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CN116919952A - 一种氨基吡喃衍生物的组合物 - Google Patents

一种氨基吡喃衍生物的组合物 Download PDF

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CN116919952A
CN116919952A CN202310894572.8A CN202310894572A CN116919952A CN 116919952 A CN116919952 A CN 116919952A CN 202310894572 A CN202310894572 A CN 202310894572A CN 116919952 A CN116919952 A CN 116919952A
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formulation
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莫毅
李洪湖
万星
叶飞
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种通式(A)化合物或者药学上可接受的盐或前药的组合物及其制备方法。

Description

一种氨基吡喃衍生物的组合物
技术领域
本发明涉及一种氨基吡喃衍生物的组合物，更具体地说，涉及含氨基吡喃衍生物的口服固体制剂及其制备方法。
背景技术
国际专利申请WO2015/192701和WO2015/192714公开了一系列氨基吡喃环衍生物，是一种较好的DPPIV抑制剂，具有预防和/或治疗2型糖尿病的潜能，例如式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物，式(III)化合物为式(II)化合物的二盐酸盐等相关结构具有良好的降低血糖的功能，可用于治疗2型糖尿病，其结构如下所示：
发明内容
本发明通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物存在易产生杂质、不稳定、质量不可控、不利于药物制剂的制备等缺点。
本发明提供了一种氨基吡喃衍生物的制剂，以便患者方便使用，制剂具有稳定、杂质少、质量可控的特点。
本发明提供了一种包含中性辅料的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物制剂，解决了其易产生杂质、不稳定、质量不可控、不利于药物制剂的制备等缺点。
本发明提供了一种不包含还原糖的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物制剂，解决了其易产生杂质、不稳定、质量不可控、不利于药物制剂的制备等缺点。
本发明提供了一种通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物制剂的制备方法。
本发明提供了一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药，其中
R1各自独立的选自H、F、Cl、Br或I；
R2各自独立的选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基，所述烷基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
环D选自5元杂芳环基，所述的杂芳环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、C1-4烷基、S(＝O)2-C1-4烷基或D1的取代基所取代，所述的杂芳环基含有2或3个N原子；
D1各自独立的选自5元杂芳环基，所述的杂芳环基任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或C1-4烷基的取代基所取代，所述的杂芳环基含有2、3或4个N原子；
n选自0、1、2、3、4或5。
在特定实例中，一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药，其中
R1各自独立的选自H或F；R2各自独立的选自H或三氟甲基；
环D选自咪唑或吡唑，所述的咪唑或吡唑任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、甲基、乙基、异丙基S(＝O)2-甲基、S(＝O)2-乙基、S(＝O)2-异丙基或D1的取代基所取代；
D1各自独立的选自四氮唑，所述的四氮唑任选进一步被0、1、2、3或4个选自H、甲基、乙基或异丙基的取代基所取代；
n选自0、1、2、3、4或5。
在特定实例中，一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药，其中药学上可接受的盐选自苯磺酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、S-(+)-扁桃酸盐、丙酸盐、巴豆酸盐、糠酸盐、肉桂酸盐、乙磺酸盐、羟基乙酸盐、乳酸盐、富马酸盐、甲酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乙醇酸盐、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、丁二酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐或苹果酸盐。
根在特定实例中，一种通式(A)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药，其中式(A)化合物选自如下结构之一：
本发明提供了一种含有通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的稳定的药物制剂；包含的制剂规格包括但不限于0.1-1mg，1-5mg，5-10mg，10-15mg，15-20mg，20-25mg，25-30mg，30-35mg，35-40mg，40-45mg和45-50mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物；更具体来说，本制剂所含规格但不限于0.5mg，5mg，10mg，12.5mg，15mg，20mg、25mg和30mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物；更优选5mg，12.5mg，15mg，25mg，30mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制剂中的所占比例包括但不限于，0.1％-50％重量百分比，0.1％-1％重量百分比、0.1％-2％重量百分比、0.1％-5％重量百分比、1％-10％重量百分比、5％-10％重量百分比、10％-25％重量百分比、20％-35％重量百分比、30-40％重量百分比、25％-50％重量百分比。例如通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物占制剂的百分比选自但不限于0.1％重量百分比、0.7％重量百分比、1％重量百分比、7.1％重量百分比、25.0％重量百分比、8.3％重量百分比、21.4％重量百分比、31.5％重量百分比、31.3％重量百分比、37.5％重量百分比、41.7％重量百分比，优选于高载药量的制剂。
在特定实例中，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物在制剂中的含量选自0.1％-50％重量百分比、0.1％-1％重量百分比、0.1％-2％重量百分比、0.1％-5％重量百分比、1％-10％重量百分比、5％-10％重量百分比、10％-25％重量百分比、20％-35％重量百分比、0.1％-0.2％重量百分比、0.6％-0.8％重量百分比、7.0％-9.0％重量百分比、6.0％-8.0％重量百分比、20.5％-22.5％重量百分比、24.0％-26.0％重量百分比、30.0％-32.0％重量百分比、36.5％-38.5％重量百分比。
在通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的制剂中，所用辅料优选使用中性稀释剂，所述稀释剂不含还原糖或还原糖混合物(稀释剂中允许含有少量以杂质形式存在的还原糖)，辅料种类包括但不限于稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、抗氧剂或甜味剂。
中性稀释剂为不含离子电荷的稀释剂。
在本发明的特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比不低于90％，在本发明的另一些特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比不低于80％，在本发明的还有一些特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比不低于70％，在本发明的也有一些特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比不低于60％，在本发明的也有一些特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比不低于50％，在本发明的也有一些特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比不低于40％。
在本发明的特定实例中，所用辅料占制剂重量百分比选自90％-99.9％、80％-99.9％、70％-99.9％、60％-99.9％、50％-99.9％、40％-99.9％。
本发明中所用的稀释剂包括但不限于蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和山梨醇中的一种或多种。本发明中优选于使用的稀释剂包括但不限于甘露醇、微晶纤维素、淀粉或预胶化淀粉中的一种或多种。
本发明中通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物药物制剂的辅料所选稀释剂不含有一水乳糖、硅化微晶纤维素、羟乙基纤维素、无水乳糖、葡萄糖、麦芽糖及其它还原性糖。
在本发明的特定实例中，稀释剂所占制剂重量百分比为80％-90％，在本发明的也有一些特定实例中，稀释剂所占制剂重量百分比为70％-80％，在本发明的还有一些特定实例中，稀释剂所占制剂重量百分比为60％-70％，在本发明的还有一些特定实例中，稀释剂所占制剂重量百分比为50％-60％。
在特定实例中，稀释剂所占制剂重量百分比选自40％-96％、50％-96％、60％-96％、70％-96％、80％-96％或90％-96％、50％-99％。
在本发明的特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于10-50mg，20-50mg，30-50mg，40-50mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于20-60mg，30-60mg，40-60mg，50-60mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于20-70mg，30-70mg，40-70mg，50-70mg，60-70mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于30-80mg，40-80mg，50-80mg，60-80mg，70-80mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于40-90mg，50-90mg，60-90mg，70-90mg，80-90mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于40-100mg，50-100mg，60-100mg，70-100mg，80-100mg。
在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于100-150mg，110-150mg，120-150mg，130-150mg，140-150mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于150-200mg，160-200mg，170-200mg,180-200mg,190-200mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于200-250mg，210-250mg，220-250mg，230-250mg，240-250mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于250-300mg，260-300mg，270-300mg，280-300mg，290-300mg。在其它一些特定实例中，稀释剂在单位制剂中的用量包括但不限于300-350mg，310-350mg，320-350mg，330-350mg，340-350mg。
在本发明的特定实例中，稀释剂选择为两种稀释剂的混合物，本发明优选微晶纤维素和甘露醇。在特定实例中，该混合物占制剂的重量百分比为40％-96％，微晶纤维素占该混合物的重量百分比为55％-75％。该混合物占制剂的重量百分比为40％-90％，其中微晶纤维素占制剂重量百分比为40％-60％。在另一些特定实例中，该混合物占制剂的重量百分比为50％-90％，其中微晶纤维素占制剂重量百分比为50％-70％。在另一些特定实例中，该混合物占制剂的重量百分比为60％-90％，其中微晶纤维素占制剂重量百分比为10％-50％。在另一些特定实例中，该混合物占制剂的重量百分比为70％-90％，其中微晶纤维素占制剂重量百分比为20％-50％。
在特定实例中，所述稀释剂选择为两种稀释剂的混合物，本发明优选微晶纤维素和甘露醇。所述此混合物占制剂含量选自40％-96％重量百分比、50％-90％重量百分比、60％-90％重量百分比、70％-96％重量百分比、80％-96％重量百分比、90％-96％重量百分比，其中微晶纤维素所占此混合物的含量选自10％-90％重量百分比、40％-60％重量百分比、10％-50％重量百分比、50％-70％重量百分比、55％-75％重量百分比、20％-50％重量百分比。
在特定实例中，稀释剂选择为两种稀释剂的混合物，本发明优选微晶纤维素和甘露醇。在特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为30-50mg，其中微晶纤维素为30-40mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中为30-60mg，其中微晶纤维素用量为20-40mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为30-70mg，其中微晶纤维素用量为10-40mg。
在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为30-80mg，其中微晶纤维素用量为10-50mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为80-100mg，其中微晶纤维素用量为20-50mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为80-120mg，其中微晶纤维素用量为20-60mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为80-140mg，其中微晶纤维素用量为20-70mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为100-160mg，其中微晶纤维素用量为30-80mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为100-180mg，其中微晶纤维素用量为30-90mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为100-200mg，其中微晶纤维素用量为30-100mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为100-220mg，其中微晶纤维素用量为30-110mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为100-240mg，其中微晶纤维素用量为30-120mg。在另一些特定实例中，该混合物在单位制剂中用量为100-260mg，其中微晶纤维素用量为30-130mg。
在特定实例中，制剂处方含34.81mg微晶纤维素和17.40mg甘露醇。
在特定实例中，制剂处方含15.00mg微晶纤维素和37.22mg甘露醇。
在特定实例中，制剂处方含微晶纤维素17.4mg和甘露醇34.8mg。
在特定实例中，制剂处方含55.59mg微晶纤维素和111.18mg甘露醇。
在本发明的特定实例中，药物制剂包含一种或几种润滑剂或助流剂。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种。本发明优选硬脂酸镁。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石粉中的一种或多种。
在特定实例中，润滑剂在单位制剂中的用量包括但不限于0.25-0.5mg、0.25-0.6mg、0.25-0.7mg、0.25-0.8mg、0.25-0.9mg、0.25-1.0mg、0.25-1.1mg、0.25-1.2mg、0.25-1.3mg、0.25-1.4mg、0.25-1.5mg、1.0-2.0mg、1.0-2.5mg、1.0-3.0mg、1.0-3.5mg、1.0-4.0mg、1.0-4.5mg、1.0-5.0mg。
在特定实例中，助流剂在单位制剂中的用量包括但不限于1-5mg、2-6mg、3-7mg、4-8mg。
特定实例中，润滑剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于0.05％-0.1％、0.05％-0.5％、0.05％-1％、0.05％-2％、0.05％-3％、1％-2％、1％-3％、2％-3％、2％-4％、2％-5％。特定实例中，助流剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于1％-2％、1％-3％、1％-4％、1％-5％。
合适的润滑剂用量，能让药物制剂有较好的外观形状，适宜的硬度，适中的崩解时限，因此润滑剂的用量对通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的药物制剂非常重要。在该申请中，单位剂量重量百分比的2％或更多的润滑剂，能为通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物提供良好硬度、崩解及片剂外观。
在特定实例中，药物制剂可以包含崩解剂，包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮以及羧甲基纤维素钙中的一种或多种。在特定实施实例中，崩解剂为交联聚维酮。
特定实例中，崩解剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于1％-2％、1％-3％、1％-4％、1％-5％、1％-6％。
在特定实例中，药物制剂可以包含一种或多种中性表面活性剂或润湿剂。中性表面活性剂包括但不限于单油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一种或多中。润湿剂包括但不限于泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种。
在特定实例中，药物制剂可以进一步包含抗氧剂以增加制剂的稳定性，包括但不限于维生素E、α-生育酚、维生素C和其相关的钠盐或钙盐、棕榈酸维生素C酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)中的一种或多中。在特定实例中，抗氧剂选择BHT或BHA中的一种或多中。
特定实例中，抗氧剂的用量占制剂的重量百分比包括但不限于0％-2％、0％-1％、0.1％-1％、0.2％-0.8％、0.4％-0.8％。
在特定实例中，药物制剂中所述的辅料进一步可包含润滑剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧剂中的一种或多种。
在特定实例中，药物制剂中所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种；助流剂选自胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石粉中的一种或多种；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮以及羧甲基纤维素钙中的一种或多种；表面活性剂选自单油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一种或多种；润湿剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种；抗氧剂选自维生素E、α-生育酚、维生素C和其相关的钠盐或钙盐、棕榈酸维生素C酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、丁羟甲苯(BHT)、丁羟基茴香醚(BHA)中的一种或多种。
在特定实例中，药物制剂中所述的润滑剂含量选自0.05％-0.1％重量百分比、0.05％-0.5％重量百分比、0.05％-1％重量百分比、0.05％-2％重量百分比、0.05％-3％重量百分比、1％-2％重量百分比、1％-3％重量百分比、2％-3％、2％-4％重量百分比；助流剂含量选自1％-2％重量百分比、1％-3％重量百分比、1％-4％重量百分比、1％-5％重量百分比；崩解剂含量选自1％-5％重量百分比、1％-3％重量百分比；抗氧剂含量选自0％-2％、0％-1％、0.1％-1％重量百分比、0.2％-0.8％重量百分比、0.4％-0.8％重量百分比。
通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物优选剂型为片剂，包括但不限于湿法制粒或干法制粒压片及直接压片；在特定实例中为未包衣片；在其它一些实例中为含羟丙甲纤维素的卡乐康速释包衣粉包衣片；也有在特定实例中为尤特奇EPO包衣粉包衣片。
在特定实例中，制剂可以进一步选择添加或不添加矫味剂或甜味剂。
在特定实例中，药物制剂包含1％-38％(W/W)的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0.4％-0.8％(W/W)的BHT、50％-96％(W/W)的微晶纤维素和甘露醇混合物或50％-96％(W/W)的微晶纤维素和预胶化淀粉混合物、2％的交联聚维酮、2％的硬脂酸镁。
在特定实例中，药物制剂包含1％-38％重量百分比的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0％-0.8％重量百分比的抗氧剂、50％-96％重量百分比的稀释剂、1％-3％重量百分比的崩解剂、1％-3％重量百分比的润滑剂。
在特定实例中，药物制剂包含1％-38％重量百分比的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物、0％-0.8％重量百分比的BHT、50％-96％重量百分比的微晶纤维素和甘露醇混合物或50％-96％重量百分比的微晶纤维素和预胶化淀粉混合物、1％-3％重量百分比的交联聚维酮、1％-3％重量百分比的硬脂酸镁。
在特定实例中，药物制剂包含通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物含量选自0.1％-50％重量百分比、0.1％-1％重量百分比、0.1％-2％重量百分比、0.1％-5％重量百分比、1％-10％重量百分比、5％-10％重量百分比、10％-25％重量百分比、20％-35％重量百分比、0.1％-0.2％重量百分比、0.6％-0.8％重量百分比、7.0％-9.0％重量百分比、6.0％-8.0％重量百分比、20.5％-22.5％重量百分比、24.0％-26.0％重量百分比、30.0％-32.0％重量百分比、36.5％-38.5％重量百分比。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧剂，47.12mg非还原糖稀释剂非还原糖稀释剂混合物，1.0mg崩解剂，1.0mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，30.4mg微晶纤维素，16.72mg甘露醇，1.0mg交聚维酮，1.0mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧剂，52.22mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.2mg崩解剂，1.2mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，36.46mg微晶纤维素，15.76mg甘露醇，1.2mg交聚维酮，1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，0.38mg抗氧剂，51.42mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.6mg崩解剂，1.6mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，0.38mgBHT，36.42mg微晶纤维素，15mg甘露醇，1.6mg交聚维酮，1.6mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方，可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中，制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片，在另外特定实例中，利用流化床制备颗粒，然后进行压片。
在其它特定实例中，所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧剂，67.02mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.4mg崩解剂，0.7mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，40mg微晶纤维素，27.02mg预胶化淀粉，1.4mg交聚维酮，0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，0.38mg抗氧剂，62.52mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.4mg崩解剂，0.7mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，40mg微晶纤维素，22.52mg预胶化淀粉，1.4mg交聚维酮，0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，0.38mg抗氧剂，71.62mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，2mg崩解剂，1mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，0.38mgBHT，45mg微晶纤维素，26.62mg预胶化淀粉，2mg交聚维酮，1mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方，可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中，制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片，在另外特定实例中，利用流化床制备颗粒，然后进行压片。
在其它特定实例中，所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，47.5mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.0mg崩解剂，1.0mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，30.4mg微晶纤维素，17.1mg甘露醇，1.0mg交聚维酮，1.0mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，52.6mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.2mg崩解剂，1.2mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，36.46mg微晶纤维素，16.14mg甘露醇，1.2mg交聚维酮，1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，51.8mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.6mg崩解剂，1.6mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，36.8mg微晶纤维素，15mg甘露醇，1.6mg交聚维酮，1.6mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方，可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中，制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片，在另外特定实例中，利用流化床制备颗粒，然后进行压片。
在其它特定实例中，所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，67.4mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.4mg崩解剂，0.7mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，40mg微晶纤维素，27.4mg预胶化淀粉，1.4mg交聚维酮，0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，62.9mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.4mg崩解剂，0.7mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，40mg微晶纤维素，22.9mg预胶化淀粉，1.4mg交聚维酮，0.7mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，72mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，2mg崩解剂，1mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，45mg微晶纤维素，27mg预胶化淀粉，2mg交聚维酮，1mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方，可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中，制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片，在另外特定实例中，利用流化床制备颗粒，然后进行压片。
在其它特定实例中，所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，56.72mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.2mg崩解剂，1.2mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含0.5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，18.91mg微晶纤维素，37.81mg甘露醇，1.2mg交聚维酮，1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，52.2mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，1.2mg崩解剂，1.2mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含5mg式(I)化合物，0.38mgBHT，17.4mg微晶纤维素，34.8mg甘露醇，1.2mg交聚维酮，1.2mg硬脂酸镁。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，166.8mg非还原糖稀释剂或非还原糖稀释剂混合物，4mg崩解剂，4mg润滑剂。
在特定实例中，式(I)化合物制剂包含25mg式(I)化合物，0.223mgBHT，55.6mg微晶纤维素，111.2mg甘露醇，4mg交聚维酮，4mg硬脂酸镁。
此处所描述的制剂处方，可以采用湿法制粒或干法制粒或直接压片制得片剂。在特定实例中，制剂处方采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片，在另外特定实例中，利用流化床制备颗粒，然后进行压片。
在其它特定实例中，所描述的制剂处方采用直接压片或干法制粒后压片制得。干法制粒压片采用干法制粒机制得颗粒。
本发明还提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，其中所述的药物制剂包含0.10mg-50mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物；优选地，其中所述的药物制剂包含0.1-1mg、1-5mg、5-10mg、10-15mg、15-20mg、20-25mg、25-30mg、30-35mg、35-40mg、40-45mg或者45-50mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物，进一步优选地，其中所述的药物制剂包含0.5mg、5mg、10mg、12.5mg、15mg，20mg、25mg或者30mg规格的通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，所述的用途通过口服的方式给药。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，所述的方式给药包括：口服，一天一次、一周一次、两周一次或者1个月一次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自1-500mg/次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自1-400mg/次、1-350mg/次、1-300mg/次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自1-5mg/次、5-10mg/次、10-20mg/次、20-25mg/次、25-50mg/次、50-75mg/次、75-100mg/次、100-125mg/次、125-150mg/次、150-175mg/次、175-200mg/次、200-225mg/次、225-250mg/次、250-275mg/次、275-300mg/次。
本发明提供一种药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途，其中所述的用途通过给予受试者包含上述所涉及的药物制剂，通式(A)化合物、式(I)化合物、式(II)化合物或式(III)化合物的给药剂量选自5mg/次、10mg/次、20mg/次、25mg/次、50mg/次、75mg/次、100mg/次、125mg/次、150mg/次、175mg/次、200mg/次、225mg/次、250mg/次、275mg/次、300mg/次。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“药学上可接受的盐”是指安全、无毒的并且既不在生物学上也不再其它方面不合乎需要，并且包括其对于兽医使用以及人类药物使用上药学可接受的，并且具有所期望的药理学活性的盐。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的酚基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的羟基。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
本发明的己知起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
通式(A)化合物或其具体结构式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物可以通过专利WO2015/192701和WO2015/192714的方法制备得到。
丁羟甲苯，英文名：dibutyl hydroxy toluene，BHT，又名二丁基羟基甲苯(Butylated Hydoxy Toluene)，别名2,6-二叔丁基对甲酚、3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯、BHT。
丁羟茴醚，英文名：Butyl hydroxyanisole，BHA,又名丁基羟基茴香醚、叔丁基-4-羟基茴香醚、丁基大茴香醚、BHA。
实施例1-5
表1
制备方法：
称取原料药和丁羟甲苯进行混合，上述处方中，0.5mg规格片原料药与丁羟甲苯直接混合，5mg、15mg、25mg、30mg规格处方采用等量递加原则进行混合，使得原料药与丁羟甲苯混合均匀。
称取微晶纤维素、甘露醇和交联聚维酮至已经混合均匀的原料药与丁羟甲苯混合物中，混合均匀。
称取硬脂酸镁于上述混合物中，完成总混。
对总混后的粉末进行压片，即得。
实施例6-8：
表2
此处所描述的制剂处方，实施例6、7采用直接压片制得片剂。
实施例8采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片。
实施例9-11
表3
此处所描述的制剂处方，实施例9、10采用直接压片制得片剂。实施例11采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片。
实施例12-14
表4
此处所描述的制剂处方，实施例12、13采用直接压片制得片剂。实施例14采用干法制粒机制得颗粒，然后进行压片。
实施例15-19
表5
实施例20-22
表6
此处所描述的制剂处方，实施例15～22采用直接压片制得片剂。
实施例23
按实施例21制备的样品，使用薄膜包衣预混剂(欧巴代20A18334-CN，白色)包衣。购自卡乐康，由以下成分组成：HPMC2910羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素和二氧化钛。
实施例24
室温下，用为还原性糖的乳糖与式(I)化合物进行相容性试验，即将两者按一定比例混合后检测式(I)化合物的杂质变化情况，结果如下表：
表7
以上数据表明，式(I)化合物与乳糖混合后杂质即显著增加，说明两者相容性较差。
实施例25
按实施例2制备的样品进行60℃稳定性放样后检测有关物质，可以看出制剂样品稳定。杂质增加情况如下表：
表8
实施例26
按实施例15-19制备的样品于60℃进行稳定性放样后检测有关物质，杂质情况如下表：
表9
上表中的总杂增加量是指60℃30天总杂质数据减去相应样品0天总杂数据。30天总杂增加量与对应处方中稀释剂混合粉中物料比例存在相关性，以微晶纤维素和甘露醇作为稀释剂混合粉时，优选微晶纤维素占混合粉的重量百分比为25％-50％。
实施例27
按实施例21制备的样品进行稳定性放样后检测有关物质，可以看出制剂样品稳定。杂质情况如下表：
表10
放样稳定性 主成分(％) 杂质个数 总杂(％)
0天 99.109 16 0.891
40℃+75％30天 98.974 16 1.026
60℃10天 98.947 13 1.053
实施例28
按实施例22制备的样品进行稳定性放样后检测有关物质，可以看出制剂样品稳定。杂质情况如下表：
表11
放样稳定性 主成分(％) 杂质个数 总杂(％)
0天 99.068 16 0.932
40℃+75％30天 99.082 15 0.918
60℃10天 98.857 18 1.143
实施例29
按实施例23制备的样品进行稳定性放样后检测有关物质，可以看出制剂样品稳定。杂质情况如下表：
表12
实施例30
按专利WO2015031228A1公开处方进行样品制备：
表13
原辅料 12.5mg规格(％)
式(I)化合物 15.6
微晶纤维素 20.0
甘露醇 59.9
交联聚维酮 2.0
硬脂酸镁 2.5
制成 80mg
此处所描述的制剂处方，采用直接压片制得片剂。
按实施例30制备的样品60℃进行稳定性放样后检测有关物质，杂质情况如下表：
表14
60℃放样稳定性 主成分(％) 杂质个数 总杂(％)
0天样品 99.142 15 0.858
10天样品 98.782 24 1.218
由上述结果可知，按实施例30制备样品在60℃10天时相对0天的杂质增加量大于本申请专利的其它实施例样品。
实施例31-33
表15
此处所描述的制剂处方，实施例31、32采用直接压片制得片剂。实施例33采用湿法制粒机制得颗粒，然后进行压片。
实施例34-36
表16
此处所描述的制剂处方，采用直接压片制得片剂。
实施例37-39
表17
此处所描述的制剂处方，采用接压片制得片剂。
实施例40
含式(I)化合物对猴口服给药，给药剂量为10mg/kg,DPP IV抑制率大于80％的时间为274小时。

Claims (11)

1.一种药物制剂，包含辅料和活性成分，所述活性成分为通式(I)化合物及其立体异构体、或其药学上可接受的盐或前药，其中所述辅料不含还原糖
2.根据权利要求1所述的药物制剂，所述辅料包含稀释剂。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，所述稀释剂选自蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、木糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素和山梨醇中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的药物制剂，所述稀释剂选自微晶纤维素和甘露醇的混合物。
5.根据权利要求4所述的药物制剂，所述稀释剂含量选自40％-96％重量百分比、60％-96％重量百分比、70％-96％重量百分比、80％-96％重量百分比、90％-96％重量百分比。
6.根据权利要求5所述的药物制剂，所述稀释剂混合物中甘露醇含量选自混合物重量的50％～80％质量百分比、60％～70％质量百分比。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的药物制剂，所述的辅料进一步包含润滑剂、助流剂、崩解剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧剂中的一种或多种；
优选地，
润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油中的一种或多种；
助流剂选自胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石粉中的一种或多种；
崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮以及羧甲基纤维素钙中的一种或多种；
表面活性剂选自单油酸甘油酯、聚山梨酯、聚乙烯醇、山梨酯中的一种或多种；
润湿剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物以及聚氧乙烯硬脂酸酯中的一种或多种；
抗氧剂选自维生素E、α-生育酚、维生素C和其相关的钠盐或钙盐、棕榈酸维生素C酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸月桂酯、丁羟甲苯、丁羟基茴香醚中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的药物制剂，其中
润滑剂含量选自0.05％-0.1％重量百分比、0.05％-0.5％重量百分比、0.05％-1％重量百分比、0.05％-2％重量百分比、0.05％-3％重量百分比、1％-2％重量百分比、1％-3％重量百分比、2％-3％、2％-4％重量百分比；
助流剂含量选自1％-2％重量百分比、1％-3％重量百分比、1％-4％重量百分比、1％-5％重量百分比。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂为固体制剂，优选地，所述固体制剂为片剂。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物制剂，其中所述药物制剂含包衣层，所述包衣层优选不含增塑剂的包衣粉制备。
11.一种权利要求1-10任意一项所述的药物制剂在制备用于糖尿病的药物中的用途。
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