股沟皱襞的对象进入位置沿着头侧向尾侧、外侧向内侧的轨迹推进。推进针，使针尖位于腰肌腱外侧的目标位置(例如远离并垂直于对象正中矢状平面的方向)。例如，针尖位于髂前下棘(AIIS)和腰肌腱之间的腰肌腱外侧。在该处，针尖可以位于AIIS斜坡的内侧和腰肌腱的外侧。
通过沿着与AIIS对齐的轨迹推进针，可促进针尖的精确定位。例如，可以在针(例如靠近针尖的针远端部分)与AIIS平行(例如基本平行)时注射药物组合物，例如在完全平行的约15°范围内，例如在完全平行的约10°范围内，例如在完全平行的约5°范围内。在这样的位置递送药物组合物，可以在远离腰肌腱和股神经的情况下，产生药物组合物的有利扩散。举例来说，在这样的位置递送可提供沿耻骨边缘到髂肌和/或沿耻骨支到关节囊的有利扩散。在一些实施方式中，以相对较陡的轨迹进行平面内插入模式，可促进针的实时可视化以及相对于腰肌腱、AI IS和/或对象其他解剖特征的准确定位。
参考图1，其中显示了一条示例性针轨迹。进针采用平面内插入模式，沿着头侧向尾侧、外侧向内侧的轨迹推进。注射针与靠近目标位置的AIIS平行，目标位置与靠近AIIS的腰肌腱向外侧隔开间隔。
替代地或另外地，施用组合物包括将注射针的针尖推进到腰肌腱和耻骨支之间的位置。例如，将针尖推进到腰肌腱前方和耻骨支后方之间的肌筋膜平面上的目标位置。在一个示例性实施方式中，推进针尖包括以平面内模式相对于成像换能器将针插入腰肌腱和耻骨支之间的平面内。这样的进针和定位可促进药物组合物在腰肌和耻骨上支的肌筋膜平面内的递送。
在不同的实施方式中，注射针是标准注射针，规格为18～28号、20～24号或22号，长度为60mm～180mm、80mm～140mm或约120mm。
在一些实施方式中，本文所公开的药物组合物的给药方式如Santos等,J AnesthClin Res 2019,10:6,Ahiskalioglu等,Journal of Clinical Anesthesia 61(2020)109650,Short等,Regional Anesthesia and Pain Medicine·第43卷,第2期,2018年2月,Tran等,Reg Anesth Pain Med 2019；44:257.Peng等,Reg Anesth Pain Med 2019；44:415–416,Yu等,Reg Anesth Pain Med2019；44:611–613,Giron Arango L,Peng P.RegAnesth Pain Med2019；44:613–614中所述，通过引用将它们各自全文纳入本文。
在一些实施方式中，本文所公开的髋部疼痛治疗与手术和/或非手术治疗联用。在一些实施方式中，本文所公开的髋部疼痛治疗用作急性或慢性治疗。在一些实施方式中，本文所公开的髋部疼痛治疗用作术前、围手术期或手术干预，例如用于治疗髋关节内及其周围的疼痛，如与由感觉神经供应的髋关节神经支配有关的疼痛。
在一些实施方式中，本文所公开的方法可与国际申请PCT/US2021/012266(提交于2021年1月6日)、PCT/US2021/012275(提交于2021年1月6日)、PCT/US2021/012269(提交于2021年1月6日)，以及US临时申请63/066,573(提交于2020年8月17日)、62/957,694(提交于2020年1月6日)、63/066,477(提交于2020年8月17日)、62/959,550(提交于2020年1月6日)、63/064,760(提交于2020年8月12日)、62/959,640(提交于2020年1月10日)中公开的一种或多种方法一起使用，或在其之前或之后使用，将它们各自全文纳入本文。
在一些实施方式中，至少一种多羟基羧酸选自葡萄糖醛酸、葡萄糖酸和酒石酸。
在一些实施方式中，两性脂质选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。
在一些实施方式中，中性脂质包含至少一种甘油三酯。
在一些实施方式中，方法包括施用治疗有效量的药物组合物。
在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约20mg～约300mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约133mg～约266mg的布比卡因。
在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约10mg～约300mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约133mg～约266mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约10mg～约70mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约20mg～约60mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约20mg～约50mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约20mg～约40mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约20mg～约30mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约30mg～约60mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约30mg～约50mg的布比卡因。在一些实施方式中，药物组合物包含等价于约30mg～约40mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约10mg～约70mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约10mg～约60mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约20mg～约60mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约20mg～约50mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约20mg～约40mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约20mg～约30mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约30mg～约60mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约30mg～约50mg的布比卡因。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物的量等价于约30mg～约40mg的布比卡因。
在一些实施方式中，方法包括通过硬膜外注射来施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法不包括通过硬膜外注射来施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法包括通过腹横肌平面(TAP)阻滞来施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法包括在完成髋部治疗之后施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法包括在髋部治疗之前施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法包括在髋部治疗过程中施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法包括通过超声引导下的腹横肌平面(TAP)阻滞来施用药物组合物。
在一些实施方式中，方法包括在完成髋部治疗之后向对象施用阿片类药物。
在本文所述方法的一些实施方式中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，施用总量少于200mg、例如少于100mg、例如少于50mg、例如少于25mg、例如少于15mg的阿片类药物。在一些实施方式中，阿片类药物是羟考酮，并且方法包括在完成髋部治疗后的最初约72小时内，施用总量少于15mg的羟考酮。
在一些实施方式中，方法包括向对象施用一种或多种吗啡喃。在一些实施方式中，方法包括向对象施用吗啡。在一些更具体的实施方式中，在完成髋部治疗后的至多72小时内向对象施用吗啡。
在一些实施方式中，方法包括向对象施用一种或多种镇痛药，例如向对象施用一种或多种NSAID。在一些实施方式中，方法包括向对象施用酮咯酸、对乙酰氨基酚或布洛芬中的一种或多种。在一些实施方式中，方法包括向对象施用酮咯酸、对乙酰氨基酚或布洛芬中的两种或多种。在一些实施方式中，方法包括向对象施用酮咯酸、对乙酰氨基酚和布洛芬。在一些更具体的实施方式中，在完成髋部治疗后的至多72小时内向对象施用镇痛药，例如NSAID，例如酮咯酸、对乙酰氨基酚或布洛芬中的一种或多种。
在一些实施方式中，在完成髋部治疗后的最初72小时内，对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100～约200，例如约125～175，例如约140～160，例如约150，例如约147.9。
在本文方法的一些实施方式中，对象根据OBAS量表确定具有瘙痒评分小于4分，例如0、1、2或3分的痛苦。
在本文方法的一些实施方式中，对于等价于约133mg布比卡因的本文所述的药物组合物的量，对象体内的布比卡因的血浆Cmax为约150ng/mL～约250ng/mL，例如约175ng/mL～约225ng/mL，例如约200ng/mL，例如约210ng/mL。在一些实施方式中，Cmax出现在完成髋部治疗之后约48小时。在一些实施方式中，Cmax出现在完成髋部治疗之后约72小时。
在本文方法的一些实施方式中，对于等价于约266mg布比卡因的本文所述的药物组合物的量，对象体内的布比卡因的血浆Cmax为约300ng/mL～约550ng/mL，例如约350ng/mL～约500ng/mL，例如约450mg/mL，例如约460ng/mL。在一些实施方式中，Cmax出现在完成髋部治疗之后约48小时。在一些实施方式中，Cmax出现在完成髋部治疗之后约72小时。
在本文方法的一些实施方式中，对象体内的布比卡因的血浆Cmax小于约850ng/mL，例如小于约800ng/mL，例如小于约750ng/mL，例如小于约700ng/mL，例如小于约650ng/mL，例如小于约600ng/mL。
在一些实施方式中，所述对象是女性人类。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，
其中，第二对象未接受多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，
其中，第二对象未接受具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的组合物：所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向第二对象施用的阿片类药物是相同的。在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向第二对象施用的阿片类药物是不同的。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合一定量的第一水相和一定量的挥发性水不溶性溶剂相来提供一定量的第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在高剪切混合器中混合并乳化所述第一乳液和一定量的第二水相，以提供一定量的第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；以及c)从第二乳液中除去挥发性水不溶性溶剂，以形成一定量的多囊脂质体颗粒组合物，其中，所述溶剂的除去包括将第二乳液与惰性气体流接触；并且其中，所述工艺进一步包括初级过滤，其中使用具有滤膜的过滤器对多囊脂质体颗粒组合物进行错流过滤，其中多囊脂质体颗粒组合物不通过滤膜；其中，所有步骤都在无菌条件下进行，所有溶液都经过无菌过滤，多囊脂质体颗粒组合物可立即用于人体给药；并且其中，初级过滤包括：多囊脂质体颗粒组合物的第一浓缩；以及缓冲液交换，使多囊脂质体颗粒组合物的pH在约5～约8之间；初级过滤在约0.1psi～约20psi，例如约7psi的跨膜压强下进行。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，
其中，第二对象未接受具有预定的均匀粒径分布的多囊脂质体颗粒药物组合物，该多囊脂质体颗粒药物组合物通过包括以下步骤的工艺制得：a)通过混合第一水相和挥发性水不溶性溶剂相来提供第一乳液，所述溶剂相包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；b)在混合器中混合并乳化所述第一乳液和第二水相，以提供第二乳液，所述第二乳液包含连续的水相；c)利用至少一个喷射环、至少一个喷射管或至少一个配合装置使惰性气体鼓泡通过第二乳液，从第二乳液中喷射出挥发性水不溶性溶剂，以形成多囊脂质体颗粒的水性悬浮液；d)进行初级过滤，其中使用过滤器对多囊脂质体颗粒的水性悬浮液进行错流过滤，以将第二水相与水性成分进行交换，以提供初始量的水性介质，其中，过滤器的膜孔径为0.07～0.45μm；e)通过错流过滤进行次级过滤，以减少初始量，以提供后续量为初始量的10％～90％的水性介质，并且其中，错流过滤使用过滤面积为23平方英尺以上的工艺规模切向流过滤器来进行，其中，所有步骤都在无菌条件下进行；f)组合物的制备量或批次大于一升；其中，第一乳液在体积至少为10升的第一乳化容器中混合；以及g)其中均匀粒径分布的数量加权平均粒径至少为10微米。
在本文方法的一些实施方式中，对象是第一对象，其中，在完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的组合物：
所述多囊脂质体包含布比卡因或其盐，并具有包括多个非同心腔室的结构，并且包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质，其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：用蒸发装置从包含第一组分核和水相壳的多囊脂质体前体液滴中除去有机溶剂，所述蒸发装置包括：具有顶部、底部和圆壁的溶剂除去容器；至少一个雾化喷嘴；载气入口孔；与顶部中心相连的溶剂除去气体出口孔；以及与容器底部相连的产物出口孔；
其中，所述工艺包括：将前体液滴导入溶剂除去容器；通过载气入口孔向圆壁沿切线方向通入载气；通过溶剂除去气体出口孔除去溶剂除去气体，以提供大直径合成膜囊体。
在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向至少一名第二对象施用的阿片类药物是相同的。在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向至少一名第二对象施用的阿片类药物是不同的。在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向第二对象施用的阿片类药物是相同的。在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向第二对象施用的阿片类药物是不同的。在一些实施方式中，向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量是平均总量。
在本文方法的一些实施方式中，在第二对象完成髋部治疗后，向第二对象施用非脂质体布比卡因或其盐，例如布比卡因盐酸盐。
在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至多100％(即，第一对象未接受阿片类药物)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至多100％(即，第一对象未接受阿片类药物)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约24小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约24小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量。在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约24小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约24小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至多100％(即，第一对象未接受阿片类药物)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约48小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约48小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量。在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约48小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约48小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至多100％(即，第一对象未接受阿片类药物)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约7天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约7天内向第二对象施用的阿片类药物的总量。在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约7天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约7天内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至多100％(即，第一对象未接受阿片类药物)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约14天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约14天内向第二对象施用的阿片类药物的总量。在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约14天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约14天内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。在本文方法的一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低至多100％(即，第一对象未接受阿片类药物)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向第二对象施用的阿片类药物是相同的。在一些实施方式中，向第一对象施用的阿片类药物和向第二对象施用的阿片类药物是不同的。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100～约200，例如约125～175，例如约140～160，例如约150，例如约147.9；在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约150～约250，例如约165～200，例如约170～190，例如约175～180，例如约178.5。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC比在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内的第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC低至少约10％，例如低至少约17％，例如低至少约27％～约25％，例如低至少约25％。在一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC比第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC低至多100％(即，AUC为0)，例如低至多90％，例如低至多80％，例如低至多70％，例如低至多60％。
在本文方法的一些实施方式中，第一对象根据OBAS量表确定具有低于第二对象的瘙痒评分的痛苦。
在本文方法的一些实施方式中，在第一对象完成髋部治疗后的约120小时后，第一对象体内的布比卡因的血浆浓度比在第二对象完成髋部治疗后的约120小时后第二对象体内的布比卡因的血浆浓度高至少约10％，例如高至少约20％，例如高至少约30％，例如高至少约40％，例如高50％。在一些实施方式中，血浆浓度比第二对象体内的血浆浓度高至多500％，例如高至多400％，例如高至多300％，例如高至多200％，例如高至多100％。
在一些实施方式中，方法不包括在完成剖腹产之后向对象施用阿片类药物。
在一些实施方式中，方法不包括向对象施用一种或多种吗啡喃。在一些实施方式中，方法不包括向对象施用吗啡。
在一些实施方式中，方法不包括在完成剖腹产之后向第一对象施用阿片类药物。
在一些实施方式中，方法不包括向第一对象施用一种或多种吗啡喃。在一些实施方式中，方法不包括向第一对象施用吗啡。
在一些实施方式中，方法包括向对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约20mg～约300mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约100mg～约300mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约133mg～约300mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约133mg～约266mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向对象施用约20mL本文所述的药物组合物，其中含有约266mg布比卡因。
在一些实施方式中，方法包括向第一对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约20mg～约300mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向第一对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约100mg～约300mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向第一对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约133mg～约300mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向第一对象施用一定量的本文所述的药物组合物，该量等价于约133mg～约266mg布比卡因。在一些实施方式中，方法包括向第一对象施用约20mL本文所述的药物组合物，其中含有约266mg布比卡因。
在一些实施方式中，方法包括向对象施用药物组合物，其中包含等价于266mg布比卡因的量的磷酸布比卡因以及等价于44mg布比卡因碱的量的非脂质体布比卡因。
在一些实施方式中，方法包括向第一对象施用药物组合物，其中包含等价于266mg布比卡因的量的磷酸布比卡因以及等价于44mg布比卡因碱的量的非脂质体布比卡因，并且向第二对象施用非脂质体布比卡因，其量等价于44mg布比卡因。
在一些实施方式中，非脂质体布比卡因可以是例如布比卡因盐酸盐的形式。
在一些实施方式中，方法包括向对象施用一种或多种非阿片类镇痛药。在一些实施方式中，一种或多种非阿片类镇痛药是一种或多种NSAID。在一些实施方式中，一种或多种非阿片类镇痛药是酮咯酸、对乙酰氨基酚或布洛芬中的一种或多种。因此，在一些实施方式中，方法包括向对象施用酮咯酸、对乙酰氨基酚或布洛芬中的一种或多种，其中，在完成髋部治疗后的至多72小时内，以如下量向对象施用酮咯酸、对乙酰氨基酚或布洛芬中的一种或多种：
·在皮肤切口缝合时和TAP浸润之前各一次IV施用酮咯酸15mg
·在皮肤切口缝合时静脉内(IV)施用对乙酰氨基酚1000mg
·在手术结束时每6小时一次(q6h)按计划口服(PO)对乙酰氨基酚650mg，最多持续72小时
·在手术结束时q6h按计划PO布洛芬600mg，最多持续72小时
在一些实施方式中，方法包括向对象施用阿片类药物，其中，以如下量施用一种或多种阿片类药物：
-每4小时一次或按需口服速释羟考酮5～10mg
-每4小时一次或按需IV施用吗啡1～2mg或氢吗啡酮0.3～0.5mg
在一些实施方式中，第一对象是女性人类，并且第二对象是女性人类。
在本文所述任一方法的一些实施方式中，方法产生手术后局部镇痛。
在本文所述任一方法的一些实施方式中，方法产生手术后区域镇痛。
除非另外定义，否则，本文中所使用的所有技术和科学术语都具有本发明所属领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于本文所述的那些方法和材料，但是，下面描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。
对于本文所述药物组合物中存在的布比卡因或其盐(例如磷酸布比卡因)而言，术语“治疗有效”是指多囊脂质体内的第一水相中存在的麻醉剂以足以达到特定麻醉水平的方式释放出来。确切的剂量会因具体的麻醉剂等因素以及患者的年龄、性别、总体状况等患者因素而异。本领域技术人员可以很容易地考虑到这些因素，并利用它们来确定有效的治疗浓度，而无需进行过多的实验。
如本文所用，“非脂质体布比卡因”是指不是脂质体形式的布比卡因或其盐。例如，“非脂质体布比卡因”是指不包含在多囊脂质体中的布比卡因或其盐。术语“非脂质体布比卡因”涵盖包含不是脂质体形式的布比卡因或其盐的组合物。
如本文所用，剖腹产手术的“完成”发生在完成皮肤切口缝合的时候。
如本文所用，“VAS疼痛强度评分”是指以下文献中描述的视觉模拟量表疼痛强度评分：Delgado等,J Am Acad Orthop Surg Glob Res Rev.2018年3月；2(3):e088,2018年3月23日在网上公开.doi:10.5435/JAAOSGlobal-D-17-00088，通过引用将其全文纳入本文。
本文所述方法中施用的组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸，以及磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
在一些实施方式中，水相还包含盐酸。
多囊脂质体(或称“MVL”，本文中用于指代一个多囊脂质体或多个多囊脂质体)是一种脂质囊泡，具有多个非同心的内部水性腔室，内膜以网络形式分布在整个MVL中。腔室中可以含有酸，该酸能有效包封布比卡因或其盐，并调节其释放速率。MVL的制备在例如Kim等,Biochim.Biophys.Acta 728,339-348,1983中描述。在一些实施方式中，MVL按照US 9,192,575中描述的工艺制备，通过引用将其全文纳入本文。在一些实施方式中，MVL按照US8,182,835中描述的工艺制备，通过引用将其全文纳入本文。在一些实施方式中，MVL按照US8,834,921中描述的工艺制备，通过引用将其全文纳入本文。在一些实施方式中，MVL按照US9,205,052中描述的工艺制备，通过引用将其全文纳入本文。
在一些实施方式中，多囊脂质体(“MVL”)通过如下工艺制备。含有布比卡因的非氢卤酸盐(例如磷酸布比卡因)的“油包水”型乳液由两个不相溶的相(脂质相和第一水相)形成。脂质相由至少一种两性脂质和至少一种中性脂质在挥发性有机溶剂中组成。术语“两性脂质”是指具有亲水性“头”基和疏水性“尾”基的分子，可以具有成膜能力。如本文所用，两性脂质包括带净负电荷的两性脂质、净正电荷的两性脂质、和两性离子型脂质(在其等电点处不带净电荷)。术语“中性脂质”是指本身不具有囊泡形成能力，并且不带有电荷或亲水性“头”基的油脂。中性脂质的例子包括但不限于不带有电荷或亲水性“头”基的甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、甾醇酯，以及烷烃和角鲨烯。
两性脂质可从多种在同一分子中具有疏水性区域和亲水性区域的脂质中选择。合适的两性脂质是两性离子型磷脂，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱和溶血磷脂酰乙醇胺。阴离子型两性磷脂如磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸和心磷脂也是合适的。阳离子型两性磷脂如酰基三甲基铵丙烷、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺也是合适的。
适合的中性脂质有甘油三酯、丙二醇酯、乙二醇酯和角鲨烯。可用于本发明的甘油三酯的例子有：三油酸甘油酯、三棕榈油酸甘油酯、三肉豆蔻油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯和三癸酸甘油酯。可用于本发明的甘油三酯中的脂肪链可以全部相同，也可以不全部相同(混合链甘油三酯)，包括全部不同。饱和脂肪链和不饱和脂肪链都可用于本发明。丙二醇酯可以是辛酸和癸酸的混合二酯。
本发明可使用多种类型的挥发性有机溶剂，包括醚、酯、卤代醚、烃、卤代烃或氟利昂。例如，乙醚、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、异氟烷(Forane)及它们的任何组合都可用于制造本发明的组合物。
任选地，脂质相中可包括其他成分。其中有胆固醇或植物固醇。
第一水相包含布比卡因或其盐(例如磷酸布比卡因)、至少一种多羟基羧酸和至少一种二元或三元无机酸。在一些实施方式中，还包含盐酸。二元或三元无机酸包括硫酸和磷酸。第一水相中还包含葡萄糖醛酸、葡萄糖酸和酒石酸等多羟基羧酸。第一水相中存在的二元或三元无机酸的浓度为0.01mM～约0.5M、或优选约5mM～约300mM。当使用盐酸时，其以约0.1mM～约50mM、或优选约0.5mM～约25mM的较低量存在。
脂质相和第一水相通过机械湍流混合，例如使用旋转或振动叶片、摇动、通过挡板结构或多孔管道挤出、超声波或喷嘴雾化，以产生油包水乳液。因此，布比卡因或其盐(例如磷酸布比卡因)可在制造MVL的第一步中直接包封。
然后，通过上述方法将整个油包水乳液分散到第二水相中，以形成悬浮在第二水相中的溶剂小球。术语“溶剂小球”是指有机溶剂的微小球状液滴，其中悬浮着多个较小的水溶液液滴。因此，由此产生的溶剂小球包含多个水滴，其中溶解有布比卡因或其盐(例如磷酸布比卡因)。第二水相可含有诸如葡萄糖和/或赖氨酸等其他成分。
然后，通过例如从悬浮液表面蒸发等方法从小球中除去挥发性有机溶剂。当溶剂基本或完全蒸发后，就形成MVL。可用于蒸发的气体包括氮、氩、氦、氧、氢和二氧化碳。替代地，还可以通过喷射、旋转蒸发或使用溶剂选择性膜来除去挥发性溶剂。
在一些实施方式中，MVL按照US10,398,648中描述的工艺制备，通过引用将其全文纳入本文。在一些实施方式中，MVL按照US 9,585,838中描述的工艺制备，通过引用将其全文纳入本文。
在一些实施方式中，MVL按照US2011-0250264、US2013-0306759、US 2013-0177634、US2013-0177633、US2013-0177635、US2013-0195965、US2013-0177636、US2013-0183373、US2013-0177638、US2013-0177637、US2013-0183372、US2013-0183375、US2016-0361260或US2018-0092847中描述的工艺制备，通过引用将它们各自全文纳入本文。
实施例
实施例1
如图1所示，将针尖侧向朝向腰肌腱，将本文所述的药物组合物注射入对象的髋部。
应理解，可进行各种修改而不背离发明的精神和范围。因此，其他实施方式包括在所附权利要求书的范围内。

Claims (61)

1.一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
2.一种治疗对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中，水相还包含盐酸。
4.如权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，两性脂质选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酸、心磷脂、二酰基二甲基铵丙烷和硬脂胺。
5.如权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，中性脂质是至少一种甘油三酯。
6.如权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，药物组合物包含治疗有效量的磷酸布比卡因。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，药物组合物包含等价于约20mg～约300mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。
8.如权利要求7所述的方法，其中，药物组合物包含等价于约133mg～约266mg布比卡因的量的磷酸布比卡因。
9.在一些实施方式中，方法不包括通过硬膜外注射来施用药物组合物。
10.如权利要求1～9中任一项所述的方法，其中，方法包括通过腹横肌平面(TAP)阻滞来施用药物组合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中，在完成髋部治疗之后施用药物组合物。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中，方法包括通过超声引导下的腹横肌平面(TAP)阻滞来施用药物组合物。
13.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，方法不包括在完成治疗之后向对象施用阿片类药物。
14.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，方法包括在完成治疗之后向对象施用阿片类药物。
15.如权利要求14所述的方法，其中，方法包括在完成治疗之后向对象施用少于200mg、例如少于100mg、例如少于50mg、例如少于25mg的阿片类药物。
16.如权利要求15所述的方法，其中，阿片类药物是羟考酮，并且方法包括在完成治疗后的最初约72小时内，施用总量少于或等于10mg的羟考酮或施用总量少于或等于15mg的吗啡。
17.如权利要求11～16中任一项所述的方法，其中，方法包括在完成治疗之后向对象施用非阿片类镇痛药。
18.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中，对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，
第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：
a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
19.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中，对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成治疗后的最初约72小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中，第二对象在完成髋部治疗后接受非脂质体布比卡因或其盐。
21.如权利要求20所述的方法，其中，第二对象在完成髋部治疗后接受非脂质体布比卡因盐酸盐。
22.如权利要求18、19、20或21中任一项所述的方法，其中，向第一对象施用的阿片类药物的总量比向第二对象施用的阿片类药物的总量低约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。
23.如权利要求18、19、20、21或22中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约24小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约24小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量。
24.如权利要求18～23中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约48小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约48小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量。
25.如权利要求18～24中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约7天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约7天内向第二对象施用的阿片类药物的总量。
26.如权利要求18～25中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约14天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在第二对象完成髋部治疗后的最初约14天内向第二对象施用的阿片类药物的总量。
27.如权利要求23所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约24小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约24小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。
28.如权利要求24所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约48小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约48小时内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低至少约50％。
29.如权利要求25所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约7天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约7天内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低至少约40％，例如低约50％。
30.如权利要求26所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约14天内，向第一对象施用的阿片类药物的总量比在第二对象完成髋部治疗后的最初约14天内向第二对象施用的阿片类药物的总量低至少约20％，例如低至少约30％，例如低约40％。
31.如权利要求1～17中任一项所述的方法，其中，在完成治疗后的最初72小时内，对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100～约200，例如约125～175，例如约140～160，例如约150，例如约147.9。
32.如权利要求18～30中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约100～约200，例如约125～175，例如约140～160，例如约150，例如约147.9；在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内，第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC为约150～约250，例如约165～200，例如约170～190，例如约175～180，例如约178.5。
33.如权利要求18～30中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的最初约72小时内，第一对象的VAS疼痛强度评分的AUC比在第二对象完成髋部治疗后的最初约72小时内的第二对象的VAS疼痛强度评分的AUC低至少约10％，例如低至少约17％，例如低至少约27％～约25％，例如低至少约25％。
34.如权利要求1～18或31中任一项所述的方法，其中，对象根据OBAS量表确定具有瘙痒评分小于4分，例如0、1、2或3分的痛苦。
35.如权利要求18～30或32～33中任一项所述的方法，其中，第一对象根据OBAS量表确定具有低于第二对象的瘙痒评分的痛苦。
36.如权利要求1～17、31或34中任一项所述的方法，其中，对于等价于约133mg布比卡因的本文所述的药物组合物的量，在完成治疗后的约120小时后，对象体内的布比卡因的血浆浓度为约150ng/mL～约250ng/mL，例如约175ng/mL～约225ng/mL，例如约200ng/mL，例如约210ng/mL。
37.如权利要求18～30、32～33或35中任一项所述的方法，其中，在第一对象完成治疗后的约120小时后，第一对象体内的布比卡因的血浆浓度比第二对象体内的布比卡因的血浆浓度高至少约10％，例如高至少约20％，例如高至少约30％，例如高至少约40％，例如高50％。
38.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，方法不包括在完成髋部治疗之后向对象施用阿片类药物。
39.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中，对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：
a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
40.如权利要求14～17中任一项所述的方法，其中，对象是第一对象，在完成治疗后的最初约72小时内，向第一对象施用的阿片类药物的总量低于在每名第二对象分别完成髋部治疗后的最初约72小时内向多名第二对象各自施用的阿片类药物的总量，其中，第二对象未接受包含以下成分的药物组合物：包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
41.一种对髋部治疗之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
42.一种对髋部疼痛治疗之后需要麻醉的对象进行麻醉的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
43.一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
44.一种减轻对象的髋部疼痛的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
45.一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
46.一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
47.一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
48.一种减少向髋部治疗之后的对象施用阿片类药物的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
49.一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
50.一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的量的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
51.一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含：a)多囊脂质体，其包含至少一种两性脂质和至少一种中性脂质；以及b)水相，其包含磷酸布比卡因；其中，水相被包封在多囊脂质体内。
52.一种减少向髋部治疗之后的对象施用非阿片类镇痛药的持续时间的方法，该方法包括向对象施用药物组合物，该药物组合物包含包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体，所述多囊脂质体包含：
布比卡因或其盐；
磷酸；
脂质成分，其包含至少一种两性脂质和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；以及
任选地，胆固醇和/或植物固醇；其中，所述多囊脂质体通过包括以下步骤的工艺制得：
a)制备包含磷酸的第一水性成分；
b)制备脂质成分，其包含至少一种有机溶剂、至少一种两性脂质、和至少一种缺少亲水性头基的中性脂质；
c)混合所述第一水性成分和所述脂质成分，以形成油包水乳液，其中至少一种成分包含布比卡因或其盐；
d)将所述油包水乳液与第二水性成分混合，以形成溶剂小球；以及
e)从溶剂小球中除去有机溶剂，以形成包封有磷酸布比卡因的多囊脂质体。
53.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中，针尖位于注射针的远端。
54.如权利要求53所述的方法，其中，针的针长为60mm～150mm。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中，针的直径为25号～20号。
56.如权利要求53～55中任一项所述的方法，其中，施用包括使用相对于成像换能器的平面内插入模式推进针。
57.如权利要求53～56中任一项所述的方法，其中，施用包括从外侧向内侧的方向推进针尖。
58.如权利要求53～57中任一项所述的方法，其中，施用包括沿着头侧向尾侧、外侧向内侧的轨迹推进针尖。
59.如权利要求53～58中任一项所述的方法，其中，在针的靠近针尖的部分与AIIS平行时注射组合物。
60.如权利要求53～59中任一项所述的方法，其中，在针的远端部分与AIIS对齐、并且位于AIIS和腰肌腱之间的腰肌腱外侧时注射组合物。
61.如权利要求53所述的方法，其中，针尖与腰肌腱和耻骨支之间的肌筋膜平面间隔开。
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