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CN116867789A - 一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体 - Google Patents

一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体 Download PDF

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CN116867789A
CN116867789A CN202180093750.6A CN202180093750A CN116867789A CN 116867789 A CN116867789 A CN 116867789A CN 202180093750 A CN202180093750 A CN 202180093750A CN 116867789 A CN116867789 A CN 116867789A
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CN
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formula
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solvent
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Application number
CN202180093750.6A
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鲍彬
邱雪飞
沈磊
王逸凡
杨彤
张文伯
王宝霞
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SHANGHAI FUDAN-ZHANGJIANG BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
Original Assignee
SHANGHAI FUDAN-ZHANGJIANG BIO-PHARMACEUTICAL CO LTD
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体。所述方法包括式(I)化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式(II)化合物在脱除保护基的试剂的作用下进行如下脱保护基反应，得到式I化合物；其中，PG为硅烷基类保护基或苄基类保护基。利用本发明的合成线路以及中间体可以以高收率制备高纯度的目标产物，并且涉及的目标产物不会发生消旋且纯化过程易于操作，从而适于工业化生产。

Description

一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伊喜替康衍生物的制备方法及其中间体。
背景技术
抗体偶联药物(ADC)是近年来制药行业关注的热点之一。由于许多抗体药物在临床中的疗效不尽如人意，许多行业巨头越来越多地把目光转向ADC药物。ADC药物的基本模块包含抗体、连接子、效应分子，利用抗体将效应分子传输到肿瘤部位富集，从而杀死肿瘤细胞。传统的效应分子大都是高活性的微管蛋白抑制剂，通常有较大的毒副作用，限制了ADC的应用。近来Immunomedics公司发明了一种以喜树碱化合物作为效应分子的新型ADC药物IMMU-132(ZL200980156218)，表现出了较好的抗肿瘤效果，第一三共发明了另一种喜树碱化合物作为效应分子的ADC药物DS-8201a(ZL201380053256.2)，同样表现出较好的抗肿瘤效果。
DS-8201a是由“人源化HER2抗体”和“新型拓扑异构酶I抑制剂伊喜替康衍生物Dxd”经可切的四肽GGFG连接头偶联而成。与已上市的T-DM1相比，尽管两者都是靶向HER2的，但DS-8201a具有高DAR值(接近于8∶1)和高血浆稳定性的特点，且其细胞毒性小分子Dxd具有很强的膜通透性可产生强大的旁观者效应。目前该药已在国外上市，凭借其自身设计的优势，预计其将在包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌及肺癌等在内的HER2突变癌种的治疗领域取得骄人的成绩。
DS-8201a的优异表现使得以Dxd(结构如式I所示)为细胞毒性小分子的ADC药物的研发成为不少药企关注的热点。Dxd的制备也成为该类ADC药物研发重要的环节。目前已经公开的Dxd的合成路线有如下所示的合成路线1(ZL201380053256.2实施例75和WO2019236954A1实施例12)和合成路线2(ZL201380053256.2实施例76)：
合成路线1：
路线1的合成方法包括：将伊喜替康甲磺酸盐和乙酰氧基乙酰氯反应得到乙酸酯中间体，在碱性条件下脱去乙酸酯中间体的乙酰基得到目标产物Dxd。该方法脱乙酰基存在消旋情况，产生难以去除的杂质。
合成路线2：
路线2的合成方法包括：将伊喜替康甲磺酸盐和乙醇酸在缩合试剂存在下缩合得到目标产物Dxd。该方法Dxd需要柱层析纯化，而Dxd在洗脱剂中的溶解性较差，很难放大，不适于工业化生产。
因此，需要探索一条收率高、产物不会发生消旋且产物纯化过程易于操作的适于工业化生产的合成路线。
发明内容
为克服上述现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种式I化合物的制备方法及其中间体。本发明提供的合成路线产物不会发生消旋、收率高、产物纯化过程易于操作，能降低生产成本、提高产物纯度且更适于工业化生产。
本发明提供了一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式II化合物在脱除保护基的试剂的作用下进行如下脱保护基反应，得到式I化合物，
其中，PG为硅烷基类保护基或苄基类保护基。
所述式I化合物的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，当PG为硅烷基类保护基时，所述硅烷基类保护基可以为本领域用于羟基保护的常规的硅烷基类保护基，例如为叔丁基二苯基硅基、三叔丁基硅基、叔丁基二甲基硅基、或三异丙基硅基，优选为叔丁基二苯基硅基或叔丁基二甲基硅基，进一步优选为叔丁基二苯基硅基
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，当PG为苄基类保护基时，所述苄基类保护基可以为本领域用于羟基保护的常规的苄基类保护基，例如为苄基或对甲氧基苄基，优选为苄基。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，PG优选为硅烷基类保护基，进一步优选为叔丁基二苯基硅基或叔丁基二甲基硅基，最优选为叔丁基二苯基硅基。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基的试剂可以为四烷基氟化铵和乙酸；其中，所述四烷基基氟化铵可以为四丁基氟化铵、四乙基氟化铵或四甲基氟化铵，优选为四丁基氟化铵；所述四烷基氟化铵与式II化合物的摩尔比可以为1-5，优选为2-4，进一步优选为2；乙酸与式II化合物的摩尔比可以为1-5，优选为2-4，进一步优选为2。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，所述溶剂可以为氯代烷烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂，所述氯代烷烃类溶剂可以为二氯甲烷和/或二氯乙烷，优选为二氯甲烷；所述醇类溶剂可以为甲醇和/或乙醇，优选为甲醇；所述溶剂中，氯代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比可以为50∶1-10∶1，优选为20∶1-15∶1，进一步优选为20∶1。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基反应的温度可以为本领域此类反应常规的温度，例如为20-30℃，优选为20-25℃，进一步优选为25℃。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式II化合物作为反应终点。所述脱保护基反应的反应时间可以为12～24小时，优选为16～20小时，进一步优选为16小时。
本发明所述式I化合物的制备方法中，还可以进一步包含式II化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式III化合物和式IV化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下缩合反应得到式II化合物，
其中，PG的定义如前所述。
所述式II化合物的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，式IV化合物可以为2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸、2-((三叔丁基甲硅烷基)氧基)乙酸、2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酸或2-((三异丙基硅烷基)氧基)乙酸，优选为2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸或2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙酸，进一步优选为2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，式IV化合物和式III化合物的投料摩尔比可以为1.0-3.0，优选为1.5-2.0，进一步优选为2.0。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述缩合剂可以为本领域中的常规缩合剂，例如4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、N，N′-二环己基碳二亚胺1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑联用、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑丙[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐中的一种或多种(下同)，优选为 4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑丙[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐中的一种或多种，进一步优选为4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述缩合剂与式III化合物的投料摩尔比可以为1.2-3.0，优选为1.5-2.0，进一步优选为1.5。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱可以为本领域中的常规碱，例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选为N，N-二异丙基乙胺和/或4-二甲氨基吡啶，进一步优选为N，N-二异丙基乙胺。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱与式III化合物的投料摩尔比可以为2.0-4.0，优选为2.5-3.0，进一步优选为2.5。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱的加料方式可以为本领域此类反应的常规加料方式，如一次性加入、分批加入或滴加，优选为滴加。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述溶剂可以为本领域此类反应的常规溶剂，例如二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和甲苯中的一种或多种，优选为二氯甲烷和/或N，N-二甲基甲酰胺，进一步优选为二氯甲烷。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述反应温度可以为本领域此类反应常规的温度，例如为20-30℃，优选为20-25℃，进一步优选为25℃。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式III化合物作为反应终点。所述缩合反应的反应时间可以为12-24小时，优选为16-20小时，进一步优选为16小时。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物的制备方法可以包括如下步骤：在式III化合物、式IV化合物、所述缩合剂和所述溶剂的混合体系中，加入所述碱，进行反应。
本发明所述式I化合物的制备方法中，还可以进一步包含式IV化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将羟基乙酸和式VI化合物在碱存在的条件下进行如下反应得到式IV化合物，
其中，PG如前所述；X为氯、溴或碘。
所述式IV化合物的制备方法中，所述反应的条件可以为本领域该类型反应的常规条件，本发明优选以下条件。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，X可以为氯。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物可以为叔丁基二苯基氯硅烷、三叔丁基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、苄基溴或对甲氧基苄基溴，优选为叔丁基二苯基氯硅烷或三叔丁基氯硅烷，进一步优选为叔丁基二苯基氯硅烷。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物与羟基乙酸的投料摩尔比可以为2.0-4.0，优选为2.2-2.5，进一步优选为2.2。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，所用的碱可以为本领域中的常规碱，例如二异丙基乙胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，优选为二异丙基乙胺和/或4-二甲氨基吡啶，进一步优选为二异丙基乙胺。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，所用的碱与羟基乙酸的投料摩尔比可以为2.0-6.0，优选为3.0-4.0，进一步优选为3.5。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，所述溶剂可以为本领域此类反应的常规溶剂，例如二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和氯仿中的一种或多种，优选为二氯甲烷和/或N，N-二甲基甲酰胺，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物与羟基乙酸反应的温度可以为本领域此类反应常规的温度，例如为10-30℃，优选为15-30℃。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物与羟基乙酸反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，一般以不再检测到式VI化合物作为反应终点。所述反应的反应时间可以为1-10小时，优选为2-5小时，进一步优选为2小时。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法可以包括如下步骤：在羟基乙酸和所述溶剂的混合体系中，依次加入所述碱和式VI化合物，进行反应。其中，式VI化合物的加料温度和加料方式按照本领域中该类反应的常规操作，例如加料温度可以控制在0-15℃，优选为0-10℃，进一步优选为0-5℃或5-10℃；加料方式可以为分批加料或滴加，优选为滴加。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，所述反应结束后，还包括使用酸对反应液进行酸化处理的步骤，所述酸可以为本领域用于该类操作的常规酸，例如盐酸和/或硫酸，优选为盐酸；所述酸的浓度可以为本领域该类操作中酸的常规浓度，例如0.5-2mol/L，优选为1-2mol/L，进一步优选为1mol/L；所述酸的用量可以使所述反应液的pH值调至3-5，优选为3-4，进一步优选为3。
在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，所述反应结束后，在使用酸对反应液进行酸化处理前，还包括使用溶剂对所述反应液进行稀释的步骤，其中所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂可以为乙酸乙酯和/或二氯甲烷，优选为乙酸乙酯；所述水和有机溶剂的体积比可以为1-5，优选为2。
本发明还提供了一种式II化合物：
其中，PG的定义如前所述。
在本发明的一优选实施方案中，所述式II化合物为
本发明还提供了一种II化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式III化合物和式IV化合物在缩合剂和碱存在下进行如下缩合反应得到式II化合物。
其中，PG的定义和所述缩合反应的反应条件均如前所述。
在本发明的一优选实施方案中，所述式I化合物的制备方法的线路如下：
其中，R和X的定义以及各步反应的反应条件均如前所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：利用本发明的合成线路以及中间体可以以高收率制备高纯度的目标产物，并且涉及的目标产物不会发生消旋且纯化过程易于操作，从而适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中，质谱采用Waters Acquity Xevo G2-XS QTof UPLC/MS超高效液相色谱高分辨质谱联用系统， 1H-NMR采用Bruker AVANCE III 400MHz核磁共振仪或Bruker AVANCE III HD 300MHz核磁共振仪，HPLC采用Agilent 1260高效液相色谱仪。
以下实施例中，“室温/常温”是指20-25℃。“过夜”是指16-20小时。
实施例1：本发明的方法合成化合物1
步骤1：式4化合物的合成
将乙醇酸(24g，0.316mol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(480mL)中，再加入二异丙基乙胺(143g，1.105mol)。将所得混合物冷却至0-5℃。保持内温5-10℃下，搅拌条件下向混合物中滴加叔丁基二苯基氯硅烷(192g，0.694mol)。滴加完毕后所得反应液升温至15-30℃继续搅拌2小时。TLC检测反应完毕(展开剂：二氯甲烷∶甲醇＝5∶1，体积比)，高锰酸钾显色)。将所得反应液冷却至10℃后，加入1L水稀释，然后再加入500mL乙酸乙酯。所得混合体系搅拌条件下用约1N盐酸(480mL)将pH调至3后，用乙酸乙酯萃取两次(各500mL)。所得有机相合并后使用1.5L饱和食盐水洗涤三次，再加入硫酸钠干燥，最后过滤浓缩得无色液体(210g，收率120％，含残留物)。MS：m/z＝315.1(M+H)。
步骤2：式2化合物的合成
氮气保护下，将伊喜替康甲磺酸盐(18.7g，35.2mmol)、2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(22g，70.4mmol)和4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(15.6g，52.8mmol)分散于无水二氯甲烷(400mL)。室温下滴加N，N-二异丙基乙胺(14.5mL，88mmol)，加完后，反应液室温下搅拌过夜。所得反应液减压浓缩除去溶剂，所得粗产品经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)纯化得到淡黄色固体式2化合物(25g，收率97％)。ESI-MS m/z：732.3(M+H)。
步骤3：式1化合物的合成
氮气保护下，将化合物2(25g，34.2mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(150mL，体积比为20∶1)混合溶剂中。室温下向溶液中依次加入乙酸(4mL，68.4mmol)和四丁基氟化铵(17.9g，68.4mmol)，加完后，所得混合物在室温下搅拌过夜，溶液中有白色固体析出。将所得反应液过滤，所得滤饼用二氯甲烷洗2次后真空干燥得待白色固体式1化合物(16g，收率95％)。ESI-MS m/z：494.2(M+H)， 1H NMR(400MHz，DMSO)68.39(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(d，J＝11.0Hz，1H)，7.30(s，1H)，6.50(s，1H)，5.62-5.55(m，1H)，5.47(t，J＝5.8Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.26-5.09(m，2H)，3.96(d，J＝5.8Hz，2H)，3.26-3.05(m，2H)，2.39(s，3H)，2.26-2.07(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)。
对比例1：按照背景技术中合成路线1的方法合成式1化合物
步骤1：合成乙酸酯中间体
将依喜替康甲磺酸盐(350mg，0.66mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入N，N-二异丙基乙胺(350uL，1.98mmol)，乙酰氧基乙酰氯(0.1mL，0.79mmol)，所得反应液在室温下搅拌反应1小时。反应完毕减压蒸馏去除溶剂，所得残留固体通过柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得棕色固体(0.35g，收率99％)。
步骤2：脱去乙酰基得到式1化合物
将步骤1所得的中间体溶解于甲醇(20mL)和四氢呋喃(10mL)混合溶剂中，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液(4mL)，所得反应液在室温下搅拌反应2小时，TLC监控显示反应完毕。向所得反应液中滴加1mol/L盐酸(4mL)，有固体析出，抽滤得淡黄色固体(70mg，收率为22％)。
实施例2：目标化合物(式1化合物)的纯度测试
用高效液相色谱分别对实施例1和对比例1所得产物的纯度进行检测，发现对比例1所得的产物中式1化合物与式1化合物结构中NH处发生构型转化的非对映异构体(结构如下式5所示，该处的杂质为NH处发生构型转化的产物是和式5化合物对照品比对确认的，该对照品购自上海禧耀医药科技有限公司)比例为1∶1，而实施例1所得到的产物中化合物5所占的比例低于0.1％。
所用液相条件：流动相A为0.1％的甲酸水溶液，流动相B为0.1％的甲酸乙腈溶液，色谱柱为安捷伦ZORBAX Eclipse Plus C18，3.5μm，4.6×100mm，检测波长为370nm，梯度设置如下表1。
表1：流动相梯度设置
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
0.00 90.0 10.0
1.70 90.0 10.0
11.70 30.0 70.0
11.80 0.0 100.0
15.70 0.0 100.0
15.80 90.0 10.0
20.00 90.0 10.0

Claims (12)

  1. 一种式I化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式II化合物在脱除保护基的试剂的作用下进行如下脱保护基反应，得到式I化合物，
    其中，PG为硅烷基类保护基或苄基类保护基。
  2. 如权利要求1所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
    当PG为硅烷基类保护基时，所述硅烷基类保护基为叔丁基二苯基硅基、三叔丁基硅基、叔丁基二甲基硅基、或三异丙基硅基；
    和/或，当PG为苄基类保护基时，所述苄基类保护基为苄基或对甲氧基苄基；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基的试剂为四烷基氟化铵和乙酸；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述溶剂为氯代烷烃类溶剂和醇类溶剂的混合溶剂；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基反应的温度为20-30℃；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱保护基反应的反应时间为12～24小时。
  3. 如权利要求2所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
    当PG为硅烷基类保护基时，所述硅烷基类保护基为叔丁基二苯基硅基或叔丁基二甲基硅基，优选为叔丁基二苯基硅基；
    和/或，当PG为苄基类保护基时，所述苄基类保护基为苄基；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基的试剂中，所述四烷基基氟化铵为四丁基氟化铵、四乙基氟化铵或四甲基氟化铵，优选为四丁基氟化铵；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基的试剂中，所述四烷基氟化铵与式II化合物的摩尔比为1-5，优选为2-4，进一步优选为2；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基的试剂中，所述乙酸与式II化合物的摩尔比为1-5，优选为2-4，进一步优选为2；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述溶剂中，所述氯代烷烃类溶剂为二氯甲 烷和/或二氯乙烷，优选为二氯甲烷；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述溶剂中，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇，优选为甲醇；
    和/或，所述溶剂中，所述氯代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比为50∶1-10∶1，优选为20∶1-15∶1，进一步优选为20∶1；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱除保护基反应的温度为20-25℃，优选为25℃；
    和/或，所述式I化合物的制备方法中，所述脱保护基反应的反应时间为16～20小时，优选为16小时。
  4. 如权利要求1至3中任一项所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，其进一步包含式II化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式III化合物和式IV化合物在缩合剂和碱存在的条件下进行如下缩合反应得到式II化合物，
    其中，PG的定义如权利要求1至3中任一项所述。
  5. 如权利要求4所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
    所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，式IV化合物和式III化合物的投料摩尔比为1.0-3.0；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述缩合剂为4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、N，N′-二环己基碳二亚胺1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺与1-羟基苯并三唑联用、1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑丙[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐和1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-苯并三唑鎓3-氧化物六氟磷酸盐中的一种或多种；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述缩合剂与式III化合物的投料摩尔比为1.2-3.0；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱与式III化合物的 投料摩尔比为2.0-4.0；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱的加料方式为一次性加入、分批加入或滴加；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿和甲苯中的一种或多种；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应的温度为20-30℃；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应的反应时间为12-24小时；
    和/或，所述式II化合物的制备方法包括如下步骤：在式III化合物、式IV化合物、所述缩合剂和所述溶剂的混合体系中，加入所述碱，进行反应。
  6. 如权利要求5所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
    所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，式IV化合物和式III化合物的投料摩尔比为1.5-2.0，优选为2.0；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述缩合剂为4-(4，6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述缩合剂与式III化合物的投料摩尔比为1.5-2.0，优选为1.5；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱为N，N-二异丙基乙胺；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱与式III化合物的投料摩尔比为为2.5-3.0，优选为2.5；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述碱的加料方式为滴加；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应中，所述溶剂为二氯甲烷；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应的温度为20-25℃，优选为25℃；
    和/或，所述式II化合物的制备方法中，所述缩合反应的反应时间为16-20小时，优选为16小时。
  7. 如权利要求4至6中任一项所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，其包含式IV化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将羟基乙酸和式VI化合物在碱存在的条件下进行如下反应得到式IV化合物，
    其中，PG如权利要求1至3中任一项所述；X为氯、溴或碘。
  8. 如权利要求7所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
    所述式IV化合物的制备方法中，X为氯；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物与羟基乙酸的投料摩尔比为2.0-4.0；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所用的碱为二异丙基乙胺、三乙胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或多种；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所用的碱与羟基乙酸的投料摩尔比为2.0-6.0；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所述溶剂为二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和氯仿中的一种或多种；
    和/或，在本发明的一优选实施方案中，所述式IV化合物的制备方法中，所述反应的反应时间为1-10小时；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法包括如下步骤：在羟基乙酸和所述溶剂的混合体系中，依次加入所述碱和式VI化合物，进行反应；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所述反应结束后，还包括使用酸对反应液进行酸化处理的步骤，所述酸为盐酸和/或硫酸。
  9. 如权利要求8所述的式I化合物的制备方法，其特征在于，
    所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物与羟基乙酸的投料摩尔比为2.2-2.5，优选为2.2；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所用的碱为二异丙基乙胺；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所用的碱与羟基乙酸的投料摩尔比为3.0-4.0，优选为3.5；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，所述反应的反应时间为2-5小时，优选为2小时；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物的加料温度为0-15℃，优选为0-10℃，进一步优选为0-5℃或5-10℃；
    和/或，所述式IV化合物的制备方法中，式VI化合物的加料方式为分批加料或滴加，优选为滴加；
    和/或，所述酸化处理的步骤中，所述酸的浓度为0.5-2mol/L，优选为1-2mol/L，进一步优选为1mol/L；
    和/或，所述酸化处理的步骤中，所述酸的用量使所述反应液的pH值调至3-5，优选为3-4，进一步优选为3；
    和/或，所述酸化处理的步骤前，还包括使用溶剂对所述反应液进行稀释的步骤，其中所述溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂，其中，所述有机溶剂可以为乙酸乙酯和/或二氯甲烷，优选为乙酸乙酯，所述水和有机溶剂的体积比可以为1-5，优选为2。
  10. 一种式II化合物：
    其中，PG的定义如权利要求1至3中任一项所述。
  11. 如权利要求10所述的式II化合物，其特征在于，所述式II化合物为
  12. 一种II化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将式III化合物和式IV化合物在缩合剂和碱存在下进行如下缩合反应得到式II化合物，
    其中，PG的定义如权利要求1至3中任一项所述，所述缩合反应的反应条件如权利要求4至9中任一项所述。
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