CN116813532A - 一种哌啶化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种哌啶化合物的制备方法。本发明具体提供了一种哌啶化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和18‑冠‑6的存在下，化合物1‑8与化合物1‑9发生缩合反应，得到化合物1‑11；所述碱为LiHMDS和/或NaHMDS；所述溶剂选自苯类溶剂、卤代烃类溶剂和呋喃类溶剂中的一种或多种。本发明的制备方法能将产物中Z构型的占比由原先的30％左右提高到了45％左右，部分方法甚至提高到了89％以上，大大提升了目标产物的收率。
Description
技术领域
本发明涉及一种哌啶化合物的制备方法。
背景技术
WO2022022559A1中公开了一种抗血小板药物 可作为一种合成上述抗血小板药物的重要中间体(以下简称Z构型)，但在Z构型化合物的制备过程中，E构型：Z构型的比例约为7:3，Z构型化合物的占比仅为30％左右，收率较低。因此，现有的制备方法中存在着Z构型产物收率低的缺陷。
发明内容
本发明旨在解决现有技术的制备方法中Z构型产物收率低的缺陷，本发明提供了一种哌啶化合物的制备方法。本发明的制备方法能将产物中Z构型的占比由原先的30％左右提高到了45％左右，部分方法甚至提高到了89％以上，大大提升了目标产物的收率。
本发明通过下述技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种哌啶化合物的制备方法，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和18-冠-6的存在下，化合物1-8与化合物1-9发生缩合反应，得到化合物1-11；所述碱为LiHMDS和/或NaHMDS；所述溶剂选自苯类溶剂、卤代烃类溶剂和呋喃类溶剂中的一种或多种；
所述缩合反应的反应体系中还可包括LiBr。
所述缩合反应中，当所述有机溶剂为苯类溶剂时，所述有机溶剂可为甲苯。
所述缩合反应中，当所述有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述卤代烃溶剂可为二氯甲烷。
所述缩合反应中，当所述有机溶剂为呋喃类溶剂时，所述呋喃类溶剂为四氢呋喃。
所述缩合反应中，所述有机溶剂可为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃，例如为甲苯。
所述缩合反应中，所述碱可为LiHMDS或NaHMDS，例如为LiHMDS。
所述缩合反应中，所述碱可为碱以溶液形式存在，例如碱的四氢呋喃溶液，再例如LiHMDS的四氢呋喃溶液，又例如1M的LiHMDS的四氢呋喃溶液。
所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述化合物1-9的摩尔比为本领域常规，例如为1:(0.8-2)，再例如为1:1或1:1.5。
所述缩合反应中，所述有机溶剂与所述化合物1-8的体积质量比为本领域常规，例如为5-15g/mL，例如为7.8g/mL。
所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述碱的摩尔比为本领域常规，例如为1:(5-10)，再例如为1:6.3或1:9.4。
所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述18-冠-6的摩尔比为本领域常规，例如为1:(0.8-2)，再例如为1:1或1:1.2。
所述缩合反应中，当所述反应体系中含有LiBr时，所述化合物1-8与所述LiBr的摩尔比为本领域常规，例如为1:(0.8-2)，再例如为1:1或1:1.3。
所述缩合反应的温度可为本领域常规，可在(-75℃～30℃)下进行，例如在-70℃～-60℃以及0℃～10℃下反应。
所述缩合反应的反应体系可包含以下反应原料或由以下反应原料组成：所述化合物1-9、甲苯、18-冠-6、LiBr、LiHMDS和所述化合物1-8。
所述缩合反应可包括以下步骤：所述化合物1-9、有机溶剂和18-冠-6混合后，冷却，与所述碱混合得混合物A；化合物1-8与混合物A反应。
当所述反应体系中含有LiBr时，所述缩合反应可包括以下步骤：所述化合物1-9、有机溶剂、18-冠-6和LiBr混合后，冷却，与所述碱混合得混合物A；化合物1-8与混合物A反应。
所述缩合反应的步骤中，所述化合物1-8可为化合物1-8的溶液形式，例如化合物1-8的甲苯溶液。
所述缩合反应的步骤中，所述冷却的温度可为-60～-70℃。
所述缩合反应的步骤中，化合物1-8与所述混合物A反应的温度可为-60～-0℃；例如在-65±5℃反应后，再升温至-10～0℃反应。
所述缩合反应可包含后处理步骤，所述后处理为：反应液与氯化铵混合，萃取，浓缩得浓缩液，浓缩液与正庚烷混合，过滤，得到滤液。
所述缩合反应中，所述反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以所述化合物1-8消失或不再反应时作为反应终点，停止反应；例如所述缩合反应的反应时间为0.5～10h，例如为0.5h、1h或2h。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明中，18-冠-6的结构为
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法能将产物中Z构型的占比由原先的30％左右提高到了45％左右，部分方法甚至提高到了89％以上，大大提升了目标产物的收率。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
制备实施例1合成1-8
步骤1.合成1-2
在5±5℃下，向DCM(22L)中分批加入1-1(4.00kg)和mCPBA(6.65g,1.5eq.,85％)。加入过程中搅拌并保持在5±5℃，加入完成后，继续在5±5℃下搅拌1小时，之后将温度升至10±5℃并搅拌1小时，再将温度升至20±5℃并搅拌1个多小时。过滤反应混合物，滤饼用DCM洗涤，收集滤液，之后用饱和NaHSO3洗涤，收集有机相并用NaOH溶液洗涤两次，有机相再用水洗涤，浓缩有机相后，加入甲苯，浓缩混合物得到油状的1-2(3.19kg，73％产率)。
步骤2.合成1-3
在15±5℃下，向1-2(5.65kg)、四丁基氯化铵(0.394kg)和甲苯(28.3L)的混合物中滴加硫代苯甲酸(4.13kg)。加入完成后，将混合物在30±5℃下搅拌4小时。将混合物冷却至20±5℃，用水洗涤两次，随后将有机相真空浓缩。向浓缩后的混合物中加入乙酸乙酯，然后将混合物浓缩。向混合物中加入正庚烷，然后将混合物在15±5℃搅拌2小时。过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯/正庚烷(v:v＝1:2)纯化，过滤干燥后得到灰白色固体1-3，(4.85kg，50.0％产率)。
LC-MS[M+1-100]+＝238.1
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.97(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(s,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),4.24(d,J＝16.3Hz,1H),4.17-3.81(m,1H),3.73(s,1H),3.60(s,1H),2.92(t,J＝24.3Hz,2H),2.72(s,1H),2.12(d,J＝16.8Hz,1H),1.71(d,J＝11.6Hz,1H),1.46(s,9H)。
步骤3.合成1-4
向1-3(40kg)和咪唑(16kg)于DCM(200L)中的溶液中添加TBSCl(23.2kg)。添加后，将混合物在30±5℃搅拌8小时。将冷却至20±5℃，过滤并用DCM(40L)冲洗滤饼两次。将混合物用水洗涤两次，将有机相浓缩后，加入甲醇通过硅胶色谱(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的1-4(273.0g，94％产率)。LC-MS[M+1-100]+＝352.1。
步骤4.合成1-5
在室温下向1-4(40kg)的MeCN(120L)溶液中加入水合肼(80％)(16.40kg)。添加后，将混合物在30±5℃搅拌2小时。将混合物冷却至20±5℃，然后用2N HCl水溶液将反应体系的pH调节至6。将混合物分成两层，收集上层有机相。将正庚烷和水加入有机相。将混合物搅拌静置后，分成两层，收集上层有机相。有机相分别用水和25％ NaCl水溶液洗涤，然后在真空下浓缩。将丙酮添加到混合物中，然后将混合物浓缩。将另一部分丙酮添加到混合物中，然后添加K2CO3(24.4kg)、NaI(16kg)和氯甲基异丙基碳酸酯(15.6kg)在搅拌下依次加入混合物中。添加后，将混合物在50±5℃搅拌16小时。将混合物冷却至20±5℃，过滤并用丙酮冲洗滤饼。在真空下将滤液浓缩至60L。在20±5℃下将乙酸乙酯和水加入到混合物中。搅拌静置后，将混合物分成两层，收集上层有机相。用水洗涤有机相，然后浓缩。将i-PrOH(120L)加入混合物中，将混合物浓缩。加入在20±5℃下将水和晶种加入混合物中，然后将混合物在5±5℃下搅拌。过滤干燥后得到灰白色固体1-6(35.24kg)，收率为85％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.25(q,J＝12.0Hz,2H),4.92-4.79(m,1H),3.85(d,J＝58.8Hz,2H),3.45(s,1H),2.97-2.74(m,3H),2.13-2.02(m,1H),1.59-1.47(m,1H),1.41(s,9H),1.25(dd,J＝15.5,4.6Hz,6H),0.89(s,9H),0.19-0.01(m,6H)。
步骤5.合成1-7
在室温下，向1-6(5.17kg)的THF(22.8L)溶液中加入三乙胺三氢氟酸(80％)(16.40kg)。添加后，将混合物在50±5℃搅拌21小时。在真空下将混合物浓缩。在20±5℃下将DCM和水添加到混合物中。搅拌静置后，将混合物分成两层，收集上层有机相。有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后浓缩至10L。浓缩后的混合物中1-7的含量为37.32％，收率为98.8％。
步骤6.合成1-8
在20±5℃下，以20-30分钟的间隔分批向1-7(3.94kg)的DCM(20L)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(6.22kg)。添加后，将混合物在20±5℃搅拌1小时。在20±5℃下将饱和硫代硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液(20L，v:v＝1:1)加入到混合物中。过滤混合物，滤饼用DCM冲洗。滤液静置后分为两层。收集下层有机相，上层用DCM萃取。合并上述所有有机相，并用无水硫酸钠干燥。将有机相过滤后浓缩。混合物用硅胶纯化，之后将洗脱液浓缩。向混合物中加入甲苯，浓缩混合物。溶液重量7.17公斤，溶液中1-8的含量34.54％，收率63.27％。
实施例2合成1-10和1-11
在20±5℃下，向1-9(6.96kg)于甲苯(25L)的溶液中加入18-冠-6(4.87kg)和LiBr(1.6kg)。将混合物冷却至-65±5℃，在-65±5℃加入LiHMDS(19.34L，在1M的THF中)。添加后，将混合物在-65±5℃搅拌0.5小时。在-65±5℃下加入1-8(6.4kg，溶于25L甲苯中)。添加后，将混合物在-65±5℃搅拌0.5小时。将混合物升温至-5±5℃并搅拌1小时。然后在0±5℃加入饱和氯化铵溶液。搅拌静置后，在20±5℃下将混合物分成两层，收集上层有机相。将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩。将混合物用硅胶纯化，然后将洗脱液浓缩。向混合物中加入正庚烷，将混合物搅拌2小时，然后过滤，滤饼用正庚烷冲洗。将滤液浓缩。溶液重量8.18公斤，1-10和1-11的总含量64.61％，总收率64％。1-10和1-11的质量占比分别为10.3％和89.7％(目标产物1-11的收率为64％*89.7％＝57.2％)。
1-11的1H HNMR数据：
1H NMR(400MHz,CD3Cl-d4)δ5.75(s,1H),5.49(s,1H),5.34-5.26(m,1H),5.16(d,J＝12.0Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),4.24(br,1H),3.96(s,2H),3.20-3.10(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.45(s,18H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).
实施例3合成1-10和1-11
在20±5℃下，向1-9(10.44kg)于甲苯(25L)的溶液中加入18-冠-6(6.0kg)和LiBr(2.0kg)。将混合物冷却至-65±5℃，在-65±5℃加入LiHMDS(29.01L，在1M的THF中)。添加后，将混合物在-65±5℃搅拌0.5小时。在-65±5℃下加入1-8(6.4kg，溶于25L甲苯中)。添加后，将混合物在-65±5℃搅拌0.5小时。将混合物升温至-5±5℃并搅拌1小时。然后在0±5℃加入饱和氯化铵溶液。搅拌静置后，在20±5℃下将混合物分成两层，收集上层有机相。将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩。将混合物用硅胶纯化，然后将洗脱液浓缩。向混合物中加入正庚烷，将混合物搅拌2小时，然后过滤，滤饼用正庚烷冲洗。将滤液浓缩。溶液重量8.18公斤，产物1-10和1-11的总含量66.62％，总收率66％。1-10和1-11的质量占比分别为10.1％和89.9％(目标产物1-11的收率为66％*89.9％＝59.3％)。
实施例4
将实施例2中的甲苯替换为如下表中的溶剂，是否加入LiBr根据表中记载而定，其余不变，结果如下：
。
实施例5
实施例2中的LiHMDS替换为下表中的碱，其余不变，结果如下：
| 序号 | 碱 | 1-10和1-11质量比例 |
| 1 | NaHMDS | 54.1:45.9 |
| 2 | t-BuOK | 56.5:43.5 |
| 3 | EtONa | 57.4:42.6 |
。
对比例1合成1-10和1-11
在20±5℃下，向1-9’(5.35kg)于甲苯(25L)的溶液中加入18-冠-6(4.1kg)和LiBr(1.5kg)。将混合物冷却至-65±5℃，在-65±5℃加入LiHMDS(15.48L，在1M的THF中)。添加后，将混合物在-65±5℃搅拌0.5小时。在-65±5℃下加入1-8(6.4kg，溶于25L甲苯中)。添加后，将混合物在-65±5℃搅拌0.5小时。将混合物升温至-5±5℃并搅拌1小时。然后在0±5℃加入饱和氯化铵溶液。搅拌静置后，在20±5℃下将混合物分成两层，收集上层有机相。将有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，之后过滤并浓缩。将混合物用硅胶纯化，然后将洗脱液浓缩。向混合物中加入正庚烷，将混合物搅拌2小时，然后过滤，滤饼用正庚烷冲洗。将滤液浓缩。溶液重量8.28公斤，1-10和1-11的总含量55.32％，总收率55％。1-10和1-11的质量占比分别为78.0％和22.0％(目标产物1-11的收率为64％*22.0％＝14％)。
对比例2
将实施例2中的甲苯替换为如下表中的溶剂，是否加入LiBr根据表中记载而定，其余不变，结果如下：
对比例3
实施例2中的LiHMDS替换为下表中的碱，其余不变，结果如下：
| 序号 | Base | 1-10和1-11质量比例 |
| 2 | KHMDS | 90.4：9.6 |
| 5 | Cs2CO3 | 89.4：10.6 |
| 8 | TMG | 81.3：18.7 |
| 9 | DBU | 66.4：33.6 |
。
Claims (10)
1.一种哌啶化合物的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：有机溶剂中，在碱和18-冠-6的存在下，化合物1-8与化合物1-9发生缩合反应，得到化合物1-11；所述碱为LiHMDS和/或NaHMDS；所述溶剂选自苯类溶剂、卤代烃类溶剂和呋喃类溶剂中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述缩合反应的反应体系中还包括LiBr；
(2)所述缩合反应中，当所述有机溶剂为苯类溶剂时，所述有机溶剂为甲苯；
(3)所述缩合反应中，当所述有机溶剂为卤代烃类溶剂时，所述卤代烃溶剂为二氯甲烷；
(4)所述缩合反应中，当所述有机溶剂为呋喃类溶剂时，所述呋喃类溶剂为四氢呋喃；
(5)所述缩合反应中，所述碱为LiHMDS或NaHMDS；和
(6)所述碱为碱以溶液形式存在。
3.如权利要求2所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述缩合反应中，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃；
(2)所述缩合反应中，所述碱为碱的四氢呋喃溶液；
(3)所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述化合物1-9的摩尔比为1:(0.8-2)；
(4)所述缩合反应中，所述有机溶剂与所述化合物1-8的体积质量比为5-15g/mL；
(5)所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述碱的摩尔比为1:(5-10)；
(6)所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述18-冠-6的摩尔比为1:(0.8-2)；和
(7)所述缩合反应中，当所述反应体系中含有LiBr时，所述化合物1-8与所述LiBr的摩尔比为1:(0.8-2)。
4.如权利要求2所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述缩合反应中，所述碱为LiHMDS；例如为LiHMDS的四氢呋喃溶液；
(2)所述缩合反应中，所述有机溶剂为甲苯；
(3)所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述化合物1-9的摩尔比为1:1或1:1.5；
(4)所述缩合反应中，所述有机溶剂与所述化合物1-8的体积质量比为7.8g/mL；
(5)所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述碱的摩尔比为1:6.3或1:9.4；
(6)所述缩合反应中，所述化合物1-8与所述18-冠-6的摩尔比为1:1或1:1.2；和
(7)所述缩合反应中，当所述反应体系中含有LiBr时，所述化合物1-8与所述LiBr的摩尔比为1:1或1:1.3。
5.如权利要求2所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，包含以下反应原料或由以下反应原料组成：所述化合物1-9、甲苯、18-冠-6、LiBr、LiHMDS和所述化合物1-8。
6.如权利要求2所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，
所述制备方法包括以下步骤：所述化合物1-9、有机溶剂和18-冠-6混合后，冷却，与所述碱混合得混合物A；化合物1-8与混合物A反应；
或，当所述反应体系中含有LiBr时，所述缩合反应包括以下步骤：所述化合物1-9、有机溶剂、18-冠-6和LiBr混合后，冷却，与所述碱混合得混合物A；化合物1-8与混合物A反应。
7.如权利要求6所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述化合物1-8为化合物1-8的溶液形式；
(2)所述冷却的温度为-60～-70℃；和
(3)化合物1-8与所述混合物A反应的温度为-60～-0℃。
8.如权利要求7所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，其满足以下条件中的一种或两种：
(1)所述化合物1-8为化合物1-8的甲苯溶液；和
(2)化合物1-8与所述混合物A反应的温度为在-65±5℃反应后，再升温至-10～0℃反应。
9.如权利要求1所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应包含后处理步骤，所述后处理为：反应液与氯化铵混合，萃取，浓缩得浓缩液，浓缩液与正庚烷混合，过滤，得到滤液。
10.如权利要求7所述的哌啶化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的反应时间为0.5～10h，例如为0.5h、1h或2h。
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| CN119371453A (zh) * | 2024-12-30 | 2025-01-28 | 上海柯君医药科技有限公司 | 一种抗血小板药物中间体的制备方法 |
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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