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CN116655591A - 3,4-二氢酞嗪-1（2h）-酮类衍生物及制备方法和用途 - Google Patents

3,4-二氢酞嗪-1（2h）-酮类衍生物及制备方法和用途 Download PDF

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CN116655591A CN202310656044.9A CN202310656044A CN116655591A CN 116655591 A CN116655591 A CN 116655591A CN 202310656044 A CN202310656044 A CN 202310656044A CN 116655591 A CN116655591 A CN 116655591A
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)3,4‑二氢酞嗪‑1(2H)‑酮类化合物及其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物形式，包含上述化合物的药用组合物。本发明还提供了式Ⅰ所示化合物的制备方法。该化合物用作靶向泛素化的调节剂，尤其是与CRBN蛋白相关的疾病的治疗；该化合物还可用于CRL4CRBN E3泛素连接酶的配体制备相关的蛋白靶向降解剂(PROTAC)。

Description

3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮类衍生物及制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮类化合物及其结构衍生物，其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物及其制备方法和作为药物的应用。所述化合物可用作靶向泛素化的调节剂，尤其是与CRBN蛋白相关的疾病的治疗。
背景技术
沙利度胺及其结构衍生物来那度胺和泊马度胺被称为免疫调节剂(IMiDs)。沙利度胺最初作为镇静剂在德国上市，但因其强烈的致畸性作用而被禁用。科学家后来发现能有效缓解麻风结节性红斑患者的症状，以及在麻风治疗中可抑制肿瘤坏死因子的表达。沙利度胺、来那度胺和泊马度胺先后被FDA批准用于多发性骨髓瘤患者的治疗药物，多项研究证实，CRBN(Cereblon)为该类免疫调节剂的作用靶点。
CRBN是一种E3泛素连接酶的“底物接受器”，在IMiDs作用于CRBN后，可激活E3泛素连接酶，使底物蛋白快速泛素化而被蛋白酶体识别并降解。研究证明，来那度胺等免疫调节剂在多发性骨髓瘤细胞系中是通过调节CRL4CRBN E3泛素连接酶功能来达到抗肿瘤作用的，免疫调节剂作用于CRBN后，将促使E3泛素连接酶招募底物蛋白IKZF1/IKZF3等，并用泛素将其标记，从而导致IKZF1/IKZF3等蛋白被26S蛋白酶体识别并降解。IKZF1和IKZF3的降解直接降低了IRF4和Myc等转录因子的表达，从而对骨髓瘤细胞产生细胞毒性作用；另一方面，IKZF1和IKZF3的降解提高了T细胞中IL-2的表达，从而激活T细胞的免疫反应和抑制B细胞的功能，达到肿瘤杀伤作用和抑制肿瘤增殖作用。
研究表明，不同的免疫调节剂与CRBN蛋白结合后，具有不同底物蛋白降解特性。如来那度胺在治疗多发性骨髓瘤时，其主要是通过选择性降解IKZF1和IKZF3来达到治疗效果；而在治疗骨髓异常增生综合征症(del(5q)MDS)时主要通过降解CK1α达到治疗效果。随着新的免疫调节剂的研发和临床实验的开展，沙利度胺、来那度胺以及泊马度胺的适应症也在不断扩展，如FDA批准的沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑，来那度胺临床实验中用于治疗前列腺癌，泊马度胺临床实验中用于治疗骨髓纤维化症。
然而度胺类药物有许多副作用，在来那度胺的处方信息中就明确表明：该药物具有骨髓抑制，深静脉血栓形成，肺栓塞和致畸风险。在临床试验期间，度胺类药物表现出较为明显的血液学毒性，使其在患者应用中需要减少剂量。即来那度胺虽然具备有益的活性，但其有效性受到显著发生的副作用的限制。因此，本领域亟需一种新型高效的CRBN调节剂，一方面优化现有度胺类IMiDs的性能，另一方面可改善严峻的耐药问题。
发明内容
本发明描述了一种3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮类化合物的制备方法和用途，该化合物可将内源性蛋白募集到E3泛素连接酶并进行降解，通过蛋白降解产生与底物蛋白相关的多样的生理活性，从而有效地预防，改善和治疗如多发性骨髓瘤等癌症疾病；本发明化合物用于CRL4CRBN E3泛素连接酶的配体制备相关的的蛋白靶向降解剂(PROTAC)。
本发明涉及式(I)所示的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物：
其中：
X1是N或CH；n为1或2；
R1选自H，C1-10直链或支链烷基，C3-10环烷基；
S/D为单键或者双键，且当其为双键时，R1不存在；
R2和R3分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-烷基，-CN，-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
在某些实施方案中，式(I)中的取代基和化学键取自如下优选：
(a)X1为CH，n为2；
(b)R1为CH3；
(c)R2为H；
(d)S/D为单键；
(e)R3分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-烷基，-CN，-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
在某些实施方案中，式(I)中，R3更进一步取自如下优选：分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-R4，-CN，-NO2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
在某些实施方案中，式(I)中，R3更进一步取自如下优选：分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-R4，-CN，-NO2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成如式(II)所示的环，
其中X2选自NH或CH2或O；
A环为5-6元芳族环，包含0-3个杂原子N、S或O；
R7选自H，D，卤素，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；
R8为选自H，D，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-烷基，-CN，-NO2，-N3，-CH(ph)2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR9R10，-OR9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-C(＝NR9)NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-SO2R9，-NR9SO2NR10R11或者-NR9SO2R10；
R9、R10、R11各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
在某些实施方案中，式(II)所示的环更进一步的优选自：
A环为苯环；
R7为H；
X2为NH；
R8为式(Ⅲ)所示的结构：
其中B环是N取代的非芳香环，选自下列任一结构：
R12为H，D，卤素，-CN，-NO2，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基如果被取代，则任选地被至少一个的取代基R13所取代，R13为卤素，低级烷基，低级烷氧基，氰基，硝基。
在某些实施方案中，式(Ⅲ)中，B环为优选为低级烷基、烯烃基、炔烃、卤素、硝基等取代的哌嗪环或式(Ⅳ)所示的取代哌嗪：
其中C环为5-6元芳族环，包含0-3个杂原子N、S或O芳杂环；
R14为H，D，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氰基，硝基或羟基；
n＝0，1，2，3，4或5。
本发明的另一个方面是提供药物组合物，其包括式(I)所示的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。所述的药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
本发明还涉及联合药物，其包括式(I)所示的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物和至少一种额外的药物，其中所述至少一种额外的药物为化学治疗剂或免疫调节剂(比如免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗生素类药、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂和混合活性剂)。
本发明还涉及式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物或其药物组合物在制备用于治疗和/或预防与CRL4CRBNE3泛素连接酶相关的疾病的药物中的用途。优选地，所述的疾病非限制性地包括癌症、疼痛、神经系统疾病和免疫系统疾病等。
本发明还涉及式(I)所示的化合物或其药物上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物或药物组合在制备用于治疗和/或预防癌症疾病的药物中的用途，所述癌症疾病包括但不限于：各类白血病，多发性骨髓瘤，各种恶性淋巴瘤如非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等，结节性红斑，自身免疫疾病如系统性红斑狼疮，骨髓异常增生综合征，乳腺癌，消化道癌症，各类型肺癌，肝癌，胰腺癌，皮肤癌，头颈癌，黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，各种内分泌腺癌，肾或输尿管癌，CNS肿瘤中的一种或几种。
本发明所述的化合物、其药物上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物、多晶型物或其药物组合物，可以通过适宜途径进行给药。所述的适宜途径如口服、舌下、直肠、胃肠外、注射(皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉注射)、肺、鼻、舌、颊、皮肤、粘膜、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
本发明所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物可作为CRL4CRBN E3泛素连接酶的配体用于制备相关的蛋白靶向降解剂(PROTAC)。
本发明还涉及所述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物在制备蛋白靶向降解剂(PROTAC)中的用途。优选地，所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物作为CRL4CRBN E3泛素连接酶的配体用于制备蛋白靶向降解剂(PROTAC)。
本发明还涉及制备式(I)所示化合物的合成方法，其可以用商业上可获得的原料，通过已知的方法合成得到。在具体操作过程中，可以根据需要对方法中的步骤进行扩展或合并，这些化合物的示例性制备方法可以包括(但不限于)下文所述的流程。
本发明式(I)所述化合物可按照方法A所述路线合成：化学式A1所示的化合物与苯甲醛和甲基肼反应以制备A2；A2在路易斯酸的催化下成环形成A3；A3被3-溴环戊二酰亚胺取代生成目标产物A4，
其中：R2、R3如本发明所定义。
本发明式(I)所述化合物也可按照方法B所述路线合成：首先以邻甲酰苯甲酸B1为起始原料在加热条件下与水合肼缩合得到酞嗪酮B2。B2与2-溴戊二酸二甲酯(B10)进行取代反应得到B3，再经氨基钠碱催化进行缩环得到B4。其中关键中间体B10是以戊二酸B7为原料，采用“一锅法”依次经过氯化亚砜酰化，液溴取代和甲醇酯化反应得到B8，B9和B10，
本发明式(I)所述化合物也可按照方法C所述路线合成：化合物A4的合成同路线A。不饱和的含氮非芳香环化合物R和4-溴甲基苯甲酸甲酯发生取代反应，得到C5，C5的苯甲酸甲酯部分先完全还原为醇(化合物C6)后，再经不完全氧化为醛C7，最后，C7再与前述化合物A4的芳香氨基发生还原胺化反应，使二者形成亚胺相连得到目标产物，
其中R为式(III)中定义的B环。
本发明式(I)所述化合物也可按照方法D所述路线合成：1-叔丁氧羰基哌嗪和卤代芳环化合物R在Pd2(dba)3为催化剂，X-Phos为配体，NaOtBu为碱的条件下发生Buchwald–Hartwig碳氮偶联反应，生成化合物D5，化合物D5脱去N上的Boc保护基得到D6，后续合成步骤与合成路线C一致，依次经过4-溴甲基苯甲酸甲酯取代，DIBAL还原，二氧化锰氧化，分别得到化合物D7，D8，D9，化合物D9与A4发生还原胺化反应，得到目标化合物，
对本发明公开的式(I)所示化合物以及化合物的制备方法、药物组成和治疗方案，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域的技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品，方法，以及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
在本发明的一些实施方案中，提供了式(I)的化合物及其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物，多晶型物形式和药物组合物，所述化合物选自但不限于：
在本发明中，除非上下文中另有所指，下面所要用到的单词、短语和符号，要表达的含义有如下规定。以下缩写和术语的含义贯穿全文：
术语“烷基”是指烃基，所述烃基选自饱和的直链和支链烃基。烷烃的实例包括甲基、乙基、1-丙基或者正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或者异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)，以及1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)。其他的烷基的例子包括其他的烷基的例子包括1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-已基、3-已基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基基团。
低级烷基是指具有1-8、优选1-6、更优选1-4个碳原子的烷基；低级烯基或炔基是指具有2-8、2-6或2-4个碳原子的烯基或炔基。
术语“烯基”指的是选自直链和支链烃基的烃基，其包括至少一个C＝C双键和2-18个碳原子。烯基的实例可以选自乙烯基(etheny1或viny1)、丙-1-烯基、丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯基、已-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基，和己-1,3-二烯基基团。
术语“炔基”指的是选自直链和支链烃基的烃基，其包括至少一个C，C三键和2-18个碳原子。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基基团。
术语“环烷基”指的是选自饱和和部分不饱和的环烃基的烃基，其包括单环和多环(例如，双环和三环)基团，环烷基可以具有3-12碳原子。例如，环烷基可以是具有3-12个碳原子的单环基团。单环环烷烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。双环环烷基的实例包括由7-12个环原子排列组成选自[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环体系的双环或选自双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷的桥连双环的结构。所述环可以是饱和的或具有至少一个双键(即，部分不饱和的)，但不是完全共轭的，且不是芳香族的(如本文所定义的芳香族)。
本文中的术语“芳基”指选自如下的基团：5元和6元碳环芳族环，例如，苯基：双环体系如7-12元双环体系，其中至少一个环是碳环和芳族环，选自例如萘、1,2-二氢化茚和1,2,3,4-四氢喹啉：以及三环体系如10-15元三环体系，其中至少一个环是碳环和芳族环，如芴。
例如，芳基选自5元和6元碳环芳族环，所述碳环芳族环稠合至5-7元环烷基或任选地包含至少一个选自N、O和S的杂原子的杂环上，条件是当所述碳环芳族环稠合至杂环时连接点在碳环芳族环上，当碳环芳族环稠合至环烷基时连接点可在碳环芳族环上或在环烷基上。由取代的苯衍生物形成且在环原子上具有自由价的二价基团被称为取代的亚苯基基团。通过从具有自由价的碳原子移除一个氢原子而衍生自其名称以“基”结尾的单价多环烃的二价基团通过在相应的单价基团的名称中加入“亚基”而命名，如具有两个连接点的萘基称作亚萘基。然而，芳基不包括杂芳基或与杂芳基重叠，其在下面分别定义。因此，如果一个或多个碳环芳族环与杂环芳族环稠合，所得到的环体系为本文中定义的杂芳基，而非芳基。
术语“卤素”指的是F、C1、Br或I。
术语“杂烷基”是指包括至少一个杂原子的烷基。
术语“杂芳基”是指选自如下的基团：
5-7元芳族单环，其包含1、2、3或者4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳；
8-12元双环，其包括1、2、3或者4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子为碳，且其中至少一个环是芳族的，并且至少一个杂原子存在于芳族环中；
11-14元三环，其包括1、2、3或者4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的，且至少一个杂原子存在于芳族环中。
例如，杂芳基包括稠合至5-7元环烷基环上的5-7元杂环芳族环。对于该稠合的双环杂芳基环体系，其中仅一个环包含至少一个杂原子，连接点可以在杂芳族环或环烷基环上。
当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在一些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。
杂芳基的实例包括，但不局限于(从优先指定的连接位置1编号)吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)、噌啉基，吡嗪基、2,4-嘧啶基、3,5-嘧啶基、2,4-咪唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、四唑基、噻吩基、三嗪基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、酞嗪基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、三唑基、喹啉基、异喹啉基、吡唑基、吡咯并吡啶基(如1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)、吡唑并吡啶基(如1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)、苯并噁唑基(如苯并[d]噁唑-6-基)、蝶啶基、嘌呤基、1-氧杂-2,3-二唑基、1-氧杂-2,4-二唑基、1-氧杂-2,5-二唑基、1-氧杂-3,4-二唑基、1-硫杂-2,3-二唑基、1-硫杂-2,4-二唑基、1-硫杂-2,5-二唑基、1-硫杂-3,4-二唑基、呋吖基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻唑基(如苯并[d]噻唑-6-基)、吲唑基(如1H-吲唑-5-基)和5,6,7,8-四氢异喹啉。
术语“杂环的”或“杂环”或“杂环基”指的是选自如下的环：4-12元的单环、双环和三环的饱和和部分不饱和的环，其除了选自氧、硫和氮的1、2、3或者4个杂原子外包含至少一个碳原子。“杂环”也指与5、6和/或7元环烷基、碳环芳族或杂芳族环稠合并包含至少一个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，条件是当杂环与碳环芳族或杂芳族环稠合时连接点在杂环上，且当杂环与环烷基稠合时连接点可在环烷基或杂环上。
“杂环”也指包含至少一个选自N、O和S的杂原子的脂族螺环，条件是连接点在杂环上。所述环可以是饱和的或含有至少一个双键(即部分不饱和的)。所述杂环可被氧代(oxo)取代。连接点可以是杂环中的碳原子或杂原子。杂环不是本文中定义的杂芳基。
杂环的实例包括，但不局限于(从优先指定的连接位置1编号)1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、2,4-咪唑烷基、2,3-吡唑烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2,5-哌嗪基、吡喃基、2-吗啉基、3-吗啉基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮杂环丙烯基(aziridiny1)、环硫乙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、1,2-二硫杂环丁烷基、1,3-二硫杂环丁烷基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、硫代吗啉基、噻噁烷基(thioxany1)、哌嗪基、高哌嗪基、高哌啶基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepany1)、硫杂环庚烷基(thiepany1)、1,4-氧硫杂环己烷基(oxathiany1)、1,4-二氧杂环庚烷基、1,4-氧硫杂环庚烷基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,4-二硫杂环庚烷基、1,4-硫氮杂环庚烷基和1,4-二氮杂环庚烷1,4-二噻烷基、1,4-氮硫杂环己烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、1,4-二嘿烷基、1,3-二氧环戊基、吡唑啉基、吡唑烷基、二硫杂环己烷基、二硫环戊基、吡唑烷基咪唑啉基(pyrazolidinylimidazolinyl)、嘧啶酮基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、3-氮杂双环[3.1.0]已烷基、3—氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]已烷基。取代的杂环还包括被一个或多个氧代部分取代的环体系，如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化、1-氧代-1-硫代吗啉基和1,1-二氧代-1-硫代吗啉基。
本文中的术语“稠环”指的是如下的多环体系例如二环或三环体系，其中两个环仅共享两个环原子和一个键。稠环的实例可以包括稠合的双环烷基环，如由7-12个环原子排列组成的选自上述[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]和[6,6]环体系的双环：稠合双环芳基环，例如上述7-12元双环芳基环体系，稠合的三环芳基环，例如上述10-15元三环芳基环体系；稠合的双环杂芳基环，例如上述8-12元双环杂芳基环；稠合的三环杂芳基环，例如上述11-14元三环杂芳基环；以及上述稠合的双环或三环杂环基环。
所述化合物可以含有一个不对称中心，因而可以作为对映异构体存在。当所述化合物具有两个或多个不对称中心，它们另外可以作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体落入立体异构体这一更广泛的类型中。所有这些可能的立体异构体包括基本上纯的拆分对映异构体(resolved enantiomer)、其外消旋混合物和非对映异构体混合物。包括所述化合物的所有立体异构体和/或其药学上可接受的盐。除非另作说明，所提及的一个异构体适用于任何可能的异构体。当未具体指明异构体组分时，包括所有可能的异构体。
当化合物包含烯烃双键时，除非另作说明，这些双键意指包括E和Z几何异构体。
一些化合物可以存在互变异构体。例如，包含羰基-CH2C(O)-基团(酮式)的化合物可以经历互变异构形成羟基-CH＝C(OH)-基团(烯醇式)。本发明应用时，也包含单独的酮式和烯醇式以及其混合物。
本发明式(I)，(II)，(III)，(IV)所示的化合物,还可以是其盐的形式，一般是与有机或无机碱或酸形成的盐。本发明优选生理学可接受的盐。本发明化合物的生理学可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸的盐，特别优选的是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基萘甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸形成的盐。其它的酸，如草酸，虽然其本身并非药学上可接受的，但可以用于制备用作中间体的盐，以获得本发明化合物及其药学上可接受的盐。
生理学上可接受的盐同样可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的是如钠、钾、镁或钙盐、以及无机氨或有机胺如乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
本发明的化合物可以以互变异构形式存在，并且本发明同样也包含了该类形式。
本发明的化合物还可以是其可能的溶剂化物。
本发明还涉及一种包含至少一种本发明化合物的药物，其优选的还一起包含一种或多种药理学可接受的赋形剂或载体，并且还涉及其用于上述目的的应用。这里的药用载体包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。该活性成分可以具有全身和/或局部作用，因此，其可以适宜的途径进行给药，所说的适宜途径如口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、经皮、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
该活性成分还可以适于这些给药途径的给药形式进行给药：
适于口服给药的有可以迅速和/或以改变的方式传递活性成分的公知的给药形式，如片剂(未包衣片或包衣片，如具有肠包衣或莫包衣的片剂)、胶囊、糖衣片、颗粒、小药丸、粉剂、乳剂、混悬液和气雾剂。
采用胃肠外给药可能可避免吸收步骤(静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰髓内给药)或者包含吸收(肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内给药)。适于胃肠外给药的给药形式特别是用于注射和输入的溶液、混悬液、乳剂、冷冻干燥物和无菌粉末形式的制剂。
适于其他给药途径的有例如吸入(特别是粉末吸入、喷雾)的药物、鼻滴剂/溶液、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂或胶囊、栓剂、用于耳朵和眼睛的制剂、阴道胶囊、水性混悬液(洗剂、振摇混合物)、亲脂性混悬液、软膏、乳膏、乳液、糊剂、撒粉或植入物，如斯腾特固定模。
可以用本身已知的方法将该活性成分转化成所述的给药形式。其可以用惰性无毒的适宜药用赋形剂来实现。其特别是包括载体(例如微晶纤维素)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂(例如十二烷基硫酸钠)、分散剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然生物聚合物(例如蛋白质)、稳定剂(例如抗氧剂和抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料如氧化铁)或矫味剂和/或掩味剂。在适宜的情况中，所说的活性成分可以以微囊包封的形式存在于一种或多种上述载体。
附图说明：
图1为化合物I-4，I-8对人多发性骨髓瘤RPMI-8226异种移植瘤的抑制作用。
图2为化合物I-4，I-8对人多发性骨髓瘤NCI-H929异种移植瘤的抑制作用。
图3为化合物I-4，I-8联合地塞米松对人多发性骨髓瘤NCI-H929异种移植瘤的抑制作用。
具体实施方式
关于制备通式(I)化合物更详尽的资料见以下实施例，但下面的实施例仅是本发明优选的说明性方案，用于示例本发明而非限制本发明的范围。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确证的。化合物熔点由RY-1型熔点仪测定，温度计未经校正，是以℃给出。1HNMR由日本电子JNM-ECA-600型核磁共振仪测定。质谱由API3000(ESI)型质谱仪测定。所有反应用溶剂除特别注明外都未经标准化预处理。下面实施例中如无特殊说明，％是指质量百分比。柱色谱用硅胶为青岛海洋化工厂生产(200-300目)；薄层色谱用硅胶板为烟台化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板。本发明化合物可参照本领域常规方法，并使用合适试剂、原料和本领域人员已知的纯化方法制备。
实施例1：3-(3-甲基-6-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-11)的合成
[1-1]2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(化合物<1-1>)的合成
称取2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯10g(51.23mmol)溶于20mL二氯乙烷中，加入AIBN420.4mg(2.56mmol)，搅拌使其完全溶解。升温至80℃，分批加入共10.94g的NBS(61.48mmol)，反应1h后，TLC检测显示反应完全，停止加热并将反应液逐渐冷却至0℃，1h后有大量白色晶体析出，过滤除去晶体，滤液浓缩后用硅胶柱色谱分离(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝100/1)得到中间体1-1 10.20g，无色油状液体，产率72.65％。ESI-MS m/z:274.04[M+H]+。
[1-2]甲基(E)-2-((2-亚苄基-1-甲基肼基)甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯(化合物<1-2>)的合成
称取甲基肼硫酸盐1.89g(13.14mmol)与无水碳酸钠1.39g(13.14mmol)悬浮于20mL甲醇中，搅拌，加热至60℃。1h后向反应体系中加入1.35mL(13.14mmol)苯甲醛和3.00g(10.95mmol)化合物1-1，保持60℃继续搅拌3h。TLC监测显示完全反应后过滤除去固体，滤液浓缩后用硅胶柱色谱(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝15/1)纯化，得化合物1-2 2.21g，橙黄色固体，产率61.73％。ESI-MS m/z:328.12[M+H]+。
[1-3]3-甲基-6-硝基-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物<1-3>)的合成
称取1.17g化合物1-2(3.57mmol)，加入5mL由V正丁醇/V冰醋酸＝1/1混合而成的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，加入无水氯化锌24.4mg(0.18mmol)，升温至120℃反应6h。停止加热和搅拌，静置过夜，有黄色固体析出，过滤，固体用石油醚洗涤后干燥得化合物1-3(590mg，产率79.84％)。ESI-HRMS m/z:206.0560[M-H]-。
[1-4]3-(3-甲基-6-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-11)的合成
称取500mg化合物1-3(2.42mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，氮气保护，置于冰浴下搅拌并加入LiHMDs 3.6mL(3.60mmol，1N in THF)，加入完毕后在冰浴下搅拌30min，然后加入溶于5mL无水四氢呋喃的3-溴哌啶-2,6-二酮695mg(3.62mmol)，自然升温至室温反应3h。TLC检测显示反应不再继续进行后向反应体系中加饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3x 10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1)得化合物I-11 20mg，白色微黄固体，产率2.60％。ESI-MS m/z:319.10[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.99(s,1H),8.35(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),5.19(dd,J＝12.4,4.9Hz,1H),4.68(d,J＝17.2Hz,1H),4.50(d,J＝17.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.1,13.7,5.3Hz,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.43(dd,J＝13.2,4.4Hz,1H),2.14-2.10(m,1H).
实施例2：3-(6-氨基-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-10)的合成
[2-1]称取20mg(0.06mmol)化合物I-11加入于5mL甲醇中，搅拌，部分固体溶解。加入活化锌粉约8.05mg(0.13mmol)，搅拌下滴加3M HCl(aq.)300μL，室温下反应过夜。第二天固体完全溶解，TLC检测显示反应完全，过滤除去锌粉，滤液浓缩后制备TLC分离得化合物I-10 13mg，白色固体，产率71.78％。ESI-MS m/z:289.13[M+H]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.2Hz,1H),5.93(s,2H),5.09(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),4.25(s,1H),3.82(d,J＝12.2Hz,1H),2.82(ddd,J＝17.1,13.7,5.3Hz,1H),2.58–2.53(m,1H),2.50(s,3H),2.39(qd,J＝13.0,4.3Hz,1H),2.02(dtd,J＝12.8,5.2,2.7Hz,1H).
实施例3：3-(3-甲基-5-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-9)的合成
[3-1]甲基(E)-2-((2-亚苄基-1-甲基肼基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物<3-1>)的合成
称取甲基肼硫酸盐10.50g(72.84mmol)与无水碳酸钠11.60g(109.26mmol)悬浮于200mL甲醇中，搅拌，加热至60℃。1h后向反应体系中加入7.29mL(72.84mmol)苯甲醛和20.00g(72.84mmol)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，保持60℃继续搅拌3h。TLC监测2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯完全反应后过滤除去固体，滤液浓缩后用硅胶柱色谱(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝15/1)纯化，得化合物3-1 17.0g，橙黄色固体，产率71.1％。ESI-MS m/z:328.12[M+H]+。
[3-2]3-甲基-5-硝基-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物<3-2>)的合成
称取17.0g化合物3-1(52.00mmol)，加入50mL由V正丁醇/V冰醋酸＝1/1混合而成的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，加入无水氯化锌354mg(2.60mmol)，升温至120℃反应6h。停止加热和搅拌，静置过夜，有黄色固体析出，过滤，固体用石油醚洗涤后干燥得化合物3-2(5.90g，产率54.8％)。ESI-HRMS m/z:206.0560[M+H]+。
[3-3]3-(3-甲基-5-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-9)的合成
称取5.00g化合物3-2(24.14mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，氮气保护，置于冰浴下搅拌并加入LiHMDs 36mL(36.00mmol，1N in THF)，加入完毕后在冰浴下搅拌30min，然后加入溶于20mL无水四氢呋喃的3-溴哌啶-2,6-二酮6.95g(36.22mmol)，自然升温至室温反应3h。TLC检测显示反应不再继续进行后向反应体系中加饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3x 10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1)得化合物I-9 4.01g，白色微黄固体，产率52.10％。ESI-HRMS m/z:318.3001[M]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:11.00(s,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.68(d,J＝17.2Hz,1H),4.51(d,J＝18.5Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.2,13.8,5.4Hz,1H),2.60(t,J＝4.0Hz,1H),2.57(d,J＝3.7Hz,2H),2.45(d,J＝10.2Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),2.12(ddq,J＝10.5,5.3,2.6Hz,1H).
实施例4：3-(5-氨基-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-4)的合成
[4-1]称取4.00g(12.58mmol)化合物I-9加入于40mL甲醇中，搅拌，部分固体溶解。加入5％ Pd-C约133.86mg(1.26mmol)，通入氢气置换后再接上充满氢气的气球，室温下反应过夜。第二天固体完全溶解，TLC检测显示反应完全，硅藻土过滤除去并回收湿润的钯碳催化剂，滤液浓缩后硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1-10/1)得产物I-4 1.21g，白色固体，产率33.34％。ESI-HRMS m/z:289.1269[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.90(s,1H),7.13-7.06(m,2H),6.86(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.18(d,J＝16.2Hz,1H),3.97(d,J＝16.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝17.1,13.8,5.3Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.37(m,1H),2.05(dtd,J＝12.8,5.2,2.6Hz,1H).
实施例5：3-(3-甲基-5-(甲基氨基)-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-2)的合成
[5-1]称取化合物I-4 300mg(1.04mmol)、多聚甲醛(100mg,1.61mmol)置于25mL单口烧瓶中，加入10mL水。将反应瓶置于搅拌台，搅拌下加入甲酸(0.32g,7mmol)。随后升温至70℃反应6小时，通过TLC监测反应完毕。反应瓶冷却至室温，抽滤，所得固体分别用水10mL、二氯甲烷10mL、四氢呋喃10mL洗涤。在真空下烘干，粗产品用硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1-10/1)得到化合物I-2,180mg，产率57.32％，白色固体。ESI-HRMS m/z:303.1455[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.90(s,1H),7.25(t,J＝7.9Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.76(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),5.42(d,J＝5.0Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.19(d,J＝16.2Hz,1H),3.98(d,J＝16.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝17.1,13.8,5.3Hz,1H),2.73(d,J＝4.8Hz,3H),2.60-2.54(m,1H),2.46(s,3H),2.42(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.06(dtd,J＝12.8,5.2,2.6Hz,1H).
实施例6：3-(1-氧代酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物YJ-1a)的合成
[6-1]2-溴戊二酸二甲酯(化合物<6-1>)的合成
称取戊二酸(2.64g,20mmol)置于50mL两口圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷，室温下将反应瓶置于搅拌台搅拌至悬浮液后，缓慢加入氯化亚砜(7.13g,60mmol)，升温至回流。反应10小时后，将反应瓶静置冷却至室温，旋干溶剂以及未反应完的氯化亚砜，得到金黄色液体。将该金黄色液体转移至100mL三口圆底烧瓶中，插入温度计和蛇形冷凝管。升温至80℃，通过滴液漏斗向反应液中滴加液溴(3.20g,20.05mmol)。在第一滴液溴滴下后，反应液变红，待红色褪去后再滴加第二滴液溴。6小时滴完液溴后，继续保持80℃反应12小时。反应完毕反应瓶静置冷却至室温后，在100mL单口烧瓶中加入50mL甲醇并将其置于冰浴中搅拌10分钟，将反应液缓慢滴加至甲醇中。滴毕，将反应瓶置于室温搅拌3小时，通过旋转蒸发仪旋干溶剂后，得到红色液体5.22g。先后用饱和碳酸氢钠溶液20mL、饱和硫代硫酸钠溶液洗涤20mL洗涤该红色液体3次，再用饱和食盐水30mL洗涤1次。洗涤后的红色液体通过减压蒸馏收集80～85℃馏分得到6-1,3.63g，产率76.1％，淡黄色液体。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm:4.39(dd,J＝8.5,5.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.70(s,3H),2.59-2.46(m,2H),2.44-2.34(m,2H).ESI-MS m/z:240.99[M+H]+。
[6-2]邻苯二嗪-1-(2H)-酮(化合物<6-2>)的合成
称取邻甲酰苯甲酸(7.50g,50mmol)置于200mL单口圆底烧瓶中，加入50mL正丁醇，室温下将反应瓶置于搅拌台上搅拌至悬浮液后，缓慢加入85％水合肼(3.53g,60mmol)。升温至100℃，反应两个小时后将反应液静置至室温。抽滤，固体先用二氯甲烷洗涤，再用水洗涤，烘干后得到6-2 5.85g，产率80.5％，白色针状晶体。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.66(s,1H),8.37(d,J＝0.7Hz,1H),8.24(dq,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.86(dp,J＝8.5,4.3Hz,1H)；ESI-MS m/z:147.06[M+H]+。
[6-3]2-(1-氧邻酞嗪-2(1H))戊二酸二甲酯(化合物<6-3>)的合成
称取6-2(0.44g,3mmol)和碳酸钾(0.46g,3.3mmol)置于两口50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF并将反应瓶置于搅拌台。在快速搅拌下加入6-1(0.87g,3.6mmol)，随后将反应温度升温至80℃。反应18小时后，通过TLC监测反应完毕。反应瓶静置至室温后，将反应液滴入20mL冷水中，用30mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥后。随后加入硅胶拌匀，通过柱层析(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝15/1),得到6-3，0.78g，产率86.2％，无色透明液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.43(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.22(s,1H),7.89-7.76(m,2H),7.73(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,5.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.63(s,3H),2.71-2.47(m,2H),2.43-2.31(m,2H).ESI-MS m/z:305.11[M+H]+。
[6-4]3-(1-氧代酞嗪-2(1H))哌啶-2,6-二酮(化合物YJ-1a)的合成
称取氨基钠(0.12g,3mmol)置于50mL两口圆底烧瓶中，通过三通阀做好氮气保护，再通过注射器加入10mL超干四氢呋喃，随后将反应瓶置于-30℃冷却浴中。冷却20分钟后，将6-3(0.60g,2mmol)溶于10mL超干四氢呋喃中，通过注射器在10分钟内缓慢滴入反应瓶中。保持冷却浴反应6小时后，缓慢加入饱和氯化铵溶液5mL，随后将反应瓶置于室温搅拌30分钟。抽滤，固体分别用水40mL、二氯甲烷30mL、四氢呋喃30mL洗涤，干燥得到化合物YJ-1a,0.28g，产率56.5％，白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.07(s,1H),8.52-8.48(m,1H),8.28(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.99(dd,J＝3.7,1.1Hz,2H),7.91(ddd,J＝8.3,4.9,3.6Hz,1H),5.83(dd,J＝12.3,5.4Hz,1H),2.94(ddd,J＝17.3,13.7,5.4Hz,1H),2.67-2.52(m,2H),2.19-2.08(m,1H).ESI-MS m/z:258.09[M+H]+。
实施例7：3-(1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H))哌啶-2,6-二酮(化合物YJ-2a)的合成
[7-1]称取化合物YJ-1a(0.39g,1.5mmol)、锌粉(0.16g,2.5mmol)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入10mL水，将反应瓶置于冰浴中。10分钟后，通过滴液漏斗向反应瓶中缓慢滴加3mol/L盐酸2mL，10分钟滴完。保持冰浴反应3小时后，再升温至室温搅拌30分钟。抽滤，固体用水洗涤，真空烘干。再将所得固体在V二氯甲烷/V甲醇＝10/1的20mL混合溶剂中打浆，30分钟后抽滤，滤液旋干得到化合物YJ-2a,0.14g，产率37.6％，白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.93(s,1H),7.89(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.53(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),5.84(t,J＝8.2Hz,1H),5.36(dd,J＝12.4,5.3Hz,1H),4.13-3.92(m,2H),2.85(ddd,J＝17.2,13.8,5.4Hz,1H),2.62-2.52(m,1H),2.38-2.23(m,1H),1.93(dtd,J＝13.1,5.4,2.6Hz,1H).ESI-MS m/z:260.11[M+H]+。
实施例8：3-(3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)哌啶-2,6-二酮(化合物YJ-3a)的合成
[8-1]称取化合物YJ-2a(0.30g,1mmol)、多聚甲醛(0.05g,1.5mmol)置于25mL单口烧瓶中，加入10mL水。将反应瓶置于搅拌台，搅拌下加入甲酸(0.32g,7mmol)。随后升温至70℃反应6小时，通过TLC监测反应完毕。反应瓶冷却至室温，抽滤，所得固体分别用水10mL、二氯甲烷10mL、四氢呋喃10mL洗涤。在真空下烘干，得到化合物YJ-3a,0.25g，产率93.3％，白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.96(s,1H),7.77(td,J＝5.5,2.6Hz,1H),7.57(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,2H),4.96(s,2H),4.63-4.18(m,3H),3.60(s,2H),2.78(t,J＝15.7Hz,1H),2.26-1.32(m,2H).ESI-MS m/z:272.10[M+H]+。
实施例9：3-(1-氧代酞嗪-2(1H))吡咯烷-2,5-二酮(化合物YJ-1b)的合成
[9-1]2-溴丁二酸二甲酯(化合物<9-1>)的合成
称取2-溴丁二酸(1.97g,10mmol)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入20mL甲醇搅拌使其溶解完全。将反应瓶置于搅拌台，室温搅拌搅拌下滴加3滴浓硫酸，随后将反应温度升温至回流。回流反应16小时后，将反应瓶冷却至室温，通过旋转蒸发仪旋干溶剂。向旋干得到的液体中加入乙酸乙酯30mL，转移至分液漏斗后用饱和碳酸氢钠30mL洗涤3次，再用饱和食盐水洗涤1次。有机层用无水硫酸钠干燥后再通过旋转蒸发仪旋干后得到9-1，2.05g，产率91.2％，无色透明液体。1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm:4.59(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.32-2.97(m,2H).ESI-MS m/z:226.98[M+H]+。
[9-2]邻苯二嗪-1-(2H)-酮(化合物<9-2>)的合成
称取邻甲酰苯甲酸(7.50g,50mmol)置于200mL单口圆底烧瓶中，加入50mL正丁醇，室温下将反应瓶置于搅拌台上搅拌至悬浮液后，缓慢加入85％水合肼(3.53g,60mmol)。升温至100℃，反应两个小时后将反应液静置至室温。抽滤，固体先用二氯甲烷洗涤，再用水洗涤，烘干后得到9-2 5.85g，产率80.5％，白色针状晶体。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:12.66(s,1H),8.37(d,J＝0.7Hz,1H),8.24(dq,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.86(dp,J＝8.5,4.3Hz,1H)；ESI-MS m/z:147.06[M+H]+。
[9-3]2-(1-氧邻酞嗪-2(1H)-基)丁二酸二甲酯(化合物<9-3>)的合成
称取9-2(0.44g,3mmol)和碳酸钾(0.46g,3.3mmol)置于两口50mL圆底烧瓶中，加入10mL DMF并将反应瓶置于搅拌台。在快速搅拌下加入9-1(0.81g,3.6mmol)，随后将反应温度升温至80℃。反应24小时后，通过TLC监测反应完毕。反应瓶静置至室温后，将反应液滴入20mL冷水中，用30mL乙酸乙酯分别萃取3次，合并有机层并用无水硫酸钠干燥后。随后加入硅胶拌匀，通过柱层析(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝15/1),得到9-3 0.77g，产率88％，无色透明液体。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.44(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),8.19(s,1H),7.88-7.69(m,3H),6.08(dd,J＝8.1,6.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.69(s,3H),3.45-3.08(m,2H).ESI-MSm/z:291.18[M+H]+。
[9-4]3-(1-氧代酞嗪-2(1H))吡咯烷-2,5-二酮(化合物YJ-1b)的合成
称取氨基钠(0.12g,3mmol)置于50mL两口圆底烧瓶中，氮气保护，加入10mL超干四氢呋喃，随后将反应瓶置于-30℃冷却浴中。冷却20分钟后，将9-3(0.58g,2mmol)溶于10mL超干四氢呋喃中，通过注射器在10分钟内缓慢滴入反应瓶中。保持冷却浴反应6小时后，缓慢加入饱和氯化铵溶液5mL，随后将反应瓶置于室温搅拌30分钟。抽滤，固体分别依次用水、二氯甲烷、四氢呋喃洗涤，得到化合物YJ-1b,0.24g，产率50.2％，白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.57(s,1H),8.52(s,1H),8.26(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),8.03-7.96(m,2H),7.92(dq,J＝8.3,4.3Hz,1H),5.78(s,1H),3.12(dd,J＝17.8,9.5Hz,1H),2.90(dd,J＝17.8,5.2Hz,1H).ESI-MS m/z:244.08[M+H]+。
实施例10：3-(1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H))吡咯烷-2,5-二酮(化合物YJ-2b)的合成
[10-1]称取化合物YJ-1b(0.36g,1.5mmol)、锌粉(0.16g,2.5mmol)置于50mL单口圆底烧瓶中，加入10mL水，将反应瓶置于冰浴中。10分钟后，通过滴液漏斗向反应瓶中缓慢滴加3mol/L盐酸3mL，10分钟滴完。保持冰浴反应3小时后，再升温至室温搅拌30分钟。抽滤，固体用水洗涤，真空烘干。再将所得固体在V二氯甲烷/V甲醇＝10/1的20mL混合溶剂中打浆，30分钟后抽滤，滤液旋干得到化合物YJ-2b，0.19g，产率35.1％，白色固体。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.42(s,1H),7.87(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.54(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),6.12(dd,J＝9.4,7.1Hz,1H),5.49(dd,J＝9.3,5.1Hz,1H),4.12-3.94(m,2H),2.94(dd,J＝17.8,9.2Hz,1H),2.71(dd,J＝17.8,5.1Hz,1H).ESI-MS m/z:246.09[M+H]+。
实施例11：3-(7-氟-3-甲基-5-硝基-1-氧代-3，4-二氢酞嗪-2(1H)基)哌啶-2，6-二酮(化合物I-13)的合成
[11-1]甲基(E)-2-((2-亚苄基-1-甲基肼基)甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物<11-1>)的合成
称取碳酸钠217.7mg(2.05mmol)，硫酸甲基肼295.5mg(2.05mmol)悬浮于10mL甲醇中，升温至60℃反应1h。加入苯甲醛209μL(2.05mmol)和2-(溴甲基)-5-氟-3-硝基苯甲酸甲酯500mg，继续反应5h。TLC检测显示反应完全后，过滤除去固体，残余物用硅胶柱色谱纯化得11-1 460mg，橙黄色固体，产率77.80％。ESI-MS m/z:346.09[M+H]+
[11-2]7-氟-3-甲基-5-硝基-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物<11-2>)的合成
称取11-1 460mg(1.33mmol)溶于3mL正丁醇和3mL冰醋酸组成的混合溶剂中，加入无水氯化锌10mg(0.07mmol)，升温至120℃反应3h。TLC检测显示反应完全，将溶液冷却至室温，用硅胶柱色谱纯化得11-2，210mg，黄色固体，产率70.12％。ESI-MS m/z:224.05[M-H]-
[11-3]3-(7-氟-3-甲基-5-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)基)哌啶-2，6-二酮(化合物I-13)的合成
称取11-2 210mg溶于5mL无水四氢呋喃中，氮气保护，于-20℃下预冷，向反应体系中加入1.2mL LiHMDS(1.2mmol，1M in THF)，维持-20℃搅拌30min后加入溶于5mL无水四氢呋喃的3-溴哌啶-2，6-二酮358.1mg(1.87mmol)，移至室温下反应过夜。TLC检测反应完全后用水淬灭，分液，水相用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并有机相，干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱纯化得化合物I-13，70mg，白色固体，产率22.39％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:11.01(s,1H),8.31(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),8.06(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),5.19(dd,J＝12.8,5.0Hz,1H),4.64(d,J＝17.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.1Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.0,13.7,5.4Hz,1H),2.58(dt,J＝18.4,4.7Hz,2H),2.46–2.37(m,1H),2.15–2.09(m,1H)；ESI-MS m/z:337.10[M+H]+。
实施例12：3-(5-氨基-7-氟-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢邻苯二甲嗪-2(1H)基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-12)的合成
[12-1]称取化合物I-13 50mg(0.15mmol)于圆底烧瓶中，加入活化后的锌粉20mg(0.30mmol)和甲醇5mL，再向反应液中缓慢滴加2mL 3M盐酸水溶液，滴加完成后继续搅拌1h。TLC检测显示反应完全，过滤除去过量的锌粉，滤液浓缩后硅胶柱色谱纯化得化合物I-12 20mg，白色固体，产率43.57％。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.63(dd,J＝11.5,2.6Hz,1H),5.56(s,2H),5.10(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),4.14(d,J＝16.1Hz,1H),3.95(d,J＝16.2Hz,1H),2.87-2.79(m,1H),2.57(t,J＝3.7Hz,1H),2.47(s,3H),2.41(qd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.10-2.01(m,1H)；ESI-MS m/z:307.12[M+H]+
实施例13：4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢酞嗪-5-基)氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物I-5)的合成
[13-1]甲基(E)-2-((2-亚苄基-1-甲基肼基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物<13-1>)的合成
称取甲基肼硫酸盐10.50g(72.84mmol)与无水碳酸钠11.60g(109.26mmol)悬浮于200mL甲醇中，搅拌，加热至60℃。1h后向反应体系中加入7.29mL(72.84mmol)苯甲醛和20.00g(72.84mmol)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，保持60℃继续搅拌3h。TLC监测2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯完全反应后过滤除去固体，滤液浓缩后用硅胶柱色谱(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝15/1)纯化，得化合物13-1 17.0g，橙黄色固体，产率71.1％。ESI-MS m/z:328.12[M+H]+。
[13-2]3-甲基-5-硝基-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物<13-2>)的合成
称取17.0g化合物13-1(52.00mmol)，加入50mL由V正丁醇/V冰醋酸＝1/1混合而成的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，加入无水氯化锌354mg(2.60mmol)，升温至120℃反应6h。停止加热和搅拌，静置过夜，有黄色固体析出，过滤，固体用石油醚洗涤后干燥得化合物13-2(5.90g，产率54.8％)。ESI-HRMS m/z:206.0560[M+H]+。
[13-3]3-(3-甲基-5-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物<13-3>)的合成
称取5.00g化合物13-2(24.14mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，氮气保护，置于冰浴下搅拌并加入LiHMDs 36mL(36.00mmol，1N in THF)，加入完毕后在冰浴下搅拌30min，然后加入溶于20mL无水四氢呋喃的3-溴哌啶-2,6-二酮6.95g(36.22mmol)，自然升温至室温反应3h。TLC检测显示反应不再继续进行后向反应体系中加饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1)得化合物13-3 4.01g，白色微黄固体，产率52.10％。ESI-HRMS m/z:318.3001[M]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:11.00(s,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.68(d,J＝17.2Hz,1H),4.51(d,J＝18.5Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.2,13.8,5.4Hz,1H),2.60(t,J＝4.0Hz,1H),2.57(d,J＝3.7Hz,2H),2.45(d,J＝10.2Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),2.12(ddq,J＝10.5,5.3,2.6Hz,1H).
[13-4]3-(5-氨基-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物<13-4>)的合成
称取4.00g(12.58mmol)化合物13-3加入于40mL甲醇中，搅拌，部分固体溶解。加入5％ Pd-C约133.86mg(1.26mmol)，通入氢气置换后再接上充满氢气的气球，室温下反应过夜。第二天固体完全溶解，TLC检测显示反应完全，硅藻土过滤除去并回收湿润的钯碳催化剂，滤液浓缩后硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1-10/1)得化合物13-4，1.21g，白色固体，产率33.34％。ESI-HRMS m/z:289.1269[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.90(s,1H),7.13-7.06(m,2H),6.86(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.18(d,J＝16.2Hz,1H),3.97(d,J＝16.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝17.1,13.8,5.3Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.37(m,1H),2.05(dtd,J＝12.8,5.2,2.6Hz,1H).
[13-5]4-(4-(甲氧羰基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物<13-5>)的合成
称取1.00g(4.37mmol)4-溴甲基苯甲酸甲酯溶于20mL乙酸乙酯中，加入碳酸钾1.21g(8.74mmol)和0.81g(4.37mmol)1-叔丁氧羰基哌嗪，升温至60℃反应1h。TLC检测显示反应完全，有大量白色固体生成，过滤除去固体，滤液浓缩得无色油状液体，为化合物13-5，不需纯化即可直接用于下一步。ESI-HRMS m/z:335.1965[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:7.97-7.91(m,2H),7.50-7.43(m,2H),3.86(s,3H),3.55(s,2H),3.37-3.29(m,4H),2.32(t,J＝5.1Hz,4H),1.40(s,9H).
[13-6]4-(4-(羟甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物<13-6>)的合成
将上一步得到的化合物13-5(4.37mmol)加入100mL三颈瓶中，并加入20mL无水四氢呋喃使其溶解，用氮气置换瓶中气体并接上充满氮气的气球。将反应瓶置于-78℃预冷，然后缓慢滴加DIBAL-H 10.9mL(10.91mmol，1M in THF)，加入完毕后保持-78℃反应。6h后，TLC检测反应完全，向瓶中小心滴加H2O淬灭反应，反应液放热后凝成凝胶状。将反应瓶移至室温，加足量饱和酒石酸钾钠溶液直至凝胶溶解，然后用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸干后即得化合物13-6，无色油状液体，可直接进行下一步反应。ESI-MS m/z:307.20[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),5.14(t,J＝5.7Hz,1H),4.48(d,J＝4.2Hz,2H),3.30(t,J＝5.1Hz,4H),2.29(t,J＝5.1Hz,4H),1.39(s,9H).
[13-7]4-(4-甲酰基苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物<13-7>)的合成
将上一步得到的油状化合物13-6(4.37mmol)溶解于20mL二氯甲烷中，加入活化过的二氧化锰粉末3.81g(43.70mmol)，搅拌下加热回流2h。TLC检测显示反应完全，硅藻土过滤除去二氧化锰固体，滤液浓缩后硅胶柱色谱分离(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝10/1)出化合物13-7，300mg，无色油状液体，三步反应整体产率为22.56％。ESI-HRMS m/z:305.1861[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:9.99(s,1H),7.87(d,J＝7.9Hz,2H),7.54(d,J＝7.9Hz,2H),3.58(s,2H),3.35-3.28(m,4H),2.32(t,J＝5.0Hz,4H),1.39(s,9H).
[13-8]4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1-氧代-1,2,3,4-四氢酞嗪-5-基)氨基)甲基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物I-5)的合成
称取181.63mg(0.63mmol)13-4，287.5mg(0.95mmol)化合物13-7置于100mL圆底烧瓶中，加入无水甲醇10mL，搅拌，有部分固体溶解，滴加0.5mL冰醋酸做催化剂，加热至50℃反应过夜。第二天可见反应瓶中固体完全溶解，停止加热，降至室温后加入氰基硼氢化钠79.18mg(1.26mmol)，搅拌8h后TLC检测显示反应完全。浓缩反应液，残余物加入饱和碳酸氢钠溶液20mL，有气泡放出，有固体产生，然后用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱分离(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1-10/1)出化合物I-5，70mg，白色固体，产率19.30％。ESI-HRMS m/z:577.3134[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.91(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,3H),7.15-7.08(m,2H),6.69(dd,J＝7.5,1.9Hz,1H),6.04(t,J＝5.9Hz,1H),5.13(dd,J＝12.8,5.3Hz,1H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.30(d,J＝16.3Hz,1H),4.12(d,J＝16.3Hz,1H),3.44(s,2H),3.30(s,4H),2.91-2.79(m,1H),2.61(s,1H),2.47-2.42(m,1H),2.30(s,5H),2.12-2.04(m,1H),1.40(d,J＝1.6Hz,9H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δppm：173.34,171.65,163.58,154.25,145.39,139.06,133.65,129.44,128.18,128.04,127.52,127.29,126.83,121.10,114.99,114.72,79.22,63.19,62.14,58.01,55.38,52.78,51.40,46.67,44.34,31.39,28.52(3C),28.40,22.62.
实施例14：3-(3-甲基-5-((4-(吗啉甲基)苄基)氨基)-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-1)的合成
合成方法同实施例13，所得产物I-1为白色固体(130mg，产率33.10％)。ESI-HRMSm/z:478.2449[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.92(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.1Hz,2H),7.13-7.07(m,2H),6.67(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),6.04(t,J＝6.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.34(d,J＝6.0Hz,2H),4.28(d,J＝16.2Hz,1H),4.10(d,J＝16.2Hz,1H),3.55(t,J＝4.6Hz,4H),3.41(s,2H),2.84(ddd,J＝17.1,13.8,5.4Hz,1H),2.57(dd,J＝16.9,3.7Hz,1H),2.49(s,3H),2.43(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),2.32(s,4H),2.07(dtd,J＝12.7,5.2,2.6Hz,1H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δppm:173.35,171.66,163.59,145.38,139.00,136.62,129.42(2C),128.18,128.04,127.26(2C),121.10,114.99,114.73,66.64,62.66,58.01,55.38,53.63(2C),51.40,46.68,44.34,31.39,22.62.
实施例15：3-(3-甲基-1-氧代-5-((4-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-3)的合成
合成方法同实施例13，所得产品I-3为白色固体(90mg，产率40.65％)ESI-HRMS m/z:553.2922[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.92(s,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(dd,J＝8.7,7.2Hz,2H),7.14-7.08(m,2H),6.92-6.88(m,2H),6.78-6.74(m,1H),6.68(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),6.05(t,J＝6.0Hz,1H),5.13(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.29(d,J＝16.3Hz,1H),4.14-4.09(m,1H),3.48(s,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.11(t,J＝5.0Hz,4H),2.84(ddd,J＝17.0,13.7,5.3Hz,1H),2.57(dd,J＝16.7,3.5Hz,1H),2.53-2.52(m,1H),2.47(s,3H),2.46-2.39(m,1H),2.07(dqd,J＝12.6,5.0,2.7Hz,1H),1.24(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δppm:173.35,171.66,163.59,151.49,145.40,139.01,136.89,129.44,129.36(2C),128.19,128.06,127.30(2C),126.85,121.11,119.23,115.83(2C),114.99,114.74,62.27,58.02,53.01(2C),51.41,48.64(2C),46.70,44.35,31.39,22.62,22.57.
实施例16：3-(5-((4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-6)的合成
[16-1]甲基(E)-2-((2-亚苄基-1-甲基肼基)甲基)-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物<16-1>)的合成
称取甲基肼硫酸盐10.50g(72.84mmol)与无水碳酸钠11.60g(109.26mmol)悬浮于200mL甲醇中，搅拌，加热至60℃。1h后向反应体系中加入7.29mL(72.84mmol)苯甲醛和20.00g(72.84mmol)2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯，保持60℃继续搅拌3h。TLC监测2-溴甲基-3-硝基苯甲酸甲酯完全反应后过滤除去固体，滤液浓缩后用硅胶柱色谱(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝15/1)纯化，得化合物16-1，17.0g，橙黄色固体，产率71.1％。ESI-MS m/z:328.12[M+H]+。
[16-2]3-甲基-5-硝基-3,4-二氢酞嗪-1(2H)-酮(化合物<16-2>)的合成
称取17.0g化合物16-1(52.00mmol)，加入50mL由V正丁醇/V冰醋酸＝1/1混合而成的混合溶剂中，搅拌至完全溶解，加入无水氯化锌354mg(2.60mmol)，升温至120℃反应6h。停止加热和搅拌，静置过夜，有黄色固体析出，过滤，固体用石油醚洗涤后干燥得化合物16-2(5.90g，产率54.8％)。ESI-HRMS m/z:206.0560[M+H]+。
[16-3]3-(3-甲基-5-硝基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物<16-3>)的合成
称取5.00g化合物16-2(24.14mmol)溶于50mL无水四氢呋喃中，氮气保护，置于冰浴下搅拌并加入LiHMDs 36mL(36.00mmol，1N in THF)，加入完毕后在冰浴下搅拌30min，然后加入溶于20mL无水四氢呋喃的3-溴哌啶-2,6-二酮6.95g(36.22mmol)，自然升温至室温反应3h。TLC检测显示反应不再继续进行后向反应体系中加饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，水相用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1)得化合物16-3，4.01g，白色微黄固体，产率52.10％。ESI-HRMS m/z:318.3001[M]+。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:11.00(s,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),8.26(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.1Hz,1H),4.68(d,J＝17.2Hz,1H),4.51(d,J＝18.5Hz,1H),2.86(ddd,J＝17.2,13.8,5.4Hz,1H),2.60(t,J＝4.0Hz,1H),2.57(d,J＝3.7Hz,2H),2.45(d,J＝10.2Hz,1H),2.43-2.38(m,1H),2.12(ddq,J＝10.5,5.3,2.6Hz,1H).
[16-4]3-(5-氨基-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物<16-4>)的合成
称取4.00g(12.58mmol)化合物16-3加入于40mL甲醇中，搅拌，部分固体溶解。加入5％ Pd-C约133.86mg(1.26mmol)，通入氢气置换后再接上充满氢气的气球，室温下反应过夜。第二天固体完全溶解，TLC检测显示反应完全，硅藻土过滤除去并回收湿润的钯碳催化剂，滤液浓缩后硅胶柱色谱纯化(洗脱液为V二氯甲烷/V甲醇＝50/1-10/1)得化合物16-4，1.21g，白色固体，产率33.34％。ESI-HRMS m/z:289.1269[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.90(s,1H),7.13-7.06(m,2H),6.86(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.19(s,2H),5.11(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.18(d,J＝16.2Hz,1H),3.97(d,J＝16.2Hz,1H),2.83(ddd,J＝17.1,13.8,5.3Hz,1H),2.58-2.53(m,1H),2.47(s,3H),2.45-2.37(m,1H),2.05(dtd,J＝12.8,5.2,2.6Hz,1H).
[16-5]4-(4-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物<16-5>)的合成
称取对溴氟苯2.00g(11.43mmol)，1-叔丁氧羰基哌嗪3.14g(13.71mmol)，Pd2(dba)30.52g(0.57mmol)，X-Phos 0.82g(1.72mmol)于三颈瓶中，氮气保护，加入无水二氧六环20mL，NaOtBu 17.2mL(1N in THF)，升温至80℃反应2h。TLC检测显示反应完全，停止加热，硅藻土过滤，滤液水洗，分液，水相用乙酸乙酯萃取(2×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱分离(洗脱液为V石油醚/V乙酸乙酯＝20/1)得到中间体16-5，2.8g，黄色油状液体，产率87.50％。ESI-MS m/z:281.17[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:7.05(dd,J＝9.8,7.9Hz,2H),6.98-6.92(m,2H),3.46(t,J＝5.1Hz,4H),3.05-2.98(m,4H),1.42(s,9H).
[16-6]1-(4-氟苯基)哌嗪(化合物<16-6>)的合成
称取化合物16-5 2.80g(9.99mmol)溶于10mL二氯甲烷中，加入10mL三氟乙酸，搅拌，常温下反应1h，TLC检测反应完全，蒸干反应液，残余物用饱和碳酸氢钠洗涤，二氯甲烷萃取(2×10mL)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液蒸干即得粗产品16-61.93g，产率107.34％。不做纯化直接用于下一部反应。ESI-MS m/z:181.12[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:7.06-7.01(m,2H),6.94-6.89(m,2H),2.98(s,1H),2.97(d,J＝5.2Hz,4H),2.84(dd,J＝6.2,3.8Hz,4H).
[16-7]3-(5-((4-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-6)的合成
从中间体16-6合成化合物I-6的过程和实施例13中由原料1-叔丁氧羰基哌嗪合成I-5相同，所产物I-6为白色固体(110mg，产率30.21％)。ESI-HRMS m/z:571.2827[M+H]+；1H-NMR(600MHz,CDCl3)δppm:8.18(s,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.89-6.84(m,3H),5.23(dd,J＝12.4,5.0Hz,1H),4.35(s,3H),3.91-3.82(m,1H),3.60(s,2H),3.14(t,J＝4.9Hz,4H),2.90-2.82(m,1H),2.71(ddd,J＝17.2,13.6,5.1Hz,2H),2.63(d,J＝16.8Hz,8H),2.20(dtd,J＝12.9,4.9,2.8Hz,1H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δppm:173.35,171.66,163.59,157.21-155.65,148.40,145.40,139.00,136.88,129.44(2C),128.19,128.06,127.30(2C),121.11,117.57,117.52,115.76,115.62,115.00,114.74,62.22,58.01,52.99(2C),51.40,49.43(2C),46.70,44.34,31.39,22.62.
实施例17：3-(5-((4-(4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-7)的合成
合成方法同实施例16，所得产物I-7为白色固体(80mg，产率26.09％)ESI-HRMS m/z:578.2874[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:10.94(s,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,2H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),7.29(d,J＝7.9Hz,2H),7.16-7.08(m,2H),7.04-6.96(m,2H),6.70(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),6.07(t,J＝6.0Hz,1H),5.15(dd,J＝12.6,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H),4.31(d,J＝16.2Hz,1H),4.13(d,J＝16.4Hz,1H),3.51(s,2H),3.32(s,4H),2.91-2.79(m,1H),2.61(t,J＝3.6Hz,1H),2.48(d,J＝6.5Hz,3H),2.42(dd,J＝13.0,4.9Hz,1H),2.08(dtd,J＝11.8,4.6,2.1Hz,1H),1.25(s,2H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δppm:173.34,171.66,163.60,153.59,151.35,149.70,145.40,133.77,129.63,129.38,128.20,128.05,127.55,127.34,121.13,120.54,119.34,116.40,115.88,115.01,114.73,114.51,58.02,55.38,51.43,46.70,44.34,40.42,40.28,40.14,40.00,39.86,39.72,39.58,34.19,31.40,29.50,24.99,22.63,14.43.
实施例18：3-(5-((4-(4-(3-氟-4-氰基苯基)哌嗪-1-基)甲基)苄基)氨基)-3-甲基-1-氧代-3,4-二氢酞嗪-2(1H)-基)哌啶-2,6-二酮(化合物I-8)的合成
合成方法同实施例16，所得产物I-8为白色固体(130mg，产率32.55％)ESI-HRMSm/z:596.2780[M+H]+；1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δppm:10.92(s,1H),7.58(t,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.14-7.08(m,2H),6.92(dd,J＝14.2,2.4Hz,1H),6.83(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),6.68(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.05(t,J＝6.0Hz,1H),5.13(dd,J＝12.7,5.1Hz,1H),4.36(d,J＝5.9Hz,2H),4.29(d,J＝16.2Hz,1H),4.11(d,J＝16.3Hz,1H),3.48(s,2H),3.36(t,J＝5.0Hz,4H),2.84(ddd,J＝17.0,13.8,5.3Hz,1H),2.57(dt,J＝17.1,3.7Hz,1H),2.44(t,J＝5.4Hz,5H),2.07(dtd,J＝12.8,5.2,2.6Hz,1H).13C-NMR(151MHz,DMSO-d6)δppm:173.35,171.66,165.53-163.88,163.59,155.67,155.60,145.38,139.12,134.42,134.40,129.46,128.19,128.04,127.32,121.11,115.89,115.00,114.74,110.54,100.69,100.53,86.48,86.38,61.99,58.02,55.38,52.42,51.40,46.72,46.69,44.35,31.39,22.62.
实施例19：化合物抗多发性骨髓瘤NCI-H929和RPMI-8226细胞增殖活性评价
本实施例中的细胞模型选取人多发性骨髓瘤NCI-H929和RPMI-8226细胞，测定本发明的部分化合物挑选对NCI-H929和RPMI-8226细胞的增殖抑制活性。
1、实验材料和仪器
1.1实验材料和仪器
2、实验步骤
(1)溶液的配置
①将筛选出的化合物分别溶于DMSO，制备成10mM的储液。三个月内使用的化合物室温储存于干燥器内，其它的可以在-20℃长期储存。
②将上述化合物储液及阳性参比化合物泊马度胺(Pomalidomide)都用DMSO稀释，起始浓度10μM，在NCI-H929和RPMI-8226细胞实验中，进行3倍梯度稀释，11个浓度点，最低为0.00047μM。振荡器上震荡5min。
(2)细胞加药
①处于对数生长期的NCI-H929和RPMI-8226细胞种于96孔板中，每孔20000-30000细胞量，将培养板在培养箱预培养24小时(在37℃、5％ CO2的条件下)。
②更换孔板中的培养基，向培养板加入50μl相应浓度的化合物及阳性对照。
③将培养板在培养箱孵育144小时，向每孔加入15μl CCK-8溶液，再将培养板在培养箱内孵育1-4小时。
④用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
(3)数据处理
①计算％Inhibition：
％Inhibition＝100-(Signalcmpd-SignalAve_PC)/(SignalAve_VC-SignalAve_PC)×100.
②计算化合物的IC50和Plot效应剂量曲线：
使用GraphPad 6.0，通过将％Inhibition和化合物浓度的对数拟合为非线性回归(剂量响应-可变斜率)来计算IC50值。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
X:log of inhibitor concentration；Y:％Inhibition。
3、实验结果
计算％Inhibition后，以受试化合物浓度的对数为横坐标，细胞存活率平均值为纵坐标绘制剂量效应曲线，拟合出IC50值。
上述化合物及阳性参比化合物Pomalidomide对NCI-H929和RPMI-8226细胞的测试结果表1所示，实验结果表明，化合物I-2，I-4，I-5，I-6，I-7，I-8显著抑制H929细胞增殖，抑制效果由于对照药Pomalidomide。在RPMI8226细胞中，化合物I-7，I-8显著抑制RPMI-8226细胞增殖，抑制效果由于对照药Pomalidomide。
表1.化合物抗NCI-H929和RPMI-8226细胞抗增殖活性(IC50值)
ND：Not detected。化合物10μM浓度下抑制率＜50％的未拟合出IC50值。
实施例20：化合物在体内的抗人多发性骨髓瘤RPMI-8226移植肿瘤活性
本实施例中细胞模型选取人多发性骨髓瘤RPMI-8226细胞株，测定化合物对RPMI-8226肿瘤细胞NOD/SCID小鼠移植瘤生长的抑制作用。评价方法和结果如下文所述。
1.实验材料和仪器
1.1用于生物活性评价的实验耗材
2.肿瘤模型的建立
将人多发性骨髓瘤RPMI-8226用含10％胎牛血清的RPMI1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上且融合率达到所需量时，消化收集细胞，细胞经过PBS洗涤后计数，调整细胞浓度至约5×107个/mL置于4mL离心管中置冰上备用。
选雌性4～5周龄的NOD/SCID小鼠，皮下异位接种RPMI-8226细胞。抓取小鼠，使其侧位，用75％酒精消毒前肢腋部，用1mL注射器吸取100μL细胞悬液注射至腋部皮下，即1.5×107个细胞/只/100μL。
3.实验动物分组及给药
待肿瘤生长至90～150mm3后，将动物随机分组，每组8只，按不同的给药形式喂养，分别为：
模型对照组：每天灌胃相同体积的空白溶媒(DMSO：0.5％羧甲基纤维素钠：蒸馏水＝1:1:8)；
受试组：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的化合物I-4，I-8溶液。
阳性对照组：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的Pomalidomide溶液。
给药途经为经口灌胃，给药频率为每天一次，连续给药12天，首次给药当天定义为试验第1天，两天一次测量并记录小鼠的肿瘤体积变化。肿瘤体积测量使用游标卡尺，测量肿瘤的长径(a)和短径(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积V(mm3)＝a x b^2/2。实验结束后，解剖小鼠，称量肿瘤重量。数据经GraphPad Prism 6软件进行录入与统计分析。数据均用mean±SEM(Standard Error of Mean，标准误)表示，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P≤0.05被认为差异有统计学意义。
4.实验结果
如图1中A和B及表2所示，实验结果表明，化合物I-4，I-8(10mg/kg)显著抑制RPMI-8226移植瘤的生长，同等剂量下，I-4，I-8对肿瘤生长的抑制效果优于阳性药Pomalidomide。如图1中C所示，实验期间，各组小鼠体重未发生明显变化，实验期间未观察到明显的毒副作用
表2.化合物I-4，I-8对人多发性骨髓瘤RPMI-8226异种移植瘤的抑制作用
实施例21：化合物在体内的抗人多发性骨髓瘤NCI-H929移植肿瘤活性
本实施例中细胞模型选取人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞株，测定化合物对NCI-H929肿瘤细胞NOD/SCID小鼠移植瘤生长的抑制作用。评价方法和结果如下文所述。
1.实验材料和仪器
1.1用于生物活性评价的实验耗材
2.肿瘤模型的建立
将人多发性骨髓瘤NCI-H929用含10％胎牛血清的RPMI1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上且融合率达到所需量时，消化收集细胞，细胞经过PBS洗涤后计数，调整细胞浓度至约5×107个/mL置于4mL离心管中置冰上备用。
选雌性4～5周龄的NOD/SCID小鼠，皮下异位接种NCI-H929细胞。抓取小鼠，使其侧位，用75％酒精消毒前肢腋部，用1mL注射器吸取100μL细胞悬液注射至腋部皮下，即1.5×107个细胞/只/100μL。
3.实验动物分组及给药
待肿瘤生长至90～150mm3后，将动物随机分组，每组8只，按不同的给药形式喂养，分别为：
模型对照组：每天灌胃相同体积的空白溶媒(DMSO：0.5％羧甲基纤维素钠：蒸馏水＝1:1:8)；
对照药物组1：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的Pomalidomide溶液；
对照药物组2：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)的CC-220溶液；
对照药物组3：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的CC-220溶液；
实验化合物组4：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)的化合物I-4溶液；
实验化合物组5：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)的化合物I-4溶液；
实验化合物组6：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)的化合物I-8溶液；
实验化合物组7：每天灌胃10mg/kg(小鼠体重)I-8溶液；
给药途经为经口灌胃，给药频率为每天一次，连续给药10天，首次给药当天定义为试验第1天，两天一次测量并记录小鼠的肿瘤体积变化。肿瘤体积测量使用游标卡尺，测量肿瘤的长径(a)和短径(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积V(mm3)＝a x b^2/2。实验结束后，解剖小鼠，称量肿瘤重量。数据经GraphPad Prism 6软件进行录入与统计分析。数据均用mean±SEM(Standard Error of Mean，标准误)表示，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P≤0.05被认为差异有统计学意义。
4.实验结果
如图2中A及表3所示，实验结果表明，化合物I-4，I-8(3mg/kg及10mg/kg)显著抑制NCI-H929移植瘤的生长，同等剂量下，I-4，I-8(10mg/kg)对肿瘤生长的抑制效果显著优于对照药物Pomalidomide(10mg/kg)。同等剂量下，I-8(3mg/kg)效果优于对照药物CC-220(3mg/kg)。如图2中B所示，实验期间，CC-220(10mg/kg)组体重有下降趋势，其他组别未出现明显的体重下降趋势，且未观察到明显的毒副作用。
表3.化合物I-4，I-8对人多发性骨髓瘤NCI-H929异种移植瘤的抑制作用
实施例22：化合物联合地塞米松在体内的抗人多发性骨髓瘤NCI-H929移植肿瘤活性
本实施例中细胞模型选取人多发性骨髓瘤NCI-H929细胞株，测定化合物及地塞米松单药及联合用药对NCI-H929肿瘤细胞NOD/SCID小鼠移植瘤生长的抑制作用。评价方法和结果如下文所述。
1.实验材料和仪器
1.1用于生物活性评价的实验耗材
2.肿瘤模型的建立
将人多发性骨髓瘤NCI-H929用含10％胎牛血清的RPMI1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，体外传三代后，待细胞生长至80％以上且融合率达到所需量时，消化收集细胞，细胞经过PBS洗涤后计数，调整细胞浓度至约5×107个/mL置于4mL离心管中置冰上备用。
选雌性4～5周龄的NOD/SCID小鼠，皮下异位接种NCI-H929细胞。抓取小鼠，使其侧位，用75％酒精消毒前肢腋部，用1mL注射器吸取100μL细胞悬液注射至腋部皮下，即1.5×107个细胞/只/100μL。
3.实验动物分组及给药
待肿瘤生长至90～150mm3后，将动物随机分组，每组8只，按不同的给药形式喂养，分别为：
模型对照组：每天灌胃相同体积的空白溶媒(DMSO：0.5％羧甲基纤维素钠：蒸馏水＝1:1:8)；
受试组1：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)地塞米松(Dex)溶液；
受试组2：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)I-4溶液；
受试组3：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)I-8溶液；
受试组4：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)地塞米松及3mg/kg(小鼠体重)I-4溶液；
受试组5：每天灌胃3mg/kg(小鼠体重)地塞米松及3mg/kg(小鼠体重)I-8溶液；
给药途经为经口灌胃，给药频率为每天一次，连续给药10天，首次给药当天定义为试验第1天，两天一次测量并记录小鼠的肿瘤体积变化。肿瘤体积测量使用游标卡尺，测量肿瘤的长径(a)和短径(b)，计算肿瘤体积，肿瘤体积V(mm3)＝a x b^2/2。实验结束后，解剖小鼠，称量肿瘤重量。数据经GraphPad Prism 6软件进行录入与统计分析。数据均用mean±SEM(Standard Error of Mean，标准误)表示，采用单因素方差分析(one-way ANOVA)，P≤0.05被认为差异有统计学意义。
4.实验结果
如图3及表4所示，实验结果表明，化合物I-4，I-8(3mg/kg)单药有效抑制NCI-H929移植瘤的生长，地塞米松(3mg/kg)对肿瘤的抑制能力较弱。I-4(3mg/kg)与地塞米松(3mg/kg)联合用药显著抑制NCI-H929移植瘤的生长。与此同时，I-4(3mg/kg)及I-8(3mg/kg)分别与地塞米松(3mg/kg)联合用药的抑制效果显著优于单药，表现出显著的联合作用。
表4.化合物I-4，I-8对人多发性骨髓瘤NCI-H929异种移植瘤的抑制作用
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.式(I)所示的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物：
其中：
X1是N或CH；n为1或2；
R1选自H，C1-10直链或支链烷基，C3-10环烷基；
S/D为单键或者双键，且当其为双键时，R1不存在；
R2和R3分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-烷基，-CN，-NO2,，-N3，-CH(Ph)2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
2.权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物，其中：
(a)X1为CH，n为2；
(b)R1为CH3；
(c)R2为H；
(d)S/D为单键；
(e)R3分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-烷基，-CN，-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
3.权利要求2所述的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物，其中，R3分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-R4，-CN，-NO2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基。
4.权利要求3所述的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物，其中，R3分别独立地选自H，D，卤素，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C8环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-R4，-CN，-NO2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR4R5，-OR4，-COR4，-CO2R4，-CONR4R5，-C(＝NR4)NR5R6，-NR4COR5，-NR4CO2R5，-SO2R4，-NR4SO2NR5R6或者-NR4SO2R5；
R4、R5、R6各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R4和R5)和/或(R5和R6)连同它们所连接的原子一起各可形成如式(II)所示的环，
其中X2选自NH或CH2或O；
A环为5-6元芳族环，包含0-3个杂原子N、S或O；
R7选自H，D，卤素，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；
R8选自H，D，取代或未取代的烷基，取代或未取代的烯基，取代或未取代的炔基，取代或未取代的环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，取代或未取代的杂环基，-S-烷基，-CN，-NO2，-N3，-CH(Ph)2，全氟C1-C4烷基和全氟C1-C4烷氧基，-NR9R10，-OR9，-COR9，-CO2R9，-CONR9R10，-C(＝NR9)NR9R10，-NR9COR10，-NR9CO2R10，-SO2R9，-NR9SO2NR10R11或者-NR9SO2R10；
R9、R10、R11各自独立地为H，D，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中(R9和R10)和/或(R10和R11)连同它们所连接的原子一起各可形成环，所述环选自任选地被取代或未取代的环烷基，饱和或不饱和的杂环、芳基和杂环芳基；
式(II)所示的环更进一步的优选自：
A环为苯环；
R7为H；
X2为NH；
R8为式(Ⅲ)所示的结构：
其中B环是N取代的非芳香环，选自下列任一结构：
R12为H，D，卤素，-CN，-NO2，烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基；其中烷基，杂烷基，烯基，炔基，环烷基，饱和或者不饱和的杂环基，芳基或者杂环芳基如果被取代，则任选地被至少一个的取代基R13所取代，R13为卤素，低级烷基，低级烷氧基，氰基，硝基；
式(Ⅲ)中，B环优选为低级烷基、烯烃基、炔烃、卤素、硝基等取代的哌嗪环或式(Ⅳ)所示的取代哌嗪，
其中C环为5-6元芳族环，包含0-3个杂原子N、S或O芳杂环；
R14为H，D，卤素，低级烷基，低级烷氧基，氰基，硝基或羟基；
n＝0，1，2，3，4或5。
5.权利要求1所述的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物，其中，所述化合物选自：
6.权利要求1-5任一项所述化合物的制备方法，其包括：
合成路线A：化学式A1所示的化合物与苯甲醛和甲基肼反应以制备A2；A2在路易斯酸的催化下成环形成A3；A3被3-溴环戊二酰亚胺取代生成目标产物A4，其中：R2、R3的定义如权利要求1-5任一项所述，
或者
合成路线B：首先以邻甲酰苯甲酸B1为起始原料在加热条件下与水合肼缩合得到酞嗪酮B2，B2与2-溴戊二酸二甲酯(B10)进行取代反应得到B3，再经氨基钠碱催化进行缩环得到B4，其中关键中间体B10是以戊二酸B7为原料，采用“一锅法”依次经过氯化亚砜酰化，液溴取代和甲醇酯化反应得到B8，B9和B10，
或者
合成路线C：化合物A4的合成同路线A，不饱和的含氮非芳香环化合物R和4-溴甲基苯甲酸甲酯发生取代反应，得到C5，C5的苯甲酸甲酯部分先完全还原为醇(化合物C6)后，再经不完全氧化为醛C7，最后，C7再与前述化合物A4的芳香氨基发生还原胺化反应，使二者形成亚胺相连得到目标产物，其中R为式(III)中定义的B环，
或者
合成路线D：1-叔丁氧羰基哌嗪和卤代芳环化合物R在Pd2(dba)3为催化剂，X-Phos为配体，NaOtBu为碱的条件下发生Buchwald–Hartwig碳氮偶联反应，生成化合物D5，化合物D5脱去N上的Boc保护基得到D6，后续合成步骤与合成路线C一致，依次经过4-溴甲基苯甲酸甲酯取代，DIBAL还原，二氧化锰氧化，分别得到化合物D7，D8，D9，化合物D9与A4发生还原胺化反应，得到目标化合物，
7.药物组合物，其至少包括一种权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，
优选地，所述的药学上可接受的载体或赋形剂包括：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血白蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛脂。
8.联合药物，其包括权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药学可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物和至少一种额外的药物，其中所述至少一种额外的药物为化学治疗剂或免疫调节剂(比如免疫检查点抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、抗生素类药、烷化剂、抗代谢药、激素药、免疫活性剂、干扰素类活性剂和混合活性剂)。
9.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物或权利要求7的药物组合物或权利要求8的联合药物在制备用于治疗和/或预防与CRL4CRBN E3泛素连接酶相关的疾病的药物中的用途；优选地，所述的疾病包括癌症、疼痛、神经系统疾病和免疫系统疾病。
10.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药物上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物或权利要求7的药物组合物或权利要求8的联合药物在制备用于治疗和/或预防癌症疾病的药物中的用途，所述癌症疾病包括：各类白血病，多发性骨髓瘤，各种恶性淋巴瘤如非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症，结节性红斑，自身免疫疾病如系统性红斑狼疮，骨髓异常增生综合征，乳腺癌，消化道癌症，各类型肺癌，肝癌，胰腺癌，皮肤癌，头颈癌，黑色素瘤，子宫癌，卵巢癌，各种内分泌腺癌，肾或输尿管癌，CNS肿瘤中的一种或几种。
11.权利要求1-5中任一项所述的化合物、其药物上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物或权利要求7的药物组合物或权利要求8的联合药物，可以适宜途径进行给药，所述的适宜途径如口服、舌下、直肠、胃肠外、注射(皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉注射)、肺、鼻、舌、颊、皮肤、粘膜、结膜、局部给药或以植入物的形式给药。
12.权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物在制备蛋白靶向降解剂(PROTAC)中的用途，
优选地，所述的化合物或其药学上可接受的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体、溶剂化物或多晶型物作为CRL4CRBN E3泛素连接酶的配体用于制备蛋白靶向降解剂(PROTAC)。
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