CN116747257B - 治疗或预防心功能不全或心力衰竭的中药组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了由人参、丹参、延胡索中药材制备得到的中药组合物，及其在制备用于治疗和/或预防心功能不全或心力衰竭的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗和/或预防心功能不全或心力衰竭的中药组合物以及包含该中药组合物的药物制剂。
背景技术
心功能不全是由于各种原因造成心肌的收缩功能下降，使心脏前向性排血减少，造成血液淤滞在体循环或肺循环产生的症状。心力衰竭(Heartfailure，HF)是心脏结构、功能异常引起的心室充盈或射血能力受损，引起静脉系统血液淤积和/或动脉系统灌注不足的一组临床综合征。相比普通冠心病患者，心功能不全及心力衰竭患者的死亡风险高且预后较差。随着经皮冠状动脉介入治疗(PCI)技术的不断普及，AMI患者住院死亡率明显降低。然而，心功能不全及心力衰竭仍然存在很高的发病率，我国对其防治现状仍不容乐观。
随着对心功能不全基础和临床研究的深人，心功能不全已不再被认为是单纯的血流动力学障碍，更重要的是由于多种神经体液因子的参与，促使心功能不全持续发展的临床综合征。新概念认为心功能不全可分为无症状和有症状两个阶段，前者有心室功能障碍的客观证据(如左室射血分数降低)，但无典型充血性心力衰竭症状，心功能尚属纽约心脏病学会(NY-HA)分级的I级，属有症状心力衰竭的前期，如不进行有效治疗，迟早会发展成有症状心功能不全，既心力衰竭。心衰可根据不同的指标进行分类。根据左室射血分数，心衰可以分为三类，射血分数减低心力衰竭患者，左室射血分数＜40％，此时射血功能出现明显降低，提示患者收缩功能严重受损，属于目前较常见的一类心衰；如果射血分数在40％-50％，称为射血分数中间范围心力衰竭；如果射血分数>50％，此时属于正常范围射血分数，称为射血分数保留心力衰竭。
根据心力衰竭发生的缓急，可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。如果是突发、症状非常重的心力衰竭，称为急性心力衰竭；进入慢性以及相对稳定阶段，称为慢性心力衰竭。此外，根据不同的部分，心力衰竭可以分为左心衰竭和右心衰竭。如果左、右心同时存在衰竭，可称为全心衰竭。
心衰目前尚缺乏改善患者远期预后的有效治疗方法。治疗上首选袢利尿剂减轻心脏负担；如果组织器官低灌注可考虑使用正性肌力药物，如β受体激动剂、洋地黄类药物、磷酸二酯酶抑制剂、钙增敏剂等。射血分数减低的心衰患者(左室射血分数＜40％)常规治疗药物主要包括利尿剂、血管扩张剂、正性肌力药、血管活性药物、神经内分泌激素调节剂(ACEI/ARB/ARNI、β受体阻滞剂、MRA)等，然而射血分数减低的心衰患者的再住院率及死亡率仍较高。射血分数轻度降低的心衰患者(左室射血分数在40％-50％)占心力衰竭患者的7.5％～25.0％，由于射血分数轻度降低的心衰与射血分数降低的心衰具有一定的相似性，射血分数降低的心衰治疗药物对射血分数轻度降低的心衰也具有一定的疗效，且效果优于对射血分数保留的心衰。目前，对射血分数轻度降低的心衰的认识尚在起步阶段，缺乏针对射血分数轻度降低的心衰患者的大型前瞻性随机对照试验，其治疗及预后的循证医学证据有限。射血分数保留心衰(左室射血分数>50％)在心衰患者中占有很大比例，以左室舒张功能异常为特征。虽然射血分数保留的心衰的死亡率与射血分数降低的心衰相似，但两者致病机制却不同，尚没有循证医学证据证实对射血分数保留的心衰有效的药物。
中医古籍中尽管没有心衰的病名，根据其临床表现将其归属于“心痹”、“心胀”、“喘证”、“心水”等范畴。现代中医认为心衰其基本病机是心气虚损，气虚血瘀贯穿始终，阴阳失调是病理演变基础，痰饮水停则是其最终产物。中医学认为气为血之帅，气行则血行，血液的正常运行有赖于心气的推动，心气充盛则血循常道，如心气亏损，鼓动无力，则血行不畅瘀阻脉络，故临床可见胸闷疼痛，心悸，面色晦暗，唇甲青紫，舌有瘀点、瘀斑，胁下痞块，颈静脉怒张等症。
目前尚无专门用于治疗心衰的中药复方品种，因此市场急需开发一种疗效确切并且显著、工艺精良、药品质量稳定的针对性治疗心功能不全或心衰的中药药物。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供了用于治疗和/或预防心功能不全或心力衰竭的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1-2份，丹参1-2份，延胡索6-8份。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1.7份，丹参1份，延胡索6.9份。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物通过以下方法制备得到：将人参、丹参、延胡索分别用乙醇或乙醇水溶液提取，将得到的人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物混合，得到所述中药组合物。
在一个或多个实施方式中，所述乙醇水溶液为60体积％-70体积％的乙醇水溶液。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物通过以下方法制备得到：将人参、丹参、延胡索分别用乙醇或乙醇水溶液提取，将人参提取液、丹参提取液、延胡索提取液用树脂纯化，将得到的人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物混合，得到所述中药组合物。
在一个或多个实施方式中，所述树脂为大孔吸附树脂。
在一个或多个实施方式中，所述人参提取液用AB-8型大孔吸附树脂纯化，所述丹参提取液用KLY-134型大孔吸附树脂纯化，所述延胡索提取液用AB-8型大孔吸附树脂纯化。
在一个或多个实施方式中，所述纯化为用水洗脱除杂，并收集乙醇洗脱部分。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物通过以下方法制备得到：取人参，用60％乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用AB-8型大孔纯化，用水洗脱，再用10％乙醇洗脱，弃去水和10％乙醇的洗脱液，继续用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，得到人参提取物；取丹参，用60％乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用KLY-134型大孔吸附树脂纯化，用水洗脱，再用60％乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集60％乙醇洗脱液，得到丹参提取物；取延胡索，用70％乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用AB-8型大孔吸附树脂纯化，用水洗脱，再80％乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集80％乙醇洗脱液，得到延胡索提取物；将所述人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物合并，得到所述中药组合物。
本申请的一个或多个实施方式提供了药物制剂，其包含本申请的中药组合物以及药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。
在一个或多个实施方式中，所述药物制剂还包含其他于治疗和/或预防心功能不全或心力衰竭的药物。
在一个或多个实施方式中，所述药物制剂为颗粒剂、片剂、散剂或胶囊剂。
本申请的一个或多个实施方式提供了中药组合物在制备用于治疗和/或预防心功能不全或心力衰竭的药物中的用途，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1-30份，丹参1-15份，延胡索15-80份。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1-20份，丹参1-10份，延胡索20-50份。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1-2份，丹参1-2份，延胡索6-8份。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1.7份，丹参1份，延胡索6.9份。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物通过以下方法制备得到：将人参、丹参、延胡索分别用乙醇或乙醇水溶液提取，将得到的人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物混合，得到所述中药组合物。
在一个或多个实施方式中，所述乙醇水溶液为60体积％-70体积％的乙醇水溶液。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物通过以下方法制备得到：将人参、丹参、延胡索分别用乙醇或乙醇水溶液提取，将人参提取液、丹参提取液、延胡索提取液用树脂纯化，将得到的人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物混合，得到所述中药组合物。
在一个或多个实施方式中，所述树脂为大孔吸附树脂。
在一个或多个实施方式中，所述人参提取液用AB-8型大孔吸附树脂纯化，所述丹参提取液用KLY-134型大孔吸附树脂纯化，所述延胡索提取液用AB-8型大孔吸附树脂纯化。
在一个或多个实施方式中，所述纯化为用水洗脱除杂，并收集乙醇洗脱部分。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物通过以下方法制备得到：
取人参，用60％乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用AB-8型大孔纯化，用水洗脱，再用10％乙醇洗脱，弃去水和10％乙醇的洗脱液，继续用70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，得到人参提取物；
取丹参，用60％乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用KLY-134型大孔吸附树脂纯化，用水洗脱，再用60％乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集60％乙醇洗脱液，得到丹参提取物；
取延胡索，用70％乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用AB-8型大孔吸附树脂纯化，用水洗脱，再80％乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集80％乙醇洗脱液，得到延胡索提取物；
将所述人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物合并，得到所述中药组合物。
在一个或多个实施方式中，所述心功能不全为由心肌营养不良导致的。
在一个或多个实施方式中，所述心肌营养不良为由心肌能量代谢障碍或心肌微循环障碍导致的。
在一个或多个实施方式中，所述心力衰竭为慢性或急性心力衰竭。
在一个或多个实施方式中，所述心力衰竭为慢性心力衰竭。
在一个或多个实施方式中，所述心力衰竭为射血分数减低的心力衰竭。
在一个或多个实施方式中，所述射血分数减低的心力衰竭为左室射血分数＜40％的心力衰竭。
在一个或多个实施方式中，本申请的由人参、丹参和延胡索制备得到的中药组合物具有益气活血、祛瘀止痛的作用，可用于和/或治疗气虚血瘀所致的胸痹心痛，症见胸痛，胸闷，气短，心悸，神倦乏力，唇色紫暗，舌淡暗，脉弱而涩；冠心病心绞痛、心力衰竭、微血管性心绞痛及经皮冠状动脉介入治疗围手术期治疗。
在一个或多个实施方式中，本申请的中药组合物符合中医理论，经过提取精制的制剂，在动物实验中证明其疗效确切，安全有效。
在一个或多个实施方式中，本申请的中药组合物针对心衰设立系统配伍的治疗方药，注重于预防和治疗心衰，原料药的药源广泛，无毒副作用，组方合理，疗效良好。
在一个或多个实施方式中，本申请的中药组合物可治疗冠脉微循环障碍。
在一个或多个实施方式中，所述中药组合物还包含药学可接受的辅料，上述的药物制剂可以是任何剂型，例如颗粒剂、片剂、散剂、胶囊剂。
人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根。
丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bunge.的干燥根及根茎。
延胡索为罂粟科植物延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的干燥块茎。
在一个或多个实施方式中，本申请的中药组合物主治的心衰多见于冠心病气虚血瘀证，施予益气活血，祛瘀行气以止痛之法对其有较好疗效。方中重用人参，大补元气，益气活血，令气旺血行，瘀去络通，为君药。臣以丹参为活血化瘀之要药。味苦微寒，活血化瘀止痛而不伤气血。伍延胡索辛散温通，“能行血中气滞，气中血滞，专治一身上下之痛”以止痛，全方药仅三味，药性平和，兼顾标本，气血并治而重在补气，使气旺血行瘀化而疼痛自止。共奏益气活血止痛之功。以上诸药均收载于《中华人民共和国药典(2020年版)》。
附图说明
图1表示各组大鼠心脏超声图像，其中A，假手术组；B，模型组；C，缬沙坦组；D～F：本申请中药组合物180、90、45mg/kg组。
图2表示各组大鼠心脏TTC染色图像，其中A，假手术组；B，模型组；C，缬沙坦组；
D～F：本申请中药组合物180、90、45mg/kg组。
图3表示各组大鼠心肌组织HE染色(×200)，其中A，假手术组；B，模型组；C，缬沙坦组；D～F：本申请中药组合物180、90、45mg/kg组。
图4表示各组大鼠心肌组织Masson染色(×200)，其中A，假手术组；B，模型组；C，缬沙坦组；D～F：本申请中药组合物180、90、45mg/kg组。
图5表示各组大鼠心脏超声图像，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。
图6表示各组大鼠心功能指标，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。EF，射血分数；FS，短轴缩短率；SV，每搏输出量；CO，心输出量；LAVWs，左室前壁收缩期厚度；LVAWd，左室前壁舒张期厚度。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
图7表示各组大鼠心肌血流灌注达峰时间图像，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。
图8表示各组大鼠心肌血流灌注达峰时间统计图，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
图9表示各组大鼠心肌梗死图及统计图，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。以模型组为例(红色箭头所指)，黄圈范围为缺血区，红圈范围为梗死区范围。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
图10表示各组大鼠心肌无复流面积图及统计图，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。红色箭头指向无复流区域。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
图11表示各组大鼠血清LDH、CK、CK-MB统计图，其中A，假手术组；B，模型组；C，本申请中药组合物90mg/kg组；D，本申请中药组合物45mg/kg组；E，尼可地尔组；F，通心络胶囊组。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
图12表示各组大鼠血清cAMP、cGMP、ATP、ADP、AMP统计图，其中Sham，假手术组；Model，模型组；SSNX，本申请中药组合物90mg/kg组。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
图13表示各组大鼠心肌能量代谢相关指标图，其中A，AMP、ADP、ATP、GMP、GDP和GTP的能量分布图；B，AMP、ADP、ATP、GMP、GDP和GTP的柱状图。C，心肌组织的能量变化公式。HE图中蓝色箭头所指的区域变白变浅，属于缺血性梗死区。与假手术组相比，#P＜0.05，##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例
制备实施例
处方：人参827g，丹参480g，延胡索3333g，辅料微粉硅胶、糊精适量。
制法：
取人参饮片，加人参重量(g)8倍量(ml)的60％乙醇，回流提取3次，每次3小时，合并提取液，减压浓缩至相对密度1.05(50℃)，向浓缩液加人参重量(g)2倍量(ml)的蒸馏水，滤过，将滤液用AB-8型大孔吸附树脂吸附，以2BV倍柱体积的水洗脱载药树脂，继续以1.5BV倍柱体积的10％乙醇洗脱载药树脂，弃去水和10％乙醇的洗脱液，将载药树脂继续以2.5倍柱体积70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压浓缩，真空干燥，得到人参提取物。
取丹参饮片，加入丹参重量(g)6倍量(m1)的60％乙醇，回流提取3次，每次1.5小时，合并提取液，减压回收乙醇至无醇味，加入水至相对密度1.030(室温)，将水混悬液通过KLY-134型大孔吸附树脂吸附，树脂径高比为1∶6，载样量为5BV，用体积1BV的水洗脱除杂，用体积为3BV的60％乙醇洗脱，流速均为0.5-1BV/h。收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压干燥，得到丹参提取物。
取延胡索饮片，加入延胡索重量(g)8倍量(ml)的70％乙醇，回流提取3次，每次2小时，合并提取液，减压回收乙醇至无醇味，加入水至相对密度1.022(室温)，将水混悬液通过AB-8型大孔吸附树脂吸附，上样流速为0.5-1BV/h，径高比1∶8，载样量5BV，用体积为2BV的水洗脱除杂，流速0.5-1BV/h，用80％乙醇洗脱，洗脱流速为3BV/h，洗脱体积为8BV。收集乙醇洗脱部分，回收乙醇，减压干燥，得到延胡索提取物。
将以上三种提取物分别粉碎至80目，混匀，加入加微粉硅胶、糊精适量，制成软材，制粒，干燥，装入胶囊，即得。
活性实施例1
在活性实施例中，研究本申请中药组合物对心力衰竭大鼠的影响，探究本申请中药组合物对心衰大鼠心脏的保护作用。
方法：采用结扎冠状动脉前降支的方法建立大鼠心衰模型，彩色多普勒超声检查大鼠心功能，ELISA试剂盒检查大鼠血浆BNP、ANP、AngII含量，全自动生化仪测定血清CK、CK-MB及LDH活性，TTC染色观察心肌梗死面积，HE及Masson染色观察心肌组织形态改变。
结果：与模型组比较，本申请中药组合物能明显改善心衰大鼠的心功能，增加LVAWs、LVPWs、LVPWd、SV、CO、EF及FS，降低LVIDs、LVIDd、LVVs及LVVd；降低血清CK、CK-MB及LDH活性，降低BNP、ANP、AngII含量，降低心肌梗死面积，减少心肌组织的缺血变化和纤维组织增生。
结论：本申请中药组合物能够改善心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌损伤抑制纤维化，减缓心力衰竭的发展，进而改善心脏功能。
1.材料
1.1实验动物
雄性SD大鼠，体质量240～260g，购自斯贝福(北京)生物技术有限公司，动物许可证：SCXK(京)2019-0010。动物饲养、实验操作均在中国中医科学院西苑医院实验动物中心[SYXK(京)2018-0018]进行。实验动物处置严格遵循“减少、替代、优化”的3R原则，给予人道主义关怀。
1.2药物与试剂
本申请的中药组合物，按照上述制备实施例制备，由中国中医科学院西苑医院基础医学研究所药学室提供，批号：20180714；缬沙坦，天大药业(珠海)有限公司，规格80mg/片，批号3220704；戊巴比妥钠，德国进口分装，北京化学试剂公司，批号：020402。肌酸激酶(CK)测定试剂盒、肌酸激酶MB同工酶(CK-MB)测定试剂盒、乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒均为富士胶片和光纯耀(上海)化学有限公司产品，批号分别为：220328、204837、205884；大鼠脑利钠肽(BNP)试剂盒、大鼠心房肽(ANP)试剂盒、大鼠血管紧张素II(AngII)试剂盒，由艾恩斯生物公司提供，批号分别为INS-30639、INS-30882、INS-31165。
1.3实验仪器
双通道小动物人工呼吸机，北京翼诺泰生物发展有限公司；白洋BY-R16高速冷冻离心机，北京白洋医疗器械公司；LABOSPECT003型全自动生化分析仪，日本Hitachi公司；MPIAS-500型多媒体彩色病理图文分析系统，北京正恒博诚科技发展有限公司。
2.方法
2.1实验分组与给药
实验动物随机分为6组，每组15只动物。分组如下：(1)假手术组(Sham)；(2)模型对照组(Model)；(3)阳性药对照组(缬沙坦)；(4)本申请中药组合物180mg/kg组；(5)本申请中药组合物90mg/kg组；(6)本申请中药组合物45mg/kg组。缬沙坦组，按照文献进行等效剂量换算，剂量为10mg/kg，相当于临床成人用量的等效剂量。大鼠心梗模型手术后，假手术组和模型组灌胃给生理盐水14d，其余各组连续灌胃给药14d，各组均按1mL/100g体重灌胃。
2.2大鼠心力衰竭模型制备
采用0.3％戊巴比妥钠溶液按1mL/100g剂量腹腔麻醉大鼠，待大鼠翻正反射消失后，仰面位将四肢、头部固定在手术板上，使用手持脱毛仪在左前胸、四肢部位脱毛，气管插管，利用呼吸机机械呼吸；纵向划开大鼠胸骨左侧3～4肋间的皮肤，止血钳钝性分离肌肉组织，手术剪剪断暴露的肋骨，使用开胸器撑开胸腔，轻柔分离心包膜，充分暴露心脏及左前降支，用0号手术线在离大鼠左前降支分叉点约2mm处穿线，观察心脏远端心室肌由红色转为苍白色，同时观察心电图出现ST段弓背向上抬高，提示心梗模型制备成功。密切观察大鼠呼吸状态，待大鼠恢复自主呼吸，用棉签蘸取青霉素在肌肉处消毒，缝合胸腔，待大鼠自主活动后放回饲养箱。假手术对照组只穿线不结扎，其余步骤同上。术后大鼠喂养14d，复制心力衰竭模型。
2.3超声心动图检测心功能
大鼠术后14d，麻醉大鼠后对胸部左侧胸前区进行广泛备皮处理，大鼠取仰卧位固定。当大鼠心律趋于持续性、稳定性时开始检测，在进行超声心动图检查时要注意观察大鼠的呼吸状态，如出现明显呼吸抑制应终止检查，进行呼吸支持。以高频探头进行定位，在左室长轴及胸骨旁短轴各切面应用M模式超声心动图观察心脏运动，选用左室长轴切面计算左心室舒张末期和收缩末期后壁厚度(LVPWd和LVPWs)，舒张末期和收缩末期左室前壁厚度(LVAWd和LVAWs)、左心室舒张末期和收缩末期内径(LVIDd和LVIDs)，左心室舒张末期和收缩末期容积(LVVd和LVVs)、每搏输出量(SV)心输出量(CO)、左室射血分数(LVEF)、左室缩短率(LVFS)等指标。
2.4血清CK、CK-MB和LDH活性测定
大鼠术后14d，腹主动脉取血，室温静置1h后，2500rpm，离心10min，取上清，采用生化分析法检测CK、CK-MB和LDH活性。
2.5血清BNP与AngII水平测定
大鼠术后14d，腹主动脉取血，室温静置1h后，2500rpm，离心10min，取上清，采用ELISA方法进行检测，具体操作按照试剂盒说明书进行。
2.6大鼠心肌组织HE染色
各组大鼠在实验结束后麻醉，将左肋剪开，暴露并取出心脏，于心脏结扎线下远心端1/3处，经横断切面取出左室中部组织块，放入4％多聚甲醛溶液固定。光镜下观察观察缺血心肌组织的病理变化。
2.7大鼠心肌组织Masson染色
石蜡切片脱蜡至水，将切片浸入Masson A液中浸泡过夜，自来水洗，再入Masson B液及MassonC液等比混合的染液，浸染1min，1％盐酸酒精分化。后将切片入Maason D液中浸染6min，自来水洗，后再入MassonE、F液中浸染，经漂洗分化、脱水后，透明封片，显微镜镜检。
2.8统计学分析
实验数据采用SPSS16.0软件进行统计，各组实验数据通过方差齐性检验(Homogeneity of variance test)后，以均数±标准差(±s)表示，多组间比较用单因素方差(One-Way ANOVA)分析；两两比较采用两独立样本t检验(T-Test)分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
3.结果
3.1对大鼠超声心动图参数影响
与假手术组比较，模型组大鼠LVAWs、LVAWd、LVPWs均显著降低(P＜0.01)；同时LVIDSs、LVIDd、LVVs和LVVd显著升高(P＜0.01)。此外，模型组大鼠SV、CO、EF、FS和也较假手术组大鼠显著降低(P＜0.01)。与模型组比较，缬沙坦组LVPWs、EF和FS均明显升高(P＜0.01)，LVIDs、LVIDd和LVVs明显降低(P＜0.01)。与模型组比较，本申请中药组合物180mg/kg组LVAWs、LVPWs、LVPWd、SV、CO、EF及FS均显著增加(P＜0.05，P＜0.01)，LVIDs、LVIDd、LVVs及LVVd均显著降低(P＜0.01)。与模型组比较，本申请中药组合物90mg/kg组LVAWs、LVPWs、LVPWs、LVPWd、SV、CO、EF及FS均显著增加(P＜0.05，P＜0.01)，LVIDs、LVIDd、LVVs及LVVd均显著降低(P＜0.01)。与模型组比较，本申请中药组合物45mg/kg组LVAWs、LVPWs、LVPWs、LVPWd、EF及FS均显著增加(P＜0.05，P＜0.01)，LVIDs、LVIDd、LVVs及LVVd均显著降低(P＜0.01)。结果见图1、表1。
表1.各组大鼠心脏超声心动图参数比较(±s，n＝14～15)
注：与假手术组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
3.2对大鼠血清心肌酶的影响
与假手术组比较，模型组大鼠血清CK、LDH及CK-MB活性明显升高(P＜0.01)。与模型组比较，缬沙坦组血清CK、LDH及CK-MB活性均显著降低(P＜0.01)。与模型组比较，本申请中药组合物各剂量组动物血清CK、LDH及CK-MB活性均显著降低(P＜0.05，P＜0.01)。见表2。
表2.各组大鼠血清CK、LDH及CK-MB活性比较(±s)
注：与假手术组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
3.3对大鼠血清BNP、ANP及AngII的影响
与假手术组比较，模型组大鼠血清BNP、ANP及AngII水平均明显升高。(P＜0.01)。与模型组比较，缬沙坦组血清BNP、ANP及AngII均显著降低(P＜0.01)。与模型组比较，本申请中药组合物各剂量组动物血清BNP有降低趋势，其中本申请中药组合物180mg/kg组和本申请中药组合物90mg/kg与模型组比较有明显差异(P＜0.01)。与模型组比较，本申请中药组合物各剂量组动物血清ANP及AngII均有降低趋势，其中本申请中药组合物180mg/kg与模型组比较有明显差异(P＜0.01)。见表3。
表3.各组大鼠血清BNP、ANP及AngII比较(±s)
注：与假手术组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
3.4对大鼠心肌梗死面积影响
与模型组比较，缬沙坦组及本申请中药组合物各剂量组心肌梗死面积率均显著降低(P＜0.05，P＜0.01)。见表4。
表4.各组大鼠心肌梗死面积率比较(±s)
注：与模型组比较，#P＜0.05，##P＜0.01。
3.5对大鼠心肌组织病理结构影响
光镜下，假手术组大鼠心壁三层结构清楚，比例正常；心肌纤维排列整齐、有序、紧密，心肌细胞未见变性、坏死；间质未见纤维组织增生，未见血管增生、水肿，未见明显炎细胞浸润。肌层轻度增厚，外膜层明显增厚；心肌纤维排列疏松、无序，间隔增宽，心肌细胞水肿变性明显，可见小片坏死；间质灶性纤维组织增生，血管增生、扩张，大血管可见重构，水肿明显，局部可见含铁血黄素沉着，大量淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞浸润。缬沙坦组大鼠心脏肌层、外膜层增厚不明显；局部心肌纤维排列轻度疏松、无序，间隔增宽，心肌细胞中等程度水肿变性，见点状坏死；间质纤维组织增生不明显，少量血管增生、扩张，血管重构及水肿减轻，淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞浸润数目减少。
本申请中药组合物各剂量组大鼠心脏肌层、外膜层增厚不明显；局部心肌纤维排列轻度疏松、无序，间隔略增宽，灶性心肌细胞水肿变性，见点状坏死；间质纤维组织增生不明显，血管轻度增生、扩张，大血管重构，轻度水肿，中等量淋巴细胞、巨噬细胞、肥大细胞浸润。其中，大剂量及中剂量组效果较好。见图3。
心肌组织Masson染色后，假手术可见很小的、散在的心肌组织纤维化。与假手术组比较，模型组大鼠出现明显的心肌组织纤维化。与模型组比较，缬沙坦组及本申请中药组合物各剂量组大鼠心肌组织纤维化程度明显下降。见图4。
4.讨论与结果
心力衰竭是多种心血管疾病的终末期，对人类健康造成严重威胁。心肌重构是心力衰竭发病率和死亡率的主要决定因素，是心力衰竭进展的关键环节。目前心力衰竭的主要治疗方法包括控制心力衰竭危险因素、药物治疗、介入治疗和心脏移植等，上述方法均可改善病人临床症状，延缓心力衰竭进展，但这些方法无法从根本上改善心肌重构，防止心力衰竭发生。
本申请采用结扎冠状动脉左前降支的方法成功建立大鼠缺血性心力衰竭动物模型，观察本申请组合物对缺血性心力衰竭的改善作用。结果显示，本申请中药组合物能明显改善心衰大鼠心功能，降低心肌损伤心肌酶水平，减少心肌梗死面积，抑制大鼠心室重构，改善心功能及心力衰竭生物标志物，并且通过降低血管紧张素II水平，阻断心力衰竭病理过程中肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活，达到减轻心力衰竭发展的，改善心脏功能的作用。由此可见，本申请中药组合物对于心衰具有很好的治疗作用，具有很好临床应用的价值。
活性实施例2
在活性实施例中，研究本申请中药组合物对心功能不全大鼠的影响，探究本申请中药组合物对心功能不全大鼠心脏的保护作用。
方法：采用心肌缺血再灌注/损伤(MIRI)复制大鼠心功能不全模型，彩色多普勒超声检查大鼠心功能和心肌灌注，ELISA试剂盒检查大鼠CK、CK-MB和LDH活性测以及cAMP、cGMP、ATP、ADP、AMP水平，TTC染色观察心肌梗死面积硫黄素-s染色观察无复流面积，质谱成像观察心肌能量代谢相关分子的变化。
结果：与模型组比较，本申请中药组合物能明显改善心衰大鼠的心功能，增加EF、FS和LVAWs、CO、SV和LVAWd；降低血清CK、CK-MB及LDH活性，降低BNP、ANP、AngII含量，降低心肌梗死面积，减少心肌组织的缺血变化和纤维组织增生。增加大鼠血清cAMP、AMP、ATP含量，降低血清cGMP、ADP含量；心肌ATP生成增加，AMP含量增加，能量电荷减少，与模型组相比呈低能荷状态，ATP生成增加。
结论：本申请中药组合物能够通过改善MIRI大鼠心功能降低，来改善心肌能量代谢，增加ATP生成，发挥对心功能不全的保护作用。
1.材料
1.1实验动物
雄性SD大鼠，体质量220±20g，北京维通利华实验动物技术有限公司，动物许可证号SCXK(京)2021-0006。动物饲养、实验操作均在中国中医科学院西苑医院实验动物中心[SYXK(京)2018-0018]进行。实验动物处置严格遵循“减少、替代、优化”的3R原则，给予人道主义关怀。
1.2药物与试剂
本申请的中药组合物，按照上述制备实施例制备，由中国中医科学院西苑医院基础医学研究所药学室提供，批号：20180714；通心络胶囊，石家庄以岭药业股份有限公司，批号A2102056；戊巴比妥钠，德国进口分装，北京化学试剂公司，批号：020402。肌酸激酶(CK)测定试剂盒、肌酸激酶MB同工酶(CK-MB)测定试剂盒、乳酸脱氢酶(LDH)测定试剂盒均为迈克生物股份有限公司产品，批号分别为：210203、101363、103424。cAMP、cGMP、ATP、AMP、ADP试剂盒均为艾恩斯生物产品，批号分别为：J30440、J30439、J30726、J30967、J30341和J30967。
1.3实验仪器
双通道小动物人工呼吸机，北京翼诺泰生物发展有限公司；白洋BY-R16高速冷冻离心机，北京白洋医疗器械公司；Visual Sonics Vevo2100高分辨率小动物超声影像系统(配有MS-201高频线阵探头，其发射中心频率为9～18MHz)，日本FUJIFILM公司；MPIAS-500型多媒体彩色病理图文分析系统，北京正恒博诚科技发展有限公司。Bruker DaltonicsImagePrep矩阵电子喷雾器(Bremen，德国)，Epson Perfection V550照片扫描仪(EpsonInc，日本诹访)，FlexAnalysis(德国布鲁克公司)3.4软件，以及布鲁克MALDI-TOF-MS(德国布鲁克道尔顿公司，伯曼)。GET-Sprayer(I)(HIT Co.，Ltd，北京)。
2.方法
2.1实验分组与给药
SPF级体重在200-240g之间的雄性SD大鼠，适应性喂养3天后，随机分为7组。分别为假手术组(Sham)，模型组(Model)，尼可地尔片组(NIC，5mg/kg)，通心络胶囊组(TXL，1g/kg)，双参宁心胶囊90mg/kg组(SSNX90mg/kg，后续此剂量作为机制研究简写为SSNX)，双参宁心45mg/kg组(SSNX 45mg/kg)。各给药组按照1mL/100g灌胃预先给药7天，假手术组和模型组给予等体积无菌水，末次给药后2h进行模型制备。
2.2大鼠心功能不全模型制备
采用心肌缺血再灌注/损伤(MIRI)复制大鼠心功能不全模型。大鼠用3.5％戊巴比妥钠(10mL/kg)腹腔麻醉后常规备皮，仰位固定，进行气管插管后连接小动物呼吸机通气辅助呼吸，并按心电使用说明连接心电图机。在大鼠胸部偏左3～4肋间斜纵向切开皮肤，止血钳钝性轻柔分离肌肉，暴露第4肋骨后从肋骨中部将其纵向剪断，利用开胸器从垂直肋骨的方向将大鼠胸腔打开，轻柔剪开心包膜使心脏充分暴露。在心耳下缘冠状动脉左前降支分叉以下约2mm处用0号手术线贯穿，稳定1min后，在打结处放置塑料软管，系为活扣，随后闭合胸腔，观察心电图，当出现QRS波幅加大，ST段抬高，T波高耸或倒置时判定缺血成功。结扎45min后解开结扎线，取出塑料软管，留下线头，实现再灌注过程，缝合胸壁，动物恢复自主呼吸，其中假手术组只穿线不结扎，其余各组操作同模型组。
2.3超声心动图检测心功能和心肌灌注情况
大鼠冠脉再灌注3h后，经腹腔注射戊巴比妥钠麻醉大鼠。对大鼠取仰卧位固定，大鼠胸部左侧胸前区进行耦合剂广泛备皮处理。当大鼠心律趋于持续性、稳定性时开始检测，以高频探头进行定位，在左室长轴及胸骨旁短轴各切面应用M模式超声心动图观察心脏运动，选用左室长轴切面计算左室舒张末期内径(LVIDd)、左室收缩末期内径(LVIDs)、左室舒张末期容积(LVEDV)，左室收缩末期容积(LVESV)、左室射血分数(LVEF)、左室缩短率(FS)、左室射血分数(EF)，各项指标均选取连续测量5个心动周期测量值的平均值。
然后配制六氟化硫微泡，向内带小瓶注入注射用生理盐水，即0.9％(w/v)无菌氯化钠注射液5mL，用力摇晃瓶身，至冻干粉末完全分散，将微泡混悬液抽吸至1mL注射器中，采用自带非线性声学造影，高频探头定位，在左室长轴轴切面M型模式基础上，按照每只大鼠0.4mL尾静脉注射六氟化硫微泡，在注射造影剂同时记录造影剂在心脏中的灌注情况，分析造影剂(六氟化硫微泡)在心脏检测区的达峰时间。
2.4TTC染色和硫磺素染色观察大鼠心肌梗死面积和无复流面积
大鼠冠脉再灌注3h后，打开大鼠暴露腹主动脉，之后打开胸腔，经腹主动脉缓慢注射6％硫黄素染液，1min后，将手术结扎位置留下的接扎线重新结扎，再次经腹主动脉缓慢注射2％伊文思蓝染液，10s后，当心肌组织出现蓝染时快速摘取心脏，用生理盐水冲洗多余染液和血液，自结扎线下，均匀横切5片心肌，每片厚度约2-3mm，将心脏切片置于荧光下，用多媒体病理图文分析系统拍摄5片心肌的正、反面图像，即为依文思蓝和硫磺素染色图像；拍摄后关闭荧光灯，将心脏放入2，3，5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染液中，37℃避光染色15min，用纱布吸净心肌残余水分，展平截面，摆放至含干净纯水的透明玻璃皿中，打开灯，补充稳定一致的灯光光源，再用多媒体病理图文分析系统拍摄5片心肌的正、反面图像，即为依文思蓝染色和TTC染色图像；之后利用Image-Pro Plus 6.0软件分析图片。计算结扎区域面积百分比、无复流面积(硫黄素不着色)百分比和心肌梗死面积百分比(与心肌总面积相比)。
2.4血清CK、CK-MB和LDH活性测定
大鼠冠脉再灌注3h后，腹主动脉取血3mL，室温自然状态下静置1h，3000r·min-1离心15min，分离血清，分别参照试剂盒说明书用全自动生化分析仪检测肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)和乳酸脱氢酶LDH活性与含量。
2.5血清cAMP、cGMP、ATP、ADP、AMP水平测定
选择假手术组、模型组及双参宁心胶囊90mg/kg组的大鼠用于血清能量代谢相关分子的含量测定。大鼠冠脉再灌注3h后，腹主动脉取血，常规制备血清，ELISA检测cAMP、cGMP、ATP、ADP、AMP，方法参照各自说明书按步骤进行。
2.6质谱成像检测能量代谢分子在心肌组织中的分布
选择假手术组、模型组及双参宁心胶囊90mg/kg组的大鼠开展质谱成像研究。实验结束后，取大鼠心脏在液氮中速冻，在低温恒温器上于-20℃下冷冻成20微米的切片。立即将连续的组织切片解冻安装在涂有氧化铟锡的显微镜玻璃载玻片的导电面。然后，在含有0.2％TFA的80∶20(v/v)MeOH∶水的比例中制备12mg/mL的2-MBT。然后使用GET-Sprayer(I)将基质溶液喷到切片上。使用Epson Perfection V550照片扫描仪获得切片的光学图像。进行H&E染色，以获得标准的组织学光学图像。
采用布鲁克FlexAnalysis 3.4软件初步观察和处理的质谱成像信息。在生成并导出单体峰列表后，使用两个代谢组数据库(METLIN37和LIPID MAPS38，39)，根据可能的代谢物身份搜索测量的m/z值。为了获得MALDI-MS分析数据，质谱由20次激光扫描累积记录，每次扫描由500次激光射击累积。原位使用100μm的激光光栅尺寸来检测大鼠心肌组织切片中的内源性低分子量化合物。选择立方体增强模式进行校准。最后鉴定化合物。
2.7统计学分析
实验数据采用SPSS16.0软件进行统计，各组实验数据通过方差齐性检验(Homogeneity of variance test)后，以均数±标准差(±s)表示，多组间比较用单因素方差(One-Way ANOVA)分析；两两比较采用两独立样本t检验(T-Test)分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
3.结果
3.1对心功能不全大鼠超声心动图参数影响
心脏超声检测结果显示，与假手术组相比，模型组心功能指标射血分数(EF)、短轴缩短率(FS)、心输出量(CO)、左室前壁收缩期厚度(LVAWs)显著降低(P＜0.05～0.01)，每搏输出量(SV)，左室前壁舒张期厚度(LVAWd)也有降低趋势；提示模型动物心功能不全。与模型组相比，SSNX 90mg/kg、SSNX 45mg/kg、NIC和TXL各组EF、FS和LVAWs明显升高(P＜0.05～0.01)，CO、SV、LVAWd均有升高趋势。见图5、图6。
3.2对心功能不全大鼠心肌血流灌注达峰时间的影响的影响
心肌声学造影结果显示，造影剂六氟化硫微泡从大鼠尾静脉注射，在心腔显影后回声充满心腔。与假手术组相比，模型组心肌血流灌注达峰时间显著增加(P＜0.01)；与模型组组相比，SSNX 90mg/kg、SSNX 45mg/kg、NIC和TXL各组心肌血流灌注达峰时间显著减少(P＜0.01)，见图7、图8。
3.3对心功能不全大鼠心肌梗死面积、无复流面积的影响
大鼠心肌依文思蓝+TTC染色图中，依文思蓝染色区为非缺血区，依文思蓝未着色区为手术结扎的缺血危险区(缺血区)，灰白区为TTC染色区，表示梗死区；各组间心肌缺血面积百分比无显著差异，表明手术结扎区域大小基本一致；假手术组大鼠心肌肉眼观察无灰白色梗死区域出现。与假手术组相比，模型组梗死面积显著增加(P＜0.01)。与模型组组相比，NIC组、TXL组、SSNX90mg/kg、45mg/kg组肉眼观察可见梗死区域，NIC组、TXL组、SSNX90mg/kg、45mg/kg组能有效减少大鼠心肌梗死面积(P＜0.01)。其中SSNX90mg/kg组减少梗死面积效果优于SSNX45 mg/kg组，见图9。
大鼠心肌硫磺素染色结果如图13所示：其中深蓝色区域为流黄色未着色的无复流区域。假手术组大鼠心肌肉眼观察未见无复流区，其余各组均有不同程度的无复流区域。与假手术组相比，模型组无复流面积显著增加(P＜0.01)。与模型组相比，NIC组、TXL组、SSNX90mg/kg、45mg/kg组无复流面积显著降低(P＜0.01)。SSNX90mg/kg组减少无复流面积效果优于SSNX45mg/kg组，见图10。
3.4对大鼠血清心肌酶CK、CK-MB、LDH影响
模型组大鼠血清CK、CK-MB、LDH含量较假手术组显著增加(P＜0.01～0.05)。与模型组相比，NIC组、TXL组、SSNX90mg/kg、45mg/kg组血清中CK、CK-MB、LDH含量均有所降低(P＜0.05～0.01)，见图11。
3.5对大鼠血清cAMP、cGMP、ATP、ADP、AMP的影响
大鼠血清cAMP、cGMP、ATP、ADP、AMP检测结果显示：与Sham组相比，Model组ATP、AMP、cAMP含量显著降低(P＜0.01)，cGMP含量显著升高(P＜0.01)，ADP含量有升高趋势，无统计学差异；与Model组相比，SSNX组和TG组大鼠血清cGMP、ADP含量含量显著降低(P＜0.01)，cAMP、ATP、AMP含量显著升高(P＜0.01)，差异具有统计学意义。见图12。
3.5对大鼠心肌组织ATP、ADP、AMP、GTP、GDP、GMP的影响
大鼠心肌组织ATP、ADP、AMP、GTP、GDP、GMP质谱成像检测结果显示：光学显微镜下拍摄了心肌组织切片形状的黑白图像，并给质谱成像检测对应心肌截面做了冰冻切片HE染色，HE染色图片中蓝色箭头指向缺血梗死区(心肌颜色变浅区)(图13A)；质谱成像图及定量分析结果显示，模型组缺血梗死区的ATP分布减少，而SSNX组缺血梗死区的ATP分布明显增加(图13A)。对各组ATP、ADP、AMP、GTP、GDP和GMP的相对表达水平进行了比较和统计分析，结果见图13B。与假手术组相比，模型组大鼠心脏组织整个横断面的AMP、ATP和GTP水平较低(分别为P＜0.01、P＜0.01和P＜0.05)，ADP和GMP没有明显变化，而GDP明显增加(P＜0.05)。与模型组相比，SSNX组的AMP、ATP和GTP水平更高(分别为P＜0.01、P＜0.01和P＜0.01)。GDP水平也较高，而ADP和GMP水平则明显较低(分别为P＜0.01和P＜0.01)。Atkinson和Walton在1998年提出：能量电荷＝([ATP]+1/2[ADP])/([ATP]+[ADP]+[AMP])；[ATP]+[ADP]+[AMP]指总腺甘氨酸系统的浓度(ATP、ADP和AMP之和)。[ATP]+1/2[ADP]是指ATP和等价ATP的浓度。ATP的产生和消耗是根据细胞内能量电荷的状态而发生的。当能量电荷高时，ATP生成过程受到抑制，ATP利用过程受到刺激。当能量电荷低时，效果则相反。心肌缺血再灌损伤的大鼠心肌AMP、ADP、ATP、GMP、GDP和GTP分布明显异常，SSNX治疗后，心肌ATP生成增加，AMP含量增加，能量电荷减少，与模型组相比呈低能荷状态，ATP生成增加。根据能量电荷计算公式发现SSNX和TG处理组心肌组织能荷减少，心肌中的能量容量增加(图13C)。
4.讨论与结果
心功能不全是由不同病因引起的心脏舒缩功能异常，以致在循环血量和血管舒缩功能正常时，心脏泵出的血液达不到组织的需求。心功能不全并与心力衰竭并非等同，心功能不全包括心力衰竭，心力衰竭是心功能不全的最后阶段。心功能不全是从代偿到失代偿的这个过程，而心力衰竭则是已经到了失代偿阶段。冠心病心肌缺血和(或)心肌梗死是引起心功能不全的最常见的原因之一。心肌缺血再灌注损伤(MIRI)是冠状动脉部分或者是完全急性梗阻之后，在一定时间内又重新获得再通时，缺血的心肌虽然得以恢复正常的灌注，但是它的组织损伤反而会呈进行性加重的一个病理过程。MIRI常表现为心律失常、心肌酶漏出增加、心功能减退等等。MIRI一个涉及多种信号转导途径和细胞调节因子的复杂过程。目前其发病机制尚未完全阐明。心脏搏动消耗大量ATP向全身输送血液和氧气，维持全身器官的生命活动，线粒体是维持细胞内稳态的关键细胞器。它们通过氧化磷酸化产生细胞所使用的大部分ATP，维持细胞新陈代谢。既往研究发现，MIRI的发病机制包括氧自由基过量、细胞内钙超载、细胞pH值快速变化、线粒体通透性转变孔隙打开、能量代谢紊乱、和炎症反应等。缺血和缺氧诱发线粒体功能受损，能量代谢障碍是MIRI的初始环节。
本申请采用心肌缺血再灌注损伤大鼠模型，从能量代谢角度研究了双参宁心胶囊(SSNX)对心功能不全的改善作用。结果显示，本申请中药组合物能明显降低心肌损伤心肌酶水平，减少心肌梗死面积；增加大鼠血清cAMP、AMP、ATP含量，降低血清cGMP、ADP含量；心肌ATP生成增加，AMP含量增加，能量电荷减少，与模型组相比呈低能荷状态，ATP生成增加；进而改善MIRI大鼠心功能，达到减轻心力功能不全发展的，改善心脏功能的作用。由此可见，本申请中药组合物可以通过改善大鼠心肌能量代谢，增加ATP生成，发挥对心功能不全的保护作用。
Claims (10)
1.中药组合物在制备用于治疗和/或预防左室射血分数<40%的心功能不全或心力衰竭的药物中的用途，所述中药组合物由以下重量份的药材制备得到：人参1-2份，丹参1-2份，延胡索6-8份；
所述中药组合物通过以下方法制备得到：将人参、丹参、延胡索分别用乙醇或60体积%-70体积%的乙醇水溶液提取，将得到的人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物混合，得到所述中药组合物。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述人参、丹参、延胡索的重量比为：人参1.7份，丹参1份，延胡索6.9份。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述中药组合物通过以下方法制备得到：将人参、丹参、延胡索分别用乙醇或乙醇水溶液提取，将人参提取液、丹参提取液、延胡索提取液用树脂纯化，将得到的人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物混合，得到所述中药组合物。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述树脂为大孔吸附树脂。
5.如权利要求3所述的用途，其中所述人参提取液用AB-8型大孔吸附树脂纯化，所述丹参提取液用KLY-134型大孔吸附树脂纯化，所述延胡索提取液用AB-8型大孔吸附树脂纯化。
6.如权利要求3所述的用途，其中所述纯化为用水洗脱除杂，并收集乙醇洗脱部分。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述中药组合物通过以下方法制备得到：
取人参，用60%乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用AB-8型大孔纯化，用水洗脱，再用10%乙醇洗脱，弃去水和10%乙醇的洗脱液，继续用70%乙醇洗脱，收集70%乙醇洗脱液，得到人参提取物；
取丹参，用60%乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用KLY-134型大孔吸附树脂纯化，用水洗脱，再用60%乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集60%乙醇洗脱液，得到丹参提取物；
取延胡索，用70%乙醇回流提取得到提取液，减压浓缩，将浓缩液用AB-8型大孔吸附树脂纯化，用水洗脱，再80%乙醇洗脱，弃去水洗脱液，收集80%乙醇洗脱液，得到延胡索提取物；
将所述人参提取物、丹参提取物、延胡索提取物合并，得到所述中药组合物。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述心功能不全是由心肌能量代谢障碍或心肌微循环障碍导致的。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述心力衰竭为慢性或急性心力衰竭。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述心力衰竭为慢性心力衰竭。
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| CN119258051A (zh) * | 2024-11-13 | 2025-01-07 | 中国中医科学院中药研究所 | 人参环氧炔醇在制备防治心力衰竭药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1413655A (zh) * | 2002-10-14 | 2003-04-30 | 刘建勋 | 一种用于治疗缺血性心脑血管病的药物及其制造方法 |
| CN1583098A (zh) * | 2004-06-15 | 2005-02-23 | 张静敏 | 治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法 |
-
2023
- 2023-06-28 CN CN202310780614.5A patent/CN116747257B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1413655A (zh) * | 2002-10-14 | 2003-04-30 | 刘建勋 | 一种用于治疗缺血性心脑血管病的药物及其制造方法 |
| CN1583098A (zh) * | 2004-06-15 | 2005-02-23 | 张静敏 | 治疗慢性心力衰竭的中药制剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 延胡索治疗心血管疾病的研究进展;高风；等;《中西医结合心脑血管病杂志》;20230625;第21卷(第12期);第2199页右栏第2段 * |
| 高风；等.延胡索治疗心血管疾病的研究进展.《中西医结合心脑血管病杂志》.2023,第21卷(第12期),第2199页右栏第2段. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116747257A (zh) | 2023-09-15 |
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