CN116920753B - 一种纳米材料自组装合成微反应器 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种纳米材料自组装合成微反应器，包括基体，其上设有外相流体进口、内相流体进口、螺旋扰流装置以及混合流体出口，基体内设有第一管路与第二管路，第一管路连通外相流体进口与混合流体出口，第二管路进口端与内相液体进口连通，第二管路出口端设于第一管路内；两者之间设有间隔，间隔内设有螺旋扰流装置，螺旋叶片将内外管之间的通道分成等分，通入螺旋扰流装置的流体在通过子通道之后，获得径向和周向的分速度，子通道内的流体再次汇聚后形成螺旋涡流，聚焦于第二管路出口。在螺旋涡流条件下，第二管路出口端的内相流体与外相流体快速混合，促进两种液体之间物质的快速交换，实现单分散纳米颗粒的快速制备和颗粒粒径的精准调控。
Description
技术领域
本发明涉及微反应器装置设计技术领域，具体涉及一种纳米材料自组装合成微反应器。
背景技术
纳米材料在微电子、化学、能源、生命科学和医药领域已有广泛的应用。尤其是近年来,纳米颗粒材料在生物医学领域体现出越来越多的应用价值，如用于医疗成像的纳米颗粒，用于靶向药物控释的纳米载体材料。纳米材料在生物医药领域得以应用的优势在于，纳米材料的高比表面积使其具有高溶解性和高级渗透性，这对于许多非水溶性或弱水溶性药物具有重要意义，可增加药物分子的释放。
纳米药物是以一种以适当载体材料与原料药结合形成具有纳米尺度的药物制剂。纳米药物在疾病诊疗疫苗研发等领域都有研究，有诸多已经应用于癌症、皮肤病等领域的临床纳米药物，近年来市场规模的显著扩大表明纳米药物具有广阔的应用前景。
但纳米药物生产成本高、且难以大规模生产，这阻碍了其商业化进程。传统方法批量合成纳米颗粒，在混合过程中温度通常难以精确控制，所得纳米颗粒存在粒度不均匀，批次之间的差异过大等问题。
发明内容
因此，本发明所要解决的技术问题在于传统方法批量合成纳米颗粒，在混合过程中温度通常难以精确控制，所得纳米颗粒存在粒度不均匀，批次之间的差异过大等问题。
为此，本发明提供一种纳米材料自组装合成微反应器，包括：
基体，其上设有内相流体进口、外相流体进口以及混合流体出口；
第一管路，设于所述基体内，且所述第一管路连通所述外相流体进口与所述混合流体出口；
第二管路，设于所述基体内部，所述第二管路进口端与所述内相流体进口连通，所述第二管路出口端设于所述第一管路内；
其中，所述第二管路外壁与所述第一管路内壁之间设有间隔，所述间隔内设有螺旋扰流装置，所述螺旋扰流装置被配置为使经过其的液体产生螺旋涡流聚焦于第二管路出口端；
所述第一管路中外相流体被配置为经过所述螺旋扰流装置后与所述第二管路出口端所流出内相液体混合，而后经所述混合流体出口排出。
可选地，所述螺旋扰流装置为螺旋叶片，以增强同轴聚焦流的反应过程，所述螺旋叶片内外侧分别与所述第二管路出口端外壁以及所述第一管路内壁连接。
可选地，所述螺旋扰流装置为螺旋叶片结构，所述螺旋叶片结构以扇形作为截面沿两个平行的旋转螺旋线和中心轴放样来构建螺旋叶片。
可选地，若干螺旋叶片将第二管路外壁与所述第一管路内壁之间的通道分成若干分的螺旋子通道，通入螺旋扰流装置的流体被所述子通道分成若干分，以使流体在螺旋叶片分隔出的子通道内流动旋转。
可选地，若干所述螺旋叶片等间距设于两管路间隔内，以将第二管路外壁与所述第一管路内壁之间的通道等分成若干螺旋子通道。
可选地，所述螺旋扰流装置距所述第二管路出口端距离为0.01-5mm，以减少液体接触处的几何不连续性。
可选地，所述第一管路内第二管路出口端至第一管路出口端部分，所述第一管路横截面逐渐减小。
可选地，所述第一管路内第二管路出口端至第一管路出口端部分，所述第一管路为圆台收缩通道。
可选地，所述第一管路出口端部分与所述第二管路出口端部分同轴设置。
可选地，内相流体流量为0.1ml/min至10ml/min，外相流体流量为10ml/min至100ml/min。
本发明提供的一种纳米材料自组装合成微反应器，具有如下优点：
1.本发明提供一种纳米材料自组装合成微反应器，包括基体，其上设有外相流体进口、内相流体进口以及混合流体出口，基体内设有第一管路与第二管路，第一管路连通所述外相流体进口与所述混合流体出口，第二管路进口端与所述内相液体进口连通，所述第二管路出口端设于所述第一管路内；其中，所述第二管路出口端外壁与所述第一管路内壁之间设有间隔，所述间隔内设有螺旋扰流装置，所述螺旋扰流装置被配置为使经过其的液体产生聚焦于第二管路出口端的涡流；所述第一管路内外相流体被配置为经过所述螺旋扰流装置后与所述第二管路出口端所流出内相液体混合，而后经所述混合流体出口排出。
此结构的纳米材料自组装合成微反应器，通过设置第二管路出口端设于所述第一管路内，所述第二管路出口端外壁与所述第一管路内壁之间设有间隔，所述间隔内设有螺旋扰流装置，所述螺旋扰流装置被配置为使经过其的液体产生涡流，进而在通过外相流体进口向第一管路内通入外相流体时，外相流体会流经螺旋扰流装置，经过螺旋扰流装置的扰流会在螺旋扰流装置末端一侧形成涡流。在层流的涡流的条件下，第二管路的出口端的内相流体与外相流体快速混合，两种液体中的物质的快速交换，实现纳米颗粒的快速制备和颗粒粒径的精准调控。
2.本发明提供一种纳米材料自组装合成微反应器，整个螺旋结构由单个螺旋叶片圆周阵列构成。螺旋叶片没有延伸到内管出口，从而减少了液体接触处的几何不连续性，可以更有效地聚焦脂质溶液。若干螺旋叶片将内外管之间的通道分成若干等分，通入螺旋扰流装置的流体被这些子通道分成若干等分，流体在叶片分隔出的子通道内流动旋转，通过子通道之后，获得径向的周向的分速度，子通道内的流体再次汇聚后形成螺旋涡流，聚焦于第二管路出口端。在螺旋涡流条件下，第二管路出口端的内相流体与外相流体快速混合，促进两种液体之间物质的快速交换，实现纳米颗粒的快速制备和颗粒粒径的精准调控。
3.本发明提供一种纳米材料自组装合成微反应器，所述第一管路内第二管路出口端至第一管路出口端部分，所述第一管路横截面逐渐减小。
此结构的纳米材料自组装合成微反应器，通过设置第一管路横截面逐渐减小，有助于外相缓冲液进一步聚焦于内相溶液。
4.本发明提供一种纳米材料自组装合成微反应器，添加额外的螺旋扰流装置其目的在改进常规同轴微混合器中低效的扩散混合，通过高效稳定的螺旋聚焦涡流极大缩短了不同流体在装置的混合时间，从而实现不同相物质的快速交换,依靠此装置可以实现对纳米颗粒性质的精准调控。
5.本发明所构建的纳米材料自组装合成微反应器相比于传统的聚焦涡流微流控微反应器，可以大幅度提高所合成纳米颗粒的均一性，本发明以纳米脂质体制备为例，采取本合成微反应器合成的纳米脂质体的多分散指数(PDI)普遍可以达到0.1以下。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器的整体侧视截面图；
图2为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器中螺旋扰流装置的横截面示意图；
图3为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器中进入螺旋扰流装置的外相流体流动状态示意图；
图4为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器中流出螺旋扰流装置的外相流体流动状态示意图；
图5为CFD模拟软件中显示的通过螺旋扰流装置以后的流体流线图（流体总流速为40ml/min,内外相流量比为1：40）；
图6为本发明的实施例2中提供的方法制备的DMPC脂质体随总流速变化的粒径变化图；
图7本发明的实施例2中提供的方法制备的DMPC脂质体随总流速变化的粒径分布图；
图8为本发明的实施例3中提供的方法制备的PEG改性脂质体随总流速变化的粒径变化图；
图9为本发明的实施例3中提供的方法制备的PEG改性脂质体随总流速变化的粒径分布图；
图10为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器制备的纳米脂质体颗粒冷冻透射电镜图；
图11为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器中螺旋扰流装置的另一种结构示意图；
图12为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器中螺旋扰流装置的另一种结构剖视图；
附图标记说明：
1-基体；
2-内相流体进口；
3-外相流体进口；
4-混合流体出口；
5-第一管路；
6-第二管路；
7-第二管路出口端；
8-螺旋扰流装置。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。
实施例1
纳米药物是以一种以适当载体材料与原料药结合形成具有纳米尺度的药物制剂。纳米药物在疾病诊疗疫苗研发等领域都有研究，有诸多已经应用于癌症、皮肤病等领域的临床纳米药物，近年来市场规模的显著扩大表明纳米药物具有广阔的应用前景。
但纳米药物生产成本高、且难以大规模生产，这阻碍了其商业化进程。传统方法批量合成纳米颗粒，在混合过程中温度通常难以精确控制，所得纳米颗粒存在粒度不均匀，批次之间的差异过大等问题。
为此，本实施例提供一种纳米材料自组装合成微反应器，如图1所示，包括基体1，呈长方体状，基体1上侧设置有内相流体进口2、外相流体进口3；基体1右侧面上设置有混合流体出口4。
在本实施例中，如图1所示，基体1内部设置有第一管路5以及第二管路6，第一管路5呈L状，其连通外相流体进口3与混合流体出口4，进而在使用时，通过外部设备向外相流体进口3内部通入外相流体，外相流体通入第一管路5后经过螺旋扰流装置8从混合流体出口4流出。
第二管路6也呈L状，其竖直的部分为进液口，与内相流体进口2连通，第二管路出口端7为第二管路出液口，在使用时，外相流体进口3、内相流体进口2内部同时工作，即外相流体进口3向第一管路5内注入外相流体，内相流体进口2向第二管路6内注入内相流体，外相流体聚焦于第二管路出口端7，两者在第二管路出口端7混合后经过混合流体出口4排出。其中，外相流体指的是在第一管路5内流动的液体，内相流体指的是在第二管路6内流动的液体，例如在制备脂质体的微反应器时，外相流体采用PBS溶液，内相流体采用脂质溶液。
在本实施例中，如图1和图2所示，第二管路6外壁与第一管路5内壁之间设有间隔，间隔内用于放置螺旋扰流装置8；在本实施例中，如图2、图3和图4所示，螺旋扰流装置8为螺旋叶片，螺旋叶片数量为六，螺旋扰流装置8以扇形作为截面沿两个平行的旋转螺旋线和中心轴放样来构建螺旋叶片，螺旋叶片内外侧分别与第二管路6外壁以及第一管路5内壁连接，进而在通过外相流体进口3向第一管路5内通入外相流体时，六个螺旋叶片将内外管之间的通道分成六等分，通入螺旋扰流装置8的流体被这些子通道分成六等分，流体在叶片分隔出的子通道内流动旋转，通过子通道之后，获得径向的周向的分速度，子通道内的流体再次汇聚后形成螺旋涡旋场，聚焦于第二管路出口端7。在层流的涡流的条件下，第二管路出口端7的内相流体与外相流体快速混合，两种液体中的物质的快速交换，实现纳米颗粒的快速制备和颗粒粒径的精准调控。
在其他的一些实施方式中，如图11和图12所示，螺旋叶片数量也可以设置为三个。可以理解，螺旋叶片数量的改变，及其他类似的结构诱导螺旋聚焦涡流的结构都为本发明的创造的保护范围内。
如图3所示为本发明的实施例中提供的纳米材料自组装合成微反应器中进入螺旋扰流装置8的外相流体流动状态，外相流体沿着轴向平直进入螺旋扰流装置8，经过螺旋扰流装置8后，外相流体流动状态为图4所示，外相流体转变为螺旋涡流。图5的CFD模拟软件中显示的通过螺旋扰流装置8以后的流体流线图也进一步验证了该结果。
目前，现有的微反应器可以分为两类：有源和无源微混合装置。有源微混合器需要外部能量供给还需要控制较多变量，无源微混合器仅利用几何结构来完成被动混合，且无源微反应器装置扩散是流体混合的主要方式，此种无源微反应器装置通道尺寸比较小，通过自组装的形式形成纳米颗粒比较容易堵塞管道。本实施例中在第二管路出口端7外壁与第一管路5内壁之间设置螺旋扰流装置8，在保证通道尺寸较大的同时保证了良好的制备效果，避免了由于常规反应器尺寸太细造成的管道堵塞。
且相对于目前的流体被动扩散，本实施例以涡流条件下实现物质的快速交换,可大大加速纳米颗粒的形成时间，既保证了高通量的生产又保证了颗粒制备的均一性。
在本实施例中，内相流体流量为0.1ml/min至10ml/min，外相流体流量为10ml/min至100ml/min。外相流体：内相流体的流量比优选为40：1。
在本实施中，螺旋扰流装置8距第二管路出口端7距离为0.01-5mm，以减少液体接触处的几何不连续性，可以更有效的聚焦脂质溶液。
如图1所示，第一管路5内第二管路出口端7至第一管路5出口端部分，第一管路5横截面逐渐减小。具体在本实施中，第一管路5内第二管路出口端7至第一管路5出口端部分，第一管路5为十毫米级的圆台收缩通道，且收缩出口与混合流体出口4管径相同，收缩通道截面管径都为一个毫米级，有助于外相流体进一步聚焦于内相流体。且第一管路5出口端部分与第二管路出口端7部分同轴设置。
实施例2
本实施例提供一种脂质体的微反应器制备方法，采用上述实施例1中的纳米材料自组装合成微反应器，该方法包括以下步骤：
配制脂质材料的乙醇溶液(内相流体)10mM：称取DMPC0.0339g，胆固醇0.0155g，DCP0.0055g溶解于氯仿，旋蒸去除氯仿，形成脂质膜，通过氮气吹扫除去剩余氯仿，将样品放入真空干燥箱室温干燥8小时，将脂质膜溶于10ml乙醇。
准备PBS溶液(外相流体)：将PBS磷酸盐缓冲液放置在烧杯中通过平流泵注入到实施例1中的微反应器中。
安装：将装有有机相（内相流体）的5ml注射器置于精密注射泵进行固定，并连接微反应器的内相流体进口2；将装有水相（外相流体）的烧杯器固定，通过平流泵连接微反应器的外相流体进口3。按照水相：有机相的流量比40：1微反应器参数进行设置。
制作：精密注射泵与平流泵分别连接微反应器的内相流体进口2与外相流体进口3，混合流体出口4打开；同时启动两台泵，使得内相流体和外相流体在微反应器中混合，而后在混合流体出口4流出，弃掉初始的20％流出液，收集其余流出液，制备完成后直接用粒度仪测定脂质体的粒径和多分散性（PDI）。
对比：微反应器的种类分为没添加螺旋叶片的微反应器和添加了螺旋叶片的微反应器。其中添加螺旋叶片的本发明设计的微反应器标注为螺旋组，没添加螺旋叶片的微反应器标注为无螺旋组。
以恒定内外相对比流量FRR=40操作涡旋聚焦装置时，总流速从30ml/min至80ml/min逐渐增加，总流速（TFR）的提高也提高了整体脂质体生产通量。
TFR对脂质体尺寸分布的影响如图6图7所示。
如附图6所示，当流量比保持在恒定的FRR值40时，观察到微反应器的总流速与脂质体大小和TFR之间存在很强的反比关系。螺旋组相较于无螺旋组的可以实现粒径更小脂质体的制备。
如附图7所示，在较高的PBS磷酸盐缓冲液流速下，脂质溶液周围的溶液旋转流速增加，聚焦过程中的混合得到加强，螺旋组相较于无螺旋组的合成的脂质体纳米颗粒的均一性有明显的提高，由微反应器制备的脂质体PDI都小于0.1。
实施例3
本实施例提供一种脂质体的微反应器制备方法，采用上述实施例1中的纳米材料自组装合成微反应器，该方法包括以下步骤：
配制PEG改性脂质材料的乙醇溶液(内相流体)10mM：称取DMPC0.0475g，胆固醇0.0097g，DPPE-PEG2K0.01g溶解于氯仿，旋蒸去除氯仿，形成脂质膜，通过氮气吹扫除去剩余氯仿，将样品放入真空干燥箱室温干燥8小时，将脂质膜溶于10ml乙醇。
准备PBS溶液(外相流体)：将PBS磷酸盐缓冲液放置在烧杯中通过平流泵注入微反应器装置中。
安装：将装有有机相(内相流体)的5ml注射器置于精密注射泵进行固定，并连接微反应器的内相流体进口2；将装有水相的烧杯器固定，通过平流泵连接微反应器的外相流体进口3。按照水相：有机相的流量比40：1微反应器参数进行设置。
制作：精密注射泵与平流泵分别连接微反应器的内相流体进口2与外相流体进口3，混合流体出口4打开，同时启动两台泵，使得内相流体和外相流体在微反应器中混合，弃掉初始的20％流出液，收集其余流出液，制备完成后直接用粒度仪测定脂质体的粒径和多分散指数（PDI）。
对比：微反应器的种类分为没添加螺旋叶片的微反应器和添加了螺旋叶片的微反应器。其中添加螺旋叶片的本发明设计的微反应器标注为螺旋组，没添加螺旋叶片的微反应器标注为无螺旋组。
TFR对脂质体尺寸分布的影响如图8、图9所示。
如附图8所示，当流量比保持在恒定的FRR值40时，观察到微反应器的总流速与脂质体大小和TFR之间存在很强的反比关系。螺旋组相较于无螺旋组的可以实现粒径更小脂质体的制备。
如附图9所示，在较高的水缓冲液流速下，脂质溶液周围的溶液旋转流速增加，聚焦过程中的混合得到加强，螺旋组相较于无螺旋组合成的脂质体纳米颗粒的均一性有明显的提高，由微反应器制备的脂质体PDI都小于0.1。
目前，一般微反应器自组装纳米颗粒的均一性虽然会比常规方法制备的好，但是均一性可能还需要进一步优化，例如，脂质体的多分散性（PDI）就比较难小于0.1。实施例2与实施例3中的脂质体的制备方法试验，从图6-图9中可以看出：实施例1中提供的纳米材料自组装合成微反应器，制备的纳米脂质体PDI都小于0.1，此微反应器既保证了高通量的生产有保证了颗粒制备的均一性。如图10所示，该装置制备的脂质体在冷冻电镜中显示的形貌也进验证了该装置合成的为单分散的纳米脂质体，具有很好的粒径均一性。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，包括：
基体（1），其上设有内相流体进口（2）、外相流体进口（3）以及混合流体出口（4）；
第一管路（5），设于所述基体（1）内，且所述第一管路（5）连通所述外相流体进口（3）与所述混合流体出口（4）；
第二管路（6），设于所述基体（1）内部，所述第二管路（6）进口端与所述内相流体进口（2）连通，第二管路出口端（7）设于所述第一管路（5）内；
其中，所述第二管路（6）外壁与所述第一管路（5）内壁之间设有间隔，所述间隔内设有螺旋扰流装置（8），所述螺旋扰流装置（8）被配置为使经过其的液体产生螺旋涡流聚焦于第二管路出口端（7）；
所述第一管路（5）中外相流体被配置为经过所述螺旋扰流装置（8）后与所述第二管路出口端（7）所流出内相液体混合，而后经所述混合流体出口（4）排出；
所述螺旋扰流装置（8）为若干螺旋叶片，以增强同轴聚焦涡流的反应过程，所述螺旋叶片内外侧分别与所述第二管路（6）外壁以及所述第一管路（5）内壁连接；
所述螺旋扰流装置（8）以扇形作为截面沿两个平行的旋转螺旋线和中心轴放样来构建螺旋叶片。
2.根据权利要求1所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，若干螺旋叶片将第二管路（6）外壁与所述第一管路（5）内壁之间的通道分成若干螺旋子通道，通入螺旋扰流装置（8）的流体被所述螺旋子通道分成若干分，以使流体在螺旋叶片分隔出的子通道内流动旋转。
3.根据权利要求2所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，若干所述螺旋叶片等间距设于两管路间隔内，以将第二管路（6）外壁与所述第一管路（5）内壁之间的通道等分成若干螺旋子通道。
4.根据权利要求2所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，所述螺旋扰流装置（8）距所述第二管路出口端（7）距离为0.01-5mm，以减少液体接触处的几何不连续性。
5.根据权利要求1所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，所述第一管路（5）内第二管路出口端（7）至第一管路（5）出口端部分，所述第一管路（5）横截面逐渐减小。
6.根据权利要求5所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，所述第一管路（5）内第二管路出口端（7）至第一管路（5）出口端部分，所述第一管路（5）为圆台收缩通道。
7.根据权利要求5所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，所述第一管路（5）出口端部分与所述第二管路出口端（7）部分同轴设置。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的纳米材料自组装合成微反应器，其特征在于，内相流体流量为0.1ml/min至10ml/min，外相流体流量为10ml/min至100ml/min。
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