CN116574151A - 一种醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法，所述制备方法包括步骤(1)：在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，式II所示化合物与式III‑2所示化合物反应得到醋酸阿比特龙或其中间体。本发明的方法成本低、收率高、操作简单、适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体地说，涉及一种醋酸阿比特龙及其中间体的制备方法。
背景技术
前列腺癌(prostate cancer，PCA)是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤，仅次于肺癌，是全球男性第二大常见的恶性肿瘤，死亡率排名第六位，大约1/9的男性在其一生中会被诊断为前列腺癌，因此被称之为“男性杀手”。当前，全球前列腺癌发病率呈增加态势，2020年全球约新增150万例，占男性新发肿瘤病例的15％，预计到2022年，全球前列腺癌患病人数将达到1100万人。
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和泼尼松或泼尼松龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性前列腺癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性前列腺癌的治疗。
目前制备醋酸阿比特龙的方法主要有以下几种：
一、WO9509178报道的合成方法：以去氢表雄酮(DHEA)为原料，先在硫酸肼催化下与水合肼成腙，再在四甲基胍(TMG)催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物，然后碘化物在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙，最后3位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙。
该路线第一步反应时间需要5天，第3步反应时间需要4天，生产周期过长，且总收率仅36.9％，工艺中还需要用到水合肼、碘、四甲基胍等恶臭试剂，环境污染大，因此不适合工业化大生产。
二、WO2006021777报道的合成方法：以醋酸去氢表雄酮为原料，在三乙胺等碱的催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，然后出于纯化目的，与甲磺酸成盐得醋酸阿比特龙的甲磺酸盐，得到纯度为96.4％的甲磺酸醋酸阿比特龙的总收率为32.8％。由于三氟甲磺酸酐价格昂贵，造成该合成方法生产成本高，而且三氟甲磺酸酐具有较强的吸湿性和腐蚀性，使用风险较大，反应过程中还会生成3-去羟阿比特龙，这个杂质通过重结晶很难除去，一般需要通过柱层析除去。
CN103864878A公开了两种不使用二乙基(3-吡啶基)硼烷的制备方法，如下面的路线3和路线4所示：
路线3的原料同路线2一样，所用的三氟甲磺酸酐价格昂贵，反应过程中还会生成3-去羟阿比特龙，这个杂质通过重结晶很难除去，一般需要通过柱层析除去。路线4的原料，碘代物的制备同路线1一样存在反应时间长、环境污染、生产上操作复杂等弊端。
因此，本领域仍然需要寻找成本低、收率高、操作简单且适合工业化大生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种收率高、成本低且适合工业化生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法，该制备方法包括步骤：(1)在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，式II所示化合物与式III-2所示化合物反应得到式I所示化合物；
反应式如下：
其中，R1选自氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、三烷基硅基或二烷基芳基硅基，所述三烷基硅基和二烷基芳基硅基中的烷基为C1-C3烷基，
R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、二甲胺基酰基或二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基，
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：
卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基，醚基，硝基等，
M为镁，铁，锌，铜，锡，锰，铋或铟，
X为氟、氯、溴、碘或M的等配位阴离子，优选地，所述M的等配位阴离子选自特戊酸根或醋酸根，
所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐，或其组合。
在另一优选例中，反应体系中还存在配体，所述配体选自含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合。
在另一优选例中，反应体系中还存在助剂，所述助剂选自碱金属盐。
在另一优选例中，反应体系中还存在配体和助剂，所述配体选自含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合，所述助剂选自碱金属盐。
在另一优选例中，R1选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基或三烷基硅基，所述三烷基硅基中的烷基为C1-C3烷基。在另一更优选例中，R1选自乙酰基。
在另一优选例中，R2选自C1-C6酰基，或取代或未取代的苯甲酰基。在另一更优选例中，R2选自乙酰基。
在另一优选例中，M为镁，锌，锡，或锰
在另一优选例中，X为溴或碘。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自氯化钯、醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、氯化铁、氯化亚铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁、氯化钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴、氯化镍、溴化镍、醋酸镍、三环己膦氯化镍，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，式II所示化合物与式III-2所示化合物的摩尔比为1:1.0～4.0。在另一更优选例中，式II所示化合物与式III-2所示化合物的摩尔比为1:1.0～2.0。
在另一优选例中，步骤(1)中，式II所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.3。在另一更优选例中，式II所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:0.01～0.2。
在另一优选例中，步骤(1)中，III-2所示化合物的滴加温度为-30℃～25℃，反应温度为0～70℃。在另一更优选例中，步骤(1)中，反应温度为室温～50℃。
在另一优选例中，所述配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉，或它们的衍生物。
在另一优选例中，式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3。在另一更优选例中，式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.01～0.2。
在另一优选例中，所述助剂选自氯化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钾、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠，氯化锂、碳酸锂，或其组合。
在另一优选例中，步骤(1)中，式II所示化合物与所述助剂的摩尔比为1:0.1～3。在另一更优选例中，式II所示化合物与所述助剂的摩尔比为1:1～2。
在另一优选例中，式II所示化合物中，R2为乙酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化镁，所述金属催化剂为PdCl2，所述配体为三苯基膦，以及所述助剂为醋酸钠。
在另一优选例中，式II所示化合物中，R2为乙酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化锌，所述金属催化剂为无水氯化铁，所述配体为四甲基乙二胺(TMEDA)，以及所述助剂为醋酸钾。
在另一优选例中，式II所示化合物中，R2为对苯甲磺酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化锡，所述金属催化剂为醋酸镍，所述配体为三环己基膦，以及所述助剂为碳酸钠。
在另一优选例中，式II所示化合物中，R2为苯甲酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化锰，所述金属催化剂为碘化亚铜，所述配体为L-脯氨酸，以及所述助剂为无水磷酸钾。
在另一优选例中，上述制备方法还包括以下步骤：
(1-a)式IV所示化合物与酰基化试剂反应形成式II所示化合物；
反应式如下：
其中，用于生成R1的酰化试剂选自R1-卤素、R1-O-R1或用于生成R2的酰化试剂选自R2-卤素、R2-O-R2或/>
在另一优选例中，用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷，
在另一优选例中，用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯，或取代或未取代的苯甲酸酐。
本发明另一方面提供了一种阿比特龙的制备方法，该制备方法包括步骤(2)：将上述醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法得到的式I所示化合物脱保护基生成阿比特龙，反应式如下：
本发明再一方面提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，该制备方法包括步骤(3)：将上述阿比特龙的制备方法得到的阿比特龙与醋酸酐反应，得到醋酸阿比特龙，反应式如下：
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。与现有技术相比，本发明的方法成本低，收率高，且非常适合工业化生产。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。C1-C3烷基表示含1～3个碳的烷基。C1-C6烷基表示含1～6个碳的烷基。
除非另有表述，术语“C1-C6酰基”表示C1-C6烷基-(C＝O)-。
如本文所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘。
如未特别说明，术语“溶液”指水溶液。如未特别说明，溶液指质量浓度。
式I所示化合物的制备方法
在本发明的一个具体实施例中，醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法包括步骤：在溶剂中，在金属催化剂的存在下，式II所示化合物与式III-2所示化合物反应得到式I所示化合物。
反应式如下：
R1选自氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基、三烷基硅基或二烷基芳基硅基，所述三烷基硅基和二烷基芳基硅基中的烷基为C1-C3烷基；R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、二甲胺基酰基、二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；M为镁，铁，锌，铜，锡，锰，铋或铟等金属离子；R1和R2可以相同也可以不同；X为氟、氯、溴、碘或M的等配位阴离子，优选地，所述M的等配位阴离子选自特戊酸根或醋酸根，所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐，或其组合。
在一个具体实施例中，上述制备方法的反应体系还包括配体和/或助剂。所述配体选自含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合，所述助剂选自碱金属盐。配体和助剂的作用是增加反应的活性，不加配体和助剂式II所示化合物与式III-2所示化合物也可以进行反应。
式II所示化合物与式III-2所示化合物的摩尔比没有特别限定，可按照此类反应的常规用量，较佳地为1:1～4，更佳地1:1～2，如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0。式II所示化合物与金属催化剂的摩尔比没有特别限定，可按照此类反应的常规用量，较佳地为1:0.005～0.3，更佳地为1:0.01～0.2，如1:0.03、1:0.05；1:0.07、1:0.1。式II所示化合物与所述配体的摩尔比没有特别限定，可按照此类反应的常规用量，较佳地为1:0.005～0.3；更佳地为1:0.01～0.2，如1:0.01、1:0.02、1:0.05、1:0.06、1:0.08、0.1。式II所示化合物与所述助剂的摩尔比没有特别限定，可按照此类反应的常规用量，较佳地为1:0.1～3，更佳地为1:1～2，如1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0。
III-2所示化合物的滴加温度为-30℃～25℃，反应温度为0℃～70℃，更优选反应温度为室温～50℃。
反应所用溶剂包括但不局限于：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚和甲苯。
可用于本发明的“金属催化剂”是金属盐，包括但不局限于钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐。钯盐包括但不局限于氯化钯、醋酸钯、氯化钯、三氟甲烷磺酸钯或其组合。铜盐包括但不局限于碘化亚铜、醋酸铜、氯化铜或其组合。铁盐包括但不局限于氯化铁、氯化亚铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁。钴盐包括但不局限于氯化钴、硫酸钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴。镍盐包括但不局限于氯化镍、溴化镍、醋酸镍、三环己膦氯化镍。
可用于本发明的配体包括但不局限于含磷配体、氨基酸配体、含氮配体。“含磷配体”是指含有磷的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体，该含磷配体包括但不局限于三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦，及其它们的衍生物。“含氨基酸配体”是指含有氨基酸的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体，该含氨基酸配体包括但不局限于L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸，及它们的衍生物。“含吡啶环配体”是指含有吡啶环的可与金属催化剂形成配位催化剂以增加催化剂的活性的配体，该含吡啶环配体包括但不局限于吡啶、2，2-联吡啶、1,10-菲啰啉，及它们的衍生物。
可用于本发明的助剂包括但不局限于碱金属盐。碱金属盐包括但不局限于氯化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钾、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠、氯化锂、碳酸锂。
式III-2所示化合物的制备方法
典型地，式III-2所示化合物可通过3-溴吡啶与异丙基氯化镁发生格氏交换，再加入金属盐或金属粉末发生转金属化生成吡啶金属盐。本发明对式III-2所示化合物的制备方法没有特别有要求，可使用本技术领域常用的方法或参考本发明的方法进行。在本发明的一个具体实施中，制备式III-2所示化合物的反应式如下：
其中，3-溴吡啶可用廉价的3-氯吡啶代替，溶剂一般为四氢呋喃等醚类溶剂，制备成功的吡啶金属盐溶液应尽快使用，以免变质。
式II所示化合物的制备方法
典型地，式II所示化合物可通过脱氢表雄甾酮经3位醚化或酰化和17位酰化或磺酰化得到。本发明对酰化方法没有特别有要求，可使用本技术领域常用的方法或参考本发明的方法进行。
在本发明的一个具体实施中，式II所示化合物的制备方法包括以下步骤：
(1-a)式IV化合物与酰基化试剂反应形成式II所示化合物；
反应式如下：
其中，用于生成R1的酰化试剂可选自R1-卤素、R1-O-R1、用于生成R2的酰化试剂可选自R2-卤素、R2-O-R2、/>
本发明的主要优点包括：
本发明使用的酰化试剂成本低，克服了现有技术原料昂贵、成本高等缺陷，提供了一种成本低，收率高，并适宜于工业化生产的醋酸阿比特龙制备方法。
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮1.44Kg(5.0mol)，对甲苯磺酸86.0g(0.5mol,0.1equiv)，醋酸异丙烯酯10.0L，反应混合物升温至120±5℃，常压蒸馏2小时，蒸馏至剩余物料体积约为3L，停止蒸馏，继续保温搅拌3小时。降温至0～5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到5L水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到3L乙醇中，室温打浆30分钟，降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得到17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯1.72Kg，摩尔收率92.2％，HPLC纯度99.2％。
带搅拌的三口反应瓶中加入3-溴吡啶(1当量，7.5mol，1185g)，加入2.7L四氢呋喃，反应液冷却到-20℃，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂的THF溶液(1.3M，1.0当量，7.5mol，5.8L)，反应混合物升到室温，搅拌6小时以上，得到吡啶格氏试剂(浓度约1mol/L)。
反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯744.0g(2.0mol)，醋酸钠164g(2.0mol)，PdCl2(PPh3)2(相当于，金属催化剂为PdCl2，配体为PPh3)，14.1g(0.02mol)，四氢呋喃8.0L，搅拌溶清，降温至-30℃滴加吡啶格氏四氢呋喃溶液2.0L(2.0mol)，滴加完毕后反应混合物升温至室温，搅拌5小时。TLC监控反应结束后，缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭，减压浓缩至干。加入二氯甲烷溶解浓缩物，过滤，滤液依次用2L 1N盐酸水溶液，2L 1N碳酸氢钠水溶液，2L 1NEDTA二钠溶液，2L水洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入3L90％乙醇水溶液，升温至回流，使溶清。两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品716.6g，摩尔收率为91.6％，HPLC纯度为98.2％，阿比特龙杂质占0.6％。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙667.2g，纯度为99.8％。
经质谱和核磁检测确证为醋酸阿比特龙。
ESI-MS(m/z)：414[M+Na]+；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.93(s,1H)，8.82(d,1H)，8.64(d,1H)，8.07～8.04(dd,1H)，6.56(s,1H)，5.39(d,1H)，4.48～4.42(m,1H)，2.32～2.27(m,3H)，2.14～2.09(m,2H)，2.04～2.01(m,1H)，1.99(s,3H)，1.86～1.77(m,2H)，1.74～1.64(m,3H)，1.60～1.52(m,3H)，1.45～1.39(m,1H)，1.11～1.01(m,2H)，1.05(s,3H)，1.04(s,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):170.6，151.8，148.1，148.0，140.1，133.0，133.8，129.3，123.1，122.4，74.0，57.6，50.4，47.4，36.9，38.2，37.0，35.3，31.9，31.6，30.5，27.8，21.5，20.9，19.4，16.7。
配体和助剂的作用是为了增加反应活性，但不加配体和助剂时，该反应也能进行，但反应液中目标产物的含量下降，以实施例1的步骤2的反应条件作为模型实验，相同实验条件下(反应底物及其用量、催化剂(若存在于反应体系中)及其用量、配体(若存在于反应体系中)及其用量、助剂(若存在于反应体系中)及其用量、溶剂、反应温度等均与实施例1的步骤2相同)，不添加配体和/或助剂时的反应结果见下表1。
表1
| 实施例 | 催化剂 | 配体 | 助剂 | 偶联反应液纯度 | 粗品收率 |
| 1-1 | PdCl2 | PPh3 | 醋酸钠 | 96.3％ | 91.6％ |
| 1-2 | PdCl2 | / | 醋酸钠 | 72.0％ | 55.6％ |
| 1-3 | PdCl2 | PPh3 | / | 84.2％ | 68.9％ |
| 1-4 | / | PPh3 | 醋酸钠 | 0 | 0 |
从上表1可以看出，实施例1-2的反应体系中没有配体，TLC监控反应结束后，HPLC检测反应液，目标产物的含量为约72.0％。实施例1-3的反应体系中没有助剂，TLC监控反应结束后，HPLC检测反应液，目标产物的含量为约84.2％。明显低于实施例1-1中反应液的目标产物的含量。实施例1-4的反应体系中没有催化剂，偶联反应不能发生。
实施例2
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，三乙胺6.1g(0.06mol)，搅拌使溶清，将混合物降温至0～5℃，向其中缓慢滴加丙酰氯4.9g(52.5mmol)，滴加完毕后，将反应混合物升温至室温，保温搅拌3小时。TLC监控反应结束后，向反应液中缓慢加入50mL水。静置，分层，分去水层，有机层利用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入对甲苯磺酸0.9g(5.0mmol)，醋酸异丙烯酯100mL，升温至120±5℃，常压蒸馏1小时。蒸馏至剩余物料体积约为50mL，停止蒸馏，继续保温搅拌2小时。反应混合物降温至0～5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到80mL水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到30mL乙醇中，室温打浆30分钟，降温至0～5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯17.7g，摩尔收率91.5％，HPLC纯度99.3％。
取按照实施例1制备的吡啶格氏试剂(浓度约1mol/L)200ml加入三口烧瓶中，冷却至0℃，搅拌情况下加入锌粉13.0g(0.2mol)，待加料结束，升温至室温继续搅拌3小时，制得吡啶锌试剂，待用。
向反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯7.7g(0.02mol)，2-甲基四氢呋喃50mL，无水氯化铁0.64g(0.004mol)，TMEDA2.3g(0.02mol)，醋酸钾5.88g(0.06mol)，室温下滴加吡啶锌试剂30ml(0.03mol)，剧烈搅拌，升温至50℃，反应5小时。TLC监控反应结束后，趁热过滤，滤液浓缩至干。向浓缩物中加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，回流3小时，冷却至室温，加入100mL水，陈化30分钟，过滤，滤饼真空干燥得阿比特龙5.7g，摩尔收率81.7％。
经质谱和核磁氢谱检测确证为阿比特龙。
ESI-MS(m/z)：372[M+Na]+。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):8.58(s,1H)，8.43(d,1H)，7.76～7.74(d,1H)，7.34～7.32(q,1H)，6.11(s,1H)，5.30(s,1H)，4.62(d,1H)，2.19～2.10(m,3H)，2.07～2.02(m,3H)，1.77(m,1H)，1.69～1.61(m,4H)，1.53～1.51(m,2H)，1.37～1.35(m,2H)，1.01～0.96(m,8H)。
向反应瓶中加入阿比特龙5.7g(0.016mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)，滴加完毕后，反应混合物升温至室温，保温反应3小时。过滤除去不溶物，滤液依次利用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，向浓缩物中加入20mL90％乙醇水溶液，升温至回流，使混合物溶清，并在2小时降温至0～5℃，析晶，过滤，滤饼真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品5.9g，摩尔收率为92.5％，HPLC纯度97.8％。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙5.1g，纯度为99.5％。
实施例3
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，三乙胺6.1g(0.06mol)，搅拌使溶清，混合物降温至0～5℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷5.7g(52.5mmol)，滴加完毕，混合物升温至室温，保温搅拌4小时。TLC监控反应结束后，向反应液中缓慢加入水50mL。静置，分层，分去水层，有机层利用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。向浓缩物中加入叔丁醇钾5.6g(0.05mol)和四氢呋喃100mL，搅拌10分钟，混合物降温至0～5℃，缓慢投入对甲苯磺酸酐16.3g(0.05mol)，升温至60～65℃，保温搅拌5小时。TLC监控反应结束后，反应液减压浓缩至剩余物料体积约为50mL，向其中加入80mL水，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到30mL乙醇中，室温打浆30分钟。浆液降温至0～5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得17-对甲苯磺酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯21.2g，摩尔收率82.6％，HPLC纯度98.3％。
取按照实施例1制备的吡啶格氏试剂(浓度约1mol/L)200ml加入三口烧瓶中，冷却至0℃，搅拌情况下加入无水氯化锡52.0g(0.2mol)，待加料结束，升温至室温继续搅拌3小时，制得吡啶锡试剂，待用。
向反应瓶中加入17-对甲苯磺酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯10.3g(0.02mol)，醋酸镍0.35g(0.002mol)，三环己基膦0.56g(0.002mol)，碳酸钠2.12g(0.02mol)，乙二醇二甲醚50mL，搅拌均匀后室温下向其中加入吡啶锡试剂20ml，反应混合物升温至40℃，搅拌5小时。TLC监控反应结束后，降温至室温，过滤，浓缩滤液至干，浓缩物加入到50mL乙醇和10mL 30％氢氧化钠溶液中，升温至回流，搅拌5小时，混合液冷却至室温，加入100mL饮用水，陈化30分钟，过滤，滤饼真空干燥得阿比特龙4.6g，摩尔收率66.1％。
向反应瓶中加入阿比特龙4.6g(0.013mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺2.0g(0.02mol)，混合物降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐2.0g(0.02mol)，滴加完毕，升温至室温，保温反应3小时。过滤除去不溶物，滤液依次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水升温至回流，使混合物溶清，并在两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，滤饼真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品4.8g，摩尔收率为94.4％，HPLC纯度98.0％。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙4.0g，纯度为99.5％。
实施例4
向反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，叔丁醇钾11.2g(0.1mol)，DMF50mL，搅拌10分钟，混合物降温至0～5℃，向其中缓慢加入碘甲烷7.1g(0.05mol)，反应混合物升温至40℃，搅拌过夜，向其中加入水200ml，过滤，滤饼直接烘干，滤饼用100mL四氢呋喃溶解，加入苯甲酸酐12.4g(0.55mol)，回流反应，保温搅拌5小时。TLC监控反应结束后，反应液减压浓缩至剩余物料体积约为50mL，向其中加入80mL水，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入到50mL水中，搅拌30分钟，过滤，滤饼加入到30mL乙醇中，室温打浆30分钟。浆液降温至0～5℃，搅拌30分钟，过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-甲醚16.8g，摩尔收率83.0％，HPLC纯度97.5％。
取按照实施例1制备的吡啶格氏试剂(浓度约1mol/L)200ml加入到三口烧瓶中，冷却至0℃，向其中加入甲苯100ml，搅拌情况下加入无水氯化锰25.2g(0.2mol)，加料结束后，反应混合物升温至室温继续搅拌3小时，制得吡啶锰试剂，待用。
向反应瓶中加入17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-甲醚8.1g(0.02mol)，碘化亚铜0.38g(0.002mol)，L-脯氨酸0.23g(0.002mol)，无水磷酸钾6.4g(0.03mol)，四氢呋喃40mL，缓慢滴加吡啶锰试剂33ml，剧烈搅拌，反应混合物升温至50℃，搅拌6小时。TLC监控反应结束后，趁热过滤，滤液浓缩至干，再用二氯甲烷带蒸一次。浓缩物中加入50mL二氯甲烷溶解，降温至0℃，缓慢加入三溴化硼5mL，搅拌3小时，缓慢滴加甲醇10mL淬灭，加入100mL水，静置，分层，分出有机层浓缩至干，用60％乙醇水溶液结晶，过滤，真空干燥得阿比特龙4.9g，摩尔收率70.2％。
向反应瓶中加入阿比特龙4.9g(0.014mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)，混合物降温至0～5℃，向其中缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)，滴加完毕，升温至室温，保温反应3小时，过滤除去不溶物，滤液依次利用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤，减压浓缩至干，浓缩物加入到20mL90％乙醇水中，升温至回流，使溶清，溶液两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品5.2g，摩尔收率为95.0％，HPLC纯度98.0％。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙4.7g，纯度为99.6％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种醋酸阿比特龙或其中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：(1)在有机溶剂中，在金属催化剂存在下，式II所示化合物与式III-2所示化合物反应得到式I所示化合物；
反应式如下：
R1选自氢、C1-C6烷基、苯基、苄基、C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、三烷基硅基或二烷基芳基硅基，所述三烷基硅基和二烷基芳基硅基中的烷基为C1-C3烷基，
R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、二甲胺基酰基、二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基，
所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：
卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、醚基、硝基，
M为镁、铁、锌、铜、锡、锰、铋或铟，
X为氟、氯、溴、碘或M的等配位阴离子，优选地，所述M的等配位阴离子选自特戊酸根或醋酸根，
所述金属催化剂选自钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐，或其组合。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应体系中还可存在配体和/或助剂，
所述配体选自含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合，
所述助剂选自碱金属盐。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，R1选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、三烷基硅基、更优选乙酰基，和/或
R2选自C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基，更优选乙酰基，和/或
M为镁、锌、锡或锰，和/或
X为氯或溴。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)具有一个或多个选自下组的特征：
所述金属催化剂选自双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、硫酸铜、氯化铁、氯化亚铁、乙酰丙酮铁、乙酰丙酮亚铁、氯化钴、醋酸钴、乙酰丙酮钴、氯化镍、溴化镍、醋酸镍、三环己膦氯化镍，或其组合，
所述有机溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、乙醚、甲苯，或其组合，
式II所示化合物与式III-2所示化合物的摩尔比为1:1.0～4.0，更优选为1:1.0～2.0，
式II所示化合物与所述金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.3；更优选为1:0.01～0.2，
III-2所示化合物的滴加温度为-30℃～25℃，反应温度为0～70℃，更优选反应温度为室温～50℃。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
所述配体选自三苯基膦、三环己膦、三叔丁基膦、L-脯氨酸、丙氨酸、甲硫氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉，或它们的衍生物，和/或
式II所示化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3；更优选为1:0.01～0.2，和/或
所述助剂选自氯化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、碳酸氢钾、磷酸钾、醋酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠，氯化锂、碳酸锂，或其组合，和/或
式II所示化合物与所述助剂的摩尔比为1:0.1～3；更优选为1:1～2。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，
式II所示化合物中，R2为乙酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化镁，所述金属催化剂为PdCl2，所述配体为三苯基膦，以及所述助剂为醋酸钠，或
式II所示化合物中，R2为乙酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化锌，所述金属催化剂为无水氯化铁，所述配体为四甲基乙二胺，以及所述助剂为醋酸钾，或
式II所示化合物中，R2为对苯甲磺酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化锡，所述金属催化剂为醋酸镍，所述配体为三环己基膦，以及所述助剂为碳酸钠，或
式II所示化合物中，R2为苯甲酰基，III-2所示化合物为3-吡啶溴化锰，所述金属催化剂为碘化亚铜，所述配体为L-脯氨酸，以及所述助剂为无水磷酸钾。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：
(1-a)式IV所示化合物与酰基化试剂反应形成式II所示化合物；
反应式如下：
其中，用于生成R1的酰化试剂选自R1-卤素、R1-O-R1或用于生成R2的酰化试剂选自R2-卤素、R2-O-R2或/>
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，用于生成R1的酰化试剂选自C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯或三甲基氯硅烷，和/或
用于生成R2的酰化试剂选自醋酸异丙烯酯或取代或未取代的苯甲酸酐。
9.一种阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤(2)：将权利要求1至8任一项所述的制备方法得到的式I所示化合物脱保护基生成阿比特龙，反应式如下：
10.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤(3)：将权利要求9所述的制备方法得到的阿比特龙与醋酸酐反应，得到醋酸阿比特龙，反应式如下：
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