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CN116554122A - α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物 - Google Patents

α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物 Download PDF

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CN116554122A CN202310777411.0A CN202310777411A CN116554122A CN 116554122 A CN116554122 A CN 116554122A CN 202310777411 A CN202310777411 A CN 202310777411A CN 116554122 A CN116554122 A CN 116554122A
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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种α‑酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物，所述化合物的结构通式如式I所示：其中，R1为C1‑C6的烷基或环烷基，或者为OR2，其中R2为C1‑C8的烷基或环烷基，或者为NR3R4，其中R3、R4为各自独立的C1‑C6的烷基或环烷基；或者为具有如下结构的胺基：；其中，X和Y为各自独立的C1‑C5的亚甲基，Z表示CH2、O、S、NH中的一种。本发明中的化合物能够有效的抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑色素的合成，具有良好的皮肤美白效果；与现有技术相比，本发明中的化合物分子空间结构发生较大变化，与酪氨酸酶作用靶点增多，溶解性能提升，实现更好的效果。

Description

α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物及其组合物。
背景技术
皮肤色素沉着，典型的如黄褐斑、雀斑以及炎症后色素沉着是许多患者寻求就医的主要美容问题。人体表皮细胞中的黑色素是内源性的皮肤色素沉着的主要原因。在正常的生理情况下，黑色素的形成可以保护皮肤免受紫外线伤害，防止DNA受到光线辐射受损，但是过量的黑色素又会导致皮肤色素沉着。
黑色素生成是一个复杂的途径，涉及酶和化学催化反应之间的组合。黑色素主要由黑素细胞合成与分泌。黑素细胞与周围的角质细胞聚集形成树枝状结构。黑素小体是黑素细胞的特殊细胞器，其内包含黑素颗粒，黑素颗粒的合成、储存与转运均在黑素小体中进行。黑色素生成后从黑素细胞的树突尖传递至角质形成细胞。黑素细胞产生两种类型的黑色素：真黑素和褐黑素。其中，黑色素生成过程是由酪氨酸通过酪氨酸酶（TYR）氧化成多巴醌开始的，而多巴醌的形成是黑色素合成中的一个限速步骤。多巴醌形成后，可以在半胱氨酸或谷胱甘肽存在下被进一步转化，最后产生褐黑素，也可以由分子内环化并进一步氧化经过环多巴产生多巴色素，并最后在酪氨酸相关蛋白TRP-1、TRP-2的作用下被转化为真黑素。在这之中，尽管TYR，TRP-1和TRP-2这三种酶都参与黑素生成途径，但TYR才是黑素生成的唯一必需酶，抑制该酶活性将直接影响黑素合成的速率与数量，减少色素沉着，是目前市场美白剂主要研究方向。
目前许多外用产品可用于治疗色素沉着症，这些产品含有多种不同的活性成分，以减少黑色素的产生和/或分布。其中，较为常见的有氢醌、曲酸和熊果苷等。然而，现有的常见技术方案往往存在令人难以忽视的安全性风险，如氢醌可能会造成外源性褐黄病以及永久性皮肤白斑。熊果苷作为氢醌的衍生物，其在某些条件下释放氢醌的风险亦难以忽视。而曲酸由于其潜在的内分泌干扰特性，其使用一直备受争议。2013年，日本化妆品公司佳丽宝在产品中添加杜鹃花醇，以减少黑色素的产生，但导致了严重的副作用白斑症状，最终召回撤市，其产品受害者仍有相当部分至今尚未恢复。
具有间苯二酚结构单元的许多化合物也具有抑制酪氨酸酶、减少黑色素产生的效能，被应用于各类商品化美白产品中。如异丁酰氨基噻唑基间苯二酚、二甲氧基甲苯基-4-丙基间苯二酚、苯乙基间苯二酚、丁基间苯二酚和己基间苯二酚等等。这一类化合物通常具有较好的体外酪氨酸酶抑制活性，但往往具有水溶性不佳、容易降解变色/产生异味、刺激性强等缺点。
因此，开发安全高效且便于应用的新型美白产品是迫切的需求。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种能够有效的抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑色素的合成的α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物。
为实现上述目的，本发明中采用的技术方案如下：
α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物，结构通式如式I所示：
其中，R1为C1-C6的烷基或环烷基，或者为OR2，其中R2为C1-C8的烷基或环烷基，或者为NR3R4，其中R3、R4为各自独立的C1-C6的烷基或环烷基；
或者为具有如下结构的胺基：；其中，X和Y为各自独立的C1-C5的亚甲基， Z表示CH2、O、S、NH中的一种。
进一步的，所述化合物以游离的形式存在，或者以其药学上可接受的盐或酯存在。
含有前述所述的α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物的组合物。该组合物为美容或皮肤病学制剂。
进一步的，所述组合物中α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物的添加量为制剂总重量的0.000001%至10%。
采用本发明中技术方案具有以下有益效果：
(1)本发明中的化合物能够有效的抑制酪氨酸酶的活性，抑制黑色素的合成，具有良好的皮肤美白效果。
(2)本发明中的化合物通过技术改进，与现有技术相比，分子空间结构发生较大变化，与酪氨酸酶作用靶点增多，溶解性能提升，实现更好的效果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
4-(2,4-二甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-胺也以通过已公开的方法（文献US2011/0230486）方便的制备或直接使用市售试剂。
实施例1：
氮气保护下，将4-(2,4-二甲氧基苯基)-1,3-噻唑-2-胺（1.5 g）分散于干燥二氯甲烷（30 mL）中，降温至-5~10℃，滴加三溴化硼的二氯甲烷溶液（2.0 M, 19 mL）并保温反应24h。反应完成后滴加甲醇淬灭，反应液浓缩并使用乙酸乙酯（100 mL）分散，有机相使用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。浓缩有机相，过滤，并使用少量冷醋酸异丙酯洗涤，20-30℃下真空干燥得0.69g 4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚，棕色固体，不经纯化直接用于后续反应。
实施例2:
4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.50 g）溶于无水THF（10 mL）中，于0~10℃下滴加2-氧代丙酰氯（可由文献方法Org. Synth. 1983, 61, 1取得，0.42 g）的无水THF（1.6mL）溶液。滴加完毕后，保温反应过夜，随后加入甲胺（33%乙醇溶液，3 mL）并搅拌2 h。真空下浓缩去除溶剂后，混合物用1N HCl调酸，使用异丙醇-水重结晶获得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-氧代丙酰胺0.28 g，类白色固体。ESI-MS：m/z 301.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.05(s, 1H), 10.97(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.57(m, 1H),7.43(s, 1H), 6.44(m, 1H), 6.35(m, 1H), 2.15(s, 3H).
实施例3：
4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.43 g）溶于无水THF（8 mL）中，于0~10℃下滴加草酰氯单乙酯（0.50 g）的无水THF（2 mL）溶液。滴加完毕后，保温反应过夜，随后加入甲胺（33%乙醇溶液，2.5 mL）并搅拌2 h。真空下浓缩去除溶剂后，混合物使用柱层析（硅胶，二氯甲烷-甲醇）分离获得2-((4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯0.38 g，白色固体。ESI-MS：m/z 309.0 [M+H]+ ，331.0 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6):12.13(s, 1H), 10.20(s, 1H), 9.64(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.44(s, 1H), 6.50(m,1H), 6.44(m, 1H), 4.30(s, 2H), 1.30(t, 3H).
实施例4：
2-环丙基-2-羰基乙酸（0.21 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，投入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用柱层析纯化（硅胶，二氯甲烷-甲醇）得2-环丙基-N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺0.14 g，类白色固体。ESI-MS：m/z 327.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.01(s, 1H), 10.10(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.53(m, 1H),7.40(s, 1H), 6.45(m, 1H), 6.34(m, 1H), 1.81(m, 1H), 0.97(m, 2H), 0.75(m, 2H).
实施例5：
2-环己基-2-氧代乙酸（0.28 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用柱层析纯化（硅胶，二氯甲烷-甲醇）得2-环己基-N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺0.23 g，白色固体。ESI-MS：m/z 369.1 [M+Na]+；1H NMR(400MHz, DMSO-d 6): 12.09(s, 1H), 10.13(s, 1H), 9.64(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.43(s,1H), 6.42(m, 1H), 6.33(m, 1H), 2.31(m, 1H) 1.80(m, 2H), 1.62-1.37(m, 8H).
实施例6:
2-氧代-2-(丙-2-基氨基)乙酸（0.24 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-N’-异丙基草酰胺0.16 g，白色粉末。ESI-MS：m/z 322.1 [M+H]+，344.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 11.99(s, 1H), 10.23(s, 1H), 9.68(s, 1H), 7.97(s, 1H),7.45(m, 1H), 7.33(s, 1H), 6.38-6.32(m, 2H), 4.07(m, 1H), 1.24(d, 6H).
实施例7:
氧代(1-吡咯烷基)乙酸（0.26 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm 21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-N’-异丙基草酰胺0.25 g，白色粉末。ESI-MS：m/z 334.1 [M+H]+，356.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.13(s, 1H), 10.30(s, 1H), 9.86(s, 1H), 7.53(s,1H), 7.45(s, 1H), 6.51(m, 1H), 6.43(m, 1H), 3.42(m, 4H), 1.81(m, 4H).
实施例8:
4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.50 g）溶于无水THF（10 mL）中，于0~10℃下滴加2-氧代丁酰氯（0.49 g）的无水THF（1.6 mL）溶液。滴加完毕后，保温反应过夜，随后加入甲胺（33%乙醇溶液，3 mL）并搅拌2 h。真空下浓缩去除溶剂后，混合物用1N HCl调酸，使用异丙醇-水重结晶获得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-氧代丁酰胺0.22 g，类白色固体。ESI-MS：m/z 315.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.25(s, 1H), 11.03(s, 1H), 9.72(s, 1H), 7.60(m, 1H), 7.43(s, 1H), 6.44(m, 1H), 6.35(m, 1H),2.39(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.06(t, J = 7.2 Hz, 2H).
实施例9:
4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.50 g）溶于无水THF（10 mL）中，于0~10℃下滴加3-甲基-2-氧代丁酰氯（0.55 g）的无水THF（1.6 mL）溶液。滴加完毕后，保温反应过夜，随后加入甲胺（33%乙醇溶液，3 mL）并搅拌2 h。真空下浓缩去除溶剂后，混合物使用柱层析（二氯甲烷-甲醇）分离获得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-3-甲基-2-氧代丁酰胺0.18 g。ESI-MS：m/z 328.9 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.11(s, 1H), 11.07(s, 1H), 9.71(s, 1H), 7.62(m, 1H), 7.43(s, 1H), 6.42(m, 1H), 6.34(m, 1H),3.11 (m, 1H), 1.04(d, J = 6.9 Hz, 6H).
实施例10:
4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.43 g）溶于无水THF（8 mL）中，于0~10℃下滴加草酰氯单甲酯（0.47 g）的无水THF（2 mL）溶液。滴加完毕后，保温反应过夜，随后加入甲胺（33%乙醇溶液，2.5 mL）并搅拌2 h。真空下浓缩去除溶剂后，混合物使用柱层析（硅胶，二氯甲烷-甲醇）分离获得2-((4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯0.32 g。ESI-MS：m/z 294.9 [M+H]+ ，316.9 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.07(s, 1H), 10.33(s, 1H), 9.67(s, 1H), 7.61(m, 1H), 7.46(s, 1H), 6.45(m, 1H),6.36(m, 1H), 3.58(s, 3H).
实施例11:
2-环丙氧基-2-氧代乙酸（0.24 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm 21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得2-((4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)氨基)-2-氧代乙酸环丙酯0.22 g。ESI-MS：m/z 342.9 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 12.12 (s, 1H), 10.24(s, 1H), 9.68(s, 1H), 7.63(m, 1H), 7.51(s, 1H),6.47(m, 1H), 6.35(m, 1H), 0.66-0.25(m, 4H).
实施例12:
N,N-二甲基草氨酸（0.21 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm 21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-N’,N’-二甲基草酰胺0.28 g。ESI-MS：m/z 308.1 [M+H]+，330.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.11(s, 1H), 10.27(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.58(s, 1H),7.42(s, 1H), 6.46(m, 1H), 6.33(m, 1H), 2.98(s, 6H).
实施例13:
N,N-二乙基草氨酸（0.32 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm 21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-N’,N’-二乙基草酰胺0.31 g。ESI-MS：m/z 358.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.34(s, 1H), 10.31(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.45(s, 1H), 6.44(m, 1H), 6.35(m, 1H), 3.05(q, J=7.1 Hz, 4H), 1.15(t, J=7.1 Hz, 6H).
实施例14:
2-吗啉-4-基-2-氧代乙酸（0.35 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm 21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-吗啉基-2-氧代乙酰胺0.29 g。ESI-MS：m/z 372.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6): 12.22(s, 1H), 10.27(s, 1H), 9.76(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.37(s, 1H),6.42(m, 1H), 6.31(m, 1H), 3.65 (d, 4H), 3.44(d, 4H).
实施例15:
氧代(硫代吗啉-4-基)乙酸（0.38 g）分散于干燥的乙腈（15 mL）中，随后加入DIPEA（0.55 g）以及HATU（0.72 g），室温下搅拌30 min后，加入4-(2-氨基噻唑-4-基)苯-1,3-二酚（0.30 g）并搅拌反应12-24 h。反应完成后，加入1 N NaOH（15 mL），5~15℃下搅拌过夜，所得红棕色混合液使用1 N HCl中和至pH 5~6。使用乙酸乙酯（3×20 mL）萃取。有机相合并并浓缩后，粗品使用prepHPLC纯化（ACCQPrep HP150，Welch Ultimate Polar-RP 5μm21.2×150mm，(A) 0.1% TFA aq., (B) CH3CN），产物收集并冻干得N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-硫代吗啉基-2-氧代乙酰胺0.28 g。ESI-MS：m/z 388.1 [M+Na]+；1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): 12.26(s, 1H), 10.21(s, 1H), 9.78(s, 1H), 7.62(s, 1H),7.44 (s, 1H), 6.39(m, 1H), 6.28(m, 1H), 3.37 (d, 4H), 2.68(d, 4H).
化合物对酪氨酸酶的抑制活性参考已有的报导（Journal of biochemical andbiophysical methods, 1994, 28(3): 173-183.）使用改进后的MBTH法。以3-甲基-2-苯并噻唑啉酮（MBTH）作为显色试剂，通过人酪氨酸酶氧化左旋多巴到左旋多巴醌，进而由MBTH与多巴醌反应产生有色产物，终止反应并通过测定产生的产物在505 nm处的特异性吸收确定化合物对人酪氨酸酶的抑制性。
应用实施例：
根据下表中的配方示例中各组分的质量分数，参照下记配方生产工艺步骤可制备得到所需乳液。
制备方法：
以配方1为示例，
将聚甘油-3-甲基葡糖二硬脂酸酯、氢化聚癸烯，油醇芥酸酯，棕榈酸乙基乙酯，聚二甲基硅氧烷，对羟基苯甲酸甲酯，丁羟甲苯作为油相加入油相用配液罐，加热至溶，加入环五聚二甲基硅氧烷，搅拌分散。
将水、甘油、丙二醇、丁二醇、双丙甘醇、甜菜碱水杨酸盐、EDTA三钠、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物、卡波姆加入水相用配液罐，加热搅拌至溶解完全。
在乳化釜中先抽入水相，加入油相并充分搅拌均质，保温搅拌。
降温，加入甘油聚甲基丙烯酸酯、C12-C15醇苯甲酸酯、氨甲基丙醇的混合物。充分混匀后，加入N-(4-(2,4-二羟基苯基)噻唑-2-基)-2-氧代丙酰胺、香精、双-二乙氧基二甘醇环己烷-1,4-二羧酸酯、苯氧乙醇的混合物。充分均质后冷却至室温，静置，得所需乳液。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (4)

1.α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物，其特征在于：结构通式如式I所示：
；
其中，R1为C1-C6的烷基或环烷基，或者为OR2，其中R2为C1-C8的烷基或环烷基，或者为NR3R4，其中R3、R4为各自独立的C1-C6的烷基或环烷基；
或者为具有如下结构的胺基：；其中，X和Y为各自独立的C1-C5的亚甲基， Z表示CH2、O、S、NH中的一种。
2.根据权利要求1所述的α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物，其特征在于：所述化合物以游离的形式存在，或者以其药学上可接受的盐或酯存在。
3.含有如权利要求1-2中任一项所述的α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物的组合物。
4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物中α-酮酸酰胺或取代草酸酰胺酯类化合物的添加量为制剂总重量的0.000001%至10%。
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