CN116549598A

CN116549598A - 多肽聚合物或多肽模拟物及其在治疗肿瘤中的应用

Info

Publication number: CN116549598A
Application number: CN202210113053.9A
Authority: CN
Inventors: 刘润辉; 邵宁
Original assignee: East China University of Science and Technology
Current assignee: East China University of Science and Technology
Priority date: 2022-01-29
Filing date: 2022-01-29
Publication date: 2023-08-08

Abstract

本发明提供了一类多肽聚合物或多肽模拟物及其在治疗肿瘤中的应用。具体地，本发明涉及包括一聚合物链段的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途。本发明的化合物或其药学上可接受的盐能够选择性的杀伤肿瘤细胞、对正常的组织和细胞毒性小、不易刺激细胞产生耐药性，且对耐药性肿瘤也具有明显抑制作用。

Description

多肽聚合物或多肽模拟物及其在治疗肿瘤中的应用

技术领域

本发明涉及医药领域，本发明涉及一类多肽聚合物或多肽模拟物及其在治疗肿瘤中的应用。

背景技术

癌症由于其高病发率和高死亡率成为人类医学面临的一大难题。传统的癌症治疗手段如手术、放疗、化疗等会带来许多的副作用，促进癌症的复发和转移，并且给病人带来极大的痛苦。目前，临床上治疗癌症的主要方法包括：外科切除手术，放射治疗以及化学治疗。手术治疗在癌症晚期往往会出因癌细胞的转移而复发，不能完全的根除；放疗本身对机体有很大的副作用，容易导致病人免疫下降等并发症状；而化疗是治疗晚期癌症的首要选择，虽然部分癌症可以通过手术和化疗治疗的到有效的缓减，然而，传统的化学药物，也具有显著的毒副作用，同时也对机体的正常组织和细胞造成损害。此外，在化学治疗过程中，癌细胞经常会对药物产生耐药性，降低化疗药物的治疗效果。

因此，迫切需要开发一种能够选择性的杀伤肿瘤细胞、对正常的组织和细胞毒性小、能够降低癌细胞耐药性的新型的抗癌药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够选择性的杀伤肿瘤细胞、对正常的组织和细胞毒性小、能够降低癌细胞耐药性的抗癌药物。

本发明第一方面，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述化合物具有由一种或多种具有下式I的结构单元组成的链段，且所述链段中，所述结构单元的个数N为5-5000的正整数；

前提是，所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比≥5％；且其中各L₂独立地选自取代或未取代的下组基团：键、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基、-CO-C1-C₁₅亚烷基、-CO-C2-C₁₅亚烯基、-CO-C2-C15亚炔基或-CO-；

R_d独立地选自取代或未取代的下组基团：-NR_aR_a、胍基、双胍、-N(R_a)₃ ⁺或-CONR_aR_a；

各R_a独立地选自取代或未取代的下组基团：氢、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环烷基、C4-C12环烯基、3-12元杂环基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(Tfa)、苄基(Bn)或三苯基甲基(Tr)；

或者两个R_a与其连接的N原子一起形成3-8元取代或未取代的杂环基；

各结构单元中，m独立地为1、2、3或4；

在所述具有式-L₂-R_d结构的取代基之外的取代基中，各R₁、R₂、R₃、R₄、R₅独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、-OH、-COOH、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷氧基、-COOC1-C8烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、-L₁-R_b；

L₁独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基、-CO-Re”、-Re-COO-Re”、-Re-CO-Re”、-Re-O-Re”-、-Re-S-Re”；

各Re、Re”独立地选自下组：键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或C2-C8亚炔基；

各R_b独立地选自取代或未取代的下组基团：磺酰基、-OH、-COOH、-COOC1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；

或同一碳原子上的R₁和R₂与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的3-12元杂环基；

或者，R₁和R₃与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的3-12元杂环基；

或者当m为2、3或4时，位于相邻或不相邻(即相隔1或2个碳原子)的碳原子上的两个R₁与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的3-12元杂环基；

或者R₃和R₄结合形成＝O；

如无特别说明，所述取代指各基团上的一个或多个H独立地被选自下组的基团取代：氘、卤素、-OH、-NH₂、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基。

在另一优选例中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比为10-100％，更佳地为20-90％，30-80％，如40％、50％、60％或70％。

在另一优选例中，各R_a独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C8烯基、取代或未取代的C2-C8炔基、或者两个R_a与其连接的N原子一起形成具有一个氮杂原子的3-8元取代或未取代的杂环基。

在另一优选例中，各R_d独立地选自下组：-NR_aR_a、胍基、双胍和-N(R_a)₃ ⁺，其中各R_a如上定义。

在另一优选例中，各R_d独立地选自下组：-NH₂、胍基、双胍、-NH₃ ⁺、-N(CH₃)₃ ⁺和-N(C₂H₅)₃ ⁺。

在另一优选例中，各结构单元中，R₃和R₄都结合形成＝O。

在另一优选例中，各结构单元中，m为1，且R₃和R₄都没有结合形成＝O。

在另一优选例中，在所述具有式-L₂-R_d结构的取代基之外的取代基中，各R₁、R₂、R₃、R₄、R₅独立地为选自下组的基团：-L₄-H、-L₄-COO-苄基、-L₄-OH、-L₄-C3-C8环烷基、-CO-L₄-H、-CO-C3-C8环烷基、-C3-C8环烷基、-CO-L₄-C3-C8环烷基，或相邻的两个碳原子上的取代基与所述碳原子形成C3-C8环烷基或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-8元杂环基；其中，各L₄任选地为卤素取代或未取代的选自下组的基团：C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或C2-C8亚炔基。

在另一优选例中，所述链段具有式Ia,

其中，各m₁和m₂独立地为1、2、3或4；

各A组结构单元中，R₁、R₂和R₅中的一个具有式-L₂-R_d结构；

且所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的A组结构单元的结构单元数占总结构单元数N之比x≥5％，N为5-5000的正整数；且其中各L₂独立地选自取代或未取代的下组基团：键、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基；

y表示不具有式-L₂-R_d结构的取代基的B组结构单元的结构单元数占总结构单元数N之比，y＝1-x；

在所述具有式-L₂-R_d结构的取代基之外的取代基中(包括A组和B组中的取代基)，各R₁、R₂和R₅独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、-OH、-COOH、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷氧基、-COOC1-C8烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、-L₁-R_b；

各R_b独立地选自取代或未取代的下组基团：H、磺酰基、-OH、-COOH、-COOC1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；

在另一优选例中，各R₅为H。

在另一优选例中，式Ia中，各R₅为H；各m₁和m₂独立地为1或2；

各A组结构单元中，R₁和R₂中的一个具有式-L₂-R_d结构；

各B组结构单元中，各R₁和R₂独立地选自取代或未取代的下组基团：C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷氧基、C3-C12环烷基和-L₁-R_b；

各R_b独立地选自取代或未取代的下组基团：H、-OH、-COOH、-COOC1-C6烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；

或者当m为2时，位于相邻的碳原子上的两个R₁与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的3-12元杂环基；和

在另一优选例中，A组的各结构单元独立地选自下组：或其组合。

在另一优选例中，B组的各结构单元独立地选自下组：或其组合，其中，r为0、1、2、3、4或5；r’为0、1、2、4或5。

在另一优选例中，所述链段具有式Ib：

前提是，所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的A’组结构单元的结构单元数占总结构单元数N之比x≥5％，N为5-5000的正整数；且其中各L₂独立地选自取代或未取代的下组基团：-CO-C1-C₁₅亚烷基、-CO-C2-C15亚烯基、-CO-C2-C15亚炔基或-CO-；

y表示不具有式-L₂-R_d结构的取代基的B’组结构单元的结构单元数占总结构单元数N之比，y＝1-x；

各结构单元中(包括A’组和B’组)，各R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、-OH、-COOH、C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C1-C15烷氧基、-COOC1-C8烷基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、-L₁-R_b；

或位于相邻碳原子上的两个R₁与它们连接的碳原子共同构成取代或未取代的3-12元环烷基、取代或未取代的C4-C12环烯基或取代或未取代的3-12元杂环基；

各R₆独立地选自取代或未取代的下组：C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基、3-12元杂环基、Re”-R_b或O-Re”-R_b；

各Re”独立地选自下组：键、C1-C8亚烷基、C2-C8亚烯基或C2-C8亚炔基；

各R_b独立地选自取代或未取代的下组基团：H、磺酰基、-OH、-COOH、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基；

在另一优选例中，式Ib中，各R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自取代或未取代的下组基团：H、卤素、-OH、-COOH、C1-C15烷基、C2-C15烯基和C2-C15炔基；

各R₆独立地选自取代或未取代的下组：C1-C15烷基、C2-C15烯基、C2-C15炔基、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、Re”-R_b或O-Re”-R_b；

各R_b独立地选自取代或未取代的下组基团：H、C3-C12环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基。

在另一优选例中，各R₁、R₂、R₃和R₄为H。

在另一优选例中，A’组的各结构单元独立地选自下组：或其组合。

在另一优选例中，B’组的各结构单元独立地选自下组：或其组合。

在另一优选例中，所述化合物的盐为盐酸盐、溴酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、锂盐、钠盐、钾盐。

在另一优选例中，所述链段为均聚物、二元共聚物或多元共聚物。

在另一优选例中，所述二元共聚物为无规共聚物、或嵌段共聚物。

在另一优选例中，所述链段中，所述结构单元可以为L构型、D-构型、或者D构型和L构型的混合(对应于氨基酸)。

在另一优选例中，所述多元共聚物为三元共聚物或四元共聚物。

在另一优选例中，所述的链段的结构单元数N独立地为10-200的正整数，较佳地20-100，如30、40、50、60、70、80或90。

在另一优选例中，所述的链段的聚合度独立地为DP为5-100的正整数，较佳地10-50，更佳地，15-30，如约20、22、25或28。

在另一优选例中，所述的化合物的平均分子量Mn独立地为1000-8000，较佳地，2000-6000，更佳地，3000-5200，如约3500、4000、4500或5000。

在另一优选例中，所述的化合物的PDI独立地为1-1.4，较佳地1.1-1.3，更佳地1.1-1.25。

在另一优选例中，所述的肿瘤为实体肿瘤，较佳地，选自下组：黑色素瘤、皮肤癌、神经胶质瘤、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。

在另一优选例中，所述肿瘤为耐药性肿瘤。

在另一优选例中，所述“耐药”指对选自下组的一种或多种药物具有耐药性：烷化剂包括环磷酰胺、异磷酰胺、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甘磷酰芥；抗肿瘤动植物成分药包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、伊立替康、三尖杉酯碱、长春瑞滨、长春地辛、长春酰胺、泰索帝、拓扑替康、替尼泊苷、依托泊苷、榄香烯；抗肿瘤抗生素类如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素D、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星；抗代谢药如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、安西他滨、替加氟、甲氨蝶呤；其他包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼、培美曲塞、索那菲尼或其组合。

在另一优选例中，所述耐药性肿瘤选自：耐紫杉醇卵巢癌，耐紫杉醇肺癌，耐阿霉素乳腺癌，耐多烯紫杉醇肺癌，耐顺铂肺癌，耐培美曲塞肺癌，耐索那菲尼肝癌，耐阿霉素黑色素瘤，耐顺铂黑色素瘤，耐紫杉醇黑色素瘤。

在另一优选例中，所述药物还包括第二活性治疗剂，较佳地，所述第二活性治疗剂为抗肿瘤药物。

在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自：细胞毒性类药物：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、塞替派、卡莫司汀、司莫司汀、白消安、顺铂、卡铂、草酸铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤、培美曲塞、5-FU、FT-207、卡培他滨、6-巯基嘌呤、6-TG、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、放线菌素D、柔红霉素、阿霉素、表阿霉素、阿克拉霉素、光辉霉素、伊立替康、拓扑替康、羟基喜树碱、紫杉醇、多西他赛、长春花碱、去甲长春花碱、鬼臼碱类、高三尖杉酯碱、门冬酰胺酶；激素类药物：抗雌激素(如：三苯氧胺、托瑞米芬、依西美坦等)、芳香化酶抑制剂(如：氨苯乙哌啶酮、福美司坦、来曲唑、阿那曲唑等)、孕激素(如：甲孕酮、甲地孕酮等)、性激素(如：甲基睾丸酮、丙酸睾丸酮、己烯雌酚等)、抗雄激素(如：氟它氨等)、RH-LH激动剂/拮抗剂(如：戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等)；免疫调节类药物：免疫检测点抑制剂，如PD-1抑制剂(纳武单抗、帕博利珠单抗等)、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂(伊匹单抗)；干扰素、白细胞介素-2、胸腺肽类，单克隆抗体药物如利妥昔单抗注射液、注射用曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、细胞分化诱导剂、细胞凋亡诱导剂、新生血管生成抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂以及基因治疗试剂。

在另一优选例中，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的化合物或其药学上可接受的盐直接制备成纳米尺度的药物晶体，并制备成适宜的制剂或产品。

在另一优选例中，所述的化合物或其药学上可接受的盐以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或大分子材料中形成的纳米粒以制备成适宜的制剂或产品。

在另一优选例中，所述的大分子材料选自：多糖类、多肽类、蛋白质、脂类、聚合物(如PLGA，PLA)、脱氧核糖核酸(DNA)等；所述的适宜的载体选自：有机载体包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物胶束、聚合物微球、外泌体、细胞膜；无机载体包括金纳米球、金纳米棒、纳米二氧化硅、金属有机框架材料(MOF)、碳纳米管、碳纳米球、四氧化三铁磁性纳米颗粒。

本发明的化合物还可包括其衍生物，如对所述化合物的的端基和侧链基团进行化学修饰得到，比如连接荧光分子，药物分子，保护基团，响应性基团，或者靶向分子如RGD、叶酸，多糖如HA，聚合物如PEG。

在另一优选例中，所述化合物包括选自下组的链段：

其中所有氨基酸可以是L构型、D-构型、或者DL不同比例的混合。各式中，n为5-1000的正整数，5％≤x≤100％,且x+y＝100％。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐的阴离子选自：Cl^-、Br^-、CF₃COO^-、H₂PO₄ ^-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-。

在另一优选例中，上述链段中的两结构单元的排列形式为无规、交替或者嵌段形式，较佳地，为无规形式。

在另一优选例中，n为10-100较佳为15-50。

在另一优选例中，x：y为0.01：0.99至0.99:0.01，较佳为0.05:0.95至0.95:0.05，甚至1:9至9:1，如2:8、3:7、4:6、1:1、6:4、7:3或8:2。

本发明第二方面，提供了一种药物组合物，所述组合物包括：

(a)第一活性成分：一种化合物或其药学上可接受的盐，

其中，所述化合物具有由一种或多种具有下式I的结构单元组成的链段，且所述链段中，所述结构单元的个数N为5-5000的正整数；

前提是，所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比≥5％；

其中，L₂、R_d、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和m如权利要求1定义；

(b)第二活性成分：阿霉素。

在另一优选例中，所述药物组合物中，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为1：0.001-20，较佳地，1：0.01-10、1：0.02-5或1:0.1-1。

本发明第三方面，提供了一种如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物，所述药物组合物用于(i)预防和/或治疗肿瘤。

在另一优选例中，所述肿瘤为耐药性肿瘤。

本发明第四方面，提供了一种预防和/或治疗肿瘤的方法，包括步骤：给予有需要的对象本发明第一方面中定义的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物，从而预防和/或治疗所述肿瘤。

在另一优选例中，所述肿瘤为耐药性肿瘤。

在另一优选例中，所述对象为哺乳动物，如人、大鼠、小鼠。

本发明第五方面，提供了一种抑制肿瘤细胞的方法，包括步骤：

使肿瘤细胞与本发明第一方面中定义的化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物接触，从而抑制所述肿瘤细胞。

在另一优选例中，所述肿瘤为耐药性肿瘤。

在另一优选例中，所述方法是体外非诊断非治疗的。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1为β-氨基酸聚合物的耐药性测试结果图，其中a为β-氨基酸聚合物逐代处理B16黑色素瘤细胞的MTT测试结果；b为阿霉素逐代处理B16黑色素瘤细胞的MTT测试结果；c为聚合物和阿霉素对B16黑色素瘤细胞的耐药性测试结果汇总。

图2为β-氨基酸聚合物抑制癌细胞迁移的划痕实验结果。

图3为β-氨基酸聚合物对小鼠黑色素实体肿瘤体内抑制作用。其中a为肿瘤增长曲线、b为肿瘤重量、c为小鼠体重，d为肿瘤照片，e为肿瘤H&E切片染色结果。

图4为β-氨基酸聚合物对小鼠耐阿霉素黑色素实体肿瘤体内抑制作用。a为肿瘤增长曲线、b为肿瘤重量、c为小鼠体重、d为肿瘤照片，e为小鼠照片。

图5为β-氨基酸聚合物和透明质酸(HA)以水为介质共混后的粒径分布图。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一类化合物在治疗肿瘤中的应用。发明人发现，本发明的化合物对癌症具有广谱治疗作用，且能抑制对常用抑癌药物产生了耐药性的癌症。在此基础上完成了本发明。

术语

除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。

如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH₂O-等同于-OCH₂-。

在整个说明书中，使用的术语“任选取代的”或“可以被取代的”等表示该基团可以与或不与一个或多个非-氢取代基进一步取代或稠合(以形成多环体系)。对于合适的化学上合适的特定官能团的取代基对于本领域技术人员来说是显而易见的。

如文本所用，术语“烷基”是指包含若干个碳原子的直链或支链烷基，其中“C₁-C₁₅烷基”是指具有1-15个碳原子的直链或支链烷基，包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的烷基，烷基优选例如C₁-C₂、C₁-C₃、C₁-C₄、C₁-C₅、C₁-C₆、C₁-C₇、C₁-C₈、C₁-C₉、C₁-C₁₀、C₂-C₃、C₂-C₄、C₂-C₅、C₂-C₆、C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₃-C₇、C₃-C₈、C₄-C₅、C₄-C₆或C_5-6。典型的“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、异戊基、庚基、4,4–二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基，十二烷基等等。本发明中，烷基还包括取代烷基。“取代烷基”是指烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷氧基”是指具有1-15个碳原子的直链或支链烷氧基，具有C₁-C₁₅烷基-O-结构，C₁-C₁₅烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，优选乙氧基。C₁-C₁₅烷氧基还包括取代的C₁-C₁₅烷氧基。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基羟基”指-C₁-C₁₅亚烷基-OH，-C₁-C₁₅亚烷基具有如上所述的定义，C₁-C₁₅烷基羟基包括但不限于-CH₂OH、-CH₂CH₂OH。C₁-C₁₅烷基羟基还包括取代的C₁-C₁₅烷基羟基。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基磺酰基”是指C₁-C₁₅烷基S(＝O)₂-。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基-C₆-C₁₅芳基”是指-C₁-C₁₅烷基-C₆-C₁₅芳基，如-CH₂CH₂CH₂Ph、-Bn。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基酯基”指C₁-C₁₅烷基C(＝O)-O-或-C(＝O)-O-C₁-C₁₅烷基。

如文本所用，术语“硫代C1-C15烷基酯基”指C₁-C₁₅烷基C(＝S)-O-或-C(＝S)-O-C₁-C₁₅烷基。

如文本所用，术语“胍基”是指NHC(＝NH)NH-，术语“双胍”是指-NH-C(CH)-NH-C(CH)-NH₂。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基羧基”是指-C₁-C₁₅烷基COOH，例如-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH、-CH₂CH₂CH₂COOH、-CH₂CH₂CH₂CH₂COOH，优选-CH₂COOH、-CH₂CH₂COOH。其中，烷基可以被取代。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基醛基”是指-C₁-C₁₅烷基CHO，例如-CH₂CHO、-CH₂CH₂CHO、-CH₂CH₂CH₂CHO、-CH₂CH₂CH₂CH₂CHO，优选-CH₂CHO、-CH₂CH₂CHO。其中，烷基可以被取代。

如文本所用，术语“C₁-C₁₅烷基氨基”是指-C₁-C₁₅烷基-NH₂，例如-CH₂-NH₂、-CH₂CH₂-NH₂、-CH₂CH₂CH₂-NH₂、-CH₂CH₂CH₂CH₂-NH₂，优选-CH₂-NH₂、-CH₂CH₂-NH₂。其中，氨基(-NH₂)中的H也可以被取代。

如文本所用，术语“烯基”是指具有至少2个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。烯基可包括任何数量的碳原子数，其中，“C2-C15烯基”是指具有2-15个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃，例如C₂、C_2-C₃、C_2-C₄、C_2-C₅、C_2-C₆、C_2-C₇、C_2-C₈、C_2-C₉、C_2-C₁₀、C₃、C_3-C₄、C_3-C₅、C_3-C₆、C₄、C_4-C₅、C_4-C₆、C₅、C_5-C₆和C₆。烯基可具有任何合适数量的双键，包括但不限于1、2、3、4、5或更多个。烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基团))、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1，3-戊二烯基、1，4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，5-己二烯基、2，4-己二烯基、或1，3，5-己三烯基。与上述烷基一样，烯基可以是取代的或未取代的。

如文本所用，术语“炔基”是指具有至少2个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃。炔基可包括任何数量的碳原子，“C2-C15炔基”是指具有2-15个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃，例如C₂、C_2-C₃、C_2-C₄、C_2-C₅、C_2-C₆、C_2-C₇、C_2-C₈、C_2-C₉、C_2-C₁₀、C₃、C_3-C₄、C_3-C₅、C_3-C₆、C₄、C_4-C₅、C_4-C₆、C₅、C_5-C₆和C₆。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、仲丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1，3-戊二炔基、1，4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1，3-己二炔基、1，4-己二炔基、1，5-己二炔基、2，4-己二炔基、或1，3，5-己三炔基。与上述烷基一样，炔基可以是取代的或未取代的。

术语“芳基”是指芳香环状烃类化合物基团，其中，“C6-C12芳基”是指包含6、7、8、9、10、11或12个环碳原子的芳香环状烃类化合物基团，具有1-3个环，尤其指单环和双环基团，如苯基、联苯基或萘基。凡含有两个或两个以上芳香环(双环等)，芳基基团的芳香环可由单键联接(如联苯)，或稠合(如萘、蒽等等)。“取代芳基”是指芳基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-3个取代基，可在任何位置上取代。

如文本所用，术语“杂芳基”是指含有1-3个选自N、O、S原子的杂芳族体系，其中，“5-12元杂芳基”是指含有1-3个选自N、O、S原子的5-12元杂芳族体系。杂芳基优选5至10元环，更优选为5元或6元，杂芳基包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。“杂芳基”可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代(-oxo)、羧基和羧酸酯基。

如文本所用，术语“环烷基”是指具有若干个碳原子的完全饱和的环状烃类基团，其中，“C₃-C₁₂环烷基”是指具有3-12个碳原子的完全饱和的环状烃类基团，优选地为C₃-C₄、C₃-C₅、C₃-C₆、C₃-C₇、C₃-C₈、C₃-C₉、C₃-C₁₀。“取代C₃-C₁₂环烷基”是指环烷基中的一个或多个位置被取代，尤其是1-4个取代基，可在任何位置上取代，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。本发明中，“环烷基”意在包含“取代环烷基”。

如文本所用，术语“环烯基”是指具有若干个碳原子的具有1-3个双键的不饱和的环状烃类基团，其中，“C₄-C₁₂环烯基”是指具有4-12个碳原子的具有1-3个双键的不饱和的环状烃类基团，优选C₆-C₁₀环烯基、C₄-C₆环烯基，环烯基包括但不限于环丁烯基、环戊烯基、环己烯基。

如文本所用，术语“杂环基”是指具有若干个(大于等于3)环原子且具有1-3个杂原子(杂原子选自O、N、S)的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团，其中，“5-12元杂环基”是指具有5-12个环原子且具有1-3个杂原子的完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如3-7元单环，6-11元双环，或8-12元三环系统)。其中，氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环基团可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、六氢吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啡啉基、硫代吗啡啉基、硫代吗啡啉亚砜基、硫代吗啡啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基团可以是取代的或者未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个一下基团，其独立地选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷硫基、烷基氨基、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基。杂环基包括但不限于：四氢吡咯基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基等。

当取代基为非末端取代基或者相关基团脱掉一个H原子时，其为相应基团的亚基，通常为二价基团，例如烷基脱掉一个H原子后为亚烷基(例如：亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚异丙基(如)、亚丁基(如)、亚戊基(如)、亚己基(如)、亚庚基(如)等)、环烷基对应亚环烷基(如：等)、杂环基对应亚杂环基(如如：)、环烷基对应亚杂环基(如：等)、烷氧基对应亚烷氧基(-CH₂O-、-CH₂CH₂-O-CH₂-、-CH₂OCH₂CH₂CH₂-)等。术语“亚烷基”包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的烷基。术语“亚烯基”包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的烯基。术语“亚炔基”包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个碳原子的炔基。

如本文所述，术语“多个”是指两个或以上，如2、3、4、5或6。

如本文所述，本发明中的化合物可与任何数量取代基或官能团取而扩大其包涵范围。通常，术语“取代”不论在术语“可选”前面或后面出现，在本发明中包括取代基的通式，是指用指定结构取代基，代替氢自由基。当特定结构中的多个在位置被多个特定的取代基取代时，取代基每一个位置可以是相同或不同。本文中所使用的术语“取代”包括所有允许有机化合物取代。从广义上讲，允许的取代基包括非环状的、环状的、支链的非支链的、碳环的和杂环的，芳环的和非芳环的有机化合物。在本发明中，如杂原子氮可以有氢取代基或任何允许的上文所述的有机化合物来补充其价态。此外，本发明是无意以任何方式限制允许取代有机化合物。

如本文所用，术语“取代的”是指指定原子上的任何一个或多个氢被选自指定的取代基取代，条件是不超过指定的原子的正常价，并且取代产生的化合物是稳定的，即可以分离，表征和进行生物活性测试的化合物。

如未特别说明，所述取代，所述取代指各基团上的一个或多个H独立地被选自下组的基团取代：氘、卤素、-OH、-NH₂、苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、5-12元杂芳基或3-12元杂环基。

除非另外说明，假定任何不满价态的杂原子有足够的氢原子补充其价态。

如文本所用，术语“共混型(statistic coplymer)”或“无规型”是指两种或两种以上单体同时聚合得到的无规律地连接形成的聚合物。

如文本所用，术语“嵌段型”是指两种或两种以上的单体先后聚合得到的由不同链段连接形成的聚合物，其中至少一种单体为侧链为氨基或者羟基结构。

本发明给出的单体的结构式或名称，可能仅仅示例性给出一种具体构型或未给出具体构型，该单体也可以包括该给出的构型所对应的其他所有构型。

优选地，所述天然氨基酸选自下组：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、赖氨酸、谷氨酰胺、甲硫氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、精氨酸等，以及衍生自上述氨基酸的衍生物；所述非天然氨基酸包括β-氨基酸，γ-氨基酸，δ-氨基酸，ε-氨基酸。

优选地，所述衍生自上述氨基酸的衍生物为氨基酸上的羧酸基团被酯化(例如苄酯化、叔丁酯化、甲酯化等)的衍生物、氨基酸上的氨基基团上的氢原子被取代(例如被叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)等取代)的衍生物)、氨基酸上的羟基基团上的氢原子被取代(例如被叔丁基(tBu)取代)的衍生物)、氨基酸上的游离巯基基团上的氢原子被取代(例如被三苯甲基(Trt)、苄基、苄酯等取代)的衍生物)。

如本文所用，术语“预防”或“治疗”包括疾病调节治疗和对症治疗，其中任一种都可以是预防性的(即，在症状发作之前，以预防、延迟或减轻症状的严重性))或治疗性的(即，在症状发作后，为了减轻症状的严重性和/或持续时间)。本发明所述的“预防”和“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明式I化合物、包含式I化合物的药材或提取物或本发明的药物组合物相比，减轻、预防、抑制和/或逆转了例如至少约1％、10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。

活性成分

本发明的活性成分为具有由一种或多种具有下式I的结构单元组成的链段的化合物或其药学上可接受的盐，且所述链段中，所述结构单元的个数N为5-5000的正整数；

前提是，所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比≥5％；所述“具有式-L₂-R_d结构的取代基”独立地为R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的一个；其中，L₂、R_d、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅和m如上定义。

优选地，所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比为10-100％，更佳地为20-90％，30-80％，如40％、50％、60％或70％。

在另一优选例中，所述链段具有式Ia或式Ib：

式中，各基团如上定义。

本发明中，术语“本发明的化合物”和“本发明的聚合物”可互换使用。当链段具有式Ia时，所述化合物也称为多肽聚合物或氨基酸聚合物，更具体地，当m₁和m₂都为1时，所述化合物为α-氨基酸聚合物；类似地，m₁和m₂都为2时，所述化合物为β-氨基酸聚合物；类似地，m₁为1且m₂为2时，所述化合物为α/β-氨基酸聚合物。当链段具有式Ib时，所述化合物也称为多肽模拟物或噁唑啉聚合物。

如本文所用，术语“氨基酸聚合物”指所述聚合物中各反应单体通过酰胺键(肽键)聚合而形成的聚合物。

在另一优选例中，所述的化合物还包括两个端基。通常，所述端基为引发剂残基或单体残基，其中所述引发剂残基或单体残基任选独立地被的保护基团上保护、脱保护基、或封端剂封端。本领域技术人员理解，聚合物的端基根据单体类型和引发剂种类的不同而不同。所述端基一般不会引起化合物性质的显著改变，所以可以认为本发明的化合物基本上由所述链段构成。

在另一优选例中，所述保护基团独立地选自下组：叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc)、邻苯二甲酰基(Pht)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(Tfa)、苄基(Bn)、三苯基甲基(Tr)。

在另一优选例中，所述的化合物还包括两个端基，其中，一个端基为H或单体残基，另一个端基为H或引发剂残基。

本发明的氨基酸聚合物可使用本领域常用的单体制备。例如，可用于形成α-氨基酸聚合物的反应单体可以为(包括但并不限于)N-羧基环内酸酐等。可用于形成β-氨基酸聚合物的反应单体可以为(包括但并不限于)β-内酰胺、N-羧基硫代羰基环内酸酐。

如本文所用，术语“噁唑啉聚合物”指通过含有噁唑啉环的单体通过噁唑啉开环反应聚合形成的聚合物。通常，本发明的噁唑啉聚合物中各单体通过N原子连接。

除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。

如本文所用，术语“药学上可接受的盐”指本发明的化合物可以以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐：氢氯酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或羟乙磺酸。其他盐包括：与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以及以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式。

药物组合物和用途

另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，它含有(a)安全有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐；以及(b)药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的化合物具有抑制肿瘤的作用，从而可以用于预防和/或治疗肿瘤的作用。

在另一优选例中，所述的肿瘤为实体肿瘤，包括(但并不限于)：黑色素瘤、皮肤癌、神经胶质瘤、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。

特别地，所述肿瘤为耐药性肿瘤。所述“耐药”指对下组的一种或多种药物(包括但并不限于)具有耐药性：烷化剂包括环磷酰胺、异磷酰胺、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、甘磷酰芥；抗肿瘤动植物成分药包括紫杉醇、多烯紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱、长春碱、长春新碱、伊立替康、三尖杉酯碱、长春瑞滨、长春地辛、长春酰胺、泰索帝、拓扑替康、替尼泊苷、依托泊苷、榄香烯；抗肿瘤抗生素类如阿霉素、柔红霉素、表柔比星、放线菌素D、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星；抗代谢药如5-氟尿嘧啶、吉西他滨、安西他滨、替加氟、甲氨蝶呤；其他包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、达卡巴嗪、乐沙定、可铂奥沙、米托蒽醌、丙卡巴肼、培美曲塞、索那菲尼或其组合。

优选地，所述耐药性肿瘤选自：耐紫杉醇卵巢癌，耐紫杉醇肺癌，耐阿霉素乳腺癌，耐多烯紫杉醇肺癌，耐顺铂肺癌，耐培美曲塞肺癌，耐索那菲尼肝癌，耐阿霉素黑色素瘤，耐顺铂黑色素瘤，耐紫杉醇黑色素瘤。

在另一优选例中，所述药物还包括第二活性治疗剂，较佳地，所述第二活性治疗剂为抗肿瘤药物。对于耐药性肿瘤，第二治疗剂一般不为使所述耐药肿瘤产生抗性的相应药物或与其结构相似的药物。

本发明化合物或其药学上可接受的盐的用量通常为10微克-100毫克/剂，较佳地为100-1000微克/剂。

为了本发明的目的，有效的剂量为给予个体约0.01毫克/千克至50毫克/千克，较佳地0.05毫克/千克至10毫克/千克体重的本发明化合物其药学上可接受的盐。此外，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以单用，也可与其他治疗剂一起使用(如配制在同一药物组合物中)，例如，所述治疗剂可以为抗肿瘤药物，如阿霉素。

药物组合物还可含有药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体。该术语指这样一些药剂载体：它们本身不诱导产生对接受该组合物的个体有害的抗体，且给药后没有过分的毒性。这些载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、佐剂及其组合。

治疗性组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。

通常，可将治疗性组合物制成可注射剂，例如液体溶液或悬液；还可制成在注射前适合配入溶液或悬液中、液体载体的固体形式。

一旦配成本发明的组合物，可将其通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：瘤内、肌内、静脉内、皮下、皮内、或局部给药。待预防或治疗的对象可以是动物；尤其是人。

当本发明的药物组合物被用于实际治疗时，可根据使用情况而采用各种不同剂型的药物组合物。较佳地为静脉用药制剂或瘤内用药注射剂。

这些药物组合物可根据常规方法通过混合、稀释或溶解而进行配制，并且偶尔添加合适的药物添加剂，如赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、稀释剂、缓冲剂、等渗剂(isotonicities)、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂和助溶剂，而且该配制过程可根据剂型用惯常方式进行。

本发明的药物组合物还可以缓释剂形式给药。例如，本发明化合物或其药学上可接受的盐可被掺入以缓释聚合物为载体的药丸或微囊中，然后将该药丸或微囊通过手术植入待治疗的组织。作为缓释聚合物的例子，可例举的有乙烯-乙烯基乙酸酯共聚物、聚羟基甲基丙烯酸酯(polyhydrometaacrylate)、聚丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、乳酸聚合物、乳酸-乙醇酸共聚物等，较佳地可例举的是可生物降解的聚合物如乳酸聚合物和乳酸-乙醇酸共聚物。

当本发明的药物组合物被用于实际治疗时，作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量，可根据待治疗的每个病人的体重、年龄、性别、症状程度而合理地加以确定。

优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于直接制备成纳米尺度的药物晶体，并制备成适宜的制剂或产品。

优选地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于以溶解、分散、吸附或包裹于适宜的载体或大分子材料中形成的纳米粒以制备成适宜的制剂或产品。

优选地，所述的大分子材料选自：多糖类、多肽类、蛋白质、脂类、聚合物(如PLGA，PLA)、脱氧核糖核酸(DNA)等；所述的适宜的载体选自：有机载体包括聚合物纳米囊、聚合物纳米球、药质体、固体脂质纳米粒、纳米乳、聚合物胶束、聚合物微球、外泌体、细胞膜；无机载体包括金纳米球、金纳米棒、纳米二氧化硅、金属有机框架材料(MOF)、碳纳米管、碳纳米球、四氧化三铁磁性纳米颗粒。例如，所述制剂为本发明的化合物或其药学上可接受的盐与透明质酸等形成的纳米粒子。

本发明的主要优点包括：

1.本发明化合物能够选择性的杀死肿瘤细胞，促进多种肿瘤细胞凋亡或者坏死，抑制多种肿瘤细胞增殖和迁移，抑制肿瘤的生长，而对正常细胞具有较低的毒性，并且对组织无明显病理毒性。

2.本发明的化合物具有广谱的抗癌活性，适用于所有的实体肿瘤，所以具有广泛的临床应用价值。

3.本发明的化合物通过膜损伤的机理杀死癌细胞，不易使癌细胞产生耐药性，并且具有生物相容性，可应用于临床癌症治疗。

4.本发明的化合物在体外和体内对多种耐化疗药物的肿瘤细胞和实体肿瘤的生长都具有显著的抑制作用。

5.本发明的化合物在通过系统注射和瘤内注射入小鼠体内时，均没有引起明显的主要器官毒性和血液毒性。

6.本发明的化合物和其他抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。

7.本发明的化合物可通过开环聚合“一锅法”大量制备，成本低。合成原料廉价易得，合成方法简便，反应条件温和，产物纯度高，具有很好的实用性。

下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

α-氨基酸聚合物的制备

实施例1：六甲基二硅基胺基锂盐引发N-ε-叔丁氧羰基-DL-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐制备无规α-氨基酸共聚物

在氮气保护的手套箱内称取N-ε-叔丁氧羰基-DL-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和DL-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐,用干燥的四氢呋喃溶解，浓度均为0.2M。用移液枪量取1.8mL N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和0.2mLL-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐混合后置于磁力搅拌器上搅拌。称取引发剂六甲基二硅基胺基锂盐配置成浓度为0.5M的溶液，取160μL引发剂溶液迅速加入单体混合溶液，在室温下反应5分钟后从手套箱内取出，加1滴苯甲酸淬灭反应。在反应液中加入石油醚45mL，待白色絮状沉淀析出后离心(4000rpm，3min)收集，使用吹气泵轻吹，去除部分残留的石油醚溶液，加1mL四氢呋喃溶解，再次使用45mL石油醚沉淀。重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后，置于油泵抽干得到纯净的侧链氨基带保护基团的无规α-氨基酸聚合物粉末。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定该聚合物的分子量Mn＝4400,分子量分布PDI＝1.21。在聚合物粉末中加入三氟乙酸2mL充分溶解后震荡反应2小时脱去保护基团，使用吹气泵轻吹去除大部分三氟乙酸(CF₃COOH)后，加入提前预冷于-20℃的甲基叔丁基醚45mL，待白色沉淀析出后离心收集，使用吹气泵轻吹，去除部分残留的甲基叔丁基醚溶液，再用1mL甲醇溶解，再次用45mL冰甲基叔丁基醚沉淀。重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后，用油泵抽干后用5mL超纯水溶解，最后冻干获得脱保护后的无规α-氨基酸共聚物(产率81％)。

实施例2：六甲基二硅基胺基锂盐引发N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和O-叔丁基-L-丝氨酸-N-羧基环内酸酐制备无规α-氨基酸共聚物

实验方法同实施例1，不同之处为将1.8mL N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和0.2mL L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐换为1.8mL N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和0.2mL O-叔丁基-L-丝氨酸-N-羧基环内酸酐。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基氨基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝4200,分子量分布PDI＝1.14。最终脱保护后获得无规α-氨基酸共聚物，产率78％。

实施例3：六甲基二硅基胺基锂盐引发N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐制备α-氨基酸均聚物

实验方法同实施例1，不同之处为整个聚合操作全部在敞口条件下进行，反应单体只加入20mL N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和1mL引发剂六甲基二硅基胺基锂盐(0.8M)，5分钟内反应结束。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基氨基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝4600,分子量分布PDI＝1.22。最终脱保护后获得α-氨基酸均聚物，产率68％。

实施例4：六甲基二硅基胺基锂盐引发N-ε-叔丁氧羰基-DL-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐制备无规α-氨基酸共聚物

称取N-ε-叔丁氧羰基-DL-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐，用四氢呋喃作为溶剂。取1.8mL N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐(0.2M)和0.2mL L-谷氨酸-5-苄酯-N-羧基环内酸酐(0.2M)混合后加磁子进行搅拌。称取引发剂六甲基二硅基胺基锂盐配置成溶液(0.5M)，取160μL迅速加入到上述混合液并在室温反应5分钟，通过点板或者高效液相色谱HPLC判断反应结束。将每个反应液中倒入冷冻石油醚(45mL)，待白色絮状沉淀析出后进行离心收集，再用四氢呋喃(1mL)溶解，并用冷冻石油醚沉淀。如此重复三次后，得到侧基氨基带保护基团的聚合物，由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定该聚合物的数均分子量Mn＝6100，分子量分布在带保护的聚合物中加入三氟乙酸(2mL)后震荡2小时脱去保护基团，吹去大部分三氟乙酸(CF₃COOH)后，加冰甲基叔丁基醚(45mL)析出白色沉淀后离心收集，再用甲醇(1mL)溶解，并用冰甲基叔丁基醚(45mL)沉淀，如此重复三次后，用油泵抽干剩余溶剂。

将得到化合物溶于无水甲醇中，加入相对于每个聚合物链的胺单元数3当量的1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐和4当量的N，N-二异丙基乙胺(DIEA)。得到的混合物在55℃下加热约24小时。在真空中除去溶剂，用甲醇-丙酮三次沉淀纯化聚合物，再分别用超纯水(5mL)溶解样品，最后冻干获得无规α-氨基酸共聚物(产率67％)。

β-氨基酸聚合物的制备

实施例5：对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基胺基锂盐共引发β-内酰胺单体MM和β-内酰胺单体CO制备无规β-氨基酸共聚物

反应式如下：

在氮气保护的手套箱内操作，在10mL反应瓶加入1.2mL的β内酰胺单体MM溶液，0.8mLβ内酰胺单体CO溶液，溶剂为无水THF，浓度为0.2M。放入搅拌子置于磁力搅拌器上搅拌。配制浓度为0.2M的对叔丁基苯甲酰氯，溶剂为无水THF，用移液器取100μL(单体摩尔当量的1/20)加入反应瓶中。配制浓度为0.5M的LiHMDS溶液，无水THF作溶剂，用移液器取100μL加入上述反应瓶中，反应4小时后结束，加入一滴甲醇淬灭，将反应液转移到50mL离心管中，将THF溶剂用吹气泵轻吹至剩余1mL，加入石油醚45mL，离心收集白色絮状沉淀，再用1mL四氢呋喃溶解，再次用石油醚沉淀。重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后，用油泵抽干沉淀得到侧基氨基带保护基团的聚β-氨基酸合物，由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定该聚合物的分子量Mn＝3900,分子量分布PDI＝1.19。在带保护的聚合物中加入2mL三氟乙酸，震荡反应2小时脱去保护基团，用吹气泵吹去大部分三氟乙酸(CF₃COOH)后，加45mL提前预冷在-20℃冰箱的甲基叔丁基醚，离心收集析出的白色沉淀，再用1mL甲醇溶解，并用45mL冰甲基叔丁基醚沉淀，重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后，用油泵抽干剩余溶剂，并用5mL超纯水溶解样品，最后通过冻干获得脱保护的无规β-氨基酸共聚物，产率79％，由¹H NMR表征可知DP(即n)＝20。该实施例中展示的聚合物中MM单体比例为60％，CO单体比例为40％，故聚合物命名为60:40MM:CO，该系列其他比例聚合物命名以此类推。

实施例6：对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基胺基锂盐共引发β-内酰胺单体MM和β-内酰胺单体CH制备无规β-氨基酸共聚物

实验方法同实施例5，不同之处为将1.2mLMM和0.8mL CO换为1.2mLMM和0.8mL CH。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝3800,分子量分布PDI＝1.21。最终脱保护后获得无规β-氨基酸共聚物,产率80％，由1H NMR表征可知DP＝20。

实施例7：对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基胺基锂盐共引发β-内酰胺单体NM和β-内酰胺单体CH制备无规β-氨基酸共聚物

实验方法同实施例5，不同之处为将1.2mLMM和0.8mL CO换为1.2mLNM和0.8mL CH。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝4929,分子量分布PDI＝1.30。最终脱保护后获得无规β-氨基酸共聚物，产率81％,由1H NMR表征可知DP＝27。

实施例8：对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基胺基锂盐共引发β-内酰胺单体DM和β-内酰胺单体CH制备无规β-氨基酸共聚物

实验方法同实施例5，不同之处为将1.2mL MM和0.8mL CO换为1.2mLDM和0.8mLCH。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝4009,分子量分布PDI＝1.24。最终脱保护后获得无规β-氨基酸共聚物，产率85％,由1H NMR表征可知DP＝21。

实施例9：对叔丁基苯甲酰氯和六甲基二硅基胺基锂盐共引发β-内酰胺单体DM和β-内酰胺单体CP制备无规β-氨基酸共聚物

实验方法同实施例5，不同之处为将1.2mL MM和0.8mL CO换为1.2mLDM和0.8mLCP。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝5003,分子量分布PDI＝1.12。最终脱保护后获得无规β-氨基酸共聚物，产率80％,由1H NMR表征可知DP＝26。

实施例10：2-(三苯甲基硫代)乙酸-N-琥珀酰亚胺酯和六甲基二硅基胺基锂盐共引发N-叔丁氧羰基-β-内酰胺-DL-赖氨酸和β-内酰胺-DL-甘氨酸制备无规β-氨基酸共聚物

实验方法同实施例5，不同之处为将100μL的对叔丁基苯甲酰氯换为100μL的2-(三苯甲基硫代)乙酸-N-琥珀酰亚胺酯，将1.2mL MM和0.8mL CO换为1.4mL的N-氯甲酸苄酯-β-内酰胺-L-赖氨酸和0.6mL的β-内酰胺单体HG，并用干燥的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝3800,分子量分布PDI＝1.18。最终脱保护后获得无规β-氨基酸共聚物，产率82％。

α/β-氨基酸聚合物的制备

实施例11：对叔丁基苄胺引发N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和DL-β-甘氨酸N-羧基硫代羰基环内酸酐(β3-HGNTA)制备无规α/β-氨基酸共聚物

在氮气保护的手套箱内，称取N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和DL-β-甘氨酸N-羧基硫代羰基环内酸酐，用干燥的N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂配置成0.2M的单体溶液，分别移取1.2mL的N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐溶液和0.8mL的DL-β-甘氨酸N-羧基硫代羰基环内酸酐溶液加入10mL反应瓶中混合后在磁力搅拌器上进行搅拌。称取引发剂对叔丁基苄胺并配制成0.2M的溶液，取100μL迅速加入反应瓶中，室温搅拌反应3天。将反应液从手套箱内取出，加入45mL提前于-20℃预冷的石油醚，离心收集析出的白色絮状沉淀，用吹气泵除去部分残留的石油醚，再用1mL四氢呋喃溶解，再次用冷石油醚沉淀，重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后得到侧基氨基带保护基团的无规α/β-氨基酸聚合物，用油泵抽干聚合物。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝3300,分子量分布PDI＝1.14。在聚合物中加入2mL三氟乙酸后震荡2小时脱去保护基团，用吹气泵吹去大部分三氟乙酸后，加45mL提前于-20℃预冷的甲基叔丁基醚，离心收集析出的白色沉淀，用吹气泵除去部分残留的甲基叔丁基醚，再用1mL甲醇溶解沉淀，并用45mL甲基叔丁基醚沉淀，重复沉淀-溶解-沉淀操作三次。用油泵抽干剩余溶剂，加入5mL超纯水溶解样品，最后冻干获得脱保护后的无规α/β-氨基酸共聚物，产率72.5％，由1H NMR表征可知DP＝20。

实施例12：对叔丁基苄胺引发N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和β2,3-环己基N-羧基硫代羰基环内酸酐(β2,3-CHNTA)制备无规α/β-氨基酸共聚物

实验方法同实施例11，不同之处为将1.2mL的N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和0.8mL的DL-β-甘氨酸N-羧基硫代羰基环内酸酐换为0.8mL的N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸-N-羧基环内酸酐和1.2mL的β2,3-环己基N-羧基硫代羰基环内酸酐，溶剂变为干燥的四氢呋喃。反应4天结束。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝3300,分子量分布PDI＝1.14。最终脱保护后获得无规α/β-氨基酸共聚物，产率75％，由1H NMR表征可知DP＝20。

噁唑啉聚合物的制备

实施例13：三氟甲基磺酸甲酯引发N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)噁唑啉和2-(异丁基)噁唑啉制备噁唑啉共聚物

在氮气保护的手套箱内，称取N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)噁唑啉和2-(异丁基)噁唑啉，用干燥的N,N-二甲基乙酰胺作为溶剂溶解成0.2M的溶液。将1.2mL的N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)噁唑啉和0.8mL的2-(异丁基)噁唑啉在反应瓶中混合后加置于磁力搅拌器上进行搅拌。称取引发剂三氟甲基磺酸甲酯配置成0.2M的溶液，取0.1mL迅速加入反应瓶中，该反应在120℃搅拌反应6小时，冷却至室温后加入45mL提前于-20℃预冷的石油醚，离心收集析出的白色絮状沉淀，用吹气泵除去部分残留的石油醚，再用1mL四氢呋喃溶解，再次用冷石油醚沉淀，重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后得到侧基氨基带保护基团的无规噁唑啉聚合物。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定该聚合物的分子量Mn＝3170,分子量分布PDI＝1.18。之后在聚合物中加入2mL三氟乙酸后震荡反应2小时脱去保护基团，用吹气泵吹去大部分三氟乙酸后，加45mL提前于-20℃预冷的甲基叔丁基醚，离心收集析出的白色沉淀，用吹气泵除去部分残留的甲基叔丁基醚，再次加入1mL甲醇溶解，并用45mL冰甲基叔丁基醚沉淀，重复三次沉淀-溶解-沉淀操作后，用油泵抽干剩余溶剂，加入5mL超纯水溶解样品，最后冻干获得脱保护后的无规噁唑啉共聚物(产率84％，由1H NMR表征可知DP＝19)。

实施例14：三氟甲基磺酸甲酯引发N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基丙基)噁唑啉和2-(环丁基)噁唑啉制备噁唑啉共聚物

实验方法同实施例13，不同之处在于将1.2mL的N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)噁唑啉(0.2M)和0.8mL的2-(异丁基)噁唑啉(0.2M)换为0.8mL的N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基丙基)噁唑啉(0.2M)和1.2mL的2-(环丁基)噁唑啉。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基氨基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝4100,分子量分布PDI＝1.21。最终脱保护后获得噁唑啉共聚物。

实施例15：三氟甲基磺酸甲酯引发N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基丙基)噁唑啉和2-(环丁基)噁唑啉制备噁唑啉共聚物

实验方法同实施例13，不同之处在于将1.2mL的N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基甲基)噁唑啉(0.2M)和0.8mL的2-(异丁基)噁唑啉(0.2M)换为1.6mL的N-ε-叔丁氧羰基-2-(氨基丙基)噁唑啉(0.2M)和0.4mL的2-(丁基)噁唑啉。由凝胶渗透色谱(GPC)鉴定侧基氨基带保护基团的聚合物的分子量Mn＝4200,分子量分布PDI＝1.22。最终脱保护后获得噁唑啉共聚物。

实施例16：抗癌活性测试

选用的癌细胞系包括B16小鼠黑色素瘤细胞系，A375人黑色素瘤细胞系，MCF-7人乳腺癌细胞系，BT474人乳腺癌细胞系，MDA-MB-231人乳腺癌细胞系，NCI-H460人大细胞肺癌细胞，NCI-H125人非小细胞肺癌细胞系，A549人非小细胞肺癌细胞系，HepG2人肝癌细胞系，U251人类星形胶质细胞瘤细胞系，Hela人宫颈癌细胞系，4T1小鼠乳腺癌细胞系。选用的聚合物为实施例1-2的α-氨基酸聚合物、实施例3-8的β-氨基酸聚合物、实施例9-11的α/β-氨基酸聚合物、实施例11-12的噁唑啉聚合物。选取对数生长期的肿瘤细胞，胰酶消化后，将这些细胞稀释成30000个每mL的细胞悬液，以100μL每孔接种于96孔板，每组3个复孔，在37℃，5％CO2细胞培养箱中培养过夜，让细胞贴壁；实验组：本发明实施例的聚合物用超纯水溶解配制成4mg/mL的储存液，并用培养基稀释成200μg/mL，并用培养基两倍浓度梯度稀释成100μg/mL，50μg/mL，25μg/mL，12.5μg/mL，6.25μg/mL，用含本发明聚合物的培养基替换原有的培养基；对照组：用不含尼龙3聚合物的培养基作为阴性对照组，纯DMSO作为空白对照组；不同浓度尼龙3聚合物处理细胞24小时后，弃掉原培养基，每孔加入100μL含10％μL细胞活性检测试剂MTT溶液(5mg/mL)的无血清培养基，37℃避光孵育4小时，酶标仪检测570nm或者490nm波长处的吸光值；用以下公式计算细胞存活率：细胞的存活率＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100％。所得的IC₅₀如表1-4，α-氨基酸聚合物、β-氨基酸聚合物、α/β-氨基酸聚合物噁唑啉聚合物对多种癌细胞都有高效的抗癌活性。

表1α-氨基酸聚合物的抗癌活性(IC₅₀，μg/mL)

表2aβ-氨基酸聚合物的抗癌活性(IC₅₀，μg/mL)

表2bβ-氨基酸聚合物的抗癌活性(IC50，μg/mL)

表3α/β-氨基酸聚合物的抗癌活性(IC50，μg/mL)

表4a噁唑啉聚合物的抗癌活性(IC₅₀，μg/mL)

表4b噁唑啉聚合物的抗癌活性(IC₅₀，μg/mL)

实施例17：耐药性癌细胞活性作用测试

实验方法同实施例16，不同之处在于所选用的细胞系为耐药癌细胞系，包括：SK-OV-3/PTX耐紫杉醇卵巢癌细胞，A549/PTX耐紫杉醇肺癌细胞，MCF-7/DOX耐阿霉素乳腺癌细胞，A549/DT耐多烯紫杉醇肺癌细胞，A549/DDP耐顺铂肺癌细胞，A549/PEM耐培美曲塞肺癌细胞，B16/DOX耐阿霉素黑色素瘤细胞，B16/DDP耐顺铂黑色素瘤细胞，B16/PTX耐紫杉醇黑色素瘤细胞。

表5a本发明聚合物对耐药性肿瘤细胞的抗癌活性(IC₅₀，μg/mL)

表5b本发明聚合物对耐药性肿瘤细胞的抗癌活性(IC₅₀，μg/mL)

实验结果如表5a和5b所示，本发明的多肽聚合物肽模拟物聚合物对上述耐药癌细胞也具有高效的抗癌活性。

实施例18：溶血毒性测试

由志愿者提供的新鲜人血放于4℃保存待用。测试时取用足量人血，加入适量TBS稀释后，在离心机上以4000rpm转速离心3min,倒出上清液后，再加入TBS摇匀底部的血红细胞，继续离心，如此重复3后，加入TBS将血红细胞稀释至5％待用。将本发明的聚合物的储存液用纯水稀释2mg/mL在96孔板的第一行加入10μL待测的尼龙3聚合物溶液，再加入90μL的TBS混匀后，取50μL从B行到H行逐级稀释，以0.1％TX100为阳性对照，TBS为阴性对照。每个孔都加入50μL用TBS稀释好的血红细胞，放在37℃培养1小时。将96孔板转移至离心机中以3700rpm转速离心5分钟，从每个孔中吸取80uL至另一块全新的96孔板，在酶标仪上用405nm的波长进行读数。最后按照公式溶血率％＝(OD聚合物-OD空白)/(OD对照-OD空白)×100％计算，溶血活性测试中每个样品均有两个重复样，并进行三次重复实验。

实验结果如表5所示，实施例1-3的溶血活性都大于2000μg/mL，其对血红细胞没有严重的溶血毒性，说明了其良好的生物相容性。

表5本发明的聚合物的溶血活性(HC₅₀,μg/mL)

实施例19：聚合物对哺乳动物细胞的细胞毒性测试

实验方法同实施例16，不同之处在于所选用的细胞系为哺乳动物细胞株人脐静脉内皮细胞。

实验结果如表6所示，所测实施例的聚合物对正常细胞的半致死浓度都高于100μg/mL，表明本发明的聚合物对哺乳动物细胞没有明显的细胞毒性。

表6聚合物对哺乳动物细胞的毒性(IC₅₀,μg/mL)

样品	实施例2	实施例5	实施例6	实施例13
					IC50	>100	>100	>100	>100

实施例20：聚合物的耐药性诱导测试

接种15万B16细胞到6孔板中，在37℃，5％CO2细胞培养箱中培养过夜，让细胞生长至汇合度50-60％；将实施例3的聚合物储存液(4mg/mL)用培养基稀释到12.5μg/mL(1/2IC₅₀)，将阿霉素储存液用培养基稀释到19.5ng/mL(1/2IC₅₀)，用含有实施例3聚合物或阿霉素的培养基替换原有的培养基培养48小时；孵育48小时之后，弃掉含聚合物或阿霉素的培养基，换上新鲜培养基继续培养细胞至汇合度80-90％，按正常细胞传代的方法进行传代，剩余部分冻存。重复上述处理三次，在第三次处理结束取出一部分细胞进行MTT测试其对实施例3的聚合物或阿霉素的IC₅₀，此时的细胞被作为第一代，命名为P1。继续以实施例3的聚合物或阿霉素1/2IC₅₀的浓度重复上述方法处理P1代的细胞三次，细胞命名为P2。重复此过程，一直做到第16代，通过MTT测试观察细胞的耐药性的产生情况。

结果如图1所示(图1a为实施例3聚合物处理的B16细胞对实施例3聚合物的细胞毒性情况，图1b为DOX处理的B16细胞对DOX的细胞毒性情况，图1c为两种处理方式下药物对细胞的IC₅₀的变化曲线)，结果发现阿霉素处理的B16细胞产生了严重的耐药性，而实施例3的聚合物处理的细胞并没有产生耐药性，证明本发明的聚合物即使连续多次使用也不会使癌细胞产生耐药性。

实施例21：划痕实验

将B16细胞以每孔5000个细胞的密度接种在96孔板中，并培养24小时。使用200μL移液器吸头划出一条笔直且宽度均匀的迹线。用含有20μg/mL 40:60 CO:MM(IC50)和1.56μg/mL DDP(IC50)的新鲜完全培养基更换培养基，并将细胞在37℃下孵育48小时。未处理的细胞用作阴性对照。在48小时的时间点，用2μM钙黄绿素工作液染色细胞，使用荧光倒置显微镜(Nikon)拍摄图像。结果如图2所示，说明本发明的聚合物相比临床药物顺铂能明显的抑制癌细胞的迁移。

实施例22：聚合物抑制小鼠黑色素瘤的生长

复苏并培养B16细胞至第二代，排除任何污染。当细胞汇合率为70-80％时，在收获前3-4小时，用新鲜培养基替换旧培养基以去除死细胞和分离的细胞。去除培养基，用PBS洗涤细胞。加入最少量的胰蛋白酶-EDTA消化细胞，消化完全后立即添加五倍体积的培养基终止消化。立即以1200rpm离心4分钟，然后用预冷的PBS洗涤两次，并将细胞沉淀收集在50ml试管底部。用无血清培养基和高蛋白基质胶以4:1比例混合均匀，加入到细胞沉淀中重悬细胞，后将细胞悬液至于冰上保存。准备5-6周的裸鼠雌鼠若干只，体重18-20g，在实验之前饲养老鼠3-5天使其适应环境。用戊巴比妥钠麻醉小鼠,并用70％医用酒精消毒接种部位。用1mL注射器吸取一定体积的细胞悬液，配上27号针头，刺入小鼠左后肢腹部皮下注入细胞，每只老鼠注射0.1mL的细胞悬液。观察肿瘤生长状态，并记录肿瘤体积。在接种后5-7天，肿瘤体积达到80mm³左右时，将荷瘤小鼠随机的分为4组，实施例3的聚合物组(10mg/kg)，实施例3的聚合物组(20mg/kg)阿霉素组，顺铂组，生理盐水组，其中阿霉素组和顺铂组作为对照组，生理盐水组作为阴性对照组。

将实施例3的聚合物用生理盐水溶解成8mg/mL的溶液，每只小鼠瘤内注射50μL，每2天给药一次，共给药3次。每2天记录一次肿瘤体积和小鼠体重，并观察记录小鼠的状态。待肿瘤体积长到1500mm³，将小鼠安乐死，获取小鼠的主要器官和肿瘤组织。将主要器官和肿瘤组织用4％多聚甲醛固定，并做H&E病理切片染色。称取并记录肿瘤重量，拍照。

肿瘤增长曲线如图3a、肿瘤重量如图3b、小鼠体重如图3c和肿瘤照片如图3d所示，聚合物组对肿瘤具有显著的抑制效果。肿瘤H&E切片染色结果如图3e所示，聚合物组的肿瘤组织相比对照组显示出大面积的坏死。

实施例23：聚合物抑制小鼠耐药黑色素瘤的生长

实验步骤同实施例19，不同之处在于所接种细胞为B16/DOX，所得肿瘤为小鼠耐阿霉素黑色素瘤，实验分组为：实施例3的聚合物组(10mg/kg)，实施例3的聚合物组(20mg/kg)阿霉素组，顺铂组，生理盐水组。

肿瘤增长曲线如图4a、肿瘤重量如图4b、小鼠体重如图4c、肿瘤照片如图4d、小鼠照片如图4e所示，从图4可以看出，本发明的聚合物组对小鼠耐阿霉素黑色素瘤具有显著的抑制效果。

实施例24：聚合物和化疗药物协同作用于耐药肿瘤细胞

聚合物选用实施例5的聚合物，化疗药物选用阿霉素DOX，耐药癌细胞选用耐阿霉素黑色素瘤细胞B16/DOX，耐阿霉素乳腺癌细胞MCF-7/DOX。稀释聚合物(1号96孔板)：将聚合物培养基溶液沿横向1/2倍稀释，保证聚合物起始浓度为2倍IC₅₀(50μg/ml)，最后一列为不含聚合物培养基；稀释阿霉素(2号96孔板)：将阿霉素培养基溶液沿纵向1/2倍稀释，保证阿霉素起始浓度为2倍IC₅₀，最后一行为不含药物培养基；混合聚合物和阿霉素溶液：将2号96孔板的阿霉素溶液转移至1号96孔板的聚合物溶液中，混合均匀；聚合物和阿霉素混合溶液孵育细胞：将预先接种在96孔板并且过夜培养的B16/DOX细胞去除旧培养基，一一对应的加入1号孔板里的聚合物和阿霉素混合培养基溶液，每孔100μL，在37度培养箱培养72h，每孔加入100μL含10％细胞活性检测试剂MTT溶液(5mg/mL)的无血清培养基，37℃避光孵育4小时，酶标仪检测570nm或者490nm波长处的吸光值；用以下公式计算细胞存活率：细胞的存活率＝(实验组OD值-空白对照组OD值)/(阴性对照组OD值-空白对照组OD值)×100％。

表7展示了B16/DOX细胞，MCF-7/DOX细胞在单独作用时和联合作用时的的IC₅₀，联合作用时的质量比和协同指数。

表7聚合物和阿霉素对不同耐药癌细胞株的协同作用(IC₅₀,μg/mL)

从表7可以看出，与聚合物的联合用药时，阿霉素对耐药癌细胞株的IC₅₀大大降低。根据Soriano等的判断方法(0.9≤CI≤1.1为叠加作用，0.8≤CI<0.9为低度协同作用，0.6≤CI<0.8为中度协同作用，0.4≤CI<0.6为高度协同作用，0.2≤CI<0.4为强协同作用)聚合物和阿霉素在几个不同的的质量比时都具有较强的协同作用。

实施例25：药物组合物

按照实施例5聚合物的氨基和透明质酸(HA)的羧基比例1:1计算得其质量比约为1:1.4。称取1.4mg HA于10mL样品瓶中，加入1mL水，置于磁力搅拌器以转速400rpm搅拌。称取1mg本发明的聚合物，加50μL的水震荡溶解后静置5分钟。将聚合物缓慢的逐滴加入搅拌着的HA溶液中，继续搅拌2小时后静置过夜。使用马尔文粒度分析仪测定样品的粒径和粒径分布，结果分别如图5所示，表明本发明的聚合物在水介质中能和HA形成粒径均一的纳米粒子，粒径为348nm,PDI为0.221。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗肿瘤的药物中的用途，其中，所述化合物具有由一种或多种具有下式I的结构单元组成的链段，且所述链段中，所述结构单元的个数N为5-5000的正整数；

前提是，所述链段中，具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比≥5％；所述具有-L₂-R_d结构的取代基独立地为R₁、R₂、R₃、R₄和R₅中的一个；且其中各L₂独立地选自取代或未取代的下组基团：键、C1-C15亚烷基、C2-C15亚烯基或C2-C15亚炔基、-CO-C1-C15亚烷基、-CO-C2-C15亚烯基、-CO-C2-C15亚炔基或-CO-；

各结构单元中，m独立地为1、2、3或4；

或者R₃和R₄结合形成＝O；

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述具有式-L₂-R_d结构的取代基的结构单元数与总结构单元数N之比为10-100％，更佳地为20-90％，30-80％，如40％、50％、60％或70％。

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，各R_d独立地选自下组：-NR_aR_a、胍基、双胍和-N(R_a)₃ ⁺，其中各R_a如权利要求1定义。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述链段具有式Ia,

其中，各m₁和m₂独立地为1、2、3或4；

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述链段具有式Ib：

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为实体肿瘤，较佳地，选自下组：黑色素瘤、皮肤癌、神经胶质瘤、间皮瘤、淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、成胶质细胞瘤、多发性骨髓瘤、前列腺癌、伯基特淋巴瘤、头颈癌、结肠癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝胆癌、胆囊癌、小肠癌、直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、尿道癌、睾丸癌、阴道癌、子宫癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、胰腺内分泌癌、类癌、骨癌、视网膜母细胞瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卡波西氏肉瘤、多中心卡斯特曼氏病、AIDS相关原发渗出性淋巴瘤、神经外胚层肿瘤或横纹肌肉瘤。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肿瘤为耐药性肿瘤。

8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物包括选自下组的链段：

其

其中所有氨基酸可以是L构型、D-构型、或者DL不同比例的混合。式中，

n为5-1000的正整数，5％≤x≤100％,且x+y＝100％。

9.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包括：

(a)第一活性成分：一种化合物或其药学上可接受的盐，

(b)第二活性成分：阿霉素。

10.一种如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备一药物组合物，所述药物组合物用于(i)预防和/或治疗肿瘤。