CN116549410A - 一种片剂的制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂工艺技术领域，具体公开了一种片剂的制备方法与应用。本发明的制备片剂的方法是在片剂被压片成型后，再在片剂外形成一层聚维酮K30包裹层；所述片剂与聚维酮K30的质量比为(60‑200)：1。本发明方法可解决片剂脆碎度减失重量数值高，而造成的生产、运输过程中磕边、掉粉严重的问题。

Description

一种片剂的制备方法与应用

技术领域

本发明涉及药物制剂工艺技术领域，具体地说，涉及一种片剂的制备方法与应用。

背景技术

片剂是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状或异形片状的固体制剂。十九世纪40年代，片剂在丸剂的使用基础上发展起来。随着压片机械的出现和不断改进，片剂质量稳定、剂量准确，服用、携带、运输方便等优势日益凸显。目前片剂不仅指中药片剂，保健食品、普通食品等片剂的生产和应用也得到了迅速的发展。

片剂质量要求包括载药量、水分、灰分、溶出度、崩解时限、含量均匀度、微生物等一般指标，同时片剂还应有适宜的硬度和耐磨性，防止包装、运输过程中发生磨损或破碎。通常以脆碎度作为判断片剂耐磨性的指标，脆碎度减失重量数值越高，耐磨性越差。不同片剂原料可压性不同，往往通过筛选辅料、降低载药量来改善可压性，进而提高片剂硬度和耐磨性，但载药量过低将会无法满足日服用量。

片剂制备工艺一般包括制粒和直压，直压工艺工序短、成本低，但同时存在片剂脆碎度减失重量数值高的缺点，造成包装、运输繁琐，产品外观欠佳。

另外有些物料可压性较差，比如二甲基砜，其片剂食用方便，但二甲基砜原料可压性较差，载药量≥20％时经筛选辅料压制后片剂脆碎度减失重量仍≥0.5％，包衣过程片剂磕边现象严重。

因此，有必要对片剂的制备方法进行进一步研究。

发明内容

针对现有技术的问题，本发明的目的之一是提供一种可改善片剂脆碎度的制备方法与应用。

为了实现该目的，本发明的技术方案如下：

一种制备片剂的方法，其在片剂被压片成型后，再在片剂外形成一层聚维酮K30包裹层；所述片剂与聚维酮K30的质量比为(60-200)：1。

聚维酮K30为吡咯烷酮和乙炔在加压下生成的乙烯基吡咯烷酮单体在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物(平均分子量为3.8*10⁴，分子式为(C₆H₉NO)_n)。聚维酮K30在医药上有广泛的应用，应用最广泛的是片剂、颗粒剂的黏合剂，即在制粒环节加入，增加各物料间的黏性，使软材或小颗粒更容易形成硬度适合压片的颗粒。

本发明研究发现，高载药量(≥20％)二甲基砜片剂生产过程中，将聚维酮K30加到制粒工序时(无论是内加还是外加)，片剂脆碎度均≥0.5％，包衣过程中片剂磕边严重，不能满足工业生产需求；而当采用本发明的上述方法时，则发现片剂脆碎度可大幅下降(能达到0.05％以下)，继续进行包衣工序后，片剂磕片不合格率≤0.01％，解决了二甲基砜片剂生产中的一大问题。此外，以本发明的上述方法进行含其他活性成分的片剂的制备，同样也可大幅降低脆碎度，工业适用性广泛。

本发明方法中，当片剂与聚维酮K30的质量比过大时，包覆效果下降，易产生掉粉现象；本发明经反复研究发现片剂与聚维酮K30的质量比在本发明上述限定内时，可兼顾包覆效果和成本。其中，当两者质量比小于100：1后，脆碎度减失重量数值基本与质量比为100:1时一致。

本发明中，片剂指药物片剂、保健食品片剂或普通食品片剂等以片剂形式呈现的产品。优选，脆碎度减失重量≥0.5％无法直接包衣的片剂。

本发明中，优选通过将所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液喷涂在所述片剂外，以形成所述聚维酮K30包裹层；喷涂时，真空度为-50Pa～-80Pa，待喷涂片剂以2-5rpm的速度旋转，喷涂的平均速度为每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的3.5-4％，当采用所述聚维酮K30的乙醇溶液时，待喷涂片剂的表面温度为35±2℃，当采用所述聚维酮K30的水溶液时，待喷涂片剂的表面温度为41±1℃。

本发明特别对聚维酮K30的包裹方式进行了研究，发现当以喷涂聚维酮K30的乙醇溶液的方式进行片剂包裹时，在特定真空条件下，控制片剂温度为35±2℃，可在溶液喷入后，使其中的乙醇瞬间气化，以剩余水分携带聚维酮K30有效到达片剂表面，之后在上述温度控制下水分也逐渐气化，实现聚维酮K30对片剂的包裹。若真空度过低，则不利于乙醇的气化，若真空度过高，则会影响聚维酮K30在片剂表面的附着包裹效果。本发明在使用聚维酮K30的水溶液喷涂时，还对温度进行了进一步调整，将其提升至41±1℃，以保证片剂之间不黏连。

此外，本发明还发现，当以上述限定的片剂低转速，结合高速的喷涂聚维酮K30的乙醇溶液或水溶液的方式，可更好地实现对片剂的保护，从而更利于降低脆碎度。

优选，在具体实施时，聚维酮K30的乙醇溶液或水溶液的喷涂可在包衣机中进行，将包衣机的主机速度设定为2～3rpm，这样片剂随主机旋转转动的速度可保持在5rpm以下，且主机的加热功能也能使片剂的温度保持在所需温度。

进一步优选，喷涂时，真空度为-70Pa～-80Pa，喷涂的平均速度为每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的3.5-3.7％。

更优选地，喷涂时，先以每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的1.6-2.7％的速度进行，之后按每分钟增加喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的0.1-0.5％的速度增速，最终速度保持在每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的3-5.2％。

本发明通过逐渐增加喷涂速度的形式，可更好地兼顾包裹效果和生产速率，并适应喷液设备的操作需求。

本发明片剂的包裹，还可采用其他本领域公知的方式进行，如浸泡法、涂抹法等。

本发明的方法中，所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液中，聚维酮K30的重量份为8-15份，乙醇或水的重量份为85-135份，优选乙醇的浓度为95％。

本发明的方法中，可在片剂被压片成型后，先与润滑剂混合，之后再形成所述聚维酮K30包裹层；优选所述润滑剂为滑石粉，所述片剂与滑石粉的质量比为(250-500)：1；

和/或，在片剂外形成一层聚维酮K30包裹层后，再进行片剂包衣。

本发明方法中，在包裹聚维酮K30前，先加入润滑剂，可减少各片剂之间的摩擦力，降低未喷入聚维酮K30溶液前片剂的磕碰。且在片剂与润滑剂混合时，最好尽量减少对片剂的扰动，避免对其外形完整性的破坏(减少磕边、掉粉情况)。优选，通过少量多次撒入润滑剂并缓慢混合至均匀的方式进行，以最大限度地保护片剂，同时保证所有片剂的温度均匀性。

如，可将片剂置于包衣机中，通过在包衣机每转动半圈后，混合入一部分(如，配方量的四分之一或五分之一)润滑剂的方式进行两者的混合。在两者混合时，片剂的表面温度保持在35±2℃或41±1℃，以为后续喷涂聚维酮K30的乙醇溶液或水溶液做准备。

作为一个具体实施方式，本发明的制备方法如下：

(1)取95％乙醇置搅拌器中，开启搅拌，将聚维酮K30缓慢加入，直至溶液澄清透亮，得辅料溶液；

(2)取药物或保健食品片剂置包衣机中(可于此之后，先少量加入滑石粉)，开启加热(调节进风温度控制片床温度为35±2℃)；

(3)待片剂表面温度达到35±2℃时，少量多次撒入滑石粉，缓慢混合至均匀，同时时所有片剂表面温度均能达到35±2℃；

(4)开启包衣机，将辅料溶液均匀快速喷入片剂表层，待辅料溶液全部喷完，关机即可。

本发明的方法中，优选在所述片剂制备时，先将所述片剂配方中除粘合剂和润滑剂外的组分进行混合，之后再与所述粘合剂的溶液进行混合制成软材后制粒、烘干获得干颗粒；将所述片剂配方中的润滑剂与所述干颗粒混合压片，获得待包裹聚维酮K30的片剂。

本发明的方法中，所述片剂配方中的粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁，活性成分为二甲基砜或抗坏血酸钙。

本发明还提供一种片剂，其由上述方法制备获得。

以本发明方法制备的片剂，脆碎度为0.003％-0.08％，优选为0.003-0.007％。

本发明另提供一种上述方法在改善片剂脆碎度中的应用。

本发明的有益效果至少在于：

本发明方法解决了片剂脆碎度减失重量数值高，造成生产、运输过程中磕边、掉粉严重的问题。尤其针对传统脆碎度减失重量≥0.5％的片剂无法直接进行包衣的问题，采用本发明方法后片剂即可按正常工艺进行后续包衣，为片剂生产提供了一种新的方法。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到或按本领域常规方法制备。

本发明中，如未特别说明“份”指重量份。

实施例1

本实施例提供一种片剂的制备方法，具体如下：

(1)辅料配方包括：聚维酮K30 10份、95％乙醇90份、滑石粉3份；

(2)取95％乙醇置搅拌器中，开启搅拌，将聚维酮K30缓慢加入，直至溶液澄清透亮，得辅料溶液；

(3)取二甲基砜片剂1500份，二甲基砜含量为30％，置包衣机中，撒入0.6份滑石粉，开启加热；

二甲基砜片剂制备方法：二甲基砜450份，D-氨基葡萄糖硫酸钾盐450份，硫酸软骨素18份，微晶纤维素462份，混合后加黏合剂溶液240份(其中聚维酮k30 30份，50％乙醇溶液210份)制粒、干燥，外加硬脂酸镁15份、羧甲基淀粉钠75份，压片。

(4)待片剂表面温度达到35℃时，点动主机转动半圈后，继续撒入0.6份滑石粉，重复此步骤，共进行4次；

(5)开启包衣机，将辅料溶液喷入片剂表面，主机速度设定为2rpm，使片剂的转速小于5rpm，喷液速度由2.5份/min，按每分钟增加0.1-0.5份的方式逐步调整至5.0份/min，调节进风温度控制片床温度为35℃，真空度为-70Pa；

(6)待辅料溶液全部喷完，关机，喷液时间为27min。

按药典方法测定原料二甲基砜片剂和以本发明方法制备后的片剂的脆碎度和崩解时限，随机取样3次，取平均值。

另外，对本发明方法制备后的片剂进行继续包衣，具体方法如下：

取黄色包衣预混剂溶液267.5份(其中包衣预混剂粉(天津嘉汇捷瑞医药科技有限公司(170922HC))37.5份，20％乙醇溶液230份)，使用包衣锅进行包衣，包衣参数如下：片床温度40-42℃，喷嘴与片床距离：28cm，真空度-200～-180Pa，主机转速3-5rpm，蠕动泵速度45rmp。喷液结束后，关机、出片即可。

对继续包衣后的片剂进行磕片检查。肉眼观察存在磕片比例＞1％的片剂计为不合格，并统计不合格片剂占比。随机取样3次，取平均值。结果见表1。

表1

实施例2

本实施例提供一种片剂的制备方法，具体如下：

(1)辅料配方包括：聚维酮K30 15份、95％乙醇85份、滑石粉4份；

(2)取95％乙醇置搅拌器中，开启搅拌，将聚维酮K30缓慢加入，直至溶液澄清透亮，得辅料溶液；

(3)取肝肽枳椇子直压片剂1000份，活性成分占比70％，置包衣机中，撒入1份滑石粉，开启加热；

肝肽枳椇子直压片剂制备方法：取枳椇子提取物350份、玉米低聚肽粉300粉、羊肝肽50份，山梨糖醇250份，硬脂酸镁10份，甜味剂40份，混合后压片。

(4)待片剂表面温度达到35℃时，点动主机转动半圈后，继续撒入1份滑石粉，重复此步骤3次；

(5)开启包衣机，将辅料溶液喷入锅内，主机速度设定为2rpm，使片剂的转速小于5rpm，喷液速度由2.7份/min，按每分钟增加0.1-0.5份的方式逐步调整至5.2份/min，调节进风温度控制片床温度为35℃，真空度为-70Pa；

(6)待辅料溶液全部喷完，关机，喷液时间为25min。

按药典方法测定原料肝肽枳椇子直压片剂和以本发明方法制备后的片剂的脆碎度和崩解时限，随机取样3次，取平均值。

另外，对本发明方法制备后的片剂进行继续包衣，具体方法如下：

取白色包衣预混剂溶液214份(其中包衣预混剂粉(天津嘉汇捷瑞医药科技有限公司(300921HC))30份，纯化水184份)，使用包衣锅进行包衣，包衣参数如下：片床温度41-43℃，喷嘴与片床距离：28cm，真空度-210～-190Pa，主机转速3-5rpm，蠕动泵速度40rmp。喷液结束后，关机、出片即可。

对继续包衣后的片剂进行磕片检查。肉眼观察存在磕片比例＞1％的片剂计为不合格，并统计不合格片剂占比。随机取样3次，取平均值。结果见表2。

表2

实施例3

本实施例提供了一种二甲基砜片剂的制备方法，具体操作如下：

(1)取30份聚维酮K30，加入到170份95％乙醇中，搅拌至完全溶解；

(2)将二甲基砜500份，D-氨基葡萄糖硫酸钾盐400份，填充剂(微晶纤维素)20份，共计920份，混合均匀后加入上述聚维酮K30乙醇溶液，做成软材；

(3)将软材过制粒机，并进行烘干，得干颗粒；

(4)将以上颗粒中加入20份硬脂酸镁进行压片，片剂放入包衣锅内，开启加热，至所有片剂表面温度达到35℃；

(5)另取15份聚维酮K30，加入135份95％乙醇，搅拌至完全溶解；

(6)开启包衣机，将步骤(5)中聚维酮K30乙醇溶液喷入片剂表面，主机速度设定为2rpm，使片剂的转速小于5rpm，喷液速度由2.5份/min，按每分钟增加1.5-7.5份的方式逐步调整至5.0份/min，调节进风温度控制片床温度为35℃，真空度为-70Pa。

(7)待辅料溶液全部喷完，关机，喷液时间为27min。按照实施例1记载的方法检测片剂脆碎度为0.006％。崩解时限为32min。

实施例4

本实施例提供了一种抗坏血酸钙片剂的制备方法，具体操作如下：

(1)取30份聚维酮K30，加入到170份纯化水中，搅拌至完全溶解；

(2)取粉碎过60目筛的抗坏血酸钙1420份，加入上述聚维酮K30溶液，做成软材；

(3)将软材过制粒机，并进行烘干，得干颗粒；

(4)在以上颗粒中加入20份硬脂酸镁进行压片，片剂放入包衣锅内，开启加热，至所有片剂表面温度达到42℃；

(5)另取15份聚维酮K30，加入135份纯化水，搅拌至完全溶解；

(6)开启包衣机，将步骤(5)中聚维酮K30溶液喷入片剂表面，主机速度设定为2rpm，使片剂的转速小于5rpm，喷液速度由2.5份/min，按每分钟增加1.5-7.5份的方式逐步调整至5.0份/min，调节进风温度控制片床温度为42℃，真空度为-80Pa。

(7)待辅料溶液全部喷完，关机，喷液时间为27min。按照实施例1记载的方法检测片剂脆碎度为0.003％。崩解时限为31min。

实施例5

本实施例提供一种片剂的制备方法，具体与实施例1基本相同，区别仅在于，步骤(5)中，喷液速度为1.5份/min，其余步骤条件不变，总喷液时间为66min左右。

最终获得的片剂按照实施例1记载的方法检测脆碎度为0.45％。崩解时限为26min。

实施例6

本实施例提供一种片剂的制备方法，具体与实施例1基本相同，区别仅在于，步骤(5)中，喷液时的真空度为-100Pa，其余步骤条件不变。

最终获得的片剂按照实施例1记载的方法检测脆碎度为0.15％。崩解时限为27min。

对比例1

本对比例试验了以不同方式将聚维酮K30加入到片剂中对脆碎度的改善效果，具体操作如下：

(1)取30份聚维酮K30，加入到170份95％乙醇中，搅拌至完全溶解；

(2)将二甲基砜500份，D-氨基葡萄糖硫酸钾盐400份，填充剂(微晶纤维素)20份，共计920份，混合均匀后加入上述聚维酮K30乙醇溶液，做成软材；

(3)将软材过制粒机，并进行烘干，得干颗粒后，放入流化床中；

(4)另取30份聚维酮K30，加入270份95％乙醇，搅拌至完全溶解，开启流化床设备慢慢喷入流化床中，喷完后继续进风10min使颗粒干燥，出料；

(5)在以上颗粒中加入20份硬脂酸镁进行压片。按照实施例1记载的方法检测片剂脆碎度为0.65％。

由实施例3和对比例1的比较中可以看出，即便对比例1中增加了可起黏合效果的聚维酮K30的总用量，但其对脆碎度仍明显差于本发明实施例3。

对比例2

本对比例采用与实施例4不同的方法进行抗坏血酸钙片剂的制备，具体操作如下：

(1)取30份聚维酮K30，加入到170份纯化水中，搅拌至完全溶解；

(2)取粉碎过筛的抗坏血酸钙1420份，加入上述聚维酮K30溶液，做成软材；

(3)将软材过制粒机，并进行烘干，得干颗粒，并放入流化床中；

(4)另取30份聚维酮K30，加入270份纯化水，搅拌至完全溶解，开启流化床设备慢慢喷入流化床中，喷完后继续进风10min使颗粒干燥，出料；

(5)在以上颗粒中加入20份硬脂酸镁进行压片。按照实施例1记载的方法检测片剂脆碎度为0.51％。

由实施例4和对比例2的比较中可以看出，即便对比例2中增加了可起黏合效果的聚维酮K30的总用量，但其对脆碎度仍明显差于本发明实施例4。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种制备片剂的方法，其特征在于，在片剂被压片成型后，再在片剂外形成一层聚维酮K30包裹层；所述片剂与聚维酮K30的质量比为(60-200)：1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过将所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液喷涂在所述片剂外，以形成所述聚维酮K30包裹层；喷涂时，真空度为-50Pa～-80Pa，待喷涂片剂以2-5rpm的速度旋转，喷涂的平均速度为每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的3.5-4％，当采用所述聚维酮K30的乙醇溶液时，待喷涂片剂的表面温度为35±2℃，当采用所述聚维酮K30的水溶液时，待喷涂片剂的表面温度为41±1℃。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，喷涂时，真空度为-70Pa～-80Pa，喷涂的平均速度为每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的3.5-3.7％。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于，喷涂时，先以每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的1.6-2.7％的速度进行，之后按每分钟增加喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的0.1-0.5％的速度增速，最终速度保持在每分钟喷涂所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液总量的3-5.2％。

5.根据权利要求2-4任一项所述的方法，其特征在于，所述聚维酮K30的乙醇溶液或所述聚维酮K30的水溶液中，聚维酮K30的重量份为8-15份，乙醇或水的重量份为85-135份，优选乙醇的浓度为95％。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，在片剂被压片成型后，先与润滑剂混合，之后再形成所述聚维酮K30包裹层；优选所述润滑剂为滑石粉，所述片剂与滑石粉的质量比为(250-500)：1；

和/或，在片剂外形成一层聚维酮K30包裹层后，再进行片剂包衣。

7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其特征在于，在所述片剂制备时，先将所述片剂配方中除粘合剂和润滑剂外的组分进行混合，之后再与所述粘合剂的溶液进行混合制成软材后制粒、烘干获得干颗粒；将所述片剂配方中的润滑剂与所述干颗粒混合压片，获得待包裹聚维酮K30的片剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述片剂配方中的粘合剂为聚维酮K30，润滑剂为硬脂酸镁，活性成分为二甲基砜或抗坏血酸钙。

9.一种片剂，其特征在于，由权利要求1-8任一项所述的方法制备获得。

10.权利要求1-8任一项所述的方法在改善片剂脆碎度中的应用。