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CN116917288A - 一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 - Google Patents

一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 Download PDF

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CN116917288A
CN116917288A CN202280015449.8A CN202280015449A CN116917288A CN 116917288 A CN116917288 A CN 116917288A CN 202280015449 A CN202280015449 A CN 202280015449A CN 116917288 A CN116917288 A CN 116917288A
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CN
China
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unsubstituted
alkyl
substituted
cancer
halogenated
Prior art date
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Pending
Application number
CN202280015449.8A
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陈俐娟
杨壮
叶昊宇
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Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
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Publication date
Application filed by Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd filed Critical Chengdu Zeiling Biomedical Technology Co ltd
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract

本发明公开了一种7,9‑二氢嘌呤衍生物及其制药用途。具体提供了式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体。实验表明，本发明提供的化合物对DNA‑PK具有良好的抑制活性，特别是化合物CLJ1、4、8、15、22‑25、56、59，其抑制活性甚至优于已知的DNA‑PK抑制剂AZD‑7648。本发明提供的化合物在制备DNA‑PK抑制剂中具有广阔的应用前景。本发明为抗肿瘤药物增敏剂、放疗增敏剂和治疗肿瘤的药物提供了一种新的选择，同时为治疗肿瘤的方法提供了一种新的选择。

Description

一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途 技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途。
背景技术
癌症是影响人类健康和寿命最为致命的疾病，研究如何有效抗癌是科学家们不断努力的目标。目前治疗癌症的方法和药物众多，比较有效的方法包括手术、放疗、药物治疗等手段。治疗癌症的方式包括直接杀死癌细胞、调节机体免疫等方式，其中，直接杀死癌细胞的具体作用机理包括直接损伤DNA、抑制DNA合成、抑制蛋白质的合成等。放疗以及相当多的抗癌药物，均是通过直接损伤DNA的方式来达到治疗癌症的目的，而损伤DNA会引发机体修复受损DNA，修复受损DNA会反过来提高癌细胞的存活，使得癌细胞产生抵抗。因此，若能够抑制DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞的敏感性。
在DNA损伤中，DNA双链断裂(DNA double strand break，DSB)是最严重的，是基因突变、染色体断裂的主要原因之一，对肿瘤发生、发展具有重要影响。而DSB的修复主要是通过DNA依赖性蛋白激酶(DNA-dependent protein kinase,DNA-PK)主导的DNA非同源性末端连接(nonhomologous end joining,NHEJ)进行。因此，抑制DNA-PK的功能和活性，是抑制DSB的修复、提高肿瘤细胞对放射和抗肿瘤药物敏感性的有效途径。
DNA-PK是由催化亚基DNA-PKcs和Ku70/80异二聚体组成的复合物，Ku70和Ku80(也称为Ku86)分别由人类中的XRCC6和XRCC5基因编码，对DNA的自由端具有很强的亲和力，该异二聚体可以识别DSBs并募集激酶亚基DNA-PKcs。目前，DNA-PK抑制剂在放疗增敏和化疗增敏方面的作用已经得到了证实。例如，Boeckman等研究发现，顺铂促进细胞放疗增敏的机制主要是通过阻止DNA-PKcs磷酸化目的蛋白的方式阻止DSB的NHEJ修复。因此，DNA-PK抑制剂作为放疗增敏剂和抗肿瘤药物增敏剂对提高肿瘤治疗效果具有重要的临床价值。
此外，研究还发现，DNA-PK抑制剂可以直接抑制肿瘤细胞的增殖，单独使用也具有抗肿瘤作用。已经有研究证明抑制Ku70或DNA-PKcs表达后可使宫颈癌细胞生长迟滞。
目前报道的DNA-PK抑制剂包括AZD-7648、KU-57788、NU-7441、NU-7026等等。其中，AZD-7648(CAS:2230820-11-6)是阿斯利康公司开发的一种强效和高选择性的DNA-PK抑制剂。研究表明 AZD-7648可以增强放疗和阿霉素药物化疗诱导的DNA损伤。并且，该团队还证明了将AZD-7648与PARP抑制剂奥拉帕尼联合使用后会增加ATM缺陷的细胞基因组的不稳定性，从而抑制细胞生长，促进细胞凋亡。研究还发现，AZD-7648还可以在异种移植PDX肿瘤模型中增强奥拉帕尼的疗效，持续抑制肿瘤生长。
但是，AZD-7648对DNA-PK的抑制活性仍有进一步提升的空间，同时其对PI3K家族亚型也有明显的抑制活性，此外，其PK性质中口服暴露量相对低，半衰期及清除率也需要进一步改善。因此开发出对DNA-PK具有更加优异的抑制活性，且体内外性质更加均衡的化合物具有重要的临床应用价值及社会效益。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7,9-二氢嘌呤衍生物及其在制备DNA-PK抑制剂中的用途。
本发明提供了一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
其中，R 1为LR 5，L为C 1～4亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基、取代或未取代的C 1～6烷基，所述取代基选自C 1～6烷基、SO 2R 6、COR 6、卤素、羟基；R 6选自卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
R 2选自选自C 1～6烷基、3～6元饱和杂环基、3～6元饱和环烷基；
X为NH或无；
A环为
其中，M 1、M 2、M 3、M 4、M 5各自独立的选自CH或N；
m为1～5的整数，R 3各自独立的选自取代或未取代的C 1～5烷基、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基、C 1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、COR 7，或者两个取代基连接形成环；R 7选自氢或C 1～5烷基；
n为1～4的整数；
R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的C 1～6烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基，R 8为C 1～6烷基；
Y选自N或CH；
h为0～2的整数；R y选自C 1～6烷基。
进一步地，
R 1为LR 5，L为C 1～4亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基，所述取代基选自C 1～6烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
R 2选自选自C 1～6烷基；
X为NH或无；
A环为
其中，M 1、M 2、M 3、M 4、M 5各自独立的选自CH或N；
m为1～5的整数，R 3各自独立的选自取代或未取代的C 1～5烷基、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基、C 1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、醛基，或者两个取代基连接形成环；R 7选自C 1～5烷基；
n为1～4的整数；
R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的C 1～6烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代 或未取代的的5～6元杂芳基，所述取代基各自独立的选自C 1～5烷基，R 8为C 1～6烷基。
进一步地，
所述化合物的结构如式II所示：
其中，R 1为LR 5，L为C 1～3亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基，所述取代基选自C 1～5烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～5烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
R 2选自C 1～3烷基；
M 1、M 2、M 3、M 4、M 5各自独立的选自CH或N；
m为2，其中一个R 3为C 1～3烷基，另一个R 3选自取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基、C 1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、醛基，或者两个取代基连接形成环；R 7选自C 1～5烷基。
进一步地，
所述化合物的结构如式III-a所示：
或，所述化合物的结构如式III-b1或式III-b2所示：
或，所述化合物的结构如式III-c1、式III-c2或式III-c3所示：
或，所述化合物的结构如式III-d所示：
或，所述化合物的结构如式III-e1或式III-e2所示：
或，所述化合物的结构如式III-f所示：
其中，所述R 1选自取代或未取代的以下基团： 其中L为亚甲基、NH或无；所述取代基选自C 1～3烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～3烷基、卤代或未取代的环丙基；
R a1、R b1、R b2、R c1、R c2、R d1、R e1、R e2、R f1各自独立的选自取代或未取代的以下基团： 所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、醛基，或者两个取代基连接形成环；R 7选自C 1～3烷基。
进一步地，
所述化合物的结构如式IV所示：
其中，R 1为LR 5，L为C 1～3亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基，所述取代基选自C 1～5烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～5烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
R 2选自C 1～3烷基；
n为1～4的整数；
R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～5烷基、卤代或未取代的C 1～5烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的5～6元杂芳基，所述取代基各自独立的选自C 1～5烷基，R 8为C 1～5烷基。
进一步地，
所述化合物的结构如式V所示：
其中，n为1～2的整数；
R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～3烷基、卤代或未取 代的C 1～3烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的 所述取代基各自独立的选自C 1～3烷基，R 8为C 1～3烷基。
进一步地，
所述化合物为以下化合物之一：
进一步地，
所述化合物为以下化合物之一：
本发明还提供了上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备DNA-PK抑制剂中的用途。
进一步地，所述DNA-PK抑制剂为抑制肿瘤细胞受损DNA修复的药物。
进一步地，所述DNA-PK抑制剂为抗肿瘤药物增敏剂、放疗增敏剂或者治疗肿瘤的药物。
进一步地，所述抗肿瘤药物增敏剂为化疗药物增敏剂。
进一步地，所述化疗药物包括顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
进一步地，所述肿瘤包括血液系统的恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胆管细胞癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑色素 瘤、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌、鳞状细胞癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤；
所述血液系统的恶性肿瘤优选为白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤；所述肺癌优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌；所述中枢神经系统肿瘤优选为神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性胶质瘤、成神经管细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤；所述肾癌优选为肾细胞癌、透明细胞、肾嗜酸细胞瘤。
本发明还提供了一种抗肿瘤的联合用药物，它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的上述的化合物和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体。
进一步地，所述抗肿瘤药物为化疗药物。
进一步地，所述化疗药物为顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
本发明还提供了一种抗肿瘤的组合物，它由上述的化合物和抗肿瘤药物组成。
进一步地，所述抗肿瘤药物为化疗药物。
进一步地，所述化疗药物为顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
本发明还提供了一种抗肿瘤的药物，其特征在于：它是以上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的载体制得的制剂。
本发明还提供了一种治疗肿瘤的方法，所述方法是将上述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与抗肿瘤药物或放射疗法组合使用。
进一步地，所述抗肿瘤药物为化疗药物。
进一步地，所述化疗药物为顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、 MEDI4736(德瓦鲁单抗)、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀C a～b烷基表示任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。例如，C 1～6烷基是指包含1～6个碳原子的直链或支链的烷基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和/或碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。
本发明中药学上可接受的盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
桥环烷基指多环的环烷基，且该多环的环烷基中有两个环共用两个不相邻的碳原子。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个环杂原子(包括但不限于O、S或N)。“饱和杂环基”指饱和的杂环基。例如，“3～6元饱和杂环基”指环原子数为3～6的饱和杂环基。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。“饱和环烷基”指饱和的环烷基。例如，“3～6元饱和环烷基”指环碳原子数为3～6的饱和环烷基。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂 原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
DNA-PK抑制剂指抑制DNA-PK主导的DNA损伤修复的制剂，以及抑制DNA-PK表达的制剂。
抗肿瘤药物包括化疗药物、分子靶向药物和肿瘤免疫药物等。
化疗是指运用化学合成的药物治疗肿瘤的一种方法，是目前治疗肿瘤的主要手段之一。化疗药物是指在化疗中施用的药物，化疗药物可以作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。
实验表明，本发明的化合物对DNA-PK具有良好的抑制活性，特别是化合物CLJ1、4、8、15、22-25、56、59，其抑制活性甚至优于已知的DNA-PK抑制剂AZD-7648。
本发明提供的化合物在制备DNA-PK抑制剂中具有广阔的应用前景。本发明为抗肿瘤药物增敏剂、放疗增敏剂和治疗肿瘤的药物提供了一种新的选择，同时为治疗肿瘤的方法提供了一种新的选择。
本领域技术人员公知的，DNA-PK抑制剂与抗肿瘤药物顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156等联合使用，能够提高抗肿瘤药物的治疗效果。因此，本发明提供的化合物与前述抗肿瘤药物联合使用，为抗肿瘤的联合用药物提供了一种新的选择。
本说明书还涉及此类化合物及其盐治疗或预防DNA-PK介导的疾病(包括癌症)的用途；同时本发明化合物对多种肿瘤细胞增殖均具有较好的抑制活性，有些化合物比AZD-7648展示更好的抗增殖活性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：CLJ1的制备
步骤a：中间体M1的制备
常温下，向2,4-二氯-5-嘧啶甲酸乙酯(10.00g,1.0eq)与4-氨基四氢吡喃盐酸盐(6.23g,1.0eq)的乙腈溶液(250mL)中分批加入碳酸钾(15.63g,2.5eq)，常温过夜反应，TLC显示反应结束后，抽滤除去碳酸钾，滤液真空浓缩，使用PE/EA体系(3-10％)快速柱层析获得白色粉末M1，收率约70％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.66(d,J＝1.4Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),4.43–4.26(m,3H),3.98(dt,J＝12.0,3.7Hz,2H),3.56(td,J＝11.5,2.2Hz,2H),2.07–1.95(m,2H),1.60(dtd,J＝12.4,10.8,4.3Hz,2H),1.38(td,J＝7.2,1.2Hz,3H).
步骤b：中间体M2的制备
常温下，向M1(9g,1eq)的四氢呋喃溶液(90mL)中缓慢加入氢氧化锂(2.64g,2eq)的水溶液(90mL)，TLC显示反应结束后，浓缩除掉四氢呋喃及部分水，剩余混合物在常温搅拌的情况下，缓慢滴入3M的盐酸溶液，pH试纸显示pH约为5时即停止滴加，抽滤收集析出的大量固体并过夜干燥，获得白色粉末M2，未经进一步纯化即可用作下一步原料。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(d,J＝1.2Hz,1H),8.54(d,J＝7.7Hz,1H),4.17(dtt,J＝10.8,6.9,4.1Hz,1H),3.84(dt,J＝11.9,3.6Hz,2H),3.47(dd,J＝11.4,2.3Hz,2H),1.93–1.82(m,2H),1.60–1.49(m,2H).
步骤c：中间体M3的制备
常温下，向M2(8g,1eq)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(125mL)中加入叠氮磷酸二苯酯(7.2mL,1eq)和三乙胺(4.3mL,1eq)，抽氮气三次，升温至80℃，TLC显示反应结束后，真空浓缩除去大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入适量乙酸乙酯及体积三倍于乙酸乙酯的饱和氯化铵溶液萃取，分离有机层，真空浓缩，使用PE/EA(10-100％)体系快速柱层析获得中间体M3，收率49％，白色粉末。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(s,1H),4.41(tt,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.97(dd,J＝11.6,4.5Hz,2H),3.45(dd,J＝12.1,1.9Hz,2H),2.43(tt,J＝12.4,6.5Hz,2H),1.72–1.63(m,2H).
步骤d：中间体M4的制备方法
0℃条件下，向M3(6.3g,1eq)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(15mL)中分批缓慢加入NaH(1.97g,2eq)，维持0℃搅拌20-30min，缓慢滴加碘甲烷(4.62mL,3eq)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，缓慢恢复温度至室温，TLC显示反应结束后，冰浴下，缓慢加入少量饱和食盐水，待混合液不再产生气泡后，加入大量饱和食盐水，析出大量固体，抽滤后将获得的固体真空过夜干燥获得M4，白色粉末，收率90％； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.36(s,1H),4.45(tt,J＝12.2,4.2Hz,1H),3.97(dd,J＝11.6,4.5Hz,2H),3.50–3.41(m,2H),3.36(s,3H),2.43(tt,J＝12.5,6.3Hz,2H),1.68(ddd,J＝12.3,4.3,1.8Hz,2H).
步骤e：中间体M5的制备
向2-溴-4-甲基-5-氨基吡啶(0.4g,1eq)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.53g,1.2eq)、碳酸钾(0.98g,3eq)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10％,0.16g)的混合物中加入二氧六环(14mL)、乙醇(6mL)、水(12mL)的混合溶液，抽氮气三次，混合液升温至70℃，反应约2h，TLC显示反应结束，硅藻土抽滤除去不溶固体，滤液浓缩，PE/EA体系(40-80％)快速柱层析，得到中间体M5，浅黄色固体，收率69％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.95(s,1H),7.84(s,1H),7.77(s,1H),7.15(s,1H),3.89(s,3H),2.16(s,3H).
步骤f：终产物CLJ1的制备
向M4(0.1g,1eq)、M5(0.084g,1eq)、碳酸铯(0.243g,2eq)、三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0.051g,15％)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.065g，30％)的混合物中加入10mL二氧六环，抽氮气三次，混合液升温至100℃，反应过夜，TLC显示M4反应完全后，向反应液中加入5mL乙酸乙酯，硅藻土抽滤除去不溶性固体，滤液浓缩，PE/EA体系(50-100％)快速柱层析获得终产物CLJ1，浅棕色固体，收率52％。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.06(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(s,1H),7.29(s,1H),6.76(s,1H),4.49(tt,J＝12.2,4.2Hz,1H),4.09(dd,J＝11.6,4.4Hz,2H),3.90(s,3H),3.49(td,J＝12.2,1.9Hz,2H),3.35(s,3H),2.71(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.74–1.65(m,2H).ESI-MS m/z:421.2[M+H] +.
实施例2-25：CLJ2-CLJ25的制备
CLJ2-CLJ 25的制备方法同实施例1，区别仅在于将制备M5的-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为相应的硼酸酯。CLJ2-CLJ 25结构及表征如下：
实施例26-32：CLJ26-CLJ32的制备
CLJ26-CLJ32的制备方法同实施例1，只是将制备M5的2-溴-4-甲基-5-氨基吡啶替换为相应的氨基化合物，将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑替换为相应的硼酸酯。表征如下：
CLJ26, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.96(s,1H),8.57(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.87(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),4.39(ddt,J＝12.1,8.3,4.1Hz,1H),3.96(dd,J＝11.6,4.4Hz,2H),3.47–3.40(m,2H),3.29(s,3H),2.58–2.50(m,2H),2.45(s,3H),1.65(dd,J＝13.0,3.9Hz,2H).ESI-Ms m/z:407.1[M+H] +
CLJ27, 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.73(d,J＝2.6Hz,1H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.87–6.75(m,2H),4.55(tt,J＝12.2,4.2Hz,1H),4.18–4.07(m,2H),3.99(s,3H),3.59–3.50(m,2H),3.41(s,3H),2.77(qd,J＝12.6,4.7Hz,2H),2.67(s,3H),1.79–1.71(m,2H).ESI-Ms m/z:448.2[M+H] +
CLJ28, 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.92–7.86(m,1H),7.53–7.46(m,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.81(s,1H),6.28(t,J＝1.4Hz,1H),4.55(ddt,J＝12.2,8.0,4.3Hz,1H),4.13(dd,J＝11.8,4.5Hz,2H),3.91(d,J＝1.0Hz,3H),3.54(t,J＝12.0Hz,2H),3.40(d,J＝1.0Hz,3H),2.78(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.74(dd,J＝13.1,4.0Hz,2H).ESI-MS m/z:420.2[M+H] +.
CLJ29， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(d,J＝1.7Hz,1H),7.89(s,1H),7.79–7.72(m,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),6.80(s,1H),4.56(tt,J＝12.2,4.1Hz,1H),4.10(dd,J＝11.7,4.5Hz,2H),3.94(s,3H),3.53(td,J＝12.2,1.9Hz,2H),3.40(s,3H),2.78(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.35(s,3H),1.75(ddd,J＝12.3,4.2,1.8Hz,2H).ESI-MS m/z:420.4[M+H] +.
CL30， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.64(d,J＝2.0Hz, 1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.86(s,1H),7.81(s,1H),6.84(s,1H),4.57(ddt,J＝12.3,8.4,4.1Hz,1H),4.12(dd,J＝11.8,4.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.55(td,J＝12.2,1.9Hz,2H),3.42(s,3H),2.76(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.61(s,3H),1.76(dd,J＝13.3,3.9Hz,2H).ESI-MS m/z:420.2[M+H] +.
CLJ31， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(s,1H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.06(s,1H),4.61(tt,J＝12.3,4.1Hz,1H),4.16(dd,J＝11.7,4.8Hz,2H),3.94(s,3H),3.58(td,J＝12.1,1.8Hz,2H),3.43(s,3H),2.80(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.32(s,3H),1.79(dd,J＝13.2,4.2Hz,2H).ESI-MS m/z:420.2[M+H] +.
CLJ32， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.32(s,1H),8.14(s,1H),8.06(s,1H),7.85(s,1H),6.63(s,1H),4.53(tt,J＝12.3,4.2Hz,1H),4.13(dd,J＝11.8,4.5Hz,2H),3.95(s,3H),3.53(td,J＝12.2,1.9Hz,2H),3.40(s,3H),2.82–2.69(m,2H),2.57(s,3H),1.77–1.66(m,2H).ESI-MS m/z:421.1[M+H] +.
实施例33：CLJ33的制备
CLJ33的制备方法同实施例1，区别仅在于将制备M2的4-氨基四氢吡喃盐酸盐替换为盐酸美金刚，后续的中间体作出相应的替换。
EM1， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),4.29(qd,J＝7.1,1.7Hz,2H),2.19–2.13(m,1H),2.02–1.97(m,2H),1.83(d,J＝11.6Hz,2H),1.66(d,J＝11.6Hz,2H),1.43–1.14(m,13H),0.83–0.78(m,2H).
EM3， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.25(s,1H),8.14(s,1H),2.53–2.47(m,2H),2.35–2.26(m,3H),2.25–2.17(m,2H),1.51(dt,J＝12.4,2.8Hz,2H),1.37(dt,J＝12.3,2.5Hz,2H),1.31(dt,J＝12.4,2.4Hz,1H),1.22(dt,J＝12.5,2.1Hz,1H),0.94(s,6H).
EM4， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(d,J＝1.1Hz,1H),3.35(d,J＝1.0Hz,3H),2.50–2.42(m,2H),2.32–2.22(m,3H),2.18(dt,J＝11.9,1.7Hz,2H),1.48(dt,J＝12.7,2.7Hz,2H),1.39–1.26(m,3H),1.19(dq,J＝12.5,1.9Hz,1H),0.91(d,J＝1.7Hz,6H).
CLJ33， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.83(s,1H),7.86(d,J＝15.6Hz,2H),7.76(s,1H),7.30(s,1H),6.73(s,1H),3.93(s,3H),3.29(s,3H),2.35(d,J＝3.1Hz,2H),2.31(s,3H),2.24(d,J＝11.9Hz,2H),2.20–2.15(m,1H),2.11(d,J＝12.0Hz,2H),1.41(dd,J＝11.9,3.3Hz,2H),1.27(d,J＝12.8Hz,2H),1.22–1.08(m,2H),0.84(s,6H).ESI-MS m/z:499.2[M+H] +
实施例34：CLJ34的制备
CLJ34的制备方法同实施例1，区别仅在于将制备M2的4-氨基四氢吡喃盐酸盐替换为盐酸美金刚，同时中间体M6替换为FM2。FM2制备方法如下：
FM1的制备
-5℃条件下，将浓硝酸(1.5mL)的冰乙酸溶液(5mL)缓慢滴加至3,4-(亚甲二氧基)甲苯的(1g)冰乙酸(15mL)溶液中，保持该温度搅拌30min，反应液缓慢升至室温，TLC反应结束后，缓慢滴加冰水，析出大量固体，抽滤后固体真空过夜烘干，浅黄色固体，未经进一步处理即用于下一步。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.59(s,1H),7.05(s,1H),6.19(s,2H),2.47(s,3H).
FM2的制备
常温下，向FM1(1.2g,1eq)、钯炭(10％)的甲醇溶液中缓慢滴加水合肼(1mL)，常温过夜反应，TLC显示反应结束后，硅藻土抽滤，真空浓缩得目标产物，浅黄色固体，未经进一步处理即用于下 一步。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ6.57(s,1H),6.28(s,1H),5.82(s,2H),3.49–3.22(m,2H),2.08(s,3H).
CLJ34， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(s,1H),7.30(s,1H),6.68(s,1H),6.46(s,1H),5.90(s,2H),3.29(s,3H),2.41(d,J＝3.3Hz,2H),2.24(d,J＝12.0Hz,2H),2.21(s,3H),2.18(d,J＝12.1Hz,2H),1.47–1.41(m,2H),1.30(d,J＝12.5Hz,2H),1.27–1.20(m,2H),1.14(dt,J＝12.4,2.0Hz,1H),0.87(s,6H).ESI-MS m/z:462.2[M+H] +
实施例35-45：CLJ35-CLJ45的制备
CLJ35-CLJ45的制备方法同实施例1，区别仅在于将制备M2的4-氨基四氢吡喃盐酸盐替换为盐酸美金刚，后续的中间体作出相应的替换。CLJ35-CLJ45的结构与表征如下所示：
CLJ35， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.04(d,J＝17.2Hz,1H),7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.81(d,J＝6.9Hz,1H),7.32(s,1H),6.71(d,J＝13.5Hz,1H),3.95(s,4H),3.38(d,J＝5.6Hz,3H),2.48(dq,J＝12.0,6.0Hz,1H),2.34(d,J＝3.9Hz,4H),1.91–1.81(m,2H),1.73(tt,J＝11.1,5.1Hz,3H),1.18–1.11(m,2H),0.97(dd,J＝7.0,4.6Hz,1H),0.76(d,J＝6.5Hz,3H).ESI-MS m/z:433.2[M+H] +
CLJ36， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.94(s,1H),7.88(d,J＝3.8Hz,2H),7.82(s,1H),7.31(s,1H),6.79(s,1H),5.06(dtd,J＝9.9,7.4,5.7Hz,1H),4.19–3.97(m,4H),3.92(s,3H),3.36(s,3H),2.52(ddt,J＝13.1,7.8,5.4Hz,1H),2.31(s,3H),2.28–2.21(m,1H).ESI-MS m/z:407.1[M+H] +
CLJ37， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.91(s,2H),7.84(s,1H),7.33(s,1H),6.59(s,1H),4.00–3.93(m,5H),3.78(d,J＝7.2Hz,2H),3.40(s,3H),3.35(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.18(ddt,J＝11.3,7.8,3.9Hz,1H),1.62–1.54(m,2H),1.51–1.38(m,2H).ESI-MS m/z:435.2[M+H] +
CLJ38， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.10(s,1H),7.91(s,2H),7.84(s,1H),7.33(s,1H),6.59(s,1H),4.00–3.93(m,5H),3.78(d,J＝7.2Hz,2H),3.40(s,3H),3.35(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),2.35(s,3H),2.18(ddt,J＝11.3,7.8,3.9Hz,1H),1.62–1.54(m,2H),1.51–1.38(m,2H).ESI-MS m/z:377.1[M+H] +
CLJ39， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.95(s,1H),7.91(s,2H),7.83(s,1H),7.32(s,1H),6.61(s,1H),4.82(d,J＝13.6Hz,1H),4.49(ddt,J＝12.2,8.1,4.2Hz,1H),3.94(s,4H),3.38(s,3H),3.16(td,J＝13.2,2.4Hz,1H),2.59(dtd,J＝21.3,12.6,3.4Hz,2H),2.45(td,J＝12.6,4.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.09(s,3H),1.81(t,J＝13.5Hz,2H).ESI-MS m/z:498.1[M+H] +
CLJ40， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),7.89(d, J＝3.5Hz,2H),7.83(s,1H),7.32(s,1H),6.74(s,1H),4.40(tt,J＝12.2,4.0Hz,1H),4.00–3.94(m,2H),3.93(s,3H),3.37(s,3H),2.97(td,J＝12.5,2.3Hz,2H),2.73(qd,J＝12.6,4.2Hz,2H),2.35(s,4H),1.88–1.79(m,2H),1.13(dt,J＝6.9,3.4Hz,2H),0.96–0.88(m,2H).ESI-MS m/z:524.2[M+H] +
CLJ41， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.31(s,1H),8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.52(s,1H),6.86(s,1H),4.85–4.78(m,1H),4.55(ddt,J＝12.2,8.0,4.2Hz,1H),3.96(s,4H),3.40(s,3H),3.24(dd,J＝13.4,2.6Hz,1H),2.70–2.63(m,1H),2.54(qd,J＝12.1,11.7,4.4Hz,2H),2.47(s,3H),2.12(s,3H),1.84(dd,J＝28.4,12.8Hz,2H).ESI-MS m/z:552.1[M+H] +
CLJ42， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.60(d,J＝46.2Hz,1H),8.51(d,J＝5.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J＝5.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.48(d,J＝2.9Hz,1H),4.55–4.40(m,2H),4.17(t,J＝17.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.17(s,3H),2.74(t,J＝12.9Hz,1H),2.59(ddd,J＝13.9,10.5,8.3Hz,1H),2.29(dd,J＝12.3,4.7Hz,2H),2.22(d,J＝2.5Hz,3H),1.94–1.84(m,3H),1.78(d,J＝13.0Hz,2H),1.73–1.62(m,1H).ESI-MS m/z:524.2[M+H] +
CLJ43， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.00(d,J＝11.8Hz,1H),7.91(d,J＝6.8Hz,2H),7.83(s,1H),7.34(s,1H),6.89–6.79(m,1H),4.83–4.62(m,2H),4.53(tt,J＝12.2,4.1Hz,1H),4.31(d,J＝13.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.38(s,3H),3.31–3.16(m,3H),2.75–2.41(m,3H),2.36(s,3H),2.29–2.18(m,1H),1.86(dd,J＝38.3,12.8Hz,2H).ESI-MS m/z:506.2[M+H] +
CLJ44， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.99(s,1H),7.90(d,J＝5.6Hz,2H),7.83(s,1H),7.34(s,1H),6.81(s,1H),4.77(d,J＝13.2Hz,1H),4.51(ddt,J＝12.1,8.2,4.2Hz,1H),4.37(d,J＝13.6Hz,1H),3.93(s,3H),3.37(s,3H),3.17(q,J＝7.3Hz,2H),2.60–2.45(m,2H),2.35(s,3H),1.91–1.72(m,3H),0.94(d,J＝7.9Hz,2H),0.71(s,2H).ESI-MS m/z:488.2[M+H] +
CLJ45， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.93(s,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,2H),7.82(s,1H),7.31(s,1H),6.70(s,1H),4.85–4.76(m,1H),4.47(tt,J＝12.1,4.1Hz,1H),3.92(s,4H),3.36(s,3H),3.14(td,J＝13.3,2.5Hz,1H),2.57(dtd,J＝21.4,12.7,3.5Hz,2H),2.46(d,J＝4.4Hz,1H),2.32(s,3H),2.06(s,3H),1.78(td,J＝13.7,7.6Hz,2H).ESI-MS m/z:462.2[M+H] +
实施例46-53、59：CLJ46-CLJ54的制备
CLJ46-CLJ54的制备方法同实施例1，区别仅在于将M5替换为相应的市售二级胺原料。CLJ46-CLJ54的结构和表征如下：
实施例55：CLJ55的制备
CLJ55的制备同实施例1，区别仅在于将中间体SM6替换为GM3。GM3的制备方法如下：
GM1的制备
向3-甲基-4-硝基苯甲酰胺(1g)中加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(20mL)，待混合物溶清后，抽氮气三次，升温至85℃，保持此温度搅拌3h，TLC显示反应结束后，反应液真空浓缩，得到黄色油状物，常温下加入冰乙酸(30mL),缓慢滴加水合肼(2.5mL),析出大量白色固体，升温至90℃搅拌1h，反应液溶清，TLC显示反应结束后，真空浓缩，加入适量乙醚，析出大量白色固体，抽滤得固 体，未需进一步纯化即可用于下一步。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.63(s,1H),8.15–8.00(m,3H),2.59(s,3H).
GM2的制备
向GM1(1g)的四氢呋喃溶液中，一次性加入3,4-二氢-2H-吡喃(1mL)，室温搅拌下加入对少量甲苯磺酸(0.1g)，室温搅拌30min，TLC显示反应结束，反应液浓缩，PE/EA体系快速柱层析，得到白色固体。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.34(s,1H),8.13–8.01(m,3H),5.51(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),4.15–4.03(m,1H),3.81–3.69(m,1H),2.66(s,3H),2.21–2.02(m,3H),1.77–1.65(m,3H).
GM3的制备
向GM2(1.3g)、适量钯炭的甲醇溶液中缓慢滴加1.5mL水合肼溶液，常温密闭反应过夜，TLC显示反应结束后，硅藻土抽滤除去钯炭，真空浓缩得到目标产物，白色固体。
CLJ55， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.32–8.25(m,2H),8.04–7.94(m,2H),7.89(s,1H),6.91(s,1H),5.48(dd,J＝7.5,4.7Hz,1H),4.54(tt,J＝12.2,4.1Hz,1H),4.13(dd,J＝11.6,4.9Hz,3H),3.80–3.70(m,1H),3.57–3.51(m,2H),3.39(s,3H),2.77(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.41(d,J＝2.1Hz,3H),2.25–1.96(m,4H),1.73(dt,J＝11.9,3.0Hz,4H).ESI-MS m/z:491.2[M+H] +
实施例56：CLJ56的制备
向CLJ44(0.2g)的甲醇溶液中加入0.5mL浓盐酸，常温反应过夜，真空浓缩后加入10mL水，缓慢加入氢氧化钠固体颗粒，调节pH约为8，加入30mL乙酸乙酯萃取，分离有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色固体，即CLJ55。
CLJ56， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.82(s,2H),7.75(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.40(ddt,J＝12.2,8.0,4.1Hz,1H),3.97(dd,J＝11.3,4.4Hz,2H),3.44–3.37(m,2H),3.29(s,3H),2.54(dd,J＝15.9,11.3Hz,2H),2.26(s,3H),1.70–1.63(m,2H).ESI-MS m/z:407.1[M+H] +
实施例57：CLJ57的制备
CLJ57的制备同实施例1，区别仅在于将中间体SM6替换为HM2。HM2的制备方法如下：
HM1的制备
冰浴下，向GM1(1eq)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)中加入过量NaH(2eq)，冰浴搅拌30min，缓慢滴加碘甲烷的N,N-二甲基甲酰胺溶液(5mL)，反应过夜，TLC显示反应结束后，冰浴下缓慢加入饱和食盐水，析出大量固体，抽滤，固体真空过夜干燥。未经进一步纯化即可用于下一步。
HM2的制备
向HM1(1g)、适量钯炭的甲醇溶液中缓慢滴加1.2mL水合肼溶液，常温密闭反应过夜，TLC显示反应结束后，硅藻土抽滤除去钯炭，真空浓缩得到目标产物，白色固体。 1H NMR(400MHz,
Chloroform-d)δ7.98(s,1H),7.80(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.59(s,2H),2.21(s,3H).
CLJ57， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),8.01–7.93(m,2H),7.90(d,J＝1.0Hz,1H),6.87(s,1H),4.54(tt,J＝12.3,4.3Hz,1H),4.17–4.10(m,2H),3.96(s,3H),3.53(t,J＝12.0Hz,2H),3.40(d,J＝1.0Hz,3H),2.78(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.41(s,3H),1.73(d,J＝10.7Hz,2H).ESI-MS m/z:421.2[M+H] +
实施例58：CLJ58的制备
CLJ58的制备同实施例1，区别仅在于将中间体SM6替换为FM2。
CLJ58， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(s,1H),7.40(s, 1H),6.69(s,1H),6.46(s,1H),5.92(s,2H),4.50(tt,J＝12.2,4.2Hz,1H),4.11(dd,J＝11.7,4.6Hz,2H),3.57–3.47(m,2H),3.37(s,3H),2.75(qd,J＝12.5,4.6Hz,2H),2.23(s,3H),1.71(ddd,J＝12.2,4.3,1.9Hz,2H).ESI-MS m/z:384.1[M+H] +
实施例59：CLJ59的制备
CLJ59的制备同实施例1，区别仅在于将制备M2的4-氨基四氢吡喃盐酸盐替换为1-叔丁氧羰基-4-氨基哌啶，后续的中间体作出相应的替换。
IM1， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.65(s,1H),8.37(d,J＝7.8Hz,1H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),4.30–4.19(m,1H),3.99(s,2H),3.00(t,J＝12.3Hz,2H),2.03–1.91(m,2H),1.45(s,11H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
IM2， 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.76(s,1H),8.60(d,J＝8.0Hz,1H),4.30(dp,J＝15.0,6.1,5.1Hz,1H),4.07(d,J＝13.5Hz,2H),3.00(t,J＝12.7Hz,2H),2.00(d,J＝12.7Hz,2H),1.47(s,11H).
IM3, 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.33(s,1H),8.04(s,1H),4.32(tt,1H),4.07(d,2H),2.79(s,2Hs),2.14-2.30(m,2H),1.61–1.73(m,2H),1.41(s,9H).
IM4, 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.00(s,1H),4.48(tt,J＝12.3,4.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.43(s,3H),2.83(d,J＝11.4Hz,2H),2.52(qd,J＝12.6,4.5Hz,2H),1.75(s,2H),1.48(s,9H).
IM5, 1H NMR(400MHz,Chloroform-d 6)δ9.23(s,1H),8.78(s,1H),7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(s,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),4.73(s,1H),4.41(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.26(s,3H),3.05(dt,J＝12.5,7.1Hz,2H),2.93(s,1H),2.87(q,J＝7.0Hz,1H),2.50(dt,J＝13.4,7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.65(dt,J＝13.0,7.1Hz,2H),1.47(s,9H).
CLJ59的制备：
常温下，向IM5(1g)的甲醇溶液中缓慢滴加1.5mL浓盐酸，常温搅拌过夜，TLC显示反应结束后，反应液真空浓缩，加入水，缓慢分批加入氢氧化钠固体颗粒，调节pH约为8，加入三倍于水体积的乙酸乙酯，萃取分离得有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标化合物，浅黄棕色。 1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(s,1H),7.96(s,1H),7.88–7.84(m,2H),7.31(s,1H),4.59–4.46(m,1H),3.95(s,3H), 3.54(d,J＝12.4Hz,2H),3.40(s,3H),3.00–2.80(m,4H),2.37(s,3H),2.00–1.90(m,2H)。
以下通过生物学实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：化合物对DNA-PK酶的酶活性影响
1、实验方法
酶活检测及IC 50计算方法：
DNA-PK抑制活性实验方法：将DNA-PK酶加入含有50nMGST-cMyc-p53和给定浓度的Mg/ATP测定缓冲液中孵育，并通过添加Mg/ATP混合物来引发反应。在室温下孵育30分钟后，通过添加含EDTA的终止溶液终止反应。最后，添加检测缓冲液，其中包含d2标记的抗GST单克隆抗体和针对磷酸化的p53的Europium标记的抗磷酸Ser15抗体。然后用时间分辨荧光分析法读取板。并根据公式HTRF＝10000×(Em665nm/Em620nm)确定均相时间分辨荧光(HTRF)信号。
按照上述方法测得本发明实施例制得的各化合物在不同浓度下对DNA-PK酶的酶活数据，结果如表1所示；并计算出部分化合物对DNA-PK活性抑制的IC 50值，结果如表2所示。以已知DNA-PK抑制剂AZD-7648为阳性对照。
2、实验结果
表1 各化合物在不同浓度下对DNA-PK的酶活性
表2 各化合物抑制DNA-PK酶的IC 50值
Cmpd DNA-PKIC 50(nM) Cmpd DNA-PKIC 50(nM)
AZD-7648 1 CLJ29 10
CLJ1 0.1 CLJ31 2
CLJ2 8 CLJ33 1
CLJ3 2 CLJ34 3
CLJ4 0.4 CLJ35 24
CLJ5 6 CLJ36 35
CLJ8 0.8 CLJ39 17
CLJ13 2 CLJ40 3
CLJ15 0.7 CLJ41 143
CLJ17 6 CLJ44 21
CLJ18 4 CLJ46 6
CLJ20 7 CLJ47 13
CLJ22 0.1 CLJ50 3
CLJ23 0.9 CLJ51 1
CLJ24 0.4 CLJ54 4
CLJ25 0.3 CLJ56 0.4
CLJ26 25 CLJ58 1
CLJ27 161 CLJ59 0.9
表1和表2的实验结果表明，本发明提供的化合物对DNA-PK具有良好的抑制活性。特别是本发明的化合物CLJ1、4、8、15、22-25、56、59，其抑制DNA-PK的IC 50低于已知DNA-PK抑制剂AZD-7648。
实验例2：化合物对放射诱导肿瘤细胞增敏的克隆实验抑制率的测定
1、实验方法
克隆形成实验：
(1)接种细胞：在超净台中将培养皿中Hct116细胞用离心管收集，转速1000rpm离心3min，用DMED完全培养基重悬细胞，并进行细胞计数，按400个/孔的密度铺板于24孔板中，每孔500μL体积。将24孔板放置于5％CO 2的培养箱中，37℃恒温培养三天。
(2)药物处理：将待测化合物按预先设置的浓度处理Hct116细胞1h后进行辐照。以已知DNA-PK抑制剂AZD-7648为阳性对照。
(3)辐照：将药物处理后的细胞在2Gy条件下进行辐照，辐照后将细胞放入孵箱中培养一周。
(4)结晶紫染色：将24孔板中细胞上清液去除，用PBS将24孔板中细胞轻柔洗涤两次，缓慢加入甲醇在室温固定20min。弃甲醇，将24孔板放置于实验台上使甲醇挥发。加入结晶紫染色20min，结晶紫回收，用超纯水将24孔板洗涤3遍。
(5)拍照：使用化学发光成像系统进行拍照。
用软件image J分析克隆实验结果，进行定量分析。然后计算出各浓度化合物对细胞克隆形成的抑制率后，将化合物处理浓度转换成对数形式，以对数化后的浓度为x，抑制率为y，用Graphpad prism 8.0软件拟合剂量-响应曲线，并拟合IC 50值。
2、实验结果
表3 各化合物对放射诱导肿瘤细胞增敏的克隆实验抑制率的测定
表4 各化合物对放射诱导肿瘤细胞增敏的克隆实验IC 50值的测定
从表3和表4的结果可以看出，本发明提供的化合物能够有效抑制放射诱导肿瘤细胞增敏；特别是本发明的化合物CLJ1、22、23、31、54，其抑制放射诱导肿瘤细胞增敏的IC 50低于已知DNA-PK抑制剂AZD-7648。本发明提供的化合物能够用来制备放疗增敏剂。
实验例3：化合物在大鼠的体内药代动力学性质
1、实验方法
称量适量的待测化合物，先加少量1％的DMSO溶解，再加生理盐水溶液，配成1mg·mL -1的化合物溶液，待给药用。6只SD大鼠(成都达硕实验动物有限公司，许可证号：SCXK(川)2020-030)，均为雄鼠，每只200-250g，分别按5mg·kg -1静脉给药、5mg·kg -1口服给药，给药前0min和给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h和24h通过心脏穿刺从每只动物身上采集血液样本并储存在冰箱(-20℃)中。通过离心(4℃，4000g，15分钟)将血浆从血液中分离出来，并储存在-80℃的冰箱中。通过超高速液相色谱(UFLC)系统(SIL-30AC autosampler，LC-30AD chromatograph，CBM-20A communications bus module，CTO-20AC prominence column oven，日本岛津公司)检测样品，通过非隔室分析法分析血浆浓度数据。
2、实验结果
表5 各化合物的体内药代动力学性质
从表5的结果可以看出，本发明提供的化合物在包括暴露量、半衰期、清除率等方面的药代动力学性质方面优于已知DNA-PK抑制剂AZD-7648，特别是化合物CLJ1、CLJ13、CLJ31，除上述参数外，生物利用度也优于已知DNA-PK抑制剂AZD-7648。
综上，本发明提供了式I所示7,9-二氢嘌呤衍生物及其制药用途。实验表明，本发明提供的化合物对DNA-PK具有良好的抑制活性，特别是化合物CLJ1、4、8、15、22-25、56、59，其抑制活性甚至优于已知的DNA-PK抑制剂AZD-7648。本发明提供的化合物在制备DNA-PK抑制剂中具有广阔的应用前景。本发明为抗肿瘤药物增敏剂、放疗增敏剂和治疗肿瘤的药物提供了一种新的选择，同时为治疗肿瘤的方法提供了一种新的选择。

Claims (24)

  1. 式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体：
    其中，R 1为LR 5，L为C 1～4亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基、取代或未取代的C 1～6烷基，所述取代基选自C 1～6烷基、SO 2R 6、COR 6、卤素、羟基；R 6选自卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
    R 2选自选自C 1～6烷基、3～6元饱和杂环基、3～6元饱和环烷基；
    X为NH或无；
    A环为
    其中，M 1、M 2、M 3、M 4、M 5各自独立的选自CH或N；
    m为1～5的整数，R 3各自独立的选自取代或未取代的C 1～5烷基、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基、C 1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、COR 7，或者两个取代基连接形成环；R 7选自氢或C 1～5烷基；
    n为1～4的整数；
    R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的C 1～6烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基，R 8为C 1～6烷基；
    Y选自N或CH；
    h为0～2的整数；R y选自C 1～6烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：
    R 1为LR 5，L为C 1～4亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基，所述取代基选自C 1～6烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
    R 2选自选自C 1～6烷基；
    X为NH或无；
    A环为
    其中，M 1、M 2、M 3、M 4、M 5各自独立的选自CH或N；
    m为1～5的整数，R 3各自独立的选自取代或未取代的C 1～5烷基、取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基、C 1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、醛基，或者两个取代基连接形成环；R 7选自C 1～5烷基；
    n为1～4的整数；
    R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～6烷基、卤代或未取代的C 1～6烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的的5～6元杂芳基，所述取代基各自独立的选自C 1～5烷基，R 8为C 1～6烷基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
    其中，R 1为LR 5，L为C 1～3亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基，所述取代基选自C 1～5烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～5烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
    R 2选自C 1～3烷基；
    M 1、M 2、M 3、M 4、M 5各自独立的选自CH或N；
    m为2，其中一个R 3为C 1～3烷基，另一个R 3选自取代或未取代的5～6元杂芳基、取代或未取代的5～6元芳基；所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～5烷基、C 1～5烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、醛基，或者两个取代基连接形成环；R 7选自C 1～5烷基。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或 其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式III-a所示：
    或，所述化合物的结构如式III-b1或式III-b2所示：
    或，所述化合物的结构如式III-c1、式III-c2或式III-c3所示：
    或，所述化合物的结构如式III-d所示：
    或，所述化合物的结构如式III-e1或式III-e2所示：
    或，所述化合物的结构如式III-f所示：
    其中，所述R 1选自取代或未取代的以下基团： 其中L为亚甲基、NH或无；所述取代基选自C 1～3烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～3烷基、卤代或未取代的环丙基；
    R a1、R b1、R b2、R c1、R c2、R d1、R e1、R e2、R f1各自独立的选自取代或未取代的以下基团： 所述取代基各自独立的选自卤代或未取代的C 1～3烷基、C 1～3烷氧基、3～6元饱和环烷基、3～6元饱和杂环基、SO 2R 7、醛基，或者两个取代基连接形成环；R 7选自C 1～3烷基。
  5. 根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：
    其中，R 1为LR 5，L为C 1～3亚烷基、NH或无，R 5选自取代或未取代的3～6元饱和杂环基、取代或未取代的3～6元饱和环烷基、取代或未取代的桥环烷基，所述取代基选自C 1～5烷基、SO 2R 6、COR 6；R 6选自卤代或未取代的C 1～5烷基、卤代或未取代的3～6元饱和环烷基；
    R 2选自C 1～3烷基；
    n为1～4的整数；
    R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～5烷基、卤代或未取代的C 1～5烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的5～6元杂芳基，所述取代基各自独立的选自C 1～5烷基，R 8为C 1～5烷基。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物的结构如式V所示：
    其中，n为1～2的整数；
    R 4各自独立的选自氢、卤代或未取代的C 1～3烷基、卤代或未取代的C 1～3烷氧基、氰基、硝基、卤素、COOR 8、COR 8、SO 2R 8、取代或未取代的 所述取代基各自独立的选自C 1～3烷基，R 8为C 1～3烷基。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：
  8. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体，其特征在于：所述化合物为以下化合物之一：
  9. 权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体在制备DNA-PK抑制剂中的用途。
  10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于：所述DNA-PK抑制剂为抑制肿瘤细胞受损DNA修复的药物。
  11. 根据权利要求10所述的用途，其特征在于：所述DNA-PK抑制剂为抗肿瘤药物增敏剂、放疗增敏剂或者治疗肿瘤的药物。
  12. 根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物增敏剂为化疗药物增敏剂。
  13. 根据权利要求12所述的用途，其特征在于：所述化疗药物包括顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
  14. 根据权利要求11所述的用途，其特征在于：所述肿瘤包括 血液系统的恶性肿瘤、骨髓增生异常综合征、乳腺癌、肺癌、子宫内膜癌、中枢神经系统肿瘤、胃癌、食道癌、肝癌、胆管细胞癌、结肠癌、直肠癌、小肠癌、胰腺癌、黑色素瘤、甲状腺癌、头颈癌、唾液腺癌、前列腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫癌、外阴癌、膀胱癌、肾癌、鳞状细胞癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、尤文氏肉瘤、胃肠道间质瘤、卡波氏肉瘤、横纹肌肉瘤、成神经细胞瘤；
    所述血液系统的恶性肿瘤优选为白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤；所述肺癌优选为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、鳞状细胞癌；所述中枢神经系统肿瘤优选为神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、多形性成胶质细胞瘤、混合性胶质瘤、成神经管细胞瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、生殖细胞瘤、畸胎瘤；所述肾癌优选为肾细胞癌、透明细胞、肾嗜酸细胞瘤。
  15. 一种抗肿瘤的联合用药物，其特征在于：它含有相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的权利要求1～8任一项所述的化合物和抗肿瘤药物，以及药学上可接受的载体。
  16. 根据权利要求15所述的联合用药物，其特征在于：所述抗肿瘤药物为化疗药物。
  17. 根据权利要求16所述的联合用药物，其特征在于：所述化疗药物为顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
  18. 一种抗肿瘤的组合物，其特征在于：它由权利要求1～8任一项所述的化合物和抗肿瘤药物组成。
  19. 根据权利要求18所述的组合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物为化疗药物。
  20. 根据权利要求19所述的组合物，其特征在于：所述化疗药物为顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
  21. 一种抗肿瘤的药物，其特征在于：它是以权利要求1～8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体为活性成分，加上药学上可接受的载体制得的制剂。
  22. 一种治疗肿瘤的方法，其特征在于：所述方法是将权利要求 1～8任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体与抗肿瘤药物或放射疗法组合使用。
  23. 根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述抗肿瘤药物为化疗药物。
  24. 根据权利要求23所述的方法，其特征在于：所述化疗药物为顺铂、阿霉素、奥拉帕尼、博来霉素、多柔比星、依托泊苷、奥沙利铂、卡铂、戊柔比星、伊达比星、吡柔比星、伊立替康、拓扑替康、氨柔比星、表柔比星、丝裂霉素、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫司汀、美法仑、MEDI4736、AZD1775、AZD6738、AZD1390或AZD0156。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116535389A (zh) * 2023-04-28 2023-08-04 四川大学 6-吡啶-3-喹喔啉脲类衍生物及其用途

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023036156A1 (zh) * 2021-09-07 2023-03-16 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
WO2024012516A1 (zh) * 2022-07-13 2024-01-18 成都百裕制药股份有限公司 咪唑啉酮衍生物在联合放疗治疗肿瘤中的应用
WO2025049253A1 (en) * 2023-08-25 2025-03-06 Juno Therapeutics, Inc. Bridged cycle‑based inhibitors of dna‑dependent protein kinase and compositions and application in gene editing

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015877A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
CN103298814A (zh) * 2007-08-23 2013-09-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗增殖性疾病的ttk/mps1抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮
CN103649085A (zh) * 2011-05-25 2014-03-19 阿尔米雷尔有限公司 用作治疗骨髓增生性疾病、移植排斥、免疫介导性疾病和炎性疾病的药剂的吡啶-2(1h)-酮衍生物
WO2014130693A1 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN110177791A (zh) * 2016-12-20 2019-08-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2019238929A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Astrazeneca Ab Purinone compounds and their use in treating cancer
CN113121574A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
CN113121538A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
WO2021209055A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 成都百裕制药股份有限公司 咪唑啉酮衍生物及其在医药上的应用
CN116406272A (zh) * 2020-07-20 2023-07-07 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
CN116685323A (zh) * 2020-12-21 2023-09-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102708936B1 (ko) * 2015-11-20 2024-09-25 포르마 세라퓨틱스 인크. 유비퀴틴-특이적 프로테아제 1 억제제로서의 퓨리논

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007015877A2 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Kalypsys, Inc. Inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
CN103298814A (zh) * 2007-08-23 2013-09-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为治疗增殖性疾病的ttk/mps1抑制剂的2-苯胺基嘌呤-8-酮
CN103649085A (zh) * 2011-05-25 2014-03-19 阿尔米雷尔有限公司 用作治疗骨髓增生性疾病、移植排斥、免疫介导性疾病和炎性疾病的药剂的吡啶-2(1h)-酮衍生物
WO2014130693A1 (en) * 2013-02-25 2014-08-28 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CN110177791A (zh) * 2016-12-20 2019-08-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 氨基-三唑并吡啶化合物及其在治疗癌症中的用途
WO2019238929A1 (en) * 2018-06-15 2019-12-19 Astrazeneca Ab Purinone compounds and their use in treating cancer
CN112236431A (zh) * 2018-06-15 2021-01-15 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘌呤酮化合物及其在治疗癌症中的用途
CN113121574A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 嘌呤衍生物及其在医药上的用途
CN113121538A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 成都百裕制药股份有限公司 呋喃衍生物及其在医药上的应用
WO2021209055A1 (zh) * 2020-04-17 2021-10-21 成都百裕制药股份有限公司 咪唑啉酮衍生物及其在医药上的应用
CN114315834A (zh) * 2020-04-17 2022-04-12 成都百裕制药股份有限公司 咪唑啉酮衍生物及其在医药上的应用
CN116406272A (zh) * 2020-07-20 2023-07-07 首药控股(北京)股份有限公司 Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
CN116685323A (zh) * 2020-12-21 2023-09-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 嘌呤酮衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FREDERICK WOOLF GOLDBERG等: "The discovery of 7-methyl-2-[(7-methyl[1, 2, 4]triazolo[1, 5-a]pyridin-6-yl)amino]-9-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-7, 9-dihydro-8H-purin-8-one (AZD7648), a potent and selective DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) inhibitor", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, 31 December 2020 (2020-12-31), pages 3461 - 3471 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116535389A (zh) * 2023-04-28 2023-08-04 四川大学 6-吡啶-3-喹喔啉脲类衍生物及其用途
CN116535389B (zh) * 2023-04-28 2024-05-03 四川大学 6-吡啶-3-喹喔啉脲类衍生物及其用途

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