CN1165510A

CN1165510A - 胺衍生物

Info

Publication number: CN1165510A
Application number: CN95196130A
Authority: CN
Inventors: 藤森健敏; 楠奥比吕志; 山室朗; 矢田幸博; 樋口和彦; 芋川玄尔; 近藤直树; 增川克典; 德田一; 辻村久
Original assignee: Kao Corp
Current assignee: Kao Corp
Priority date: 1994-11-09
Filing date: 1995-11-08
Publication date: 1997-11-19
Also published as: WO1996015098A1; US5801202A; EP0790977A1

Abstract

一种由下式(1)所示的胺衍生物或其酸加成盐：式中R¹表示基团，环戊基，环己基，或环庚基，CH₃R²为氢原子或可被一个或多个羟基取代的C₁-C₃烷基，m为落在3-5范围内且包括端值的整数，而n为落在9-11范围内且包括端值的整数。还描述了可用于制备胺衍生物(1)的中间体，含该胺衍生物的外用于皮肤的组合物，以及含胺衍生物作活性成分的角质化改进剂。化合物(1)具有优异的角质化改进作用，色素沉着防止作用等。

Description

胺衍生物

技术领域

本发明涉及新颖的胺衍生物，其酸加成盐以及在制备胺衍生物及酸加成盐的方法中为中间体的新颖缩水甘油醚衍生物。本发明所包含的化合物能显著地改善角质化，防止或改善皮肤的色素沉着，以及解决角化不良所引起的皮肤问题。

相关技术的说明

被称作表皮的皮肤最外层防止水分和各种组分从活体损失并控制活体的内环境稳定。此外，表皮起屏障作用并保护身体免受外界物理和化学刺激(热，湿度等)以及各种细菌的侵害。因此，其生理功能对活体的活动来说非常重要。构成表皮的角化细胞在细胞增殖和角质化(分化)处于良好平衡时形成具有上述功能的健康表皮。然而，若该平衡因存在影响活体的体内或体外因子而失去，则不能发生健康的表皮化，所述体内或体外因子包括来自环境的过度刺激(例如紫外线)和生理功能的降低(例如伴随衰老的皮肤衰老，疾病等)。特别地，常常暴露于紫外线等刺激的面部和手通常处在增殖过度而角质化不足的状况中。这引起棘皮症和角化不全，结果引起常见的皮肤病，如干性皮肤，油性皮肤以及皮屑。此外，角质塞的形成被认为在皮肤中引起各种麻烦，包括产生痤疮，并且延迟黑素代谢，从而引起皮肤的色素沉着。

恢复此类异常皮肤状况和保持皮肤健康的方法包括排除或抑制偶然物质或状况并加入或施用某些特定组分。在以前，防止和解决皮肤疾病的主要方法是使用合成或天然保湿组分，它们防止皮肤干燥并增加皮肤的保温能力，从而补偿皮肤保湿能力的降低。另外，将循环促进剂施于皮肤以加速皮肤中的血液循环。此外，由晒伤和晒黑引起的斑点，雀斑和色素沉着随着皮肤衰老倾向于易于发生或在数量上增加，此外，它们不易消失，因此它们是中老年疾病的来源。皮肤的这些色素沉着的发病机理尚不清楚。然而，可以认为阳光，特别是紫外线，和刺激黑素细胞的激素起作用，刺激表皮黑素细胞中的黑素合成机构。通常，为了使上述所获得的黑素的色素沉着褪色至正常的皮肤色，业已使用维生素C(抗坏血酸)衍生物和异黄酮衍生物(日本专利申请公开(kokai)号58-225004)以及对羟基肉桂酸衍生物(日本专利申请公开(kokai)号59-196813)。

然而，上述常规方法就防止皮肤疾病的能力，改进的效力，效果的持续性和组合物的稳定性/安全性而言具有各种问题。即，因常规方法意欲提供水或补充部分保湿组分给表皮，特别是角质层表面，它们仅产生短期效果，因此不能期望耐久和根本地减轻皮肤疾病。此外，对于色素沉着，尚未发现具有优异的防止和缓和色素沉着效果的物质。

因此仍然希望开发一种能令人满意地抑制角化不全，棘皮症和脂质代谢异常，极好地防止和改善皮肤色素沉着以延缓皮肤衰老，以及显著改善角化不良所引起的皮肤疾病的物质。

在以上情况下，本发明人在以前进行了深入的研究，发现某些胺衍生物可通过使角质化正常及防止和改善皮肤色素沉着而有效地延缓皮肤衰老。他们对上述发现提交了专利申请(日本专利申请公开(kokai)号5-194185和6-271450)。在这些专利申请的说明书中所公开的化合物中，下式(A)所示化合物在通过使角质化正常及防止和改善皮肤色素沉着而延缓皮肤衰老上具有特别优异的效果。

式中a和b为满足条件a+b＝11-17，a＝4-10，b＝5-11的数，且具有顶峰为a＝7和b＝8的分布。

上述胺衍生物(A)使用异硬脂醇作原料而获得，而后者通过还原异硬脂酸而制备，异硬脂酸为由牛油，豆油等制造二聚酸的副产物。因此，它们是在主链的许多位置具有甲基支链的化合物的混合物。注意到这些化合物尽管为混合物，在使角质化正常及防止和改善皮肤色素沉着中仍具有优异效果，本发明人开始寻找混合物形式的胺衍生物(A)的活性组分。他们用HPLC进行分级分离并用GC-MS进行结构测定，发现具有下式(B)的化合物组在使角质化正常上具有优异效果。

式中R^b为总共具有17个碳原子具在7-15位之一具有一个甲基的烷基。

在上述胺衍生物(A)中化合物(B)的含量仅为约3％。

本发明人逐个合成并评价了化合物(B)，并且还寻找了各种类似化合物。结果发现下式(1)的胺衍生物使角质化正常，防止和改善皮肤色素沉着，并比上述胺衍生物(A)更大程度地解决了角化不良引起的皮肤疾病。基于这一发现本发明得以完成。

本发明公开

本发明提供了一种下式(1)所示胺衍生物或其酸加成盐：

式中R¹表示基团，环戊基，环己基，或环庚基，R²为氢原子或可被一个或多个羟基取代的C₁-C₃烷基，m为落在3-5范围内且包括端值的整数，n为落在9-11范围内且包括端值的整数。

在本发明的一个优选实施方案中，R¹表示基团CH₃(CH₂)

m和n之和为14和/或R²表示氢原子。

本发明还提供了一种可在制备胺衍生物(1)中用作中间体的缩水甘油醚衍生物。该缩水甘油醚衍生物由下式(2)表示：式中R¹表示基团

，环戊基，环己基或环庚基，m为落在3-5范围内且包括端值的整数，n为落在9-11范围内且包括端值的整数。

本发明还提供了一种包含上述胺衍生物(1)或其酸加成盐的局部组合物。

本发明还提供了上述胺衍生物(1)或其酸加成盐作为外用于皮肤的局部组合物的用途。

在另一方面，本发明涉及式(1)胺衍生物或其酸加成盐在制备用于治疗角化不良和相关疾病，棘皮症和粉刺以及改善角质化和皮肤色素沉着的局部组合物中的应用。

本发明还提供了一种角质化改进剂，包含上述胺衍生物(1)或其酸加成盐作活性组分。

本发明还提供了一种通过给人体皮肤施用有效量的上述胺衍生物(1)或其酸加成盐改善角质化的方法。

附图的简要说明

图1为说明当加入本发明胺衍生物(1)时测得的表皮角质化细胞中的转谷氨酰胺酶活性的条形图；

图2为说明本发明胺衍生物(1)在抑制由紫外线辐射引起的棘皮症中的作用的条形图；和

图3为说明本发明胺衍生物(1)在粉刺形成试验中的作用的条形图。

实施本发明的最佳方式

在表示本发明胺衍生物(1)的式(1)中，R¹的具体实例包括1-甲基戊基，1-甲基己基，1-甲基庚基，环戊基，环己基和环庚基。特别优选1-甲基戊基，1-甲基己基，1-甲基庚基和环己基。

R²的实例包括氢原子，C₁-C₃烷基和C₁-C₃羟基烷基。优选氢，甲基，乙基，正丙基和2-羟基乙基，特别优选氢，甲基和2-羟基乙基。

作为本发明胺衍生物(1)的酸加成盐的实例有无机酸盐如盐酸盐，硝酸盐，硫酸盐和磷酸盐以及有机酸盐如琥珀酸盐，富马酸盐，十六烷酸盐，十八烷酸盐，乳酸盐，乙醇酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐和苯甲酸盐。

因胺衍生物(1)含有不对称碳原子，所以本发明化合物可具有立体异构体。此类立体异构体及其混合物也在本发明范围内。此外，本发明化合物也可以溶剂化物如水合物存在。

式(1)所示本发明胺衍生物可由多种方法制备。例如，它们可按如下反应方案(a)所示通过首先使醇(3)与表氯醇在碱和相转移催化剂存在下反应形成缩水甘油醚衍生物(2)，然后使缩水甘油醚衍生物(2)与胺(4)反应而制备。反应方案(a)：式中R¹，R²和n具有前面所定义的含意。

在可用作原料的醇(3)中，其中R¹为的那些可由如下反应方案(b)所示的Grignard反应使用醇卤化物(5)和酮(7)制备。

反应方案(b)：式中m和n有前面所定义的含意。

此外，在可用作原料的醇(3)中，其中R¹为环戊基，环己基或环庚基的那些可按类似于反应方案(b)的方式制备，不同的是使用环戊酮，环己酮或环庚酮代替酮(7)。

在反应方案(a)中使用的碱的非限制性实例包括氢氧化钠，相转移催化剂的非限制性实例包括溴化四正丁基铵。

醇(3)与表氯醇之间的反应可按如下进行。首先，将1-4摩尔表氯醇和0.01-0.05摩尔相转移催化剂加入1摩尔醇(3)中。在20-100℃的温度下搅拌的同时，将1-4摩尔碱加入所得混合物中，然后在20-100℃下搅拌几小时。在该反应中，溶剂不一定需要。然而可使用任何溶剂，只要其在反应中为惰性。例如可适当地使用正己烷，1，4-二噁烷，甲苯，苯和四氢呋喃。

作为合适胺(4)的实例，可提到乙醇胺，N-甲基乙醇胺和二乙醇胺。

缩水甘油醚衍生物(2)与胺(4)之间的反应可通过将0.5至几百摩尔胺(4)加入1摩尔缩水甘油醚衍生物(2)中并在20-100℃下搅拌几小时而进行。

在该反应中，通常并不存在溶剂。但可使用任何溶剂，只要它在反应中呈惰性。例如可适当地使用甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃和1，4-二噁烷。

若需要，可用已知方法将由此得到的胺衍生物(1)转化为上述无机或有机盐。

如以下实施例中所述，胺衍生物(1)显著促进表皮细胞的分化，抑制棘皮症以及防止或改善皮肤的色素沉着，甚至在上述以前的申请，即日本专利申请公开(kokai)号5-94185或6-271450中所公开的化合物(A)不能表现出令人满意的效果这样的低浓度下。更具体地说，本发明化合物(1)比在两篇现有技术公开物中所公开的化合物(包括化合物(A))对通过改善角质化以及防止和改善皮肤色素沉着来延缓皮肤衰老具有更高的效果。此外，还发现胺衍生物(1)能抑制粉刺形成，这一效果是以前的申请的化合物(A)所不能达到的。由此可以理解，胺衍生物(1)除在抑制由紫外线引起的棘皮症和防止皮肤衰老，即防止和改善皮肤色素沉着中的上述效果外，还可有效减轻被认为归因于角化不良的各类皮肤疾病如痤疮和皮屑。

本发明胺衍生物(1)以局部组合物即外用于皮肤的组合物使用。该组合物可配制用于各种应用。例如，可将胺衍生物(1)配制成外用的药用组合物，外用的皮肤护理组合物，以及化妆品组合物。

外用的药用组合物和外用的皮肤护理组合物的实例包括例如各种含药用成分的软膏。

软膏的基质可以是油或乳液(水包油型或油包水型)。可以使用的油状基质并无特殊限制，可以提到植物油，动物油，合成脂肪酸，以及天然或合成甘油酯。此外，对药用成分也无特殊限制。例如可按需要使用止痛/消炎剂，止痛剂，杀菌/消毒剂，收敛剂，皮肤软膏，激素和维生素。

若意欲将胺衍生物(1)配制成化妆品组合物，它们则与通常用作化妆品成分的油、湿润剂、紫外线吸收剂、醇类、螯合剂、pH调节剂、防腐剂、增稠剂、着色剂、香料、植物提取物等的适当混合物组合。

作为本发明化合物可应用于其中的化妆品组合物的实例，有油包水或水包油型乳液化妆品组合物，乳油，乳状洗剂，香水，油状化妆品组合物，口红，底色料(foundation)，皮肤洗涤剂，生发油，头发定形剂，头发生长剂和头发营养剂。

掺入外用于皮肤的组合物中的胺衍生物(1)的量并无特殊限制。然而优选胺衍生物(1)的掺入量相对于组合物总量为0.005-10wt％(以下简称％)，特别是0.05-1％。

胺衍生物(1)和外用于皮肤的组合物在延缓皮肤衰老，特别是使角质化正常以及防止和改善皮肤色素沉着上具有优异效果，此外在减轻由角化不良引起的皮肤疾病以及相关疾病如痤疮(acure)和治疗粉刺上具有显著效果。

实施例

本发明借助实施例更详细地描述，不应认为这些实施例限制本发明。合成实施例1：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(.10-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-1)，在式(1)中

R²＝H，和n＝9]：

(1)合成9-溴-1-(2-四氢吡喃基氧基)壬烷[＝化合物(1-1a)，在式(6)中n＝9]：

在装有20ml滴液漏斗的500ml圆底烧瓶中加入9-溴-1-壬醇(21.0g，94.1mmol)、对甲苯磺酸·H₂O(0.18g，0.95mmol)和氯仿(100ml)。在冰上冷却的同时搅拌烧瓶内容物，与此同时在30分钟内滴加3，4-二氢-2H-吡喃(9.50g，0.11mol)。再搅拌3小时后，加入碳酸氢钠水溶液。用氯仿进行萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物用硅胶快速色谱纯化。得到27.8g无色油状标题化合物(产率：96％)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：1.10-2.05(m，20H)，3.22-3.58(m，4H)，3.64-3.96(m，2H)，4.50-4.62(m，1H)。

(2)合成10-甲基-1-(2-四氢吡喃基氧基)-10-十六烷醇[＝化合物(1-1b)，在式(8)中m＝5和n＝9]：

在装有10ml滴液漏斗和回流冷凝器的50ml两颈烧瓶中加入镁(135mg，5.55mmol)和无水四氢呋喃(1ml)。在氮气氛下搅拌烧瓶内容物。在用干燥器偶尔加热烧瓶的同时，在20分钟内滴加在无水四氢呋喃(8ml)中的9-溴-1-(2-四氢吡喃基氧基)壬烷(1.47g，5.05mmol)。再于室温下搅拌40分钟后，在10分钟内滴加2-辛酮(0.87ml，5.5mmol)，然后再搅拌1小时。随后升温至60℃并搅拌1小时。加入氯化铵水溶液(10ml)并用乙醚萃取。水洗所得有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物用硅胶快速色谱纯化。得到1.47g无色油状标题化合物(产率：82％)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.88(t，3H，J＝6.6Hz)，1.10-1.95(m，20H)，3.30-3.60(m，2H)，3.65-3.98(m，2H)，4.52-4.64(m，1H)。

(3)合成10-甲基-1-十六烷醇[＝化合物(1-1c)，在式(3)中

和n＝9]：

在装有回流冷凝器的200ml圆底烧瓶中加入10-甲基-1-(2-四氢吡喃基氧基)-10-十六烷醇(1.47g，4.14mmol)，50％硫酸(5ml)水溶液和四氢呋喃(50ml)。在回流的同时加热和搅拌烧瓶内容物10小时。加入甲醇(40ml)的50％水溶液，然后于60℃下搅拌所得混合物1小时。减压蒸除甲醇。用乙醚进行萃取。所得有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤。用无水硫酸钠干燥洗涤过的物料，过滤并减压浓缩。将所得残余物与氧化铂(0.1g)，乙酸(1ml)和甲醇(30ml)一起放入100ml高压釜中。在120kg/cm²氢气压力下于60℃搅拌混合物11小时。然后减压至大气压。过滤混合物并减压浓缩。用硅胶快速色谱提纯所得残余物。得到447mg无色油状标题化合物(产率：42％)。¹H-NMR(CDCl₃-D₂O，ppm)；0.78-0.95(m，6H)，0.98-1.80(m，27H)，3.64(t，2H，J＝6.6Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：3332，2932，2860，1468，1380，1053。

(4)合成10-甲基十六烷基缩水甘油醚[＝化合物(1-1d)，在式(2)中和n＝9]：

在装有回流管的10ml圆底烧瓶中加入10-甲基-1-十六烷醇(108mg，0.42mmol)，溴化四正丁基铵(4ml，0.012mmol)，表氯醇(68μl，0.87mmol)和正己烷(1ml)。在搅拌烧瓶内容物的同时，在氮气氛下升温至45℃。加入氢氧化钠(30ml)，在相同条件下搅拌3小时。加入水(1ml)。用正己烷(1ml)萃取3次。萃取液在无水硫酸钠上干燥，过滤，并在减压下浓缩。用硅胶快速色谱纯化所得残余物。得到112mg无色油状标题化合物(产率：85％)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.77-0.95(m，6H)，0.99-1.69(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.58(m，3H)，3.71(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2860，1466，1114。

(5)合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(10-甲基十六烷氧基)-2-丙醇(1-1)：

使用乙醇(4ml)将10-甲基十六烷基缩水甘油基醚(100mg，0.32mmol)转移至10ml滴液漏斗中，将该漏斗装于含有乙醇胺(1ml)和乙醇(0.2ml)的20ml圆底烧瓶中。在氮气氛下于80℃搅拌烧瓶内容物。在10分钟内滴加乙醇溶液。混合物再搅拌1小时，然后减压浓缩。用硅胶快速色谱纯化所得残余物。得到94mg浅黄色凡士林状标题化合物(产率：79％)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.75-0.98(m，6H)，1.00-1.80(m，，27H)，2.48-2.84(m，4H)，2.95-3.52(m，7H)，3.60-3.74(m，2H)，3.82-4.00(m，1H)。IR(NaCl，cm^-1)：3404，2928，2860，1464，1116，1056。合成实施例2：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(11-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-2)，在式(1) R²＝H，和n＝10]：

重复合成实施例1的程序，不同的是分别使用10-溴-1-癸醇和2-庚烷代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到浅黄色油状标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.76-0.95(m，6H)，0.98-1.68(m，27H)，2.37-2.87(m，7H)，3.30-3.57(m，4H)，3.60-3.77(m，2H)，3.80-4.00(m，1H)。IR(NaCl，cm^-1)：3400，2932，2860，1466，1380，1116。

如下两个中间体：11-甲基十六烷醇[＝化合物(1-2c)，在式(3)中

和n＝10]和11-甲基十六烷基缩水甘油基醚[＝化合物(1-2d)，在式(2)中R¹＝CH₃(CH₂)和n＝10]的NMR和IR数据如下。(无色油状物)(1-2c)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.76-0.95(m，6H)，1.00-1.72(m，28H)，3.56-3.72(m，2H)。IR(NaCl，cm^-1)：3356，2928，2860，1466，1058。

(无色油状物)(1-2d)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.76-0.96(m，6H)，1.00-1.70(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.79(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.07-3.20(m，1H)，3.30-3.55(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2860，1462，1110。合成实施例3：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(12-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-3)，在式(1)中

R²＝H和n＝11]：

重复合成实施例1的程序，不同的是分别使用11-溴-1-十一烷醇和2-己酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到浅黄色油状标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.77-0.94(m，6H)，1.00-1.69(m，27H)，2.56-2.81(m，4H)，3.18(brs，3H)，3.30-3.51(m，4H)，3.60-3.72(m，2H)，3.82-4.00(m，1H)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：14.2，19.8，23.1，26.1，27.1，29.4-30.1，32.8，36.8，37.1，51.4，52.0，61.1，69.2，71.8，73.5。IR(NaCl，cm^-1)：3320，2928，2860，1468，1118，1058。

如下两个中间体：12-甲基十六烷醇[＝化合物(1-3c)，在式(3)中

和n＝11]和12-甲基十六烷基缩水甘油醚[＝化合物(1-3d)，在式(2)中

和n＝11]的NMR和IR数据如下。(1-3c) (无色油状物)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.77-0.96(m，6H)，0.98-1.70(m，28H)，3.57-3.70(m，2H)。IR(NaCl，cm^-1)：3340，2928，2860，1468，1056。

(无色油状物)

(1-3d)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.77-0.95(m，6H)，0.99-1.69(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.79(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.08-3.20(m，1H)，3.31-3.55(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2860，1462，1110。合成实施例4：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(9-环己基壬氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-4)，在式(1)中

，R²＝H和n＝9]：

重复合成实施例1的程序，不同的是使用环己酮代替2-辛酮。得到无色固体状标题化合物(m.p.：48.4-49.1)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.70-1.78(m，27H)，2.57-2.86(m，4H)，3.15(brs，3H)，3.30-3.52(m，4H)，3.60-3.75(m，2H)，3.84-4.00(m，1H)。IR(KBr，cm^-1)：3452，2924，2856，1452，1382，1330，1356，1118，1052，954，868。

如下两个中间体：9-环己基-1-壬醇[＝化合物(1-4c)，在式(3)中和n＝9]和9-环己基壬基缩水甘油基醚[＝化合物(1-4d)，在式(2)中

和n＝9]的NMR和IR数据如下。

(无色油状物)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.70-1.80(m，28H)，3.64(dt，2H，J＝6.5，6.5Hz)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：25.8，26.5，26.6，26.7，29.5，29.6，30.0，32.9，33.5，37.6，37.7，63.1。IR(NaCl，cm^-1)：3352，2920，2856，1450，1050。

(无色油状物)(1-4d)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.72-1.77(m，27H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2856，1454，1112。合成实施例5：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(10-环己基癸氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-5)，在式(1)中

，R²＝H和n＝10]：

重复合成实施例1的程序，不同的是分别使用10-溴-1-癸醇和环己酮代替-9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到无色固体状标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.70-1.78(m，29H)，2.60-2.86(m，4H)，3.02(brs，3H)，3.31-3.51(m，4H)，3.62-3.74(m，2H)，3.83-4.00(m，1H)。IR(KBr，cm^-1)：3424，2924，2856，1454，1120，1092，1050。

如下两个中间体：10-环己基-1-癸醇[＝化合物(1-5c)，在式(3)中和n＝10]和10-环己基癸基缩水甘油基醚[＝化合物(1-5d)，在式(2)中

和n＝10]的NMR和IR数据如下。 (无色油状物)(1-5c)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.72-1.85(m，30H)，3.64(t，2H，J＝6.4Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：3332，2932，2856，1452，1054。

(无色油状物) (1-5d)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.72-1.77(m，29H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2856，1452，1110。合成实施例6：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(11-环己基十一烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-6)，在式(1)中

，R²＝H和n＝11]：

重复合成实施例1的程序，不同的是分别用11-溴-1-十一烷醇和环己酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到无色固体状标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.71-1.78(m，31H)，2.60-2.88(m，4H)，3.11(brs，3H)，3.32-3.52(m，4H)，3.61-3.76(m，2H)，3.84-4.00(m，1H)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：26.1-26.5，29.5-30.0，33.5，37.6，37.7，51.3，51.9，60.9，69.1，71.8，73.4。IR(KBr，cm^-1)：3448，2928，2856，1470，1456，1100，1060。

如下两个中间体：11-环己基-1-十一烷醇[＝化合物(1-6c)，在式(3)中

和n＝11]和10-环己基癸基缩水甘油基醚[＝化合物(1-6)，在式(2)中

和n＝11]的NMR和IR数据如下。

(无色油状物)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.70-1.85(m，32H)，3.54-3.70(m，2H)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：25.7，26.4，26.7，26.8，29.3，29.5-29.6，29.9，32.7，33.4，37.5，37.6，63.0。IR(NaCl，cm^-1)：3336，2924，2856，1452，1056。

(无色油状物)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.72-1.77(m，31H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.3，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.5Hz)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：26.1，26.5，26.8，26.9，29.5-30.0，33.5，37.6，37.7，44.3，50.9，71.5，71.8。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2856，1450，1106。合成实施例7：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(11-环戊基十一烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-7)，在式(1)中

，R²＝H和n＝11]：

重复合成实施例1的程序，不同的是分别使用11-溴-1-十一烷醇和环戊酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到无色固体状标题化合物(m.p.：59.0-60.0)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.70-1.82(m，29H)，2.60-2.85(m，4H)，2.95(brs，3H)，3.32-3.41(m，4H)，3.62-3.72(m，2H)，3.84-3.98(m，1H)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：25.2，26.1，28.8，29.5-30.0，32.8，36.3，40.2，51.3，51.9，61.0，69.1，71.8，73.4。IR(KBr，cm^-1)：3452，2924，2856，1472，1120，1092，1054。如下两个中间体：11-环戊基-1-十一烷醇[＝化合物(1-7c)，在式(3)中和n＝11]和11-环戊基十一烷基缩水甘油基醚[＝化合物(1-7d)，在式(2)中和n＝11]的NMR和IR数据如下。

(无色固体)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.91-1.81(m，30H)，3.64(dt，2H，J＝6.1，6.4Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：3336，2928，2860，1468，1058。

(无色固体) ¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.74-1.82(m，29H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.1，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.57(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.4Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2860，1468，1108。合成实施例8：

合成1-(2-羟乙基氨基)-3-(11-环庚基十一烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-8)，在式(1)中

R²＝H和n＝11]：

重复合成实施例1的程序，不同的是分别使用11-溴-1-十一烷醇和环庚酮代替9-溴-1-壬醇和2-辛酮。得到无色固体状标题化合物(m.p.：49.5-50.4)。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：1.00-1.77(m，33H)，2.59-2.84(m，4H)，2.99(brs，8H)，3.30-3.50(m，4H)，3.60-3.73(m，2H)，3.82-3.98(m，1H)。¹³C-NMR(CDCl₃，ppm)：26.1，26.6，27.5，28.6，29.5-29.7，30.0，34.7，38.3，39.3，51.3，51.9，61.0，69.1，71.8，73.4。IR(KBr，cm^-1)：3424，2924，2856，1469，1120，1094，1052。

如下两个中间体：11-环庚基-1-十一烷醇[＝化合物(1-8c)，在式(3)中

和n＝11]和11-环庚基十一烷基缩水甘油基醚[＝化合物(1-8d)，在式(2)中和n＝11]的NMR和IR数据如下。 (无色油状物)¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：1.02-1.77(m，34H)，3.65(dt，2H，J＝6.3，6.5Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：3336，2928，2856，1464，1056。

(无色油状物)

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：1.20-1.77(m，33H)，2.61(dd，1H，J＝2.7，5.0Hz)，2.80(dd，1H，J＝4.2，5.0Hz)，3.10-3.20(m，1H)，3.31-3.56(m，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.1，11.4Hz)。IR(NaCl，cm^-1)：2928，2856，1464，1108。合成实施例9：

合成1-[二(2-羟乙基)氨基]-3-(12-甲基十六烷氧基)-2-丙醇[＝化合物(1-9)，在式(1)中R¹＝CH₃(CH₂)₃

R²＝-CH₂CH₂OH和n＝11]：

在一个10ml圆底烧瓶中加入12-甲基十六烷基缩水甘油基醚(100mg，0.32mmol)，二乙醇胺(35mg，0.33mmol)和乙醇(1ml)。在氮气氛下于80℃搅拌烧瓶内容物1小时。减压浓缩混合物，用硅胶快速色谱纯化所得残余物。结果得到88mg浅黄色油状标题化合物(产率：66％)。

¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：0.75-1.00(m，6H)，

1.02-1.80(m，27H)，2.30-2.90(m，6H)，

3.30-4.00(m，9H)，4.90(brs，3H).

IR(NaCl，cm^-1)：3360，2924，2860，1464，1118，1058.合成实施例10：

合成1-[N-甲基-2-羟乙基氨基]-3-(12-甲基十六烷氧基)-2-丙醇(1-23)[化合物(1-10)，在式(1)中R¹＝

，R²＝CH₃和n＝11]：

重复合成实施例9的程序，不同的是使用2-(甲氨基)乙醇代替二乙醇胺。得到无色油状标题化合物。¹H-NMR(CDCl₃，ppm)：

0.74-0.92(m，6H)，0.96-1.67(m，27H)，2.31(s，3H)，

2.34-2.72(m，4H)，3.08(brs，2H)，3.29-3.50(m，4H)，

3.55-3.66(m，2H)，3.80-3.95(m，1H).IR(NaCl，cm^-1)：

3392，2932，2860，1464，，1118，，1084，1036试验实施例1：

胺衍生物对表皮角化细胞的转谷氨酰胺酶活性的作用：

(1)转谷氨酰胺酶活性的测定：

所用细胞为在10cm陪替氏培养皿中培养的增殖的角化细胞。各孔中的培养基通过吸气除去。往各孔中加入不含垂体提取物的2ml K-GM代替培养基。随后加入胺衍生物(1-1)至(1-9)。24小时过后，各孔用PBS(-)洗涤三次，剥离细胞并用橡胶淀帚回收。所得细胞悬浮液以2500rpm×10分钟离心分离。回收的小丸与200μl缓冲液(a)[10mM Tris-HCl缓冲液，10mM DTT，0.5mMEDTA；pH7.4]合并，并进行声处理(1分钟×2)。所得悬浮液在25000rpm×30分钟进行离心分离，得到上层清液。将上层清液等分分配到各孔中并将该孔与反应液[含有30mM Tris-HCl缓冲液(pH8.1)，60mMCaCl₂100μl，30mM DTT 100μl，100μl蒸馏水中的540μg二甲基酪蛋白，12mM1，4-丁二胺50μl，2.5μCurie[¹⁴C]1，4-丁二胺50μl和蒸馏水100μl的溶液]合并并在37℃下培养1小时。随后加入10％三氯乙酸(600μl)，并将混合物静置30分钟。使用0.45μm硝化纤维膜回收小丸。用含1％1，4-丁二胺的5％冰冷的三氯乙酸(15ml)洗涤该膜。然后用液体闪炼计数器计数膜上的放射性。

(2)结果：

结果示于图1。图1说明当各自以0.1μM的量加入胺衍生物(1-1)到(1-9)时转谷氨酰胺酶活性相对于对照值(＝100％)的比率。

从图1明显看出，本发明的胺衍生物(1-1)至(1-9)以很低浓度(0.1μM)将转谷氨酰胺酶活性增加至对照值的约2-3倍。

在图1中，胺衍生物(A)为日本专利申请公开(kokai)号5-194185所公开的化合物。该公开物说明胺衍生物(A)在以约10μM的浓度使用时将转谷氨酰胺酶活性增加至对照值的约两倍。然而，胺衍生物(A)在浓度低至0.1μM时不具有令人满意的活性。

因此本发明化合物的转谷氨酰胺酶活性为日本专利申请公开(kokai)号5-194185中所公开化合物活性的100倍。试验实施例2：

胺衍生物抑制棘皮症的作用：

(1)方法：

刮光25只白豚鼠(4-6周大)的耳朵。用紫外线辐照刮过的耳朵(UV-B：1-2MED)。辐照后立即单独将各含0.005％胺衍生物(1-3)，0.005％胺衍生物(1-6)或0.005％胺衍生物(A)的乙醇溶液施用于UV辐照的耳朵上。在一周内以每天一次将溶液施用于耳上。1周后切除动物耳以制备皮肤组织切片。各组织样品在显微镜下照相，并测定表皮和真皮厚度。由此评价各样品对UV-B辐照所引起的棘皮症的作用。

(2)结果：

结果示于图2。图2包括在仅有UV-B辐照，UV-B辐照+胺衍生物(1-3)，UV-B辐照+胺衍生物(1-6)和UV-B辐照+胺衍生物(A)下所得测量结果。各样品浓度为0.005％。

从图2可明显看出，胺衍生物(1-3)和(1-6)有效且有意义地以很低浓度(0.005％)抑制了棘皮症。

相反，在日本专利申请公开(kokai)号5-194185中所公开的胺衍生物(A)在这样的低浓度下不具有令人满意的作用。试验实施例3：

胺衍生物对漂白棕色豚鼠背部的UV-B色素沉着点的作用：

用理发推子和刮刀小心刮除20只棕色豚鼠的背部毛。用UV-B射线以三倍于最小红斑剂量(MED)的剂量辐照刮除表面，一天一次共三天。从而在三周时间内形成色素沉着点。然后施用样品，一天两次共1个月，研究已消失的色素沉着点的量。

使用色差仪(CMS-1200，Murakami Shikisai制)进行测量。由所得到的Munsell值计算L^*值。对通过从施用样品的部分中的ΔL^*(随时间的变化)减去未施用样品的部分(仅用溶剂，＝对照)中的ΔL^*(随时间的变化)得到的值ΔΔL^*进行评价。ΔΔL^*由下列等式表示。

ΔΔL^*＝(L₁ ^*-L₀ ^*)-(L₁ ^’*-L₀ ^’*)式中：

L₀ ^*：施用样品前在样品施用部分中测得的Munsell值，

L₀ ^’*：施用样品前在样品不施用部分中测得的Munsell值，

L₁ ^*：连续施用样品1个月后在样品施用部分中测得的Munsell值，

和

L₁ ^’*：连续施用样品1个月后在样品不施用部分中测得的Munsell

值。

使用20个试验动物的平均ΔΔL^*值按下表1所示的5级点系统进行评价。

表1

点评价标准

1个月后色素沉着点的改善

5 2.0＜/＝ΔΔL^*

4 1.0＜/＝ΔΔL^*＜2.0

3 0.5＜/＝ΔΔL^*＜1.0

2 0＜/＝ΔΔL^*＜0.5

1 ΔΔL^*＜0表2

样品浓度(％) 溶剂评价点

胺衍生物(1-3) 0.01 80％乙醇 4.25

胺衍生物(1-6) 0.01 80％乙醇 4.05

胺衍生物(A) 0.01 80％乙醇 1.50

对照 - 80％乙醇 1.30

从表2明显看出，本发明胺衍生物(1-3)和(1-6)有效且有意义地以很低浓度(0.01％)改善皮肤色素沉着。

相反，在日本专利申请公开(kokai)号6-271450中公开的胺衍生物(A)在这样的低浓度下不具有令人满意的作用。试验实施例4：

胺衍生物对由十四烷引起的试验粉刺形成的作用：

(1)方法：

使用新西兰白兔(雄性，体重：2.0-2.5kg)的内皮。将0.3ml各下列样品溶液施于皮肤上，一天一次共2周：50％十四烷(在角鲨烷中)，0.001％胺衍生物(1-3)(在50％十四烷中)，0.001％胺衍生物(1-6)(在50％十四烷中)和0.001％胺衍生物(A)(在50％十四烷中)。两周过后用显微镜测定在毛囊中由试验形成的粉刺面积，从而确定胺衍生物对试验粉刺形成的作用。

(2)结果：

结果示于图3。图3说明分别使用十四烷(对照)，十四烷/胺衍生物(1-3)，十四烷/胺衍生物(1-6)和十四烷/胺衍生物(A)时试验形成的粉刺尺寸。各样品浓度为0.001％。

从图3明显可见，胺衍生物(1-3)和(1-6)有效且有意义地以很低浓度抑制试验诱发的粉刺形成。

相反，在日本专利申请公开(kokai)号5-194185中公开的胺衍生物(A)在这样的低浓度下不具有令人满意的作用。配制实施例1：乳油： (wt％)(1)硬脂酸十甘油酯 1.8(2)聚氧乙烯十六烷基醚 1.2(3)角鲨烷 12.0(4)十六烷醇 6.0(5)棕榈酸十六烷基酯 3.0(6)1，3-丁二醇 6.0(7)胺衍生物(1-3) 0.2(8)甘油 3.0(9)纯化水余量(10)防腐剂适量(11)香料痕量方法：

在80℃ 搅拌油相组分(1)-(7)。在搅拌的同时加入已预先加热至80℃的水相组分(8)-(10)，并乳化混合物。然后加入组分(11)，在搅拌下冷却混合物至室温得乳油。配制实施例2：乳状洗剂： (wt％)(1)聚氧乙烯脱水山梨醇硬脂酸酯 1.0(2)油酸甘油酯 1.0(3)单硬脂酸甘油酯 0.5(4)角鲨烷 6.0(5)三辛酸甘油酯 2.0(6)辛酸十六烷基酯 2.0(7)硬脂醇 2.0(8)胺衍生物(1-6) 0.2(9)1，3-丁二醇 5.0(10)甘油 3.0(11)纯化水余量(12)防腐剂适量(13)香料痕量方法：

于80℃搅拌油相组分(1)-(8)。在搅拌的同时加入已预先加热至80℃的水相组分(9)-(12)，并乳化混合物。然后加入组分(13)，在搅拌下冷却混合物至室温得乳状洗剂。配制实施例3：洗剂： (wt％)(1)1，3-丁二醇 8.0(2)甘油 4.0(3)透明质酸钠 0.1(4)乙醇 3.0(5)聚氧乙烯聚氧丙烯癸基·十四烷基醚 0.3(6)胺衍生物(1-3) 0.05(7)纯化水余量(8)防腐剂适量(9)香料痕量方法：

搅拌并分散组分(1)-(3)。加60％量的纯化水至该分散液中(所得混合物称为A)。单独地将组分(4)，(5)，(6)，(8)和(9)在搅拌下溶解。往其中加入剩余的纯化水(所得混合物称为B)。将B在搅拌下加入A中。进一步搅拌混合物得洗剂。配制实施例4：美容洗剂： (wt％)(1)1，3-丁二醇 8.0(2)甘油 4.0(3)呫吨胶 0.3(4)软骨素硫酸钠 0.1(5)透明质酸钠 0.05(6)乙醇 3.0(7)聚氧乙烯聚氧丙烯癸基·十四烷基醚 0.3(8)胺衍生物(1-6) 0.05(9)纯化水余量(10)防腐剂适量(11)香料痕量方法：

搅拌并分散组分(1)-(5)。将65％量的纯化水加到分散体中(所得混合物称为A)。单独地将组分(6)，(7)，(8)，(10)和(11)在搅拌下溶解。往其中加入剩下的纯化水(所得混合物称为B)。在搅拌下将B加入A中。进一步搅拌混合物得美容洗剂。

在上述配制实施例中制备的本发明外用于皮肤的组合物可有效抑制角化不全和棘皮症并改善皮肤色素沉着。此外该组合物可有效治疗痤疮。

工业应用性：

本发明外用于皮肤的组合物可显著抑制由紫外线或各种其他因素引起的角化不全，棘皮症，脂质代谢紊乱等。此外它们可帮助维持皮肤的内环境稳定。特别地，它们的抗皮屑作用和在晒伤或晒黑后的皮肤正常化作用显著。此外它们防止和改善由晒伤和晒黑所引起的斑点，雀斑和色素沉着。另外，本发明组合物可有效治疗痤疮。

Claims

1.一种下式(1)所示胺衍生物或其酸加成盐：式中R¹表示基团

，环戊基，环己基，或环庚基，R²为氢原子或可被一个或多个羟基取代的C₁-C₃烷基，m为落在3-5范围内且包括端值的整数，而n为落在9-11范围内且包括端值的整数。

2.根据权利要求1的胺衍生物或其酸加成盐，其中R²为氢原子。

3.根据权利要求1或2的胺衍生物或其酸加成盐，其中R¹表示基团

，而m和n之和为14。

4.一种局部组合物，包括至少一种权利要求1-3中所定义的胺衍生物。

5.权利要求1-3中所述胺衍生物或其酸加成盐作为外用于皮肤的局部组合物的应用。

6.权利要求1-3中所定义的胺衍生物在制备用于治疗角化不良的局部组合物中的应用。

7.权利要求1-3中所定义的胺衍生物在制备用于治疗粉刺的局部组合物中的应用。

8.权利要求1-3中所定义的胺衍生物在制备用于治疗棘皮症的局部组合物中的应用。

9.权利要求1-3中所定义的胺衍生物在制备用于改善皮肤角质化的局部组合物中的应用。

10.权利要求1-3中所定义的胺衍生物在制备用于改善皮肤色素沉着的局部细合物中的应用。

11.一种下式(2)所示的缩水甘油醚衍生物：式中R¹表示基团，环戊基，环己基，或环庚基，m为落在3-5范围内且包括端值的整数，而n为落在9-11范围内且包括端值的整数。

12.一种制备权利要求1-3中所定义的胺衍生物的方法，包括使权利要求10中所定义的缩水甘油醚衍生物与下式胺反应的步骤：

R²-NH-CH₂-CH₂-OH式中^R2如权利要求1中定义。