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CN116782906A - 透明质酸复合物的用途 - Google Patents

透明质酸复合物的用途 Download PDF

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CN116782906A
CN116782906A CN202280008286.0A CN202280008286A CN116782906A CN 116782906 A CN116782906 A CN 116782906A CN 202280008286 A CN202280008286 A CN 202280008286A CN 116782906 A CN116782906 A CN 116782906A
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China
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hyaluronic acid
acid complex
cancer
complex
pharmaceutically acceptable
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CN202280008286.0A
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English (en)
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林华洋
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Aihol Corp
Original Assignee
Aihol Corp
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Publication date
Application filed by Aihol Corp filed Critical Aihol Corp
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    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
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Abstract

在此揭示透明质酸(HA)复合物用于治疗癌症的用途。在此也揭示透明质酸复合物用于治疗癌症的用途。所述透明质酸复合物为透明质酸‑尼美舒利复合物，其具有透明质酸的一个单糖或一至四个双糖单元。

Description

透明质酸复合物的用途
技术领域
本揭示内容一般是关于透明质酸复合物，特别是用于治疗癌症的透明质酸复合物。
背景技术
癌症是全球主要死因之一，在2020年间夺走近一千万条人命。根据世界卫生组织的统计，2020年最常见的五种癌症新发病例分别是：乳癌(226万例)、肺癌(221万例)、大肠直肠癌(193万例)、前列腺癌(141万例)以及皮肤癌(非黑色素瘤)(120万例)。2020年最常见的癌症死亡原因是：肺癌(180万人死亡)、大肠直肠癌(93.5万人死亡)、肝癌(83万人死亡)、胃癌(76.9万人死亡)和乳癌(68.5万人死亡)。
目前，癌症的标准治疗方法有四种：放射性治疗、化学治疗、手术治疗和/或免疫疗法；其中，手术和化学治疗仍然是最常用的癌症治疗手段。确定治疗目标是重要的第一步。主要目标通常是治愈癌症或显著地延长寿命。在许多案例中，选用手术治疗，在不大幅伤害身体其他部位的情况下，以期完全移除癌细胞，但癌细胞往往会侵入邻近组织或通过微观转移而扩散到远处部位，这往往限制了手术的有效性。化学治疗使用能够破摧毁癌细胞的细胞毒性药物来治疗癌症。然而，在某些情况下，癌细胞会对一或多种细胞毒性药物产生抗药性或不敏感，从而使这些药物无法用于治疗癌症。此外，某些癌症(如肺癌)的预后不佳或对现有的化学治疗药物不敏感。因此，各界纷纷尝试寻找其他能够成功治疗癌症的有效药物或方法，特别是针对抗药性或对化学治疗剂不敏感的癌症。
有鉴于此，本领域亟需一种能够有效治疗癌症的药剂或化合物。
发明内容
发明内容旨在提供本揭示内容的简化摘要，以使阅读者对本揭示内容具备基本的理解。此发明内容并非本揭示内容的完整概述，且其用意并非在指出本发明实施例的重要/关键元件或界定本发明的范围。发明内容的主要目的在于以简化的形式提出此处揭露的某些概念，以作为下文提出的实施方式的前序。
本揭示内容的一态样是关于一种治疗有需要的个体的癌症的方法。
在某些实施方式中，所述方法包含对该个体投予有效量的透明质酸复合物，其中所述透明质酸复合物具有(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n的透明质酸部分，其中n＝1-4，且一取代物基团(如细胞毒性药物)可连接至一或多个D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的羧基。
在某些实施方式中,所述透明质酸复合物包含具有3GlcNAcβ1-(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n或(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n-4GlcUAβ1的透明质酸部分，其中n＝1-4，且一取代物基团(如细胞毒性药物)可连接至一或多个D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的羧基。
根据本揭示内容某些实施方式，所述方法包含对该个体投予有效量的透明质酸复合物，其中所述透明质酸复合物仅包含两个双糖单元，其具有如下结构：
或其药学上可接受的盐类。
根据本揭示内容某些实施方式，所述透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
在某些实施方式中，所述透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类，其中X为1，且Y为1、2或3。
在某些实施方式中，所述个体为哺乳类动物，包括人类。
根据本揭示内容某些实施方式，所述癌症为乳癌、肺癌或大肠直肠癌。举例来说，所述肺癌可以是非小细胞肺癌(如，鳞状细胞癌、腺癌与大细胞癌)或小细胞肺癌。
在某些实施方式中，所述透明质酸复合物透过静脉(i.v.)注射投予。
本揭示内容的另一态样涵盖了用以治疗癌症的药学组合物。
根据某些实施方式，所述药学组合物包含有效量的上述透明质酸复合物，以及药学上可接受的赋型剂。
本揭示内容的其他态样还涵盖了透明质酸复合物于制备可用以治疗癌症的药物的用途，还有透明质酸复合物于治疗癌症的用途。
在参阅下文实施方式与附随图式后，本发明所属技术领域中具有通常知识者当可轻易了解本揭示内容的诸多特征与优点。
附图说明
为让本发明的上述与其他目的、特征、优点与下文实施例、附随权利要求与图式能更明显易懂，所附图式的说明如下：
图1的曲线图绘示HA复合物对A549细胞株的肿瘤细胞毒杀效果(*:p<0.05vs.Nim；#:p<0.05vs.HA4)。
图2的曲线图绘示HA复合物对MDA-MB-231细胞株的肿瘤细胞毒杀效果(*:p<0.05vs.Nim；#:p<0.05vs.HA4)。
图3的曲线图绘示HA复合物对HT-29细胞株的肿瘤细胞毒杀效果(*:p<0.05vs.Nim；#:p<0.05vs.HA4)。
具体实施方式
下文连同附随图式揭示的实施方式旨在说明此处提出的例式，且不应视为用以建构或实施本揭示内容的实施例的唯一形式。实施方式中涵盖了多个具体实施例的功能以及用以建构与操作这些具体实施例的方法步骤与其顺序。然而，亦可利用其他具体实施例来达成相同或均等的功能与步骤顺序。
为了便于说明，此处整理了说明书、实施例与附随权利要求中所用的某些词汇。除非本说明书另有定义，此处所用的科学与技术词汇的含义与本发明所属技术领域中具有通常知识者所理解与惯用的意义相同。
在不和上下文冲突的情形下，本说明书所用的单数名词涵盖该名词的复数型；而所用的复数名词亦涵盖该名词的单数型。此外，在本说明书与权利要求中，「至少一」与「一或更多」等表述方式的意义相同，两者都代表包含了一、二、三或更多。更有甚者，在本说明书与权利要求中，「A、B及C其中至少一者」、「A、B或C其中至少一者」以及「A、B和/或C其中至少一者」系指涵盖了仅有A、仅有B、仅有C、A与B两者、B与C两者、A与C两者、以及A、B与C三者等情形。
虽然用以界定本发明较广范围的数值范围与参数皆是约略的数值，此处已尽可能精确地呈现具体实施例中的相关数值。然而，任何数值本质上不可避免地含有因个别测试方法所致的标准偏差。在此处，「约」通常系指实际数值在一特定数值或范围的正负10％、5％、1％或0.5％之内。或者是，「约」一词代表实际数值落在平均值的可接受标准误差之内，视本发明所属技术领域中普通技术人员的考虑而定。当可理解，除了实验例之外，或除非另有明确的说明，此处所用的所有范围、数量、数值与百分比(例如用以描述材料用量、时间长短、温度、操作条件、数量比例及其他相似者)均经过「约」的修饰。因此，除非另有相反的说明，本说明书与附随权利要求所揭示的数值参数皆为约略的数值，且可视需求而更动。至少应将这些数值参数理解为所指出的有效位数与套用一般进位法所得到的数值。在此处，将数值范围表示成由一端点至另一端点或介于二端点之间；除非另有说明，此处所述的数值范围皆包含端点。
「治疗(treatment或治疗)」一词系指预防性(如，预防用药)、疗愈性或缓和性的处置，藉以达到所欲的药学和/或生理学效果；而治疗的行为在此包括上述预防性、疗愈性或缓和性的处置。具体来说，治疗在此系指对于可能患有一医疗疾患或与此疾患相关的症状、由此疾患所生的疾病或异常、或易于罹患此疾患的个体施用或投予本发明提出的透明质酸复合物或包含此透明质酸复合物的药学组合物，以期能部分地或完全地缓和、改善、减轻特定异常和/或病症的一或多种症状或特征，或是推迟其发生、阻碍其进展、减轻其严重性和/或减低发生率。亦可对尚未表现出疾病、异常和/或病症征兆的个体和/或出现早期征兆的个体进行治疗，以期降低发展出与该疾病、异常和/或病症相关的病理变化的风险。
「个体(subject)」或「患者(patient)」等词在此可交互使用，且是指可接受本揭示内容的透明质酸复合物、药学组合物和/或方法处置的动物(包含人类)。因此，「个体」或「患者」包含任何可因本揭示内容的处置而获益的哺乳类动物。所述「哺乳类动物」涵盖哺乳动物纲的所有成员，包括人类、灵长类动物、家畜和农畜(如兔子、猪、绵羊和牛)、动物园动物或竞赛用动物、宠物，以及啮齿类动物(如，小鼠和大鼠)。「非人类哺乳动物」一词则涵盖除了人类以外的所有哺乳动物纲成员。在一实例中，所述患者为人类。除非另有指明，「个体」或「患者」一般包含雄性与雌性。
「施用(application)」与「投予(administration)」等词在此可交替使用，其系指将本发明的透明质酸复合物或药学组合物提供给需要治疗的个体。
在此处，「有效量(effective amount)」一词系指本发明透明质酸复合物的用量足以招致所欲的治疗反应。药剂的有效量不必然能够治愈疾病或病症，但能够推迟、阻碍或防止该疾病或病症的发生，或是可缓减与疾病或病症相关的病征。可将治疗有效量可分成一、二或更多剂，而以适当的剂型在指定期间内施用一次、二次或更多次。具体的治疗有效量取决于多种因素，例如欲治疗的特定状况、个体的生理条件(如，个体体重、年龄或性别)、接受治疗的哺乳类动物或动物类型、治疗持续时间、并行治疗(如果有的话)的本质以及所用的具体配方和化合物或其衍生物的结构。举例来说，可将治疗有效量表示成透明质酸复合物的总重量或透明质酸复合物所含4-胺基尼美舒利(4-amino nimesulide)的均等重量，譬如以克、毫克或微克来表示；或表示成透明质酸复合物重量或透明质酸复合物所含4-胺基尼美舒利的均等重量相对于体重的比例，譬如表示为每公斤体重多少毫克(mg/kg)。
此外，根据下文提出的实验例，可透过静脉内注射来投予透明质酸复合物；然而，此方式仅为实施本揭示内容之例示，本揭示内容不限于此。
举例来说，可将透明质酸复合物和药学上可接受的赋型剂调制为适用于所欲给药方式的药学组合物。根据此处揭示与请求保护的发明性概念所制备的某些药学组合物可以是适用于以下给药途径的单一剂型：口服、黏膜(如，经鼻腔、舌下含服、阴道、口腔或直肠)、肠胃外(如皮下、静脉内、静脉推注、肌肉内或动脉内)、玻璃体内或经皮膜给药。适用的药物剂型的实施例包括但不限于：锭剂、胶囊型锭剂(caplets)、胶囊(如：软弹性明胶胶囊)、扁囊(cachets)、口含锭(troches)、喉头锭剂(lozenges)、分散液、栓剂、药膏、泥敷剂(cataplasms，如膏药)、糊剂、粉剂、敷料、乳膏、膏药、溶液、贴片、喷雾剂(如鼻喷雾剂或吸入剂)、凝胶、适合患者口服或黏膜给药的液体剂型(包括悬浮液(如，水性或非水性液体悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂)、溶液以及酏剂(elixirs))、及剂型、适合于对一名患者进行肠胃外给药的液体剂型、及无菌固体(如，结晶或无定形固体)、适用于对患者进行肠胃外给药的液态剂型、及灭菌固体(如，结晶或非晶型固体)，其可经复水以制得适用于对患者进行肠胃外给药的液态剂型。当可理解，这些药学组合物亦属于本揭示内容的范围。
在此处「药学上可接受赋型剂」(pharmaceutically acceptable excipient)指一种药学上可接受的材料、组合物或媒剂(vehicle)，诸如液体或固体填充物、稀释剂(diluent)、载体(carrier)、溶剂或包覆材料，其可用以携带或运送目标成分由身体的一器官或部分到达身体的另一器官或部份。「可接受」的赋型剂系指其可和组合物中的其他成分兼容。药学制剂(pharmaceutical formulation)包含本案所述的化合物以及一或多种药学上可接受的赋型剂。上述赋型剂可以是譬如固态、半固态或液态稀释剂、乳霜或胶囊。这些药学配方亦属于本发明的范围。一般来说，在药学配方中，活性成分的的重量通常占总重的0.1-95％，在肠胃外给药时较佳占总重的0.2-20％，在口服给药时较佳占总重的1-50％。于临床上运用本发明的方法时，可将本案所述的药学组合物配制成适合所欲给药途径的配方。
在此处，「透明质酸」(HA或hyaluronate或hyaluronic acid)是一种阴离子、未硫酸化的糖胺聚醣，其系由至少一个双醣单元所组成，所述双醣是指D-葡萄醣醛酸与N-乙酰基-D-葡萄糖胺(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)。在本揭示内容的某些实施方式中，所述HA系由单一个双糖单元(即，HA双糖)所组成。在本揭示内容的某些实施方式中，所述HA系由两个双糖单元(即，HA四糖)所组成。「HA衍生物」一词系指一HA的一或多个HA双醣单元的羟基、羧基、酰胺基或乙酰胺基中的任一个经过修饰。根据本揭示内容某些实施方式，所述HA复合物为金属盐类的形式，较佳为碱土族金属盐类，且更佳为钠盐或甲盐。
根据本揭示内容某些实施方式中，所述透明质酸复合物具有(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n的透明质酸部分，其中n＝1-4，且一取代物基团(如细胞毒性药物)可连接至D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的一或多个羧基。举例来说，所述细胞毒性药物为氢化尼美舒利。
在某些实施方式中,所述透明质酸复合物包含具有3GlcNAcβ1-(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n或(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)n-4GlcUAβ1的透明质酸部分，其中n＝1-4，且一取代物基团(如细胞毒性药物)可连接至D-葡萄醣醛酸(4GlcUA)的一或多个羧基。举例来说，所述细胞毒性药物为氢化尼美舒利。
具体来说，在某些实施方式中,所述透明质酸复合物仅具有两个双糖单元，且具有如下结构：
或其药学上可接受的盐类。
在某些实施方式中，所述透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
在某些实施方式中，所述透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类，其中X为1，且Y为1、2或3。
当可理解，当HA有多于一个羧基时，HA复合物的「取代度」(degree ofsubstitution，简称DS)(即，HA的每一个羧基上连接有取代物基团(即，氢化尼美舒利)的比例)可以是20至100％。具体而言，对于具有(-4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)4的透明质酸部分，若所述HA复合物有1、2、3或4个取代物基团，则其DS将分别为25、50、75或100％。在另一个例子中，对于具有(4GlcUAβ1-3GlcNAcβ1-)4-4GlcUAβ1的透明质酸部分，若所述HA复合物有1、2、3、4或5个取代物基团，则其DS将分别为20、40、60、80或100％
本揭示内容至少部分系基于发现到，相较于单独使用尼美舒利或其他尼美舒利-HA复合物，尼美舒利-HA四糖复合物(NIM-Tetra)对于某些癌症细胞株展现了无法预期的细胞毒杀效果。
有鉴于上文所述，本揭示内容提出用以治疗癌症的方法，特别是乳癌、肺癌与大肠直肠癌。此处亦提供了所述透明质酸复合物在治疗癌症的用途，还有其用于制备药物以用于上述治疗目的的用途。所述药物(即，包含该透明质酸复合物的药学组合物)当然也是本申请保护的目标之一。
下文提出多个实验例来说明本发明的某些态样，以利本发明所属技术领域中具有通常知识者实作本发明，且不应将这些实验例视为对本发明范围的限制。据信本领域普通技术人员在阅读了此处提出的说明后，可在不需过度解读的情形下，完整利用并实践本发明。此处所引用的所有公开文献，其全文皆视为本说明书的一部分。
实验例1
NIM-HA复合物的合成与定性分析
(1)氢化尼美舒利(H-NIM)的制备
利用商业购得的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)来制备氢化尼美舒利(N-(4-胺基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，或4-胺基尼美舒利)。简言之，将500mg的尼美舒利完全溶解于20ml乙酸乙酯中，然后将200mg的5％钯/碳(Pd/C)作为催化剂加入溶液中。在持续搅拌下，抽出瓶中的空气，并以最高1大气压的氢气代替空气，然后搅拌24小时以得到氢化尼美舒利(H-NIM)。
以薄层色谱法(thin-layer chromatography，TLC)来测定H-NIM的纯度；于将样本放置于预涂有硅胶60F254的TLC板上，并使用254nm的紫外光；流动相：己烷：乙酸乙酯＝2：1。
过滤除去Pd/C催化剂，将滤液在旋转蒸发仪上浓缩除去残留溶剂。然后将氢化产物溶解在己烷-乙酸乙酯(1:1)溶液中，并在硅胶管柱上进一步纯化。用洗脱液(己烷-乙酸乙酯＝1:1)洗脱管柱。收集有颜色的部分并冷冻干燥。分别用UV和NMR确定所得产物的浓度和结构。
(2)NIM-四糖复合物的合成
使由两个D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖双糖单元组成的HA四糖(HA4)和4-胺基尼美舒利(氢化尼美舒利，下称H-NIM)反应，以制得NIM-HA四糖复合物(下文简称NIM-Tetra)。简言之，将50mg的HA4(0.06437mmol)溶解于3mL的二次离子水中；然后，将5mL的DMSO添加到HA4溶液中。将9.1mg的Oxyma(0.06437mmol)溶解在0.5mL的DMSO中，然后在搅拌下加入到HA4溶液中并持续搅拌6分钟；接着，将17.9mg的H-NIM(0.07081mmol)溶解于0.5mL的DMSO中并加入到HA4溶液中。在搅拌下将14μL的DIC(0.09656mmol)溶解于0.5mL的DMSO，并持续搅拌1分钟，然后加入HA4溶液中。将最终反应混合物在室温下搅拌48小时，将所得溶液冷冻干燥三天并通过制备型HPLC(Waters 600)使用Insertsil ODS-3管柱进行分离与纯化。利用以上方式合成的NIM-Tetra具有以下结构：
(3)NIM-HA双糖复合物的合成
使由一个D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖双糖单元组成的HA双糖和4-胺基尼美舒利(氢化尼美舒利，下称H-NIM)反应，以制得具有以下结构的NIM-HA双糖复合物(下文简称NIM-Di):
(4)NIM-HA单糖复合物的合成
简言之，使D-葡萄醣醛酸(194.14Da)和4-胺基尼美舒利(氢化尼美舒利，下称H-NIM)反应，以制得具有以下结构的NIM-HA单糖复合物(454.4Da)(下文简称NIM-Mono):
实验例2
NIM-HA复合物对MDA-MB-231细胞的肿瘤细胞毒杀效果
于本实验例中，使用MDA-MB-231细胞(人乳癌细胞株)来评估本案提出的多种NIM-HA复合物的肿瘤细胞毒杀效果。
将100μL L-15培养基中的MDA-MB-231细胞以每孔5×103个细胞的密度播于96-孔盘并培育一夜。隔日，弃置培养基并以新鲜培养基(最终DMSO浓度0.8％)取代，所述新鲜培养基含有0-150μM的尼美舒利(NIM)、NIM-Tetra、HA四糖或NIM-HA二糖(NIM-Di)复合物，之后再培养24小时。接着，弃置培养基，并加入含10％ MTT(MTT原液：5mg/mL)溶液的100μL培养基，之后在37℃下于黑暗中培育4小时。其后，小心弃置培养基，并加入200μL DMSO，之后将培养盘震荡10分钟，再于570nm下读取培养盘。
摘要整理于图1的试验结果显示，相较于单独给予尼美舒利、单独给予HA四糖或NIM-HA双糖(NIM-Di)复合物，NIM-Tetra对MDA-MB-231细胞展现了显著较佳的肿瘤细胞毒杀效果。NIM-HA双糖(NIM-Di)也显示了与尼美舒利相当的肿瘤细胞毒杀活性。
实验例3
NIM-HA复合物对A549细胞的肿瘤细胞毒杀效果
于本实验例中，使用A549细胞(人肺癌细胞株)来评估本案提出的多种NIM-HA复合物的肿瘤细胞毒杀效果。
将100μL F-12K培养基中的A549细胞以每孔3×103个细胞的密度播于96-孔盘并培育一夜。隔日，弃置培养基并以新鲜培养基(最终DMSO浓度0.8％)取代，所述新鲜培养基含有0-150μM的尼美舒利、NIM-Tetra、HA四糖或NIM-HA二糖(NIM-Di)复合物，之后再培养24小时。接着，弃置培养基，并加入含10％ MTT(MTT原液：5mg/mL)溶液的100μL培养基，之后在37℃下于黑暗中培育4小时。其后，小心弃置培养基，并加入200μL DMSO，之后将培养盘震荡10分钟，再于570nm下读取培养盘。
摘要整理于图2的试验结果显示，相较于单独给予尼美舒利或HA四糖，NIM-Tetra与NIM-HA双糖(NIM-Di)复合物对A549细胞展现了显著较佳的肿瘤细胞毒杀效果。NIM-HA单糖(NIM-Mono)也显示了与尼美舒利相当的肿瘤细胞毒杀活性。NIM-HA双糖(NIM-Di)也展现出比尼美舒利更好的肿瘤细胞毒杀活性。
实验例4
NIM-HA复合物对HT-29细胞的肿瘤细胞毒杀效果
于本实验例中，使用HT-29细胞(人大肠直肠癌细胞株)来评估本案提出的多种NIM-HA复合物的肿瘤细胞毒杀效果。
将100μL MyCoy’s-5培养基中的HT-29细胞以每孔3×103个细胞的密度播于96-孔盘并培育一夜。隔日，弃置培养基并以新鲜培养基(最终DMSO浓度0.8％)取代，所述新鲜培养基含有0-150μM的尼美舒利(NIM)、NIM-Tetra或HA四糖，之后再培养24小时。接着，弃置培养基，并加入含10％ MTT(MTT原液：5mg/mL)溶液的100μL培养基，之后在37℃下于黑暗中培育4小时。其后，小心弃置培养基，并加入200μLDMSO，之后将培养盘震荡10分钟，再于570nm下读取培养盘。
摘要整理于图3的试验结果显示，相较于单独给予尼美舒利或HA四糖，NIM-Tetra对HT-29细胞展现了显著较佳的肿瘤细胞毒杀效果。
总结来说，本揭示内容实验例2至4中提供的结果表明，此处提出的NIM-Tetra复合物对数种癌细胞(包含乳癌、肺癌与大肠直肠癌)展现了理想的肿瘤细胞毒杀效果。NIM-HA双糖(NIM-Di)对数种癌细胞(包含乳癌、肺癌与大肠直肠癌)展现了理想的细胞毒杀效果。
当可理解，上文所述的实施方式仅为例示，且所属技术领域中具有通常知识者可做出各种修改。上文的说明、实验例与数据完整地描述了本发明的例示性实施方式的结构与运用。虽然上文实施方式已具体地或参照一或多个个别的实施方式揭露了本发明的多种实施方式，本发明所属技术领域中普通技术人员，当可对其进行各种更动而不至于悖离本发明的原理与精神。

Claims (28)

1.透明质酸复合物于制备药物的用途，该药物用以治疗一有需要的个体的癌症，其中该透明质酸复合物具有一至四个由D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单元，以及一或更多个氢化尼美舒利，分别共价连接至该些双糖单元其中一者的D-葡萄醣醛酸。
2.如权利要求1所述的透明质酸复合物的用途，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
3.如权利要求1所述的透明质酸复合物的用途，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
4.如权利要求1所述的透明质酸复合物的用途，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类，其中X为1，且Y为0、1、2或3。
5.如权利要求1所述的透明质酸复合物的用途，其中该个体为人类。
6.如权利要求1所述的透明质酸复合物的用途，其中该癌症为乳癌、肺癌或大肠直肠癌。
7.如权利要求1所述的透明质酸复合物的用途，其中该透明质酸复合物的取代度为20％至100％。
8.透明质酸复合物，其用于治疗一有需要的个体的癌症，其中该透明质酸复合物具有一至四个由D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单元，以及一或更多个氢化尼美舒利，分别共价连接至该些双糖单元其中一者的D-葡萄醣醛酸。
9.如权利要求8所述的透明质酸复合物，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
10.如权利要求8所述的透明质酸复合物，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
11.如权利要求8所述的透明质酸复合物，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类，其中X为1，且Y为0、1、2或3。
12.如权利要求8所述的透明质酸复合物的用途，其中该个体为人类。
13.如权利要求8所述的透明质酸复合物的用途，其中该癌症为乳癌、肺癌或大肠直肠癌。
14.如权利要求8所述的透明质酸复合物的用途，其中该透明质酸复合物的取代度为20％至100％。
15.用以治疗一有需要的个体的癌症的药学组合物，包含有效量的透明质酸复合物与药学上可接受赋型剂，其中该透明质酸复合物具有一至四个由D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单元，以及一或更多个氢化尼美舒利，分别共价连接至该些双糖单元其中一者的D-葡萄醣醛酸。
16.如权利要求15所述的药学组合物，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
17.如权利要求15所述的药学组合物，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
18.如权利要求15所述的药学组合物，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类，其中X为1，且Y为0、1、2或3。
19.如权利要求15所述的药学组合物，其中该个体为人类。
20.如权利要求15所述的药学组合物，其中该癌症为乳癌、肺癌或大肠直肠癌。
21.如权利要求15所述的药学组合物，其中该透明质酸复合物的取代度为20％至100％。
22.用以治疗一有需要的个体的癌症的方法，包含以下步骤：对该个体投予有效量的透明质酸复合物，其中该透明质酸复合物具有一至四个由D-葡萄醣醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖组成的双糖单元，以及一或更多个氢化尼美舒利，分别共价连接至该些双糖单元其中一者的D-葡萄醣醛酸。
23.如权利要求22所述的方法，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
24.如权利要求22所述的方法，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类。
25.如权利要求22所述的方法，其中该透明质酸复合物具有以下结构：
或其药学上可接受的盐类，其中X为1，且Y为0、1、2或3。
26.如权利要求22所述的方法，其中该个体为人类。
27.如权利要求22所述的方法，其中该癌症为乳癌、肺癌或大肠直肠癌。
28.如权利要求22所述的方法，其中该透明质酸复合物的取代度为20％至100％。
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