CN116669724A

CN116669724A - T型钙通道调节剂和其使用方法

Info

Publication number: CN116669724A
Application number: CN202180089715.7A
Authority: CN
Inventors: A·M·格里芬; G·马丁内斯·博特拉; J·拉布蒂
Original assignee: Praxis Precision Pharmaceuticals
Current assignee: Praxis Precision Pharmaceuticals
Priority date: 2020-11-09
Filing date: 2021-11-09
Publication date: 2023-08-29

Abstract

本发明部分地涉及可用于预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能相关的疾病或病状的富氘化合物和包括富氘化合物的组合物。

Description

T型钙通道调节剂和其使用方法

相关申请交叉引用

本申请要求于2020年11月9日提交的美国临时专利申请序列号63/111,358、2020年11月9日提交的美国临时专利申请序列号63/111,361和2021年2月17日提交的美国临时专利申请序列号63/150,397的优先权和权益，所述美国临时专利申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开总体上涉及选择性地调节T型钙通道的化合物，并且更具体地涉及设计成用作例如T型钙通道调节剂的富氘化合物。

背景技术

T型钙通道是介导钙流入细胞的低压激活离子通道。这些离子通道的异常功能与几种疾病或病状有关，包括精神障碍(例如，情绪障碍(例如，重度抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如，特发性震颤)、癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作和青少年肌阵挛型癫痫)。因此，选择性地调节哺乳动物中的T型钙通道的化合物可用于治疗此类疾病状态。

发明内容

本文提供了例如设计成用作T型钙通道调节剂的富氘化合物。具体地，本公开提供了具有以下式的T型钙通道调节剂的富氘化合物：

如本文所描述的，这种T型钙通道抑制剂的氘化对代谢清除具有深刻影响。令人惊讶的是，相对于未氘化的化合物，本文所描述的几种氘化的化合物显示出显著增强的代谢稳定性。由于代谢清除通常转化成改善的生物利用度，因此预期氘化的化合物相对于未氘化的化合物具有改善的生物利用度。

式(I)的富氘化合物包括氘水平高于天然存在的水平的化合物。

因此，一方面，本文提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

R₃、R₄和R₅中的每一个是-C(R_a)₃，其中每个R_a独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘，条件是所述化合物不是

或其药学上可接受的盐。

本文还描述了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)的富氘化合物和药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物需要存在比其天然丰度高的式(I)的富氘化合物。

另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

本发明的化合物(例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐)预期可用作用于预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能相关的疾病或病状的治疗剂，所述疾病或病状如精神障碍(例如，情绪障碍(例如，重度抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如，特发性震颤)、癫痫发作(例如，失神性癫痫发作)、癫痫或癫痫综合征(例如，青少年肌阵挛型癫痫)。本发明进一步包括用于调节T型钙通道的功能的方法。

一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的神经障碍的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

另一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的精神障碍(例如，情绪障碍(例如，重度抑郁障碍))的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_la、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的震颤(例如，特发性震颤)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癫痫发作(例如，失神性癫痫发作)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

一方面，本文提供了治疗有需要的受试者的癫痫或癫痫综合征(例如，青少年肌阵挛型癫痫)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

通过考虑随后的具体实施方式、实例和权利要求书，其它目的和优点对于本领域的技术人员来说将变得显而易见。

具体实施方式

如本文一般性描述的，本发明提供了富氘化合物(例如，式(I)化合物)、包括本文所描述的化合物(例如，式(I)化合物)和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，以及预防和/或治疗与T型钙通道的异常功能相关的疾病或病状的方法，所述疾病或病状如精神障碍(例如，情绪障碍(例如，重度抑郁障碍))、疼痛、震颤(例如，特发性震颤)、癫痫发作(例如，失神性癫痫发作)、癫痫或癫痫综合征(例如，青少年肌阵挛型癫痫)。还提供了用于治疗震颤(例如，特发性震颤、帕金森氏震颤(Parkinson's tremor)或小脑性震颤)或癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作、青少年肌阵挛型癫痫或遗传性癫痫)的方法。还提供了用于治疗情绪障碍(例如，抑郁症、重度抑郁障碍、情绪恶劣障碍(例如，轻度抑郁症)、双相情感障碍(例如，I和/或II)、焦虑障碍(例如，广泛性焦虑障碍(GAD)、社交焦虑障碍)、压力、创伤后应激障碍(PTSD)和/或强迫性障碍(例如，强迫症(OCD))的方法。还提供了可用于调节T型钙通道的功能和增强其效能的方法。还提供了用于治疗疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛；例如，丘脑疼痛；或偏头痛)的方法。还提供了用于治疗共济失调(例如，脊髓小脑共济失调或CACNA1G突变的脊髓小脑共济共济失调)的方法。还提供了用于治疗耳鸣的方法。还提供了用于治疗觉醒障碍的方法。

定义

化学定义

下文更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTable of the Elements),CAS版本,《化学和物理手册(Handbook of Chemistry andPhysics)》,第75版,内封面来鉴定化学元素，并且特定官能团通常是如本文所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于以下文献中：ThomasSorrell,《有机化学(Organic Chemistry)》,索萨利托的大学科学书籍出版社(UniversityScience Books,Sausalito),1999；Smith和March,《March的高等有机化学(March'sAdvanced Organic Chemistry)》,第5版,纽约的约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.,New York),2001；Larock，《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》,纽约的VCH出版社公司(VCH Publishers,Inc.,New York),1989；以及Carruthers,《有机合成的一些现代方法(Some Modern Methods of OrganicSynthesis)》,第3版,剑桥的剑桥大学出版社(Cambridge University Press,Cambridge),1987中。

氘(D或²H)是氢的稳定的非放射性同位素并且原子量为2.0144。氢以同位素¹H(氢或氕)、D(²H或氘)和T(³H或氚)的混合物形式天然存在。氘的天然丰度是0.015％。本领域的普通技术人员认识到，在所有具有H原子的化合物中，H原子实际上表示H和D的混合物，其中约0.015％为D。因此，氘水平已经富集到大于其自然丰度0.015％的化合物应被认为是非天然的，并且因此与其非富集性对应物相比，是新颖的。

即使当氘原子被掺入在已知的代谢位点处时，氘修饰对化合物的代谢性质的影响也是不可预测的。仅通过实际制备和测试氘化的化合物就可以确定代谢速率是否与其未氘化对应物的代谢速率不同并且可以确定不同之处。参见例如Fukuto等人(《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》1991,34,2871-76)。许多化合物具有多个位点，在这些位点处代谢是可能的。对于每种化合物而言，其中需要氘取代的一个或多个位点和看到对代谢的作用(如果有的话)所必需的氘化的程度将是不同的。

除非另有说明，否则当位置被具体指定为“H”或“氢”时，所述位置被理解为具有按照其天然丰度同位素组成的氢。此外，除非另有说明，否则当位置被具体指定为“D”或“氘”时，所述位置被理解为具有是氘的天然丰度至少3000倍的丰度的氘，所述氘的天然丰度为0.015％(即，术语“D”或“氘”指示至少45％的氘掺入)。

如本文所使用的术语“同位素富集因子”意指本发明的化合物的指定位置处的D的同位素丰度与该同位素的天然存在的丰度之间的比率。

增加存在于化合物(例如，式(I)的化合物)中的氘的量被称为“氘富集”，并且此类化合物被称为“富含氘的”化合物。如果没有特别指出，富集百分比是指存在于化合物中的氘的百分比。

在其它实施例中，本发明的化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少3500(52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％的氘)、至少5000(75％的氘)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6633.3(99.5％的氘掺入)。应当理解，存在于指定为氘化位点的位点处的每个氘的同位素富集因子独立于其它氘化位点。例如，如果在化合物上有两个氘化位点，则一个位点可以氘化52.5％，而另一个位点可以氘化75％。所得化合物将被认为是其中同位素富集因子为至少3500(52.5％)的化合物。

因为氘的天然丰度为约0.015％，所以预期每6,667种本文所描述的天然存在的化合物，例如式(I)化合物中大约有一种将具有一种本文所描述的天然存在的化合物，例如存在一种氘的式(I)化合物。

在一些实施例中，本文所描述的化合物，例如式(I)化合物包括的氘富集量大于本文所描述的天然存在的化合物，例如式(I)化合物的氘富集量。

就存在的氘的量给出的所有百分比是摩尔百分比。

在实验室中可能难以在实验室规模量(例如，毫克或更大)的任何一个位点处实现100％氘化。当叙述100％氘化或在结构中具体显示氘原子时，假设小百分比的氢可能仍然存在。氘的富集可以通过用氘交换质子或者用富集的起始材料合成分子来实现。

本文还描述了本文所描述的富氘化合物，例如式(I)化合物的分离或纯化。本文所描述的经分离或纯化的富氘化合物，例如式(I)化合物高于天然存在的水平。

本文所描述的化合物可以包括一个或多个不对称中心，并且因此可以以各种异构体形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所描述的化合物可以呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可以呈立体异构体混合物的形式，包含外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域的技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包含手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见例如Jacques等人,《对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)》(纽约的威利国际科学出版公司(Wiley Interscience,New York),1981)；Wilen等人,《四面体(Tetrahedron)》33:2725(1977)；Eliel,《碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)》(纽约的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill,NY),1962)；以及Wilen,《拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)》第268页(E.L.Eliel,编辑,印地安纳州诺特丹的圣母大学出版社(Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN)1972)。本发明另外涵盖本文所描述的呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式且可替代地呈各种异构体的混合物形式的化合物。

如本文所使用的，纯对映异构体化合物基本上不含该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换言之，化合物的“S”形式基本上不含该化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包括超过75重量％、超过80重量％、超过85重量％、超过90重量％、超过91重量％、超过92重量％、超过93重量％、超过94重量％、超过95重量％、超过96重量％、超过97重量％、超过98重量％、超过98.5重量％、超过99重量％、超过99.2重量％、超过99.5重量％、超过99.6重量％、超过99.7重量％、超过99.8重量％或超过99.9重量％的对映异构体。在某些实施例中，重量基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。

在本文提供的组合物中，对映异构纯化合物可以与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包括对映异构纯R-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯R-化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯R-化合物可以例如包括至少约95重量％的R-化合物和至多约5重量％的S-化合物。例如，包括对映异构纯S-化合物的药物组合物可以包括例如约90％赋形剂和约10％对映体纯S-化合物。在某些实施例中，按化合物总重量计，此类组合物中的对映异构纯S-化合物可以例如包括至少约95重量％的S-化合物和至多约5重量％的R-化合物。在某些实施例中，活性成分可在极少或无赋形剂或载体的情况下调配。

本文所描述的化合物还可以包括一个或多个同位素取代。例如，H可以呈任何同位素形式，包含¹H、²H(D或氘)和³H(T或氚)；C可以呈任何同位素形式，包含¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以呈任何同位素形式，包含¹⁶O和¹⁸O；等。

其它定义

本文可以使用冠词“一个/一种(a/an)”来指代所述冠词的一个或多于一个(即至少一个)语法宾语。作为实例，“类似物”意指一个类似物或多于一个类似物。

术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏响应等，并与合理的利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域中所熟知的。例如，Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》(1977)66:1-19中详细地描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包含衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的盐，或通过使用本领域中所用的其它方法(如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包含己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。

如本文所使用的，考虑给其施用的“受试者”包含但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，年轻成人、中年成人或老年成人))和/或非人类动物，例如，哺乳动物，如灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗。在某些实施例中，受试者是人类。在某些实施例中，受试者是非人类动物。术语“人类”、“患者”和“受试者”在本文中可互换地使用。

“疾病”、“障碍/病症(disorder)”和“病状”在本文中可互换使用。

如本文所使用的，并且除非另有说明，否则术语“治疗(treat/treating/treatment)”涵盖在受试者罹患指定疾病、障碍/病症或病状时发生的动作，所述动作降低疾病、障碍/病症或病状的严重程度，或者延缓或减缓疾病、障碍/病症或病状的进展(也称为“治疗性处理”)。

一般而言，化合物的“有效量”表示足以引发期望的生物应答的量。如本领域普通技术人员应了解的，本发明的化合物的有效量可以根据像期望的生物终点、化合物的药代动力学、被治疗的疾病、施用模式以及受试者的年龄、健康和病状等此类因素而变化。

如本文所使用的，并且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、障碍/病症或病状的治疗方面提供治疗效益的量或足以延缓与疾病、障碍/病症或病状相关的一种或多种症状或将其减到最少的量。化合物的治疗有效量是指单独的或与其它疗法组合的治疗剂的量，其在疾病、障碍/病症或病状的治疗中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法、减少或避免疾病或病状的症状或病因，或增强另一种治疗剂的疗效的量。

在替代实施例中，本发明涵盖本发明化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物是在受试者开始罹患指定疾病、障碍/病症或病状之前作为预防剂施用。如本文所使用的，“预防性治疗”涵盖在受试者开始罹患指定疾病、障碍/病症或病状之前发生的动作。如本文所使用的，并且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病状或一种或多种与所述疾病、障碍/病症或病状相关的症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指单独或与其它药剂组合的提供预防疾病、障碍/病症或病状的预防性益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。

如本文所使用的，术语“难治的”是指不易对疗法或治疗屈服或应答、或者不受疗法或治疗控制的疾病、障碍/病症或病状。在一些实施例中，本文所描述的疾病、障碍/病症或病状是难治的(例如，难治的癫痫或难治的失神性癫痫发作)并且对标准疗法或治疗没有应答。

化合物

一方面，本文提供了一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，R_1a、R_1b、R_2a和R_2b中的至少一个是氘。在其它实施例中，R_1a、R_1b、R_2a和R_2b是氢。

在一些实施例中，R_1a和R_1b是氘。在其它实施例中，R_1a和R_1b是氢。

在一些实施例中，R_2a和R_2b是氘。在其它实施例中，R_2a和R_2b是氢。

在一些实施例中，R_a中的至少一个是氘。

在一些实施例中，R₃是-CH₃。在其它实施例中，R₃是-CD₃。

在一些实施例中，R₄是-CH₃。在其它实施例中，R₄是-CD₃。

在一些实施例中，R₅是-CH₃。在其它实施例中，R₅是-CD₃。

在一些实施例中，R₃和R₄是-CD₃。在一些实施例中，R₃和R₅是-CD₃。在一些实施例中，R₄和R₅是-CD₃。在一些实施例中，R₃、R₄和R₅是-CD₃。

在一些实施例中，R₆是氘。

在一些实施例中，n是0。在一些实施例中，n是选自1至9的整数。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是8。在一些实施例中，n是9。

在一些实施例中，n是选自1至9的整数并且R₆是氘。

在一些实施例中，n是1并且R₆是氘。在一些实施例中，n是2并且R₆是氘。在一些实施例中，n是4并且R₆是氘。在一些实施例中，n是6并且R₆是氘。在一些实施例中，n是8并且R₆是氘。在一些实施例中，n是9并且R₆是氘。

在一些实施例中，R₇是氘。

在一些实施例中，m是1、2或3。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在其它实施例中，m是0。

在一些实施例中，本文提供了一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

已经令人惊讶地发现，相对于未氘化的化合物，哌啶核心在与氮原子相邻的一个或两个碳原子上的氘化显著提高了代谢稳定性。在一个实施例中，本公开提供了以下化合物的氘化类似物：

或其药学上可接受的盐，其中哌啶环上与氮相邻的碳原子中的至少一个被一个或两个氘原子取代。在一个此类实施例中，哌啶环上与氮相邻的两个碳原子被一个或两个氘原子取代。在另一个此类实施例中，哌啶环上与氮相邻的两个碳原子各自被两个氘原子取代。

在一些实施例中，式(I)化合物是式(I-A)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₃、R₄、R₅、R₇和m如本文针对式(I)所定义；

R_6a、R_6b、R_6c和R_6d中的至少一个是氘；并且

R_6e、R_6f、R_6g、R_6h中的每一个独立地是氢或氘。

在一些变体中，R_6a、R_6b、R_6c和R_6d中的一个、两个、三个或全部四个是氘。在一些变体中，R_6a和R_6b是氢；并且R_6c和R_6d是氘。在一些变体中，R_6a和R_6b是氘；并且R_6c和R_6d是氢。在其它变体中，R_6a和R_6c是氘；并且R_6b和R_6d是氢。

在一些实施例中，所述化合物选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

药物组合物和施用途径

一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(I)化合物：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

在一些实施例中，R_a中的至少一个是氘。

在一些实施例中，R₆是氘。

在一些实施例中，n是选自1至9的整数并且R₆是氘。

在一些实施例中，R₇是氘。

另一方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

在一些实施例中，所述药物组合物包括药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，所述药物组合物包括有效量的活性成分。在某些实施例中，所述药物组合物包括治疗有效量的活性成分。在某些实施例中，所述药物组合物包括预防有效量的活性成分。

本发明提供含有以下作为活性成分的药物组合物：本文所描述的化合物(例如，式(I)化合物)中的一种或多种或其药学上可接受的盐，以及一或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包含惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂(包含无菌水溶液和各种有机溶剂)、穿透增强剂、增溶剂以及佐剂。药物组合物可以单独或与其它治疗剂组合施用。此类组合物以医药领域中熟知的方式制备(参见例如，《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,宾夕法尼亚州费城梅斯出版公司(Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.)第17版(1985)；以及《现代药学(Modern Pharmaceutics)》,马塞尔德克尔公司(MarcelDekker,Inc.)第3版(编者：G.S.Banker和C.T.Rhodes)

药物组合物可以通过具有类似效用的任一种可接受的药剂施用模式单剂量或多剂量施用，所述药剂施用模式例如，如以引用的方式并入的那些专利和专利申请中所述，包含经直肠、经颊、鼻内以及经皮途径，通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、肠胃外、肌内、皮下、经口、局部施用，作为吸入剂，或例如经由如支架的浸渍或涂布装置，或动脉插入圆柱形聚合物施用。

一种施用模式是肠胃外的，特别是通过注射施用。可以掺入本发明的新型组合物以通过注射施用的形式包含具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似药物媒剂的水性或油悬浮液或乳剂。盐水溶液也通常用于注射，但在本发明的上下文中不优选使用。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用如卵磷脂等包衣、在分散液的情况下通过维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。对微生物的作用的预防可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。

无菌可注射溶液是通过如下制备：将所需量的根据本发明的化合物视需要与上文列举的多种其它成分一起并入适当溶剂中，随后进行过滤灭茵。通常，通过将各种灭菌的活性成分并入无菌媒剂中来制备分散液，所述无菌媒剂含有基础分散介质和来自上文列举的那些的所需其它成分。在无菌粉末用于制备无菌可注射溶液的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述技术从其先前的无菌过滤溶液中产生活性成分加上任何另外的期望成分的粉末。

经口施用是根据本发明的化合物的另一种施用途径。可以经由胶囊或肠溶衣片剂或类似物施用。在制造包含至少一种本文所述的化合物的药物组合物的过程中，通常通过赋形剂来稀释活性成分和/或将其包封在可以呈胶囊、药囊、纸或其它容器形式的所述载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料形式(如上所述)，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药袋、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆剂、气溶胶(作为固体或在液体介质中)、含有例如至多10重量％的活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、无菌可注射溶液以及无菌包装粉剂的形式。

合适的赋形剂的一些实例包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆以及甲基纤维素。调配物可以另外包含：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和苯甲酸羟基丙酯；甜味剂；和调味剂。

可以对本发明的组合物进行调配，以便通过采用本领域中已知的程序施用于患者之后，提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于口服施用的控释药物递送系统包含渗透泵系统和溶出系统，其包含有聚合物包衣的储库或药物-聚合物基质调配物。控释系统的实例在美国专利第3,845,770号；第4,326,525号；第4,902,514号；和第5,616,345号中给出。供用于本发明方法中的另一种调配物采用经皮递送装置(“贴片”)。此类透皮贴片可用于以受控量提供本发明的化合物的连续或不连续输注。用于递送医药剂的经皮贴片的建构和使用是本领域中所熟知的。参见，例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。此类贴片可以被构造成用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。

所述组合物优选以单位剂型调配。术语“单位剂型”是指适于作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有经计算用于产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及适合的药物赋形剂(例如，片剂、胶囊、安瓿)。化合物一般以药学有效量施用。优选地，对于经口施用，每个剂量单位含有1mg至2g本文所述的化合物，并且对于肠胃外施用，优选0.1至700mg的本文所述的化合物。然而，应理解，化合物的实际施用量通常将由医生鉴于相关情形而决定，所述情形包含待治疗的病状；所选择的施用途径；实际施用化合物和其相对活性；个体患者的年龄、重量以及反应；患者症状严重程度等。

对于制备如片剂等固体组合物而言，将主要的活性成分与药物赋形剂混合，以形成包含本发明化合物的均匀混合物的固体预调配组合物。当提及这些预调配组合物是均匀的时，意味着活性成分通常均匀分散在整个组合物中，以便组合物可以容易地再分成同等有效的单位剂型，如片剂、丸剂以及胶囊。

可以对本发明的片剂或丸剂进行包衣或以其它方式混配以提供剂型，其具有作用时间长或保护免受胃的酸性条件的作用的优势。例如，片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分，后者在前者之上采用包膜的形式。两种组分可以通过肠溶层分开，所述肠溶层用于抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠或被延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣，此类材料包含许多聚合酸以及聚合酸与如虫胶、十六醇和乙酸纤维素等材料的混合物。

用于吸入或吹入的组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。优选地，所述组合物通过经口或鼻呼吸道途径施用，用于局部或全身效应。可以通过使用惰性气体来雾化优选地药学上可接受的溶剂中的组合物。雾化的溶液可以直接从雾化装置吸入，或者所述雾化装置可以连接到面罩托上或间歇性正压呼吸机上。可以优选地以适当的方式经口或经鼻从递送调配物的装置施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。

在一些实施例中，药物组合物包括所公开的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

治疗方法

癫痫和癫痫综合征

本文所描述的化合物和组合物可用于治疗癫痫和癫痫综合征。癫痫是一种CNS障碍，其中脑中的神经细胞活性被破坏，导致癫痫发作，其可以表现为异常运动、阶段性异常行为、感觉和有时意识丧失。癫痫发作症状差异很大，从简单的空白凝视几秒钟到在癫痫发作期间其手臂或腿的反复抽搐。

癫痫可能涉及全身性癫痫发作或部分或局灶性癫痫发作。全身性癫痫发作涉及脑的所有区域。经历全身性癫痫发作的人可能会哭泣或发出一些声音，僵硬几秒钟到一分钟，然后具有手臂和腿的节律性运动。眼睛通常是睁开的，这个人可能看起来没有呼吸，实际上变成蓝色。意识的恢复是渐进的，并且这个人可能感到困惑几分钟到几小时。以下是全身性癫痫发作的主要类型：强直-阵挛、强直、阵挛、肌阵挛、肌阵挛-强直-阵挛、肌阵挛-无强直、无强直和失神(典型、非典型、肌阵挛、眼睑肌阵挛)癫痫发作和癫痫痉挛。在部分或局灶性癫痫发作中，仅涉及脑的一部分，因此仅影响身体的一部分。根据具有异常电活动的脑部分，症状可能会有所不同。

如本文所述，癫痫包括全身性、部分性、复杂部分性(例如，仅涉及脑的部分、但其中意识受损的癫痫发作)、强直阵挛性、阵挛性、强直性、难治性癫痫发作、癫痫持续状态、失神性癫痫发作、热性癫痫发作或颞叶癫痫。

本文所描述的化合物和组合物还可用于治疗癫痫综合征。至少部分地由癫痫的某些方面引起的伴有弥散性脑功能障碍的严重综合征也称为癫痫性脑病。这些与对治疗有抗性的频繁癫痫发作和严重认知功能障碍(例如韦斯特综合征)有关。

在一些实施例中，所述癫痫综合征包括癫痫性脑病、Dravet综合征、Angelman综合征、CDKLS障碍、额叶癫痫、婴儿痉挛、韦斯特综合征、青少年肌阵挛型癫痫、Landau-Kleffner综合征、Lennox-Gastaut综合征、Ohtahara综合征、PCDH19癫痫或Glutl缺乏。在一些实施例中，所述癫痫综合征是儿童期失神性癫痫(CAE)。在一些实施例中，所述癫痫综合征是青少年失神性癫痫(JAE)。在一些实施例中，所述癫痫综合征是Lennox-Gastaut综合征。在一些实施例中，所述癫痫综合征是SLC6A1癫痫性脑病。在一些实施例中，癫痫综合征与编码T型钙通道(例如，针对遗传性全身性癫痫(GGE)的CACNA1G、EEF1A2和GABRG2和针对非获得性局灶性癫痫(NAFE)的LGI1、TRIM3和GABRG2)的基因突变有关。《美国人类遗传学杂志(Am J Hum Genet.)》2019年8月1日；105(2):267-28。在一些实施例中，所述癫痫综合征是Doose综合征或肌阵挛不稳定型癫痫。在一些实施例中，所述癫痫综合征是伴有在睡眠中的连续峰和波(CSWS)的癫痫性脑病。在一些实施例中，所述癫痫综合征是Landau Kleffner综合征(LKS)。在一些实施例中，所述癫痫综合征是Jeavons综合征。

失神性癫痫发作

失神性癫痫发作是在具有特发性全身性癫痫(IGE)的患者中最常见的癫痫发作类型之一(Berg等人,《癫痫(Epilepsia)》2000)。失神性癫痫发作是相对短暂的非抽搐性癫痫发作，其特征是突然发生觉醒和应答性的丧失，通常持续10-30秒，迅速恢复正常意识而没有发作后的意识错乱。在伴随的EEG记录上，癫痫发作的特征是广泛的1-6Hz(例如，3Hz)峰和波放电的突然发生和偏移。失神性癫痫发作经常每天发生多次，中断学习和心理社会功能，并且由于觉醒丧失的频繁发作而存在受伤风险。通常，失神性癫痫发作始于幼童时期，并在青少年时期缓解。但是，在少数患者中，他们会持续到成年，并且他们经常产生抗药性，并且可能伴有其它癫痫发作类型，诸如全身性强直阵挛癫痫发作。在这些成年患者中，失神性癫痫发作通常是高度致残的，特别是通过使患者丧失获得机动车执照的资格或从事其中癫痫发作相关的觉醒丧失阶段构成安全风险的职业和爱好的资格，并与严重的心理社会无能有关(Wirrell等人,1997)。

虽然人们普遍认为失神性癫痫发作相对“容易”治疗，但在具有儿童期失神性癫痫的患者中的随机对照试验表明，即使最有效的抗癫痫药物乙琥胺和丙戊酸盐也仅在16周时分别完全控制了53％和58％的患者的癫痫发作(如通过视频-EEG记录所评估的)(Glauser等人,2010)，在12个月时分别为45％和44％(Glauser等人,2013)。拉莫三嗪是另一种常用于治疗失神性癫痫发作的AED，在16周时仅控制了29％的患者的癫痫发作，且在12个月时控制了21％的患者。此外，乙琥胺和丙戊酸盐通常都与无法忍受的副作用相关(发生在24％的用这些药物中的任一种治疗的患者中)(Glauser等人,2010)，并且后者现在通常被认为在女孩和具有怀孕可能的女性中禁用。失神性癫痫发作的其它治疗方法有限，仅苯二氮卓类具有已确定的效力，并且由于镇静和认知副作用，这些药物通常耐受性较差。持续到成年期的失神性癫痫发作特别难以治疗，患者经常接受多种药物治疗，导致严重的副作用而无法实现癫痫发作控制。

有大量证据表明，低阈值(T型)钙通道在失神性癫痫发作的发生和维持中发挥关键作用，是失神性癫痫发作期间丘脑皮质神经元中发生的振荡爆发放电的关键组分(Pinault和O'Brien,1997)。在一些实施例中，本发明表征了用本文描述的组合物治疗失神性癫痫发作的方法。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作是难治的失神性癫痫发作。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作是抗癫痫药物(例如，乙琥胺、丙戊酸或拉莫三嗪)难治的。

在一些实施例中，所述受试者患有癫痫。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作是非典型失神性癫痫发作。在一些实施例中，所述失神性癫痫发作包括成年失神性癫痫发作、青少年失神性癫痫发作或儿童期失神性癫痫发作。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定具有失神性癫痫发作的受试者。

遗传性癫痫

在一些实施例中，所述癫痫或癫痫综合征是遗传性癫痫或遗传性癫痫综合征。在一些实施例中，所述癫痫或癫痫综合征是遗传性全身性癫痫。在一些实施例中，癫痫或癫痫综合征包括癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期幼儿癫痫性脑病、Dravet综合征、具有SCN1A突变的Dravet综合征、具有热性癫痫发作的全身性癫痫、具有全身强直阵挛癫痫发作的难治性儿童期癫痫、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的病灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫中突发意外死亡、Rasmussen脑炎、婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性夜间额叶癫痫、在癫痫中的突发预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括，在施用本文描述的组合物之前，鉴定具有癫痫或癫痫综合征(例如，癫痫性脑病，具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病，早期幼儿癫痫性脑病,Dravet综合征，具有SCN1A突变的Dravet综合征，具有热性癫痫发作的全身性癫痫，具有全身强直阵挛癫痫发作的难治性儿童期癫痫，婴儿痉挛，良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作，SCN2A癫痫性脑病，具有SCN3A突变的病灶性癫痫，具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫,SCN8A癫痫性脑病，癫痫中突发意外死亡,Rasmussen脑炎，婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作，常染色体显性夜间额叶癫痫，在癫痫中的突发预期死亡(SUDEP),KCNQ2癫痫性脑病,和KCNT1癫痫性脑病)的受试者。

一方面，本发明表征了治疗癫痫或癫痫综合征(例如，癫痫性脑病、具有SCN1A、SCN2A、SCN8A突变的癫痫性脑病、早期幼儿癫痫性脑病、Dravet综合征、具有SCN1A突变的Dravet综合征、具有热性癫痫发作的全身性癫痫、具有全身强直阵挛癫痫发作的难治性儿童期癫痫、婴儿痉挛、良性家族性新生儿-幼儿癫痫发作、SCN2A癫痫性脑病、具有SCN3A突变的病灶性癫痫、具有SCN3A突变的隐发性儿科部分癫痫、SCN8A癫痫性脑病、癫痫中突发意外死亡、Rasmussen脑炎、婴儿期的恶性移行性部分性癫痫发作、常染色体显性夜间额叶癫痫、在癫痫中的突发预期死亡(SUDEP)、KCNQ2癫痫性脑病和KCNT1癫痫性脑病)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所描述的化合物或组合物。

本发明的化合物或组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有在ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24和WWOX中的一个或多个中的突变。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括在施用本文所描述的化合物或组合物之前鉴定具有在ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASAH1、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN8、CNTNAP2、CPA6、CSTB、DEPDC5、DNM1、EEF1A2、EPM2A、EPM2B、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、IER3IP1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、MEF2C、NHLRC1、PCDH19、PLCB1、PNKP、PNPO、PRICKLE1、PRICKLE2、PRRT2、RELN、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SCN9A、SIAT9、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SNIP1、SPTAN1、SRPX2、ST3GAL3、STRADA、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、WWOX、CACNA1G、CACNA1H和CACNA1I中的一个或多个中的突变的受试者。

本发明的化合物或组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARG1、ARHGEF9、ARX、ATP1A2、ATP1A3、ATRX、BRAT1、C12orf57、CACNA1A、CACNA2D2、CARS2、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN4、CLN2(TPP1)、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTSD、DDC、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DOCK7、DYRK1A、EEF1A2、EFHC1、EHMT1、EPM2A、FARS2、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLRA1、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、HNRNPU、IER3IP1、IQSEC2、ITPA、JMJD1C、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH2、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、LIAS、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8、MOCS1、MOCS2、MTOR、NEDD4L、NEXMIF、NGLY1、NHLRC1、NPRL3、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGN、PIGO、PLCB1、PNKD、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRIMA1、PRRT2、PURA、QARS、RELN、ROGDI、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A、SCN9A、SERPINI1、SGCE、SIK1、SLC12A5、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A12、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SNX27、SPATA5、SPTAN1、ST3GAL5、STRADA、STX1B、STXBP1、SUOX、SYN1、SYNGAP1、SYNJ1、SZT2、TBC1D24、TCF4、TPK1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX、ZDHHC9、ZEB2、ABAT、ARHGEF15、ATP6AP2、CACNA1H、CACNB4、CASR、CERS1、CNTN2、CPA6、DIAPH1、FASN、GABRD、GAL、GPHN、KCNA1、KCND2、KCNH5、KPNA7、LMNB2、NECAP1、PIGG、PIGQ、PIK3AP1、PRDM8、PRICKLE2、RBFOX1、RBFOX3、RYR3、SCN5A、SETD2、SLC35A3、SNAP25、SRPX2、ST3GAL3、TBL1XR1、AMT、GCSH、GLDC、FLNA、PTEN和RANBP2中的一个或多个中的突变。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括鉴定具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARG1、ARHGEF9、ARX、ATP1A2、ATP1A3、ATRX、BRAT1、C12orf57、CACNA1A、CACNA2D2、CARS2、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLCN4、CLN2(TPP1)、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTSD、DDC、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DOCK7、DYRK1A、EEF1A2、EFHC1、EHMT1、EPM2A、FARS2、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLRA1、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HCN1、HNRNPU、IER3IP1、IQSEC2、ITPA、JMJD1C、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH2、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、LGI1、LIAS、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8、MOCS1、MOCS2、MTOR、NEDD4L、NEXMIF、NGLY1、NHLRC1、NPRL3、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA、PIGN、PIGO、PLCB1、PNKD、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRIMA1、PRRT2、PURA、QARS、RELN、ROGDI、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN3A、SCN8A、SCN9A、SERPINI1、SGCE、SIK1、SLC12A5、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A12、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SNX27、SPATA5、SPTAN1、ST3GAL5、STRADA、STX1B、STXBP1、SUOX、SYN1、SYNGAP1、SYNJ1、SZT2、TBC1D24、TCF4、TPK1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX、ZDHHC9、ZEB2、ABAT、ARHGEF15、ATP6AP2、CACNA1H、CACNB4、CASR、CERS1、CNTN2、CPA6、DIAPH1、FASN、GABRD、GAL、GPHN、KCNA1、KCND2、KCNH5、KPNA7、LMNB2、NECAP1、PIGG、PIGQ、PIK3AP1、PRDM8、PRICKLE2、RBFOX1、RBFOX3、RYR3、SCN5A、SETD2、SLC35A3、SNAP25、SRPX2、ST3GAL3、TBL1XR1、AMT、GCSH、GLDC、FLNA、PTEN和RANBP2中的一个或多个中的突变的受试者。

本发明的化合物或组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASNS、ATP1A2、ATP1A3、ATP6AP2、ATRX、BRAT1、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTNNB1、CTSD(CLN10)、CTSF、DDX3X、DEPDC5、DNAJC5(CLN4B)、DNM1、DYRK1A、EEF1A2、EHMT1、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLDC、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH1、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7(CLN14)、KDM6A、KIAA2022、LGI1、MAGI2、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8(CLN7)、NALCN、NGLY1、NHLRC1(EPM2B)、NPRL3、NR2F1、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA PIGO、PIGV、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPP2R5D、PPT1(CLN1)、PRRT2、PURA、QARS、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A22、SLC2A1、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SPATA5、SPTAN1、STX1B、STXBP1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1(CLN2)、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX和ZEB2中的一个或多个中的突变。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括鉴定具有在ADSL、ALDH5A1、ALDH7A1、ALG13、ARHGEF9、ARX、ASNS、ATP1A2、ATP1A3、ATP6AP2、ATRX、BRAT1、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNA7、CHRNB2、CLCN4、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CSTB、CTNNB1、CTSD(CLN10)、CTSF、DDX3X、DEPDC5、DNAJC5(CLN4B)、DNM1、DYRK1A、EEF1A2、EHMT1、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、FRRS1L、GABBR2、GABRA1、GABRB2、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GLDC、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、HNRNPU、IQSEC2、KANSL1、KCNA2、KCNB1、KCNC1、KCNH1、KCNJ10、KCNMA1、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7(CLN14)、KDM6A、KIAA2022、LGI1、MAGI2、MBD5、MECP2、MEF2C、MFSD8(CLN7)、NALCN、NGLY1、NHLRC1(EPM2B)、NPRL3、NR2F1、NRXN1、PACS1、PCDH19、PIGA PIGO、PIGV、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPP2R5D、PPT1(CLN1)、PRRT2、PURA、QARS、SATB2、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SLC13A5、SLC19A3、SLC25A22、SLC2A1、SLC6A1、SLC6A8、SLC9A6、SMC1A、SPATA5、SPTAN1、STX1B、STXBP1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1(CLN2)、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45、WWOX和ZEB2中的一个或多个中的突变的受试者。

本发明的化合物或组合物也可以用于治疗癫痫性脑病，其中所述受试者具有在ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、ATP13A2、ATP1A2、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CRH、CSTB、CTSD、CTSF、DCX、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DYNC1H1、DYRK1A、EEF1A2、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRN、HCN1、HNRNPU、IQSEC2、KCNA2、KCNC1、KCNJ10、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、KIAA2022、LGI1、MECP2、MEF2C、MFSD8、NHLRC1、NRXN1、PCDH19、PIGA、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRRT2、PURA、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC9A6、SMC1A、SNAP25、SPTAN1、ST3GAL3、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45和ZEB2中的一个或多个中的突变。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括鉴定具有在ALDH7A1、ARHGEF9、ARX、ATP13A2、ATP1A2、CACNA1A、CASK、CDKL5、CHD2、CHRNA2、CHRNA4、CHRNB2、CLN3、CLN5、CLN6、CLN8、CNTNAP2、CRH、CSTB、CTSD、CTSF、DCX、DEPDC5、DNAJC5、DNM1、DYNC1H1、DYRK1A、EEF1A2、EPM2A、FLNA、FOLR1、FOXG1、GABRA1、GABRB3、GABRG2、GAMT、GATM、GNAO1、GOSR2、GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRN、HCN1、HNRNPU、IQSEC2、KCNA2、KCNC1、KCNJ10、KCNQ2、KCNQ3、KCNT1、KCTD7、KIAA2022、LGI1、MECP2、MEF2C、MFSD8、NHLRC1、NRXN1、PCDH19、PIGA、PLCB1、PNKP、PNPO、POLG、PPT1、PRICKLE1、PRRT2、PURA、SCARB2、SCN1A、SCN1B、SCN2A、SCN8A、SIK1、SLC13A5、SLC25A22、SLC2A1、SLC35A2、SLC6A1、SLC9A6、SMC1A、SNAP25、SPTAN1、ST3GAL3、STX1B、STXBP1、SYN1、SYNGAP1、SZT2、TBC1D24、TBL1XR1、TCF4、TPP1、TSC1、TSC2、UBE3A、WDR45和ZEB2中的一个或多个中的突变的受试者。

情绪障碍

本文还提供了用于如情绪障碍等治疗精神障碍的方法，例如临床抑郁症、出生后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重性抑郁症、紧张型抑郁症、季节性情感障碍、情绪恶劣、双重抑郁症、抑郁型人格障碍、反复发作的短暂性抑郁症、轻度抑郁障碍、双相型障碍或躁狂抑郁障碍、由慢性医学病状造成的抑郁症、治疗抗性抑郁症、难治性抑郁症、自杀倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施例中，本文描述的方法为遭受抑郁症(例如，中等或严重抑郁症)的受试者提供了治疗效果。在一些实施例中，所述情绪障碍与本文所描述的疾病或障碍/病症(例如，神经内分泌疾病和障碍、神经变性疾病和障碍(例如，癫痫)、运动障碍、震颤(例如，帕金森病)、女性的健康障碍或病状)有关。

临床抑郁症也被称作重性抑郁症、重度抑郁障碍(MDD)、严重抑郁症、单相抑郁、单相障碍和复发性抑郁症，并且表示以普遍且持续的低情绪为特征的精神障碍，伴有低自尊心和在正常的愉快的活动中的兴趣或快乐的丧失。有些临床抑郁症患者睡眠困难，体重减轻，并且一般感到焦虑和易怒。临床抑郁症影响个体如何感觉、思考和行动，并可能导致多种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动，并使个体感觉如同生命不值得活一样。

围产期抑郁症是指在妊娠中的抑郁症。症状包含易怒、哭泣、感觉不安、难以睡眠、极度衰竭(情绪和/或身体)、食欲改变、聚焦困难、焦虑和/或担心增加、与婴儿和/或胎儿的分离感以及对从前令人快乐的活动失去兴趣。

出生后抑郁症(PND)也被称作产后抑郁症(PPD)并且是指一类影响分娩后女性的临床抑郁症。症状可以包含悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑和易怒。在一些实施例中，PND是治疗抗性抑郁症(例如，如本文中所述的治疗抗性抑郁症)。在一些实施例中，所述PND是难治性抑郁症(例如，如本文所描述的难治性抑郁症)。

在一些实施例中，患有PND的受试者在妊娠期中也经历抑郁症或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文中被称作围产期抑郁症。在实施例中，经历围产期抑郁症的受试者处于增加的经历PND的风险中。

非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如，反常快感缺失)和积极性，显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠或嗜睡(睡眠过度)、肢体沉重感以及作为对感知的人际间排斥的超敏反应的结果的显著社会障碍。

忧郁型抑郁症的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(快感缺失)，对愉悦刺激没有反应，抑郁情绪比悲伤或损失情绪更明显，过度体重减轻或过度内疚。

精神病性重性抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症表示重度抑郁发作，特别是忧郁症性质，其中个体经历精神病性症状诸如妄想和幻觉。

紧张型抑郁症是指涉及运动行为和其它症状的紊乱的重性抑郁症。个体可能变得沉默和木僵，并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。

季节性情感障碍(SAD)表示一类季节性抑郁症，其中个体在秋季或冬季有抑郁发作的季节性模式。

情绪恶劣是指与单相抑郁相关的病状，其中相同的身体和认知问题是明显的。其不那么严重并且往往更持久(例如，至少2年)。

双重抑郁症表示持续至少2年的相当抑郁的情绪(情绪恶劣)，并且被重性抑郁症的阶段突显。

抑郁型人格障碍(DPD)表示具有抑郁特征的人格障碍。反复发作的短暂性抑郁症(RBD)是指其中个体具有约每个月一次的抑郁发作的病状，每次发作持续2周或更少，且通常小于2-3天。

轻度抑郁障碍或轻性抑郁表示其中存在至少2种症状达2周的抑郁症。

双相型障碍或躁狂抑郁障碍造成极端情绪不稳，包含情绪高涨(躁狂症或轻躁狂)和低落(抑郁症)。在躁狂症期间，个体可能异常感到或表现出快乐、精力充沛或易怒。他们经常做出缺乏深思熟虑的决定，而很少考虑后果。睡眠需求通常减少。在抑郁症期间，可能有哭泣，与他人的眼神交流不佳，以及对生活的消极看法。患有这种障碍的人在20年内自杀的风险很高，超过6％，而自残的发生率为30-40％。如焦虑障碍和物质使用障碍等其它心理健康问题通常与双相型障碍有关。

由慢性医学病状造成的抑郁症表示由慢性医学病状(诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性应激)造成的抑郁症。

治疗抗性抑郁症是指其中已经对个体治疗抑郁症但是症状没有改善的病状。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理疗法)不能缓解患有治疗抗性抑郁症的个体的抑郁症状。在一些情况下，具有治疗抗性抑郁症的个体改善症状，但复发。难治性抑郁症发生在对标准药理学治疗(包含三环抗抑郁药、MAOI、SSRI、以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药物)、以及非药理学治疗(例如，心理疗法、电惊厥疗法、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)具有抗性的患有抑郁症的患者中。

手术后抑郁症是指在外科手术后的抑郁情感(例如，因为必须面对人的死亡)。例如，个体可能会持续感到悲伤或空虚，对通常享受的爱好和活动失去乐趣或兴趣，或持续感到无价值或绝望。

与女性健康的病状或障碍/病症相关的情绪障碍表示与女性健康的病状或障碍/病症(例如，如本文中所述的)相关(例如由其引起)的情绪障碍(例如，抑郁症)。

自杀倾向、自杀观念、自杀行为是指个体发生自杀的倾向。自杀观念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀观念的范围极大地变化，从例如短暂的想法到广泛的想法、详细的计划、角色扮演、不完全尝试。症状包含谈论自杀、获得自杀的手段、退出社交、全神贯注于死亡、对某个情况感到困惑或绝望、越来越多地使用酒精或药物、做危险或自我毁灭的事情以及像再也见不到他们一样与人道别。

抑郁症的症状包含持续的焦虑或悲伤感觉、无助、绝望、悲观、无价值的感觉、低能量、不安、睡眠困难、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对快乐活动或爱好的兴趣丧失、丧失专注力、丧失活力、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、嗜睡、过量进食、食欲下降、失眠症、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可以随个例而变化。抑郁症的症状及其缓解可以由医师或心理学家确定(例如，通过精神状态检查)。

在一些实施例中，所述情绪障碍选自抑郁症、重度抑郁障碍、双相型障碍、情绪恶劣障碍、焦虑障碍、应激、创伤后应激障碍、双相型障碍和强迫性障碍。在一些实施例中，所述情绪障碍是重度抑郁障碍。

在一些实施例中，所述方法包括用已知的抑郁症量表监测受试者，所述已知的抑郁症量表是例如Hamilton抑郁症(HAM-D)量表、临床总体印象-改善量表(CGI)和Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS)。在一些实施例中，通过受试者表现出的Hamilton抑郁症(HAM-D)总评分的减小，可以确定治疗效果。可以在指定的治疗期评估治疗效果。例如，通过在施用本文所描述的组合物之后(例如，施用之后12、24或48小时；或24、48、72或96小时或更多；或1天、2天、14天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2年或终身)HAM-D总评分从基线的下降，可以确定治疗效果。

在一些实施例中，所述受试者具有轻性抑郁障碍，例如，轻性重度抑郁障碍。在一些实施例中，所述受试者具有中等抑郁障碍，例如，中等重度抑郁障碍。在一些实施例中，所述受试者具有重性抑郁障碍，例如，重性重度抑郁障碍。在一些实施例中，所述受试者具有极重性抑郁障碍，例如，极重性重度抑郁障碍。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分(即，在用本文描述的组合物治疗之前)是至少24。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分是至少18。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分是在14和18之间且包括端值。在一些实施例中，受试者的基线HAM-D总评分是在19和22之间且包括端值。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分大于或等于23。在一些实施例中，所述基线评分是至少10、15或20。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗之后受试者的HAM-D总评分是约0至10(例如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分小于10、7、5或3。在一些实施例中，HAM-D总评分的下降是从约20至30(例如，22至28、23至27、24至27、25至27、26至27)的基线评分至在用本文描述的组合物治疗之后约0至10(例如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM-D总评分。在一些实施例中，基线HAM-D总评分至在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分的下降是至少1、2、3、4、5、7、10、25、40或50)。在一些实施例中，基线HAM-D总评分至在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分的下降百分比是至少50％(例如，60％、70％、80％或90％)。在一些实施例中，将治疗效果测量为在用本文描述的组合物治疗之后的HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降。

在一些实施例中，治疗抑郁障碍，例如重度抑郁障碍的方法提供治疗效果(例如，如通过在14天、10天、4天、3天、2天或1天内或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内降低Hamilton抑郁症评分(HAM-D)测得的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在用本文描述的组合物治疗的第一天或第二天内在内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在从用本文描述的组合物治疗开始后小于或等于14天内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在从用本文描述的组合物治疗开始后小于或等于21天内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在从用本文描述的组合物治疗开始后小于或等于28天内提供治疗效果(例如，如通过统计上显著的HAM-D总评分减小所确定的)。在一些实施例中，所述治疗效果是在用本文描述的组合物治疗之后HAM-D总评分从基线的下降。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是至少24。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是至少18。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗之前受试者的HAM-D总评分是在14和18之间且包括端值。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗受试者之后HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降是至少10。在一些实施例中，在用本文描述的组合物治疗受试者之后HAM-D总评分相对于基线HAM-D总评分的下降是至少15。在一些实施例中，与用本文描述的组合物治疗受试者有关的HAM-D总评分不超过在6至8范围内的数字。在一些实施例中，与用本文所描述的组合物治疗受试者有关的HAM-D总评分不超过7。

在一些实施例中，所述方法在14、10、4、3、2或1天或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如，如通过临床总体印象-改善量表(CGI)的减小所测量的)。在一些实施例中，所述CNS障碍是抑郁障碍，例如，重度抑郁障碍。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗效果。在一些实施例中，所述治疗效果是在治疗时间段结束时(例如，施用之后14天)CGI评分从基线的下降。

在一些实施例中，所述CNS障碍是抑郁障碍，例如，重度抑郁障碍。在一些实施例中，治疗抑郁障碍(例如，重度抑郁障碍)的方法在治疗期的第二天内提供治疗效果。在一些实施例中，所述治疗效果是在治疗时间段结束时(例如，施用之后14天)MADRS评分从基线的下降。

通过受试者表现出的Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS)评分的减小，可以确定重度抑郁障碍的治疗效果。例如，MADRS评分可以在4天、3天、2天或1天；或96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内降低Montgomery-Asberg抑郁症评级量表(MADRS)是十个项目诊断问卷(关于明显的悲伤、报告的悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲下降、注意力集中困难、倦怠、感觉不到、悲观想法和自杀想法)，精神病学家使用所述问卷来测量患有情绪障碍的患者的抑郁发作的严重程度。

疼痛

本文所描述的化合物和组合物可用于治疗疼痛。在一些实施例中，所述疼痛包括急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛(例如，丘脑疼痛)或偏头痛。在一些实施例中，所述疼痛包括急性疼痛或慢性疼痛。在一些实施例中，所述疼痛包括神经性疼痛、炎症性疼痛或伤害性疼痛。在一些实施例中，所述疼痛包括中枢性疼痛(例如，丘脑疼痛)。在一些实施例中，所述疼痛包括偏头痛。

在一些实施例中，本文所描述的方法进一步包括，在施用本文所描述的剂型或组合物(例如，包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂型或组合物)之前，鉴定具有疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎症性疼痛、伤害性疼痛、中枢性疼痛(例如，丘脑疼痛)或偏头痛)的受试者。

震颤

本文所描述的方法可以用于治疗震颤，例如本文中公开的剂量或组合物可以用于治疗小脑性震颤或意向性震颤、张力障碍性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病震颤、生理性震颤或红核震颤。震颤包含：遗传、变性和先天性障碍，分别如威尔逊氏病(Wilson'sdisease)、帕金森氏病和特发性震颤；代谢疾病；周围神经病变(与恰克-马利-杜斯氏病(Charcot-Marie-Tooth)、罗-莱综合征(Roussy-Levy)、糖尿病、复杂区域疼痛综合征)；毒素(尼古丁、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导的(三环系致神经症状剂(neurolepticstricyclics)、锂、可卡因、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸、胺碘酮、甲状腺激素、长春新碱)；和心因性障碍。临床震颤可以分类为生理性震颤、增强型生理性震颤、特发性震颤综合征(包括经典特发性震颤、原发性直立性震颤以及任务和位置特异性震颤)、张力障碍性震颤、帕金森病震颤、小脑性震颤、Holmes氏震颤(即，红核震颤)、腭震颤、神经病性震颤、中毒性或药物诱发的震颤和心理性震颤。震颤可能是家族性震颤。

震颤是不自主的、节律性的肌肉收缩和放松，其可以涉及一个或多个身体部位(例如，手、臂、眼、面部、头、声带、躯干、腿)的振动或颤搐。

小脑性震颤或意向性震颤是在有目的的运动之后发生的肢体的缓慢、广泛的震颤。小脑性震颤是由例如肿瘤、中风或其它局灶性病变疾病(例如，多发性硬化症)或神经退行性疾病引起的小脑病变或损伤引起的。

张力障碍性震颤发生在受张力失常(一种运动障碍，其中持续的无意识肌肉收缩造成扭转和重复运动和/或疼痛的和异常的姿势或位置)影响的个体中。张力障碍性震颤可能影响身体内的任何肌肉。张力障碍性震颤不规则地发生，并且经常可以通过完全休息或某些感觉操作来缓解。

特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的，并且一些是非进展性的，并且可以是缓慢进展的，从身体的一侧开始，但通常影响两侧。手最常受影响，但头、声音、舌、腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人年龄下降，但严重程度可能增加。加重的情绪、应激、发热、身体疲惫或低血糖可能触发震颤和/或增加其严重程度。症状通常随时间进展且在发生后可为明显的和持续的。

直立性震颤的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即发生在腿和躯干中。在大腿和腿部感觉到痉挛，并且当被要求站在一个地点时，患者可能无法控制地摇晃。直立性震颤可发生在患有特发性震颤的患者中。

帕金森病震颤由对脑内控制运动的结构的损伤引起。帕金森病震颤通常被视为手的“滚丸”动作，其也可能影响下巴、唇、腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动开始于一个肢体或身体的一侧，并且可以进展到包括另一侧。

红核震颤的特征在于粗略的慢震颤，其可以在静息、处于姿势和有意的情况下存在。震颤与如中风等影响中脑中的红核的病状相关。

在一些实施例中，所述震颤选自特发性震颤、帕金森氏病震颤或小脑性震颤。

本文所描述的化合物或组合物用于治疗特发性震颤的效力可以通过以下参考文献中所描述的方法测量：Ferreira,J.J.等人,“特发性震颤治疗的基于MDS证据的综述(MDSEvidence-Based Review of Treatments for Essential Tremor.)”《运动障碍(Mov.Disord.)》2019年7月；34(7):950-958；Elble,R.等人,“工作组报告：震颤筛查和评估量表(Task Force Report:Scales for Screening and Evaluating Tremor.)”《运动障碍》2013年11月；28(13):1793-800。Deuschl G.等人,“特发性震颤患者的治疗(Treatmentof patients with essential tremor.)”《柳叶刀神经病学(Lancet Neurol.)》2011；10:148-61。Reich S.G.等人,“特发性震颤(Essential Tremor.)”《北美内科临床(Med.Clin.N.Am.)》103(2019)351-356。参考文献的公开内容以其整体并入本文中。

在一些实施例中，与基线相比，本文所描述的方法使上肢震颤评分至少降低25％。例如，在某些实施例中，本文所描述的方法导致震颤振幅平均降低约40％，如通过TETRAS上肢评分所测量的。在一些实施例中，与基线相比，本文所描述的方法使TETRAS性能评分至少降低25％。在一些实施例中，如通过TETRAS性能评分测得的，与基线相比，本文所描述的方法导致症状严重程度平均降低至少35％。

共济失调

共济失调，包含小脑性共济失调和脊髓性共济失调(例如，后脊髓性共济失调)，通常涉及协调的丧失或失败。表现出共济失调的患者可能难以调节在姿势、平衡和肢体运动中所涉及的力、范围、方向、速度和节奏。例如，躯干的共济失调可以导致姿势晃动增加，并且不能将重心保持在支撑底部之上。共济失调以及共济失调步态和四肢震颤的原发或继发症状可能伴有言语紊乱、吞咽困难、通气和言语异常以及不自主的眼球运动、张力失常、锥体或锥体外系症状，由此严重干扰日常生活的活动。

如上面所指出的，共济失调可能由患者中的多种潜在疾病和病状引起，包含小脑和神经变性障碍以及由慢性或长期暴露于毒素引起的疾病。共济失调的症状可能由多种疾病、病状和环境因素引起，包含感染性疾病、代谢疾病、神经退行性疾病、遗传性疾病、血管疾病、赘生性疾病、脱髓鞘疾病、神经肌肉疾病以及由长期或慢性暴露于毒素(包含药物和酒精)引起的疾病等；在一个实施例中，例如，共济失调是代谢疾病、神经退行性疾病、血管疾病、神经肌肉疾病或由长期或慢性暴露于毒素引起的疾病的结果。可能导致可以用根据本文所描述的方法治疗的共济失调症状的疾病、障碍/病症、综合征和病状包含但不限于：肌萎缩性侧索硬化、良性阵发性体位性眩晕、小脑性共济失调1型(常染色体隐性的)、小脑性共济失调(常染色体隐性的)、小脑性共济失调(显性纯的)、小脑皮质萎缩、小脑变性(亚急性)、小脑功能障碍、小脑发育不全、小脑发育不全(骨内膜硬化)、小脑发育不全(视网膜毯层变性)、小脑实质常染色体隐性障碍3、小脑实质障碍V、小脑发育不全(脑积水)、脑淀粉样蛋白血管病(家族性)、脑性瘫痪、脱髓鞘障碍、脊柱病状、自主神经机能异常、平衡失调综合征、感觉迟钝、内分泌疾病、由慢性暴露于毒素(例如，酒精、药物、抗癫痫药、神经安定药)造成的疾病、脆性X染色体/震颤共济失调综合征、弗里德赖希氏共济失调、额叶功能障碍、遗传性疾病、中枢神经系统的肉芽肿性血管炎、哈-斯二氏病、遗传性运动与感觉神经病、脑积水(例如，低或常压)、张力过低、先天性眼球震颤、共济失调和异常的听性脑干反应、幼儿发作型脊髓小脑性共济失调、马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)、梅尼埃病、代谢障碍、米勒费舍尔综合征(Miller Fisher Syndrome)、水俣病、多发性硬化、肌营养不良、肌阵挛-共济失调、神经变性疾病、橄榄体脑桥小脑萎缩、副肿瘤性障碍、帕金森症(非典型的)、腓侧肌萎缩、苯妥英毒性、具有色素性视网膜炎的后柱共济失调、脊髓灰质炎后综合征、对脑的严重损伤(例如，由头损伤、脑外科手术、多发性硬化或脑性瘫痪、慢性酒精/药物滥用、慢性暴露于毒素、病毒感染或脑肿瘤造成)、痉挛性轻偏瘫、痉挛性截瘫23、痉挛性截瘫青光眼性早熟、SPG、脊髓小脑性共济失调、脊髓小脑性共济失调(肌萎缩-耳聋)、脊髓小脑性共济失调(畸形)、脊髓小脑性共济失调11、脊髓小脑性共济失调17、脊髓小脑性共济失调20、脊髓小脑性共济失调25、脊髓小脑性共济失调29、脊髓小脑性共济失调42、脊髓小脑性共济失调3、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的1)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的3)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的4)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的5)、脊髓小脑性共济失调(常染色体隐性的、具有轴突神经病)、脊髓小脑性共济失调(马查多-约瑟夫II型)、脊髓小脑性共济失调(X-连锁的、2)、脊髓小脑性共济失调(X-连锁的、3)、脊髓小脑性共济失调(X-连锁的、4)、脊髓小脑变性(书型)、中风(例如，急性或出血性)、椎动脉解剖、椎骨底动脉循环不全和由维生素缺乏造成的疾病等。在一个实施例中，所述共济失调是选自脊髓小脑性共济失调、Friedriech氏共济失调和脆性X染色体/震颤共济失调综合征的疾病的结果。在另一个特定实施例中，所述共济失调是脊髓小脑性共济失调或脆性X染色体/震颤共济失调综合征的结果。

耳鸣

提供了使用所公开的剂型或组合物在治疗有需要的受试者的耳鸣的方法。耳鸣是这样的病状：其中当没有外部声音存在时，受影响的人在一只或两只耳朵或头部感知声音。经常被称为耳中“鸣”，耳鸣可以间歇性地或持续地发生，感知音量的范围从低到痛苦的高。但是，耳鸣的感知音量可能因患者而异，其中一个患者的耳鸣音量的客观量度可能被认为是痛苦的，但在另一位患者中，相同的音量可能被认为是微妙的。

睡眠障碍

本文提供了使用本文所公开的剂量或组合物治疗或预防睡眠障碍(例如，发作性睡病)的方法。例如，睡眠障碍可以是嗜睡病的中枢障碍、I型发作性睡病、II型发作性睡病、特发性睡眠过度、莱文综合症(Kleine-Levin syndrome)、由医学障碍引起的睡眠过度、由药物或物质引起的睡眠过度、与精神障碍相关的睡眠过度、睡眠不足综合征、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、延迟的睡眠-觉醒期障碍、晚期睡眠-觉醒期障碍、不规则的睡眠-觉醒节律、非24小时睡眠-觉醒节律障碍、轮班工作障碍、时差障碍、未另作详细说明的(NOS)昼夜节律睡眠-觉醒障碍。

组合疗法

本文所描述的化合物或组合物(例如，用于调节T型钙离子通道)可以与另一种药剂或疗法组合施用。要施用本文公开的化合物的受试者可能患有将受益于用另一种药剂或疗法治疗的疾病、障碍/病症或病状或其症状。这些疾病或病状可以与癫痫或癫痫综合征(例如，失神性癫痫发作、青少年肌阵挛型癫痫或遗传性癫痫)或震颤(例如，特发性震颤)有关。

抗癫痫剂

抗癫痫剂包括布瓦西坦、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、地西泮、双丙戊酸钠、艾司利卡西平、乙琥胺、依佐加滨、非尔氨酯、加巴喷丁、拉科酰胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、奥卡西平、吡仑帕奈(permpanel)、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、卢非酰胺、噻加宾(tigabine)、托吡酯、丙戊酸、氨己烯酸、唑尼沙胺。

镇痛药

镇痛药是用于缓解疼痛的治疗剂。镇痛药的实例包括阿片类和拟吗啡物质，如芬太尼和吗啡；扑热息痛；NSAID和COX-2抑制剂。鉴于本发明的化合物通过抑制T型钙通道(例如，Cav3.1、Cav3.2和Cav3.3)治疗疼痛的能力，特别设想与镇痛药的组合。

震颤药物

震颤药物包括普萘洛尔、扑米酮、氯硝西泮、地西泮、劳拉西泮、阿普唑仑、加巴喷丁、托吡酯、妥泰、neurontin、阿替洛尔、klonopin、阿普唑仑、奈必洛尔、卡比多巴/左旋多巴、氯硝西泮、氢氯噻嗪/美托洛尔、加巴喷丁酯、拉贝洛尔、乳果糖、拉莫三嗪、美托洛尔、纳多洛尔、氢氯噻嗪和唑尼沙胺。

列举的实施例

以下列举的实施例代表本发明的一些方面

1.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

2.根据实施例1所述的化合物，其中R_1a、R_1b、R_2a和R_2b中的至少一个是氘。

3.根据实施例1所述的化合物，其中R_1a、R_1b、R_2a和R_2b是氢。

4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R_a中的至少一个是氘。

5.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中R₃是-CH₃。

6.根据实施例1至4中任一项所述的化合物，其中R₃是-CD₃。

7.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R₄是-CH₃。

8.根据实施例1至6中任一项所述的化合物，其中R₄是-CD₃。

9.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其中R₅是-CH₃。

10.根据实施例1至8中任一项所述的化合物，其中R₅是-CD₃。

11.根据实施例1至10中任一项所述的化合物，其中R₆是氘。

12.根据实施例1至11中任一项所述的化合物，其中n是选自1至9的整数，并且R₆是氘。

13.根据实施例1至13中任一项所述的化合物，其中n是9，并且R₆是氘。

14.根据实施例1至12中任一项所述的化合物，其中R₇是氘。

15.一种化合物，其选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

16.一种药物组合物，其包括式(I)化合物：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

17.根据实施例16所述的药物组合物，其中R_1a、R_1b、R_2a和R_2b中的至少一个是氘。

18.根据实施例16所述的药物组合物，其中R_1a、R_1b、R_2a和R_2b是氢。

19.根据实施例16至18中任一项所述的药物组合物，其中R_a中的至少一个是氘。

20.根据实施例16至18中任一项所述的药物组合物，其中R₃是-CH₃。

21.根据实施例16至19中任一项所述的药物组合物，其中R₃是-CD₃。

22.根据实施例16至21中任一项所述的药物组合物，其中R₄是-CH₃。

23.根据实施例16至21中任一项所述的药物组合物，其中R₄是-CD₃。

24.根据实施例16至23中任一项所述的药物组合物，其中R₅是-CH₃。

25.根据实施例16至23中任一项所述的药物组合物，其中R₅是-CD₃。

26.根据实施例16至25中任一项所述的药物组合物，其中n是选自1至9的整数，并且R₆是氘。

27.根据实施例16至26中任一项所述的药物组合物，其中n是9，并且R₆是氘。

28.根据实施例16至27中任一项所述的药物组合物，其中R₇是氘。

29.一种药物组合物，其包括选自由以下组成的组的化合物：

或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。

30.一种治疗有需要的受试者的神经障碍的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至15中任一项所述的化合物或根据实施例16至29中任一项所述的组合物。

31.一种治疗有需要的受试者的精神障碍(例如，情绪障碍(例如，重度抑郁障碍))的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至15中任一项所述的化合物或根据实施例16至29中任一项所述的组合物。

32.一种治疗有需要的受试者的疼痛的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至15中任一项所述的化合物或根据实施例16至29中任一项所述的组合物。

33.一种治疗有需要的受试者的震颤(例如，特发性震颤)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至15中任一项所述的化合物或根据实施例16至29中任一项所述的组合物。

34.一种治疗有需要的受试者的癫痫发作(例如，失神性癫痫发作)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至15中任一项所述的化合物或根据实施例16至29中任一项所述的组合物。

35.一种治疗有需要的受试者的癫痫或癫痫综合征(例如，青少年肌阵挛型癫痫)的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据实施例1至15中任一项所述的化合物或根据实施例16至29中任一项所述的组合物。

36.根据实施例1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少4500(67.5％的氘掺入)。

37.根据实施例1至15中任一项所述的化合物，其中所述化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少5000(75％的氘掺入)。

38.根据实施例16至29中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少4500(67.5％的氘掺入)。

39.根据实施例16至29中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少5000(75％的氘掺入)。

实例

为了可以更全面地理解本文所述的本发明，阐述了以下实例。提供本申请中所描述的合成和生物实例以说明本文中所提供的化合物、药物组合物和方法，且不应以任何方式理解为限制其范围。

本文所提供的化合物可以使用以下通用方法和程序由容易获得的起始材料制备。应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，也可以使用其它工艺条件。最优反应条件可能随使用的特定反应物或溶剂而变化，但这类条件可以由本领域的技术人员通过例行优化来确定。

另外地，对于本领域的技术人员显而易见的是，常规保护基团对于防止某些官能团进行非期望反应可能是必需的。用于特定官能团的适合保护基的选择以及用于保护和去保护的适合条件是本领域中所熟知的。例如，诸多保护基和其引入和去除描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,《有机合成中的保护基(Protecting Groups in OrganicSynthesis)》,第二版,纽约威利出版社(Wiley,New York),1991以及其中所列举的参考文献中。

本文所提供的化合物可以通过已知的标准程序分离和纯化。此类程序包括再结晶、过滤、快速色谱、湿磨、高压液相色谱(HPLC)或超临界流体色谱(SFC)。注意，快速色谱可以手动或通过自动化系统执行。本文所提供的化合物可以通过已知标准程序来表征，例如核磁共振光谱(NMR)或液相色谱质谱(LCMS)。NMR化学位移以百万分率(ppm)为单位报告且使用本领域的技术人员所熟知的方法产生。

缩写列表

实例1.化合物1的合成

3-氯-5-氟-苯甲酰氯(D2)：

向3-氯-5-氟-苯甲酸(3g，17.2mmol)和0.5mL DMF于DCM(30mL)中的溶液中添加(COCl)₂(2.21mL，25.8mmol)并将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩并直接使用。

2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D8-1)：

在0℃下，向2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘哌啶-4-醇(4.5g，40.8mmol)于THF(45mL)和水(45mL)中的溶液中滴加于THF(45mL)中的Boc₂O(8.91g，40.8mmol)。将混合物温热到25℃并在25℃下搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩以提供呈油的产物(8.5g，99％产率)，其直接用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝1.45(s,9H).LCMS R_t＝1.762分钟，在3分钟色谱法中，10-80CD，MS ESI计算值对于C₆H₃D₉NO₃[M-tBu+H]⁺155.1，实验值155.1。

2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D8-2)：

在N₂下，在0℃下向2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.5g，40.4mmol)和TEA(9.51mL，68.7mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中缓慢添加MsCl(4.07mL，52.5mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后将混合物浓缩并将残余物用DCM(200mL)稀释并用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤。然后将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(12.4g)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝3.03(s,3H),1.45(s,9H).

4-氰基-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D8-3)：

在N₂下，在25℃下向2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(12.4g，43.0mmol)于二氯甲烷(130mL)中的溶液中添加氰化钠(3.582g，73.1mmol)。将混合物温热到80℃并搅拌16小时。将混合物用水(300mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机相用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将合并的水层用NaOH处理至pH为约11并用饱和NaClO溶液(500mL)处理并放置过夜。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/PE，10％至20％)纯化，得到呈油的产物(300mg，40％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝1.46(s,9H).

4-(氨甲基)-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D8-4)：

在0℃下，向4-氰基-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.5g，16.0mmol)于THF(50mL)中的溶液中分批缓慢添加LiAlH₄(1.21g，31.9mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌1小时。向混合物中非常缓慢地添加水(1.2mL)、15％ NaOH水溶液(1.2mL)并再次添加水(3.6mL)。将沉淀滤出并用EtOAc(50mL)洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈油的产物(2g，56％产率)。LCMS R_t＝2.036分钟，在3分钟色谱法中，10-80CD，MS ESI计算值对于C₇H₆D₉N₂O₂[M-tBu+H]⁺168.1，实验值168.1。

4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D8-5)：

在25℃下，向4-(氨甲基)-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，8.95mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加于DCM(20mL)中的Et₃N(3.72mL，26.9mmol)和3-氯-5-氟-苯甲酰氯(3.32g，17.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。将混合物通过水(50mL)淬灭并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物通过柱色谱法(EtOAc/PE，10％至30％)纯化，得到呈油的产物(1.8g，53％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.53-7.48(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.26-7.20(m,1H),6.14(br s,1H),3.34(br s,2H),1.45(s,9H).LCMS R_t＝0.924分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MSESI计算值对于C₁₃H₈D₉ClFN₂O[M-Boc+H]⁺280.1，实验值280.1。

3-氯-5-氟-N-[(2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(D9)：

在25℃下，向4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.63mmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(5mL，99.3mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物过滤并且将残余物用二噁烷(5mL)洗涤并且将母液在减压下浓缩，得到呈固体的产物(520.8mg，72％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.91-8.73(m,2H),8.60-8.42(m,1H),7.81-7.76(s,1H),7.72-7.61(m,2H),3.18(d,2H).LCMS R_t＝1.635分钟，在3分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₃H₈D₉ClFN₂O[M+H]⁺280.1，实验值280.1。

2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酸甲酯(D10)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-N-[(2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(90mg，0.28mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液中添加Et₃N(143mg，1.4mmol)和溴乙酸甲酯(87mg，0.57mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将混合物通过水(30mL)淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(115mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.51(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.20(s,1H),3.72(s,3H),3.35(d,2H),3.31-3.20(m,2H).LCMS R_t＝0.760分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₆H₁₂D₉ClFN₂O₃[M+H]⁺352.1，实验值352.1。

[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(D11)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酸甲酯(115mg，0.33mmol)于甲醇(1.0mL)/THF(1.0mL)/水(0.50mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(41mg，0.98mmol)。在25℃下搅拌3小时之后，将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(120mg)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ_H＝7.77(s,1H),7.69-7.53(m,2H),3.16(s,1H),3.11(s,2H),2.60(s,2H).

N-[[1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-4-哌啶基]甲基]-3-氯-5-氟-苯甲酰胺(化合物1)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(110mg，0.32mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(330mg，2.6mmol)、T₃P(730mg，0.96mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加叔丁胺(0.10mL，0.96mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(20mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％ NH₃H₂O)-ACN，开始B：34，结束B：64，梯度时间(分钟)：8，100％B保持时间(分钟)：2，流速(毫升/分钟)：30，注射：6)纯化，得到呈固体的产物(81.38mg，65％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.66-8.63(m,1H),7.76(s,1H),7.63(d,2H),7.12(s,1H),3.14(d,2H),2.77(s,2H),1.26(s,9H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F＝110.149.LCMS R_t＝2.014分钟，在3分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₉D₉ClFN₃O₂[M+H]⁺393.2，实验值393.2。

实例2.化合物2的合成

甲基1-亚硝基哌啶-4-醇(D13)：

向哌啶-4-醇(10g，0.10mol)于水(20mL)中的溶液中添加于水(40mL)中的NaNO₂(14g，0.20mol)。在冷却至0℃之后，在0℃下向混合物中滴加HOAc(8.6mL，0.15mol)30分钟。在0℃下搅拌混合物30分钟之后，缓慢添加Na₂CO₃(16g，0.15mol)。将混合物在20℃下搅拌5小时。将混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油的产物(8.0g，62mmol，62％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ_H＝4.92(d,1H),4.38-4.28(m,1H),4.07-3.93(m,2H),3.92-3.83(m,1H),3.52-3.41(m,1H),1.95-1.84(m,1H),1.70-1.51(m,2H),1.35-1.24(m,1H).

甲基2,2,6,6-四氘-1-亚硝基-哌啶-4-醇(D14)：

向1-亚硝基哌啶-4-醇(4.0g，31mmol)于D₂O(40mL，0.20mol)中的混合物中添加MeONa(8.3g，0.15mol)。在100℃下搅拌24小时之后，将混合物浓缩以去除一些溶剂。然后，向混合物中添加D₂O(40mL，0.20mol)并在100℃下搅拌16小时。将溶液冷却并直接用于下一步骤。

2,2,6,6-四氘哌啶-4-醇(D15)：

向2,2,6,6-四氘-1-亚硝基-哌啶-4-醇(4g，30mmol)于D₂O(40mL，0.20mol)中的混合物中添加镍铝合金(3.7g)。在80℃下搅拌1小时之后，将溶液过滤并将滤液直接用于下一步骤。

2,2,6,6-四氘-4-羟基-哌啶-1-甲酸甲酯(D16)：

向2,2,6,6-四氘哌啶-4-醇于D₂O(0.10L，5.0mol)中的溶液中添加(Boc)₂O(5.5g，25mmol)。在20℃下搅拌16小时之后，将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝3/1至1/1)纯化，得到呈油的产物(0.68g，3.3mmol，12％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ_H＝3.90-3.80(m,1H),1.88-1.79(m,2H),1.56(s,1H),1.46(s,9H),1.45-1.42(m,2H).

2,2,6,6-四氘-4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D17)：

在N₂下，在0℃下向2,2,6,6-四氘-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.68g，3.3mmol)和Et₃N(0.92mL，6.6mmol)于DCM(10mL)中的溶液中缓慢添加MsCl(0.38mL，5.0mmol)。在0℃下搅拌16小时之后，将混合物在减压下浓缩并将残余物用二氯甲烷(50mL)稀释并用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤。然后将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(0.94g，3.3mmol，100％产率)，其直接用于下一步骤。

4-氰基-2,2,6,6-四氘-哌啶-1-甲酸甲酯叔丁酯(D18)：

在N₂下，在25℃下向2,2,6,6-四氘-4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.94g，3.3mmol)于DMSO(15mL)中的溶液中添加NaCN(0.49g，10mmol)。将混合物温热至80℃并搅拌16小时。将混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/PE，10％至20％)纯化，得到呈油的产物(0.25g，1.1mmol，35％产率)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ_H＝2.84-2.75(m,1H),1.91-1.72(m,4H),1.46(s,9H).

4-(氨甲基)-2,2,6,6-四氘-哌啶-1-甲酸甲酯叔丁酯(D19)：

在0℃下，向4-氰基-2,2,6,6-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.24g，1.1mmol)于THF(10mL)中的溶液中分批缓慢添加LiAlH₄(85mg，2.2mmol)。将悬浮液在0℃下搅拌1小时。向混合物中非常缓慢地添加水(0.10mL)、15％NaOH水溶液(0.10mL)并再次添加水(0.30mL)。将沉淀滤出并用甲苯(50mL)洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈油的产物(100mg，0.46mmol，41％产率)。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ_H＝2.41-2.35(m,2H),2.27(s,1H),1.71-1.49(m,4H),1.38(s,9H),0.95-0.78(m,2H).

4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D20)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-苯甲酸(80mg，0.46mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加HATU(0.35g，0.92mmol)、Et₃N(0.32mL，2.3mmol)和4-(氨甲基)-2,2,6,6-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.1g，0.46mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(15mL)中并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱纯化，用EtOAc/PE(0％至30％)洗脱，得到呈油的产物(104mg，0.28mmol，61％产率，4D的氘化纯度：95％)。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ_H＝7.55-7.48(m,1H),7.40-7.35(m,1H),7.25-7.21(m,1H),6.21-6.06(m,1H),3.38-3.31(m,2H),1.84-1.75(m,1H),1.74-1.67(m,2H),1.45(s,9H),1.18(t,2H).HRMS MS-TOF计算值对于C₁₄H₁₃D₄ClFN₂O₃[M+H-56]⁺319.1157，实验值319.1100。氘化纯度：3D的1％、2D的1％、3D的3％、4D的95％。

3-氯-5-氟-N-[(2,2,6,6-四氘-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(D21)：

在25℃下，向4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(104mg，0.28mmol)于1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(0.53mL，11mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(100mg，0.32mmol)。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ_H＝8.85-8.74(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.70-7.59(m,2H),3.57(s,2H),3.18(t,2H),1.82-1.70(m,2H),1.42-1.25(m,2H).

2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酸甲酯(D22)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-N-[(2,2,6,6-四氘-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺盐酸盐(90mg，0.28mmol)于DMF(2.0mL)中的溶液中添加Et₃N(139mg，1.4mmol)和溴乙酸甲酯(84mg，0.55mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(100mg)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ_H＝8.66(t,1H),7.77(s,1H),7.64(dd,2H),3.60(s,3H),3.27-3.06(m,4H),1.65-1.57(m,2H),1.55-1.47(m,1H),1.20-1.09(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ_F＝110.137.

[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(D23)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酸甲酯(100mg，0.29mmol)于MeOH(1.0mL)/THF(1.0mL)/H₂O(0.50mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(36mg，0.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(100mg)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ_H＝7.78(s,1H),7.65(d,1H),7.57(d,1H),3.17(s,1H),3.14-3.08(m,2H),2.61(s,2H),1.60-1.33(m,3H),1.26-1.19(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d6)δ_F＝110.579.

N-[[1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙基]-2,2,6,6-四氘-4-哌啶基]甲基]-3-氯-5-氟-苯甲酰胺(化合物2)：

在25℃下，向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(100mg，0.30mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(305mg，2.4mmol)、T₃P(674mg，0.89mmol，50％ EtOAc溶液)。在搅拌10分钟之后，添加叔丁胺(0.09mL，0.89mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(20mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％ NH₃H₂O)-ACN，开始B：34，结束B：64，梯度时间(分钟)：8，100％B保持时间(分钟)：2，流速(毫升/分钟)：30，注射：5)纯化，得到呈固体的产物(21.3mg，0.055mmol，19％产率，4D的氘化纯度：93.40％)。¹HNMR(CDCl₃,400MHz)δ_H＝7.52(s,1H),7.39(d,1H),7.23(d,1H),7.04(s,1H),6.22(s,1H),3.36(t,2H),2.86(s,2H),1.78-1.70(m,2H),1.63-1.58(m,1H),1.44-1.20(m,11H).¹⁹F NMR(CDCl₃,376.5MHz)δ_F＝109.225.LCMSR_t＝1.302分钟，在3分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₄D₄ClF₄N₃O₂[M+H]⁺388.2，实验值388.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₄D₄ClF₄N₃O₂[M+H]⁺388.2057，实验值388.2057。氘化纯度：0D的0.96％、1D的0.96％、2D的1.27％、3D的3.41％、4D的93.40％。

实例3.化合物3的合成

3,3,5,5-四氘-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D25)：

在N₂下，在25℃下向1-Boc-4-哌啶酮(10g，50mmol)于CDCl₃(100mL)中的溶液中添加1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯(0.50g，3.6mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物冷却至25℃之后，将混合物用1M HCl(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(10g，49mmol)。LCMS R_t＝0.865-0.874分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB E，MS ESI计算值对于C₆H₆D₄NO₃[M-tBu+H]⁺148.1，实验值148.1。

3,3,5,5-四氘-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D26)：

在N₂下，在25℃下向3,3,5,5-四氘-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5g，24.6mmol)于MeOD(30mL，24.6mmol)中的溶液中添加NaBH₄(1.03g，27.1mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。在冷却至室温之后，将混合物用饱和NH₄Cl(20mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(4.5g，20.1mmol)。LCMS R_t＝0.834分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB_E，MS ESI计算值对于C₇H₁₁D₄N₂O₂[M-tBu+H]⁺150.1，实验值150.1。

3,3,5,5-四氘-4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D27)：

在N₂下，在0℃下向3,3,5,5-四氘-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(9.0g，44mmol)和Et₃N(12mL，88mmol)于DCM(100mL)中的溶液中缓慢添加MsCl(5.1mL，66mmol)。在20℃下搅拌16小时之后，将混合物浓缩并将残余物用二氯甲烷(100mL)稀释并用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤。然后将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(8.0g，28mmol)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝4.86(s,1H),3.69(d,2H),3.28(d,2H),3.04(s,3H),1.46(s,9H).

4-氰基-3,3,5,5-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D28)：

在N₂下，在25℃下向3,3,5,5-四氘-4-甲磺酰氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(8.0g，28mmol)于DMSO(60mL)中的溶液中添加NaCN(2.1g，42mmol)。将混合物温热至80℃并在N₂下搅拌16小时。将混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/PE，10％至20％)纯化，得到呈油的产物(1.7g，7.9mmol)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝3.67-3.60(m,2H),3.37-3.29(m,2H),2.77(s,1H),1.46(s,9H).

4-(氨甲基)-3,3,5,5-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D29)：

在0℃下，向4-氰基-3,3,5,5-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，3.3mmol)于THF(10mL)中的溶液中分批缓慢添加LiAlH₄(248mg，6.5mmol)。在0℃下搅拌1小时之后，向混合物中非常缓慢地添加水(0.25mL)、15％ NaOH水溶液(0.25mL)并再次添加水(0.75mL)。将沉淀滤出并用甲苯(30mL)洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈油的产物(500mg，2.3mmol)。LCMS R_t＝3.773分钟，在7分钟色谱法中，0-60CD_E，MS ESI计算值对于C₇H₁₁D₄N₂O₂[M-tBu+H]⁺163.2，实验值163.2。

4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(D30)：

在25℃下，向Et3N(2.5mL，18mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加4-(氨甲基)-3,3,5,5-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，3.7mmol)、3-氯-5-氟-苯甲酸(707mg，3.7mmol)和HATU(2.8g，7.3mmol)，并将混合物在25℃下搅拌12小时。将混合物倒入水(15mL)中并用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/PE＝0％至10％至25％)纯化，得到呈油的产物(400mg，1.1mmol)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.51(s,1H),7.41-7.35(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.24-6.15(m,1H),4.15-4.09(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.74-2.66(m,2H),1.80-1.72(m,1H),1.45(s,9H).HRMS MS-TOF计算值对于C₁₄H₁₃D₄ClFN₂O₃[M-tBu+H]+319.1157，实验值319.1124。氘化纯度：0D的1.51％、1D的2.17％、2D的2.60％、3D的7.51％、4D的86.21％。

3-氯-5-氟-N-[(3,3,5,5-四氘-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺(D31)：

在25℃下，向4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.1mmol)于1,4-二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(2.2mL，43mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时之后，将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(300mg，1.1mmol)。LCMS Rt＝0.731分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₃H₁₃D₄ClFN₂O[M+H]⁺275.1，实验值275.1。

2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酸甲酯(D32)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-N-[(3,3,5,5-四氘-4-哌啶基)甲基]苯甲酰胺(300mg，1.1mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加Et₃N(0.76mL，5.5mmol)和溴乙酸甲酯(0.20mL，2.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时之后，将混合物用水(15mL)淬灭并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(300mg，0.87mmol)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.51(s,1H),7.40-7.35(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.17-6.10(m,1H),3.72(s,3H),3.36(t,2H),3.23(s,2H),2.96(d,2H),2.18(d,2H),1.65-1.63(m,1H).LCMS Rt＝0.754分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MSESI计算值对于C₁₆H₁₇D₄ClFN₂O₃[M+H]⁺347.1，实验值347.1。

[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(D33)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酸甲酯(300mg，0.87mmol)于甲醇(2.0mL)/THF(2.0mL)/水(1.0mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(109mg，2.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(300mg，0.89mmol)，其直接用于下一步骤。LCMS Rt＝0.747分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₅H₂₄D₄ClFN₃O₃[M+H]⁺333.0，实验值333.0。

N-[[1-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代-乙基]-3,3,5,5-四氘-4-哌啶基]甲基]-3-氯-5-氟-苯甲酰胺(化合物3)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(50mg，0.15mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加DIEA(190mg，1.5mmol)和T₃P(337mg，0.44mmol)。将混合物在25℃下搅拌20分钟之后，添加叔丁胺(0.050mL，0.44mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过水(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将产物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，条件：水(10mM NH₃H₂O)-ACN，开始B：40，结束B：70，梯度时间(分钟)：9，100％B保持时间(分钟)：1.5，流速(毫升/分钟)：30，注射：3)纯化，得到呈固体的产物(17.5mg，0.045mmol)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝8.73-8.61(m,1H),7.77(s,1H),7.68-7.59(m,2H),7.12(s,1H),3.16(t,2H),2.80-2.73(m,4H),2.00(d,2H),1.57-1.47(m,1H),1.27(s,9H).LCMS R_t＝1.222分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₄D₄ClFN₃O₂[M+H]⁺388.2，实验值388.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₄D₄ClFN₃O₂[M+H]⁺388.2100，实验值388.2043。氘化纯度：0D的1.71％、1D的2.58％、2D的3.04％、3D的8.02％、4D的84.37％、5D的0.28％。

实例4.化合物4和5的合成

4-[二氘(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(D35)：

在0℃下，向1-叔丁基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(5.0g，20.6mmol)于CD₃OD(25mL，20.6mmol)中的搅拌的溶液中分批添加四氘(钠)硼(3.44g，82.2mmol)。在0℃下搅拌2小时之后，将混合物用1M HC1(10mL)调节至pH为7并用DCM(3×25mL)萃取。将有机层用盐水(2×25mL)洗涤，然后在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用5％MeOH/DCM洗脱，得到呈固体的产物(3.30g，15.2mmol，74％产率，2D的氘化纯度：92.80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝4.16-4.08(m,2H),2.74-2.65(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.45(s,10H),1.20-1.07(m,2H)。HRMS MS-TOF计算值对于C₇H₁₂D₂NO₃[M-tBu+H]⁺162.1094，实验值162.1083。氘化纯度：0D的0.19％、1D的6.84％、2D的92.80％、3D的0.17％。

(1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(D36)：

向4-[二氘(羟基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(3.30g，15.2mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加PPh₃(5.17g，19.8mmol)和邻苯二甲酰亚胺(4.02g，27.3mmol)。在搅拌30分钟之后，添加DIAD(5.53g，27.3mmol)，同时将混合物冷却至0℃。然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将所得混合物用H₂O(20mL)和EtOAc(3×20mL)淬灭。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物产物通过快速柱纯化，用EtOAc/PE(0至20％)洗脱，得到呈固体的产物(4.50g，13.0mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHzCDCl₃)δ_H＝7.95-7.83(m,2H),7.80-7.65(m,2H),4.18-4.02(m,2H),2.76-2.59(m,2H),1.73-1.57(m,2H),1.51-1.39(m,9H),1.36-1.15(m,3H).

4-[氨基(二氘)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(D37)：

在25℃下，向4-[二氘-(1,3-二氧代异吲哚-2-基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.50g，13.0mmol)于DCM(50mL)和乙醇(10mL)中的溶液中滴加N₂H₄.H₂O(7.79mL，156mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将混合物过滤并将滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。将滤液浓缩，得到呈固体的产物(4.0g，18.5mmol)。¹H NMR(400MHz DMSO-d₆)δ_H＝3.99-3.86(m,2H),3.48-3.45(m,2H),2.79-2.53(m,2H),1.73-1.59(m,2H),1.47-1.24(m,9H),1.20-1.11(m,1H),1.09-0.85(m,2H).

4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(D38)：

向3-氯-5-氟-苯甲酸(0.81g，4.62mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(3.52g，9.25mmol)、Et₃N(3.20mL，23.1mmol)。在20℃下搅拌30分钟之后，添加4-[氨基(二氘)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，4.62mmol)并搅拌16小时。将混合物倒入水(10mL)中并用EtOAc(2×10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，所述残余物通过硅胶快速色谱法(EtOAc/PE＝0％至30％)纯化，得到呈油的产物(1.50g，4.02mmol，87％产率)，将所述产物用热水(20mL)洗涤并在60℃下搅拌2小时。然后将混合物用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机相用水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油的产物(800mg，2.15mmol，53％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.52(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.24-7.20(m,1H),6.35-6.25(m,1H),4.17-4.06(m,2H),2.76-2.63(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.49-1.40(m,9H),1.29-1.13(m,3H).

3-氯-N-[二氘(1λ2-氮杂己环烷-4-基)甲基]-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐(D39)：

在25℃下，向4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，2.15mmol)于1,4-二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(4.0mL，79.5mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将混合物过滤并且将残余物用二噁烷(5.0mL)洗涤并且将母液在减压下浓缩，得到呈固体的产物(400mg，1.30mmol，60％产率，2D的氘化纯度：93.20％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝8.79(s,1H),8.67-8.40(m,1H),7.77(s,1H),7.70-7.60(m,2H),3.30-3.21(m,2H),2.90-2.76(m,2H),1.87-1.74(m,3H),1.41-1.26(m,2H).HRMS MS-TOF计算值对于C₁₃H₁₅D₂ClFN₂O[M+H]⁺273.1133，实验值273.1085。氘化纯度：0D的0.23％、1D的6.57％、2D的93.20％。

2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]乙酸甲酯(D40)：

在25℃下，向3-氯-N-[二氘(4-哌啶基)甲基]-5-氟-苯甲酰胺盐酸盐(200mg，0.65mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中添加Et3N(0.45mL，3.23mmol)和溴乙酸甲酯(0.12mL，1.29mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将混合物通过水(5.0mL)淬灭并用EtOAc(2×5.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(600mg，1.74mmol)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.53(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.24-7.19(m,1H),6.34-6.24(m,1H),3.74(s,3H),3.33(s,2H),3.11-3.01(m,2H),2.43-2.31(m,2H),1.84-1.66(m,3H),1.63-1.48(m,2H).

[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(D41)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]乙酸甲酯(195mg，0.57mmol)于甲醇(1.0mL)/THF(1.0mL)/水(0.50mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(71.2mg，1.70mmol)。在25℃下搅拌0.5小时之后，将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(250mg，0.76mmol，2D的氘化纯度：91.76％)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝7.77(s,1H),7.68-7.54(m,2H),2.84-2.75(m,2H),2.62-2.58(m,3H),1.90-1.81(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.30-1.13(m,2H).HRMS MS-TOF计算值对于C₁₅H₁₇D₂ClFN₂O₃[M+H]⁺331.1188，实验值331.1160。氘化纯度：0D的0.20％、1D的6.85％、2D的91.76％、3D的1.18％。

N-[[1-[2-(叔丁氨基)-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]-二氘-甲基]-3-氯-5-氟-苯甲酰胺(化合物4)：

向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]乙酸(250mg，0.76mmol)于DCM(2.50mL)中的溶液中添加DIEA(1.75g，13.6mmol)、T₃P(5.17g，6.80mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加叔丁胺(0.72mL，6.80mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(2.0mL)淬灭并用DCM(2×2.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件水(0.05％NH₃H₂O)-ACN，开始B 35，结束B65，梯度时间(分钟)8，100％B保持时间(分钟)2，流速(毫升/分钟)30)纯化，得到呈固体的产物(107mg，0.28mmol，43％产率)。将产物(107mg，0.28mmol)倒入NaHCO₃(2×1.0mL)中并在40℃下搅拌20分钟。将水相用DCM(2×1.0mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×1.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(90.0mg，0.23mmol，84％产率)。将产物(90mg，0.23mmol)通过制备型TLC和快速柱(MeOH/DCM＝1/10)纯化，得到呈固体的产物(40.5mg，0.11mmol，45％产率，2D的氘化纯度：93.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.48-8.36(m,1H),7.75(s,1H),7.65-7.58(m,1H),7.56-7.50(m,1H),7.09-6.97(m,1H),2.82-2.77(m,4H),2.13-2.05(m,2H),1.71-1.65(m,2H),1.61-1.52(m,1H),1.29(s,9H),1.27-1.19(m,2H).LCMS R_t＝1.2分钟，在2.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值，对于C₁₉H₂₆D₂ClFN₃O₂[M+H]⁺386.1，实验值386.1。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₆D₂ClFN₃O₂[M+H]⁺386.1974，实验值386.1966。氘化纯度：0D的0.20％、1D的6.80％、2D的93.0％。

3-氯-N-[二氘-[1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物5)：

向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]乙酸(100mg，0.30mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(312mg，2.42mmol)、T₃P(690mg，0.91mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(74.5mg，0.91mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(2.0mL)淬灭并用DCM(2×2.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，条件水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 42，结束B72，梯度时间(分钟)9，100％B保持时间(分钟)1.5，流速(毫升/分钟)30)纯化，得到呈固体的产物(45.5mg，0.12mmol，45％产率，11D的氘化纯度：87.46％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.64(s,1H),7.76(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.15-7.05(m,1H),2.81-2.72(m,4H),2.07-1.96(m,2H),1.72-1.60(m,2H),1.57-1.45(m,1H),1.25-1.14(m,2H).LCMS R_t＝1.205分钟，在2.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值，对于C₁₉H₁₇D₁₁ClFN₃O₂[M+H]⁺395.3，实验值395.3。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₁₇D₁₁ClFN₃O₂[M+H]⁺395.2539，实验值395.2534。氘化纯度：8D的0.04％、9D的0.72％、10D的11.78％、11D的87.46％。

实例5.化合物6的合成

2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酸甲酯(D43)：

在25℃下，向哌啶-4-甲腈(6.0g，41.1mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加Et₃N(28.4mL，205mmol)和溴乙酸甲酯(7.57mL，82.1mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将混合物通过水(100mL)淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(250mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(2.0g，11.0mmol，27％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝3.71(s,3H),3.23(s,2H),2.80-2.61(m,3H),2.58-2.48(m,2H),2.02-1.86(m,4H).

[2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰基]氧锂(D44)：

在25℃下，向2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酸甲酯(2.0g，11.0mmol)于甲醇(3.0mL)/THF(3.0mL)/水(1.0mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(1.38g，32.9mmol)。在25℃下搅拌3小时之后，将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(2.80g，16.1mmol)，其直接用于下一步骤。

N-叔丁基-2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰胺(D45)：

向[2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰基]氧锂(2.80g，16.1mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加DIEA(16.6g，128mmol)、T₃P(36.7g，48.2mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加叔丁胺(5.11mL，48.2mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(40mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(0至70％的EtOAc/PE)纯化，得到呈固体的产物(770mg，3.45mmol，21％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.01-6.71(m,1H),2.94-2.85(s,2H),2.79-2.57(m,3H),2.51-2.31(m,2H),2.00-1.81(m,4H),1.35(s,9H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-叔丁基-乙酰胺(D46)：

在0℃下，向N-叔丁基-2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰胺(300mg，1.34mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氯化钴(II)六水合物(160mg，0.67mmol)，然后在N₂下缓慢添加硼氢化钠(229mg，6.05mmol)。在25℃下搅拌15小时之后，将混合物用25mL的5％氢氧化铵水溶液稀释并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈油的产物(260mg，1.14mmol，85％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-叔丁基-2,2-二氘-乙酰胺(D47)：

向2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-叔丁基-乙酰胺(210mg，0.92mmol)于CD₃OD(8mL，0.92mmol)中的混合物中添加MeONa(250mg，4.62mmol)。在80℃下搅拌72小时之后，将混合物冷却至25℃，倒入D₂O(10mL)中并用DCM(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈油的产物(210mg，0.92mmol)。

N-[[1-[2-(叔丁基氨基)-1,1-二氘-2-氧代-乙基]-4-哌啶基]甲基]-3-氯-5-氟-苯甲酰胺(化合物6)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-苯甲酸(167mg，0.96mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(990mg，7.67mmol)和T₃P(2.19g，2.88mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-叔丁基-2,2-二氘-乙酰胺(220mg，0.96mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(0至10％的MeOH/DCM)纯化，得到呈油的产物(210mg，0.38mmol，40％产率)。将产物(110mg，0.29mmol)通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化两次，得到呈固体的产物(45.7mg，0.119mmol，41％产率，2D的氘化纯度：96.78％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.70-8.60(m,1H),7.76(s,1H),7.70-7.55(m,2H),7.13(s,1H),3.20-3.07(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.71-1.60(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.26(s,9H),1.22-1.12(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,CDCl₃)δ_F＝-110.137.LCMS R_t＝0.823分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₆D₂ClFN₃O₂[M+H]⁺395.9，实验值395.9。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₉H₂₆D₂ClFN₃O₂[M+H]⁺396.1964，实验值396.1964。氘化纯度：0D的0.07％、1D的3.15％、2D的96.78％。

实例6.化合物7的合成

2-甲基-N-(丙-2-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(D49)：

在N₂下，在25℃下向丙酮(45.5mL，620mmol)于THF(500mL)中的溶液中分批添加Ti(OEt)₄(141g，620mmol)和2-甲基-2-丙磺酰胺(15.0g，124mmol)。将混合物在60℃下再搅拌16小时，得到悬浮液。在冷却至25℃之后，将混合物倒入快速搅拌的NaHCO₃溶液(300mL)中。在将溶液搅拌5分钟之后，将混合物通过硅藻土垫过滤并将残余物用EtOAc(3×800mL)洗涤。将滤液用EtOAc(2×800mL)萃取并将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(EtOAc/PE，5％至20％)纯化，得到呈油的产物(15.0g，83.7mmol，67％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝2.28(s,3H),2.13(s,3H),1.18(s,9H).

2-甲基-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(D52)：

在N₂下，在0℃下向Mg(3.02g，124mmol)和I₂(0.32g，1.24mmol)中滴加三氘(碘)甲烷(9.0g，62.1mmol)于乙醚(100mL)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1小时。在N₂下，在0℃下在30分钟的时间段内滴加N-异亚丙基-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺(5.0g，31mmol)于乙醚(10mL)中的溶液，在此期间温度维持在25℃以下。向混合物中添加饱和NH₄Cl溶液(40mL)并将水层用EtOAc(40mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥。将残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，得到呈液体的产物(2.20g，3.66mmol，12％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝2.98(s,1H),1.29(s,6H),1.19-1.17(m,9H).

1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(D53)：

在20℃下，将2-甲基-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)丙烷-2-亚磺酰胺(200mg，1.11mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的混合物中添加HCl/二噁烷(1.0mL，4.0mmol)并在20℃下搅拌2小时。将混合物浓缩，得到呈固体的产物(100mg，0.89mmol，80％产率)，其直接用于下一步骤。

3-氯-5-氟-N-[[1-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物7)：

在25℃下，向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(120mg，0.36mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.63mL，3.59mmol)、T₃P(0.82g，1.08mmol)。在搅拌10分钟之后，添加1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺(32.8mg，0.43mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(10mL)淬灭并用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，条件：水(10mM NH₃H₂O)-ACN，开始B：31，结束B：61，梯度时间(分钟)：9，100％B保持时间(分钟)：1.5，流速(毫升/分钟)：30，注射：5)纯化，得到呈固体的产物(45.6mg，0.12mmol，32％产率，3D的氘化纯度：99.63％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.72-8.60(m,1H),7.76(s,1H),7.70-7.57(m,2H),7.12(s,1H),3.19-3.11(m,2H),2.82-2.71(m,4H),2.0-1.96(m,2H),1.73-1.46(m,3H),1.26(s,6H),1.22-1.08(m,2H).LCMS R_t＝1.429分钟，在2分钟色谱法中，0-60AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₅D₃ClFN₃O₂[M+H]⁺387.2，实验值387.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₅D₃ClFN₃O₂[M+H]⁺387.2037，实验值387.2095。氘化纯度：2D的0.37％、3D的99.63％。

实例7.化合物8的合成

3-氯-5-氟-N-[[3,3,5,5-四氘-1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物8)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(50.0mg，0.15mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.26mL，1.48mmol)和T₃P(337mg，0.44mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(0.05mL，0.39mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过水(10.0mL)淬灭并用DCM(2×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm，条件：水(10mM NH₃H₂O)-ACN，开始B：31，结束B：61，梯度时间(分钟)：9，100％B保持时间(分钟)：1.5，流速(毫升/分钟)：30，注射：3)纯化，得到呈固体的产物(27.4mg，0.069mmol，13D的氘化纯度：77.61％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.74-8.62(m,1H),7.83-7.73(m,1H),7.64(dd,2H),7.23-7.02(m,1H),3.15(t,2H),2.87-2.69(m,4H),2.13-1.87(m,2H),1.56-1.45(m,1H).LCMS R_t＝1.224分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₅D₁₃ClFN₃O₂[M+H]⁺397.2，实验值397.6。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₁₅D₁₃ClFN₃O₂[M+H]⁺397.2665，实验值397.2703。氘化纯度：8D的0.11％、9D的1.83％、10D的2.86％、11D的3.81％、12D的13.12％、13D的77.61％、14D的0.51％、15D的0.16％。

实例8.化合物9的合成

3-氯-5-氟-N-[[3,3,5,5-四氘-1-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物9)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(80.0mg，0.24mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.33mL，1.89mmol)和于50％乙酸乙酯中的T₃P(0.21mL，0.71mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺(36.0mg，0.47mmol)并将混合物在25℃下搅拌2小时。将混合物通过水(10.0mL)淬灭并用DCM(2×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 150*25mm*5μm，条件：水(10mM NH₃H₂O)-ACN，开始B：34，结束B：64，梯度时间(分钟)：9，100％B保持时间(分钟)：1.5，流速(毫升/分钟)：30，注射：3)纯化，得到呈固体的产物(27.9mg，0.072mmol，7D的氘化纯度：81.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.72-8.60(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.66-7.58(m,2H),7.20-7.06(m,1H),3.15(t,2H),2.89-2.73(m,4H),2.05-1.95(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.26(s,6H).LCMS R_t＝1.229分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₁D₇ClFN₃O₂[M+H]⁺391.2，实验值391.1。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₁D₇ClFN₃O₂[M+H]⁺391.2288，实验值397.2321。氘化纯度：3D的1.80％、4D的2.81％、5D的3.37％、6D的9.13％、7D的81.43％、8D的1.45％。

实例9.化合物10的合成

3-氯-N-[二氘-[1-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物10)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]过氧乙酸(50.0mg，0.14mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.25mL，1.44mmol)和T₃P(165mg，0.43mmol)。在搅拌20分钟之后，添加1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺(32.9mg，0.43mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(1.0mL)淬灭并用DCM(2×1.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到呈固体的产物(50.0mg，0.13mmol，89％产率)，将所述产物通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150*25mm*5μm，条件：水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B：45，结束B：75，梯度时间(分钟)：9，100％B保持时间(分钟)：1.5，流速(毫升/分钟)：30)纯化，得到呈固体的产物(15.4mg，0.04mmol，30％产率，5D的氘化纯度：91.95％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.64(s,1H),7.76(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.15-7.08(m,1H),2.84-2.72(m,4H),2.10-1.97(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.57-1.46(m,1H),1.26(s,6H),1.23-1.12(m,2H).LCMS Rt＝1.233分钟，在2.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值，对于C₁₉H₂₃D₅ClFN₃O₂[M+H]⁺389.1，实验值389.1。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₃D₅ClFN₃O₂[M+H]⁺389.2162，实验值389.2191。氘化纯度：3D的0.23％、4D的7.82％、5D的91.95％。

实例10.化合物11的合成

3-氯-5-氟-N-[[2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物11)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(100mg，0.29mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.41mL，2.33mmol)和T3P(664mg，0.87mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(65.5mg，0.58mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(20mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％ NH3H2O)-ACN，开始B：34，结束B：64，梯度时间(分钟)：8，100％B保持时间(分钟)：2.3，流速(毫升/分钟)：30，注射：6)纯化，得到呈固体的产物(51.6mg，0.13mmol，44％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH＝7.51(s,1H),7.42-7.35(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.03(s,1H),6.18(s,1H),3.36(d,2H),2.86(s,2H),1.35(s,6H).LCMS Rt＝2.034分钟，在3.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C19H16D12ClFN3O2[M+H]+396.4，实验值396.4。

实例11.化合物12的合成

3-氯-5-氟-N-[[2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物12)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(100mg，0.29mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.51mL，2.91mmol)和T₃P(664mg，0.87mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(71.7mg，0.87mmol)并将混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物通过水(20mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到残余物，将所述残余物通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％ NH₃H₂O)-ACN，开始B：34，结束B：64，梯度时间(分钟)：8，100％B保持时间(分钟)：2，流速(毫升/分钟)：30，注射：6)纯化，得到呈固体的产物(58.4mg，0.14mmol，49％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.52(s,1H),7.43-7.35(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.02(s,1H),6.21(s,1H),3.36(d,2H),2.86(s,2H).LCMS R_t＝1.880分钟，在3.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₀D₁₈ClFN₃O₂[M+H]⁺402.4，实验值402.4。

实例12.化合物13的合成

4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(D55)：

在0℃下，向4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.0g，24mmol)于THF(100mL)中的溶液中分批缓慢添加LiAlH₄(1.8g，48mmol)。在0℃下搅拌2小时之后，向反应中非常缓慢地添加水(1.8mL)、15％ NaOH水溶液(12mL)并再次添加水(5.4mL)。将沉淀滤出并用EtOAc(30mL)洗涤。将合并的有机相在减压下浓缩，得到呈油的产物(1.6g，7.5mmol，31％产率)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝4.25-4.01(m,2H),3.33-3.25(m,1H),3.01-2.65(m,1H),2.75-2.60(m,2H),2.59-2.5(m,1H),1.75-1.55(m,2H),1.45(s,9H),1.44-1.38(m,2H),1.35-1.0(m,2H).

4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(D56)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-苯甲酸(1.1g，6.5mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(5.0g，13mmol)、Et₃N(4.5mL，33mmol)和4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，6.5mmol)。在25℃下搅拌12小时之后，将反应倒入水(60mL)中并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机相用水(2×60mL)和盐水(2×60mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱用EtOAc/PE(0％至30％)纯化，得到呈油的产物(1.1g，2.7mmol，41％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.51(s,1H),7.43-7.34(m,1H),7.25-7.13(m,1H),6.32-6.08(m,1H),4.18-4.05(m,3H),3.40-3.28(m,2H),2.77-2.58(m,2H),1.85-1.65(m,2H),1.45(s,9H),1.21-1.02(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,CDCl₃)δ_F＝-109.216.

3-氯-5-氟-N-(4-哌啶基甲基)苯甲酰胺(D57)：

在25℃下，向4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.7g，4.5mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4M HCl/二噁烷(5.0mL，36mmol)。在25℃下搅拌12小时之后。将混合物在减压下浓缩，得到呈固体的产物(1.5g)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.79(s,1H),7.72-7.59(m,2H),3.56(s,2H),3.29-3.12(m,4H),2.94-2.73(m,2H),1.90-1.73(m,3H),1.44-1.26(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,CDCl₃)δ_F＝-110.063.

2-[4-[[(3-氯-5苯甲酰基)氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酸甲酯(D58)：

在25℃下，向3-氯-5-氟-N-(4-哌啶基甲基)苯甲酰胺；盐酸盐(1.5g，4.9mmol)于DMF(15mL)中的溶液中添加Et₃N(3.4mL，24mmol)和溴乙酸甲酯(0.90mL，9.8mmol)。在25℃下搅拌2小时之后，将反应用水(30mL)淬灭并用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(1.6g，4.2mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.51(s,1H),7.23-7.19(m,1H),7.22(m,1H),6.35-6.18(m,1H),3.72(s,3H),3.35(t,2H),3.25(s,2H),3.05-2.94(m,2H),2.29-2.17(m,2H),1.81-1.61(m,3H),1.55-1.39(m,2H).

2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酸(D59)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酸甲酯(1.6g，4.7mmol)于甲醇(3.0mL)/THF(3.0mL)/水(1.0mL)中的溶液中添加LiOH.H₂O(0.59g，14mmol)。在25℃下搅拌3小时之后，将反应在减压下浓缩，得到呈固体的产物(1.9g，5.8mmol)，其直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.77(s,1H),7.70-7.52(m,2H),7.32-7.09(m,2H),3.16(s,2H),3.14-3.09(m,2H),2.83-2.74(m,2H),1.90-1.78(m,2H),1.63-1.52(m,2H),1.30-1.10(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,CDCl₃)δ_F＝-110.450.

3-氯-N-[[1-[1,1-二氘-2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物13)：

向2-(4-((3-氯-5-氟苯甲酰胺基)甲基)哌啶-1-基)乙酸锂(100mg，0.30mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(314mg，2.4mmol)、T₃P(347mg，0.91mmol)和1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(75mg，0.91mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将反应用水(20mL)淬灭并用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(150mg，0.38mmol)，将所述产物通过HPLC(柱：Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-CAN；开始B：36；结束B：66；梯度时间(分钟)：9；100％B保持时间(分钟)：1.5；流速(毫升/分钟)：30；注射：5)纯化，得到呈固体的产物(29.32mg，0.075mmol，20％产率，9D的氘化纯度：94.21％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.53(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.31-7.20(m,1H),7.11-7.04(m,1H),6.29-6.15(m,1H),3.38(t,2H),2.96-2.77(m,4H),2.22-2.09(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.46-1.22(m,3H).¹⁹F NMR(400MHz,CDCl₃)δ_F＝-109.216.LCMS R_t＝0.784分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₉D₉ClFN₃O₂[M+H]⁺393.2，实验值393.2。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₉H₁₉D₉ClFN₃O₂[M+H]⁺393.2414，实验值393.2341。氘化纯度：7D的0.19％、8D的5.60％、9D的94.21％。

实例13.化合物14的合成

2-甲基-N-[2,2,2-三氘-1-(三氘甲基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(D61)：

在N₂下，在25℃下向丙酮-d6(1.15mL，15.6mmol)于THF(10.0mL)中的溶液中分批添加Ti(OEt)4(7.11g，31.2mmol)和2-甲基-2-丙磺酰胺(2.08g，17.2mmol)。将反应混合物在60℃下再搅拌16小时。在冷却至25℃之后，将混合物直接用于下一步骤。

2-甲基-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(D62)：

在N₂下，在0℃下将MeMgBr(50.0mL，150mmol)的溶液添加到2-甲基-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺于THF(10.0mL)中的溶液中。在10℃下搅拌16小时之后，将溶液倒入冰水(200mL)中并搅拌20分钟并过滤。将水相用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×30.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将混合物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝5/1至3/1)纯化，得到呈油的产物(1g，5.45mmol，35％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝2.97(s,1H),1.28(s,3H),1.18(s,9H).

1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(D63)：

在20℃下，将2-甲基-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(1g，5.45mmol)于4M HCl/二噁烷(10.0mL，40mmol)中的混合物搅拌16小时。将混合物过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(490mg，4.23mmol)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.02(s,2H),1.24(s,3H).

3-氯-5-氟-N-[[1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物14)：

在25℃下，向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(70.0mg，0.21mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.29mL，2.09mmol)、T₃P(1.27g，1.67mmol)。在搅拌10分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(31.9mg，0.28mmol)并将反应在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(4.0mL)中并搅拌2分钟。将混合物用DCM(2×4.0mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×2.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm，条件水(10mM NH₄HCO₃-ACN，开始B：37，结束B：67，梯度时间(分钟)：9)纯化，得到呈固体的产物(23.1mg，0.059mmol，28％产率，6D的氘化纯度：88.38％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆,)δ_H＝8.73-8.60(m,1H),7.82-7.70(m,1H),7.63(dd,2H),7.11(s,1H),3.18-3.10(m,2H),2.81-2.72(m,4H),2.06-1.94(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.57-1.44(m,1H),1.28-1.09(m,5H).¹⁹FNMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F＝-110.124.LCMS R_t＝0.837分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₂D₆ClFN₃O₂[M+H]⁺390.2，实验值390.0。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₂D₆ClFN₃O₂[M+H]⁺390.2225，实验值390.2195。氘化纯度：5D的11.62％和6D的88.38％。

实例14.化合物15的合成

2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]乙酰胺(D64)：

向[2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰基]氧锂(800mg，4.59mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(5.93g，45.9mmol)和T₃P(17.5g，23.0mmol)。在25℃下搅拌30分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(755.2mg，9.19mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(20.0mL)淬灭并用DCM(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(20至40％的EtOAc/PE)纯化，得到呈油的产物(590mg，2.54mmol，55％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝6.84(s,1H),2.89(s,2H),2.77-2.70(m,2H),2.67-2.60(m,1H),2.45-2.31(m,2H),2.01-1.94(m,2H),1.92-1.84(m,2H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]乙酰胺(D65)：

向2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]乙酰胺(650mg，2.80mmol)于MeOH(5.0mL)中的冷(0℃)溶液中添加氯化钴(II)六水合物(333mg，1.40mmol)。然后在N₂下缓慢添加硼氢化钠(423mg，11.2mmol)。在25℃下搅拌4小时之后，将反应溶液用10.0mL的5％氢氧化铵水溶液稀释并用DCM(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(600mg，2.03mmol，73％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.15-6.90(m,1H),2.87-2.80(m,4H),2.63(d,2H),2.40(s,2H),2.17-2.08(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.41-1.28(m,1H),1.26-1.15(m,2H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]乙酰胺(D66)：

向2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]乙酰胺(200mg，0.85mmol)于CH₃OD(5.0mL)中的混合物中添加CH₃ONa(228.5mg，4.23mmol)。在80℃下搅拌3天之后，将混合物冷却至25℃并倒入D₂O(10.0mL)中并用DCM(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(160mg，0.54mmol，64％产率，11D的氘化纯度：92.5％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝2.88-2.76(m,2H),2.58(d,2H),2.16-2.08(m,3H),1.79-1.68(m,2H),1.33-1.12(m,5H).HRMS MS-TOF-B计算值，对于C₁₂H₁₅D₁₁N₃O[M+H]⁺239.2761，实验值239.2692。氘化纯度：9D的0.34％、10D的7.16％、11D的92.50％。

3-氯-N-[[1-[1,1-二氘-2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物15)：

向3-氯-5-氟-苯甲酰氯(130mg，0.67mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(693mg，5.37mmol)和T₃P(1.53g，2.01mmol)。在25℃下搅拌30分钟之后，添加2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-2,2-二氘-N-[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]乙酰胺(160mg，0.67mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(5.0mL)淬灭并用DCM(2×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(20至40％的EtOAc/PE)纯化，得到产物，将所述产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈固体的产物(56.1mg，0.14mmol，21％产率，11D的氘化纯度：91.70％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.70-8.61(m,1H),7.76(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.12(s,1H),3.19-3.10(m,2H),2.80-2.73(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.24-1.13(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F＝-110.124.LCMS R_t＝1.081分钟，在2.0分钟色谱法中，0-60AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₇D₁₁ClFN₃O₂[M+H]⁺395.3，实验值395.3。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₉H₁₇D₁₁ClFN₃O₂[M+H]⁺395.2539，实验值395.2516。氘化纯度：9D的0.37％、10D的7.93％、11D的91.70％。

实例15.化合物16的合成

3-氯-5-氟-N-[[2,2,6,6-四氘-1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1,1-双(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物16)：

在25℃下，向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(50.0mg，0.15mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加T₃P(0.90g，1.18mmol)、DIEA(0.20mL，1.48mmol)。在搅拌10分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-(三氘甲基)丙-2-胺(24.3mg，0.30mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将混合物倒入水(4.0mL)中并搅拌2分钟。将水相用DCM(2×4.0mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×2.0mL)洗涤，经无水Na2SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm，条件水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 42，结束B 72，梯度时间(分钟)9)纯化，得到呈固体的产物(10.1mg，0.03mmol，17％产率，13D的氘化纯度：83％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.72-8.59(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.68-7.59(m,2H),7.17-7.03(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.82-2.70(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.23-1.11(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F-110.132.LCMS R_t＝0.893分钟，在2.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₅D₁₃ClFN₃O₂[M+H]⁺397.3，实验值397.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₁₅D₁₃ClFN₃O₂[M+H]⁺397.2665，实验值397.2622。氘化纯度：9D的1.0％、10D的0.9％、11D的1.9％、12D的11.9％、13D的82.8％、14D的0.6％和15D的0.9％。

实例16.化合物17的合成

2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]乙酰胺(D67)：

向[2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰基]氧锂(1.0g，5.74mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加DIEA(7.41g，57.4mmol)和T₃P(21.8g，28.7mmol)。在25℃下搅拌30分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(332mg，2.87mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(80.0mL)淬灭并用DCM(3×40.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(60至80％的EtOAc/PE)纯化，得到呈油的产物(350mg，1.53mmol，27％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝6.85(s,1H),2.90(s,2H),2.78-2.58(m,3H),2.46-2.31(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.92-1.81(m,2H),1.34(s,3H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]乙酰胺(D68)：

向2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]乙酰胺(350mg，1.53mmol)于甲醇(10.0mL)中的冷(0℃)溶液中添加氯化钴(II)六水合物(182mg，0.76mmol)，然后在N₂下缓慢添加硼氢化钠(260mg，6.87mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将反应溶液用25.0mL的5％氢氧化铵水溶液稀释并用DCM(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到呈油的产物(330mg，1.41mmol，93％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.07(s,1H),2.89-2.80(m,4H),2.65-2.52(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.82-1.67(m,2H),1.37-1.30(m,3H),1.27-1.08(m,3H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-2,2-二氘-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]乙酰胺(D69)：

向2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]乙酰胺(330mg，1.41mmol)于CH₃OD(8.0mL，1.41mmol)中的溶液中添加CH₃ONa(382mg，7.07mmol)。在80℃下搅拌3天之后，将混合物浓度并用D₂O(20.0mL)稀释并用DCM(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(240mg，0.71mmol，51％产率，8D的氘化纯度：85.8％)。LCMS R_t＝0.236分钟，在2.0分钟色谱法中，0-60AB，MS ESI计算值对于C₁₂H₁₈D₈N₃O[M+H]⁺236.3，实验值236.3。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₂H₁₈D₈N₃O[M+H]⁺236.2573，实验值236.2572。氘化纯度：6D的1.0％、7D的13.2％、8D的85.8％。

3-氯-N-[[1-[1,1-二氘-2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物17)：

向3-氯-5-氟-苯甲酸(178mg，1.02mmol)于DCM(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(1.05g，8.16mmol)和T₃P(2.33g，3.06mmol)。在25℃下搅拌30分钟之后，添加2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-2,2-二氘-N-[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]乙酰胺(240mg，1.02mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(30.0mL)淬灭并用DCM(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到产物(140mg)，将所述产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈固体的产物(47.52mg，0.14mmol，20％产率，8D的氘化纯度：86.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.74-8.56(m,1H),7.76(s,1H),7.68-7.60(m,2H),7.12(s,1H),3.19-3.06(m,2H),2.81-2.71(m,2H),2.06-1.95(m,2H),1.75-1.59(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.25(s,3H),1.22-1.11(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_H＝-110.124.LCMS R_t＝0.815分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₀D₈ClFN₃O₂[M+H]⁺392.0，实验值392.0。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₉H₂₀D₈ClFN₃O₂[M+H]⁺392.2351，实验值392.2407。氘化纯度：6D的0.8％、7D的12.4％、8D的86.8％。

实例17.化合物18的合成

3-氯-N-[二氘-[1-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物18)：

在25℃下，向2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]-二氘-甲基]-1-哌啶基]乙酸(80mg，0.24mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.42mL，2.42

mmol)和T₃P(0.28g，0.73mmol)。在搅拌20分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺(57.4mg，0.73mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(1.0mL)淬灭并用DCM(2×1.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈固体的产物(60.0mg，0.15mmol，63％产率)，将所述产物通过制备型HPLC(柱Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3μm，条件水(0.05％ NH₃H₂O)-ACN，开始B 34，结束B64，梯度时间(分钟)8，100％B保持时间(分钟)2，流速(毫升/分钟)30)纯化，得到呈固体的产物(35.4mg，0.09mmol，8D的氘化纯度：80.47％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.65(s,1H),7.76(s,1H),7.67-7.59(m,2H),7.11(s,1H),2.82-2.72(m,4H),2.06-1.96(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.55-1.45(m,1H),1.25(s,3H),1.22-1.11(m,2H).LCMS R_t＝0.833分钟，在2.0分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值，对于C₁₉H₂₀D₈ClFN₃O₂[M+H]⁺392.2，实验值392.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₀D₈ClFN₃O₂[M+H]⁺392.2351，实验值392.2391。氘化纯度：5D的0.15％、6D的1.85％、7D的17.53％、8D的80.47％。

实例18.化合物19的合成

3-氯-5-氟-N-[[2,2,6,6-四氘-1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物19)：

在25℃下，向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(50.0mg，0.15mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.20mL，1.48mmol)和T₃P(0.90g，1.18mmol)。在搅拌10分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(34.1mg，0.30mmol)并将反应在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(4.0mL)中并搅拌2分钟。将水相用DCM(2×4.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×2.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150*25mm*5μm，条件水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 42，结束B 72，梯度时间(分钟)9)纯化，得到呈固体的产物(4.67mg，0.01mmol，8％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.69-8.60(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.64(dd,2H),7.16-7.03(m,1H),3.18-3.10(m,2H),2.78(s,2H),1.68-1.59(m,2H),1.58-1.45(m,1H),1.25(s,3H),1.21-1.12(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F-110.132.LCMS R_t＝0.899分钟，在2.0分钟色谱法中，10-80AB，MSESI计算值对于C₁₉H₁₈D₁₀ClFN₃O₂[M+H]⁺394.2，实验值394.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₁₈D₁₀ClFN₃O₂[M+H]⁺394.2476，

实验值394.2430。氘化纯度：7D的1.2％、8D的2.6％、9D的15.0％和10D的81.2％。

实例19.化合物20的合成

3-氯-5-氟-N-[[2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物20)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,3,3,4,5,5,6,6-九氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(100mg，0.29mmol)于DCM(3.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.40mL，2.91mmol)和T₃P(664mg，0.87mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(50.5mg，0.44mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(10.0mL)淬灭并用DCM(2×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到产物，将所述产物通过制备型HPLC(柱：PhenomenexGemini-NX 80*40mm*3μm，条件：水(0.05％ NH₃H₂O)-ACN，开始B：34，结束B：64，梯度时间(分钟)：8，100％B保持时间(分钟)：2，流速(毫升/分钟)：30，注射：5)纯化，得到呈固体的产物(37.43mg，0.09mmol，32％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.52(s,1H),7.39(d,1H),7.25-7.20(m,1H),7.04(s,1H),6.26-6.16(m,1H),3.36(d,2H),2.87(s,2H),1.34(s,3H).¹⁹F NMR(376.5MHz,CDCl₃)δ_F＝-109.207.LCMS R_t＝1.917分钟，在3.0分钟色谱法中，10-80CD，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₃D₁₅ClFN₃O₂[M+H]⁺399.2，实验值399.2。

实例20.化合物21的合成

2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(D70)：

向[2-(4-氰基-1-哌啶基)乙酰基]氧锂(1.0g，5.74mmol)于DCM(20.0mL)中的溶液中添加DIEA(7.41g，57.4mmol)和T₃P(21.8g，28.7mmol)。在25℃下搅拌30分钟之后，添加1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(300mg，2.66mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(60.0mL)淬灭并用DCM(3×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(60至80％的EtOAc/PE)纯化，得到呈油的产物(300mg，1.33mmol，23％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝6.92-6.64(m,1H),2.88(s,2H),2.78-2.66(m,2H),2.65-2.57(m,1H),2.43-2.31(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.33(s,6H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(D71)：

向2-(4-氰基-1-哌啶基)-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(300mg，1.33mmol)于甲醇(10.0mL)中的冷(0℃)溶液中添加氯化钴(II)六水合物(158mg，0.66mmol)，然后在N₂下缓慢添加硼氢化钠(226mg，5.96mmol)。在25℃下搅拌16小时之后，将反应溶液用25.0mL的5％氢氧化铵水溶液稀释并用DCM(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩，得到呈油的产物(260mg，1.13mmol，85％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ_H＝7.17-6.98(m,1H),2.91-2.71(m,4H),2.68-2.62(m,1H),2.19-2.02(m,2H),1.81-1.67(m,2H),1.34(s,6H),1.32-1.08(m,4H).

2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-2,2-二氘-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(D72)：

向2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(170mg，0.74mmol)于CH₃OD(5.0mL，5.90mmol)中的溶液中添加CH₃ONa(199mg，3.69mmol)。在80℃下搅拌3天之后，将混合物浓度并用D₂O(20.0mL)稀释并用DCM(3×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×40.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈油的产物(140mg，0.42mmol，57％产率，5D的氘化纯度：95.9％)。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₂H₂₁D₅N₃O[M+H]⁺233.2384，实验值233.2389。氘化纯度：4D的4.12％、5D的95.9％。

3-氯-N-[[1-[1,1-二氘-2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]-5-氟-苯甲酰胺(化合物21)：

向3-氯-5-氟-苯甲酸(105mg，0.60mmol)于DCM(8.0mL)中的溶液中添加DIEA(622mg，4.82mmol)、T₃P(1.37g，1.81mmol)。在25℃下搅拌20分钟之后，添加2-[4-(氨甲基)-1-哌啶基]-2,2-二氘-N-(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(140mg，0.60mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(30.0mL)淬灭并用DCM(2×20.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(40.0mL)洗涤并经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速柱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到产物，将所述产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝15/1)纯化，得到呈固体的产物(41.77mg，0.11mmol，18％产率，5D的氘化纯度：95.5％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.71-8.58(m,1H),7.76(s,1H),7.66-7.63(m,1H),7.63-7.59(m,1H),7.12(s,1H),3.20-3.11(m,2H),2.82-2.70(m,2H),2.08-1.96(m,2H),1.70-1.61(m,2H),1.58-1.46(m,1H),1.25(s,6H),1.23-1.12(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F＝-110.124.LCMS R_t＝0.823分钟，在1.5分钟色谱法中，5-95AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₃D₅ClFN₃O₂[M+H]⁺389.0，实验值389.0。HRMS MS-TOF-B计算值对于C₁₉H₂₃D₅ClFN₃O₂[M+H]⁺389.2162，实验值389.2136。氘化纯度：4D的4.47％、5D的95.5％。

实例21.化合物22的合成

3-氯-5-氟-N-[[2,2,6,6-四氘-1-[2-氧代-2-[(2,2,2-三氘-1,1-二甲基-乙基)氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物22)：

在25℃下，向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-2,2,6,6-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(50.0mg，0.15mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加DIEA(0.20mL，1.48mmol)和T₃P(0.90g，1.18mmol)。在搅拌10分钟之后，添加1,1,1-三氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(33.3mg，0.30mmol)并将反应在25℃下搅拌1小时。将混合物倒入水(4.0mL)中并搅拌2分钟。将水相用DCM(2×4.0mL)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(2×2.0mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm，条件水(10mM NH₄HCO₃)-ACN，开始B 42，结束B 72，梯度时间(分钟)9)纯化，得到呈固体的产物(4.20mg，0.01mmol，7％产率，7D的氘化纯度：89.1％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.70-8.60(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.19-7.04(m,1H),3.20-3.08(m,2H),2.82-2.72(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.57-1.46(m,1H),1.26(s,6H),1.21-1.11(m,2H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F-110.132.LCMS R_t＝0.893分钟，在2分钟色谱法中，10-80AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₂₁D₇ClFN₃O₂[M+H]⁺391.2，实验值391.1。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₂₁D₇ClFN₃O₂[M+H]⁺391.2288，实验值391.2248。氘化纯度：5D的1.8％、6D的8.0％、7D的89.1％、8D的0.4％和10D的0.7％。

实例22.化合物23的合成

3-氯-5-氟-N-[[3,3,5,5-四氘-1-[2-氧代-2-[[2,2,2-三氘-1-甲基-1-(三氘甲基)乙基]氨基]乙基]-4-哌啶基]甲基]苯甲酰胺(化合物23)：

向[2-[4-[[(3-氯-5-氟-苯甲酰基)氨基]甲基]-3,3,5,5-四氘-1-哌啶基]乙酰基]氧锂(80.0mg，0.24mmol)于DCM(1.0mL)中的溶液中添加DIEA(305mg，2.36mmol)和T₃P(1.44g，1.89mmol)。在25℃下搅拌30分钟之后，添加1,1,1,3,3,3-六氘-2-甲基-丙-2-胺盐酸盐(37.4mg，0.32mmol)并将反应在25℃下搅拌16小时。将反应通过水(5.0mL)淬灭并用DCM(2×10.0mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20.0mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(柱：Phenommenex Genmini-NX 80*40mm*3μm；条件：水(0.05％ NH₃H₂O)-ACN；开始B：42，结束B：72)纯化，得到产物，将所述产物通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈固体的产物(4.47mg，0.01mmol，4％产率，10D的氘化纯度：70.43％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ_H＝8.72-8.63(m,1H),7.76(s,1H),7.64(d,2H),7.12(s,1H),3.20-3.11(m,2H),2.82-2.73(m,4H),2.05-1.97(m,2H),1.54-1.46(m,1H),1.25(s,3H).¹⁹F NMR(376.5MHz,DMSO-d₆)δ_F-110.120.LCMS Rt＝1.087分钟，在2.0分钟色谱法中，0-60AB，MS ESI计算值对于C₁₉H₁₈D₁₀ClFN₃O₂[M+H]⁺394.2，实验值394.2。HRMS MS-TOF计算值对于C₁₉H₁₈D₁₀ClFN₃O₂[M+H]⁺394.2476，实验值394.2469。氘化纯度：5D的0.24％、6D的2.14％、7D的3.14％、8D的4.69％、9D的18.04％、10D的70.43％、11D的1.32％。

实例23.Hprel低清除率测定

进行Hprel低清除率测定以确定本文所描述的氘化的化合物的稳定性并计算相对于具有以下结构的对照化合物(未氘化的化合物)的清除率变化：

实验程序

更换HpRELhumanPool^TM 96孔肝共培养板的培养基并使细胞在37℃下适应20小时。将温育培养基(无血清)和从1000x DMSO储备液稀释的测试化合物(最终底物浓度1μM；最终DMSO浓度0.1％)以每孔30,000个细胞的最终细胞数量添加到96孔共培养系统中以启动反应。最终温育体积为80μL/时间点并且包含两种对照化合物以供参考(酮洛芬和泼尼松龙)。除了未氘化的对照化合物之外，所有清除率评估一式两份进行，所述未氘化的对照化合物在两个单独日重复测试，总共4次重复。将每种化合物温育0、2、6、24、48和72小时。在适当的时间点，通过将60μL的温育液转移到含有内标的180μL乙腈中来终止反应。将破碎的板在4℃下以3000rpm离心20分钟以沉淀残余的蛋白质。在蛋白质沉淀之后，将样品上清液合并到最多含4种化合物的盒子中并使用通用LCMS/MS条件进行分析。

数据分析

通过峰面积比率(测试品峰面积/内标峰面积)和自然对数转换分析LC-MS/MS色谱图，并绘制时间图。确定线的斜率以计算消除速率常数。随后，使用以下等式计算半衰期(t_1/2)和内在清除率(CL_int)：

消除速率常数(k)＝(-梯度)

其中V＝温育体积(μL)/细胞数量

通过取四次重复中3次的几何均值来确定对照化合物的平均清除率。第四重复作为异常值从平均值确定中排除。随后，通过将观察到的内在清除率除以对照化合物内在清除率的平均值来计算相对于每种测试化合物的对照化合物的百分比内在清除率，并注意到对于内在清除率小于平均值对照化合物GeoMean的2个几何标准偏差的化合物的显著性。

下表1中示出了HμREL清除率测定的结果。如表1所示，相对于对照化合物，一些公开的化合物的清除率显著降低，这表明生物利用度提高。

表1：Hprel低清除率测定结果

实例24.CYP3A4清除率测定

进行CYP3A4清除率测定以确定本文所描述的氘化的化合物的稳定性并计算相对于具有以下结构的对照化合物(未氘化的化合物)的清除率变化：

实验程序

在100mM磷酸钾缓冲液(50pmol/mL最终重组酶)中制备重组CYP3A4Supersomes，并且每孔将80μL等分试样递送到含有10μL/孔储备工作溶液的96孔反应板，所述反应板在0.1:9.9:90DMSO:ACN:100mM磷酸盐缓冲液中含有10倍最终浓度的底物。温育期间的最终底物浓度是1pM。在添加10μL/孔的NADPH再生系统以启动反应(β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)或100mM磷酸盐作为缓冲液对照之前，将反应混合物在37℃下预温育10分钟。

除了对照化合物以一式三份进行测试之外，对测试化合物进行单份的清除率评估。将温育在37℃下维持0、5、15、30、45、60、90和120分钟(或0和120分钟用于缓冲液对照)。用含有200ng/mL甲苯磺丁脲和200ng/mL拉贝洛尔作为内标(IS)的3倍体积的冷(4℃)乙腈(ACN)终止反应。将破碎的板在4℃下以4000rpm离心20分钟以沉淀残余的蛋白质。在蛋白质沉淀之后，收获样品上清液并将3倍体积的HPLC级水添加到每个样品中以用于色谱法目的。在使用通用LCMS/MS条件进行LCMS/MS分析之前，将板密封并摇动10分钟。

数据分析

消除速率常数(k)＝(-梯度)

通过取3次重复的几何均值来确定对照化合物的平均内在清除率。随后，通过将观察到的内在清除率除以平均对照化合物内在清除率来计算相对于每种测试化合物的对照化合物的百分比内在清除率，并注意到对于内在清除率小于平均值对照化合物GeoMean的2个几何标准偏差的化合物的显著性。

下表2中示出了CYP3A4清除率测定的结果。如表2所示，相对于对照化合物，一些公开的化合物的清除率显著降低，这表明生物利用度提高。

表2：重组CYP3A4清除率测定结果

等同方案和范围

在权利要求书中，如“一个”、“一种”和“所述”等冠词可以意指一个或多个，除非指明与上下文相反或另外地根据上下文是显而易见的。如果群体成员中的一个、超过一个或所有成员存在于指定的产品或过程中、在指定的产品或过程中使用、或以其它方式与指定的产品或过程相关，则认为满足在一组的一个或多个成员之间包含“或”的权利要求或描述，除非指示相反情形或以其它方式从上下文显而易见。本发明包含这样的实施例，其中所述组的刚好一个成员存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包含这样的实施例，其中所述组成员中的超过一个或全部都存在于给定产品或方法中、用于给定产品或方法中或者以其它方式与给定产品或方法相关。

此外，本发明涵盖所有变体、组合和排列，其中将来自一项或多项所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款和描述性术语引入另一项权利要求中。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以修改为包含在从属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中发现的一个或多个限制。在要素是以例如马库什组(Markush group)格式等列表形式呈现的情况下，也公开了所述要素的每个子组，并且可以从所述组中去除任何一种或多种要素。应当理解，一般而言，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明各方面的某些实施例由此类要素和/或特征组成，或基本上由此类要素和/或特征组成。为简单起见，那些实施例并未在本文中用这种话具体阐述。还应注意，术语“包括”和“含有”意图是开放的，并且允许包括额外的要素或步骤。在给出范围的情况下，包含端点。此外，除非另外指示或以其它方式从上下文和本领域普通技术人员的理解显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施例中假定为在所述范围内的任何具体值或子范围，其精确至所述范围的下限单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指明。

本申请涉及各种已授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些通过引用并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则以说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施例可以明确地从任意一项或多项权利要求排除。因为这样的实施例被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，可以从任何权利要求中排除本发明的任何特定实施例。

本领域技术人员会认识到或能够使用不超过例行实验确定本文描述的具体实施例的许多等同方案。本文描述的本实施例的范围无意限于以上描述，而是如所附权利要求所述。本领域普通技术人员会明白，可以对本说明书做出各种改变和修改，而不背离如所下述权利要求书所限定的本发明的精神或范围。

Claims

1.一种式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是式(I-A)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₃、R₄、R₅、R₇和m如针对式(I)所定义；

R_6a、R_6b、R₆c和R_6d中的至少一个是氘；并且

R_6e、R_6f、R_6g、R_6h中的每一个独立地是氢或氘。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R_1a、R_1b、R_2a和R_2b中的至少一个是氘。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R_1a、R_1b、R_2a和R_2b是氢。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R_a中的至少一个是氘。

6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

(i)R₃是-CH₃或-CD₃；或者

(ii)R₄是-CH₃或CD₃；或者

(iii)R₅是-CH₃或-CD₃，

或(i)至(iii)的任何组合。

7.根据权利要求1、3至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₆是氘。

8.根据权利要求1、3至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是选自1至9的整数，并且R₆是氘。

9.根据权利要求1、3至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是9，并且R₆是氘。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇是氘。

11.一种化合物，其选自由以下组成的组：

或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少4500(67.5％的氘掺入)。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物中的存在于在所述化合物上的潜在氘化位点处指定的位点处的每个氘的同位素富集因子为至少5000(75％的氘掺入)。

14.一种药物组合物，其包括：

根据权利要求1至13中任一项所述的化合物；以及

至少一种药学上可接受的赋形剂。

15.一种药物组合物，其包括式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，其中：

R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆和R₇中的每一个独立地是氢或氘；

n是选自0至9的整数；

m是选自0至3的整数；并且

其中R_1a、R_1b、R_2a、R_2b、R₆、R₇和R_a中的至少一个是氘。

16.一种治疗有需要的受试者的神经障碍、精神障碍、疼痛、震颤、癫痫发作、癫痫或癫痫综合征的方法，其中所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求14或15所述的药物组合物。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述精神障碍是情绪障碍或重度抑郁障碍。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述震颤是特发性震颤。

19.根据权利要求16所述的方法，其中所述癫痫发作是失神性癫痫发作。

20.根据权利要求16所述的方法，其中所述癫痫是青少年肌阵挛型癫痫。