CN116543905B - 预测卵巢多囊样改变(pcom)的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及预测卵巢多囊样改变(PCOM)的系统，其考虑T水平、11KA4水平、A4水平和17OHP水平，或考虑AMH水平、T水平和年龄来预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变的情况。本申请的系统可以准确的预测多囊样改变，有助于了解PCOM的病因，可助力PCOS的分型诊断，协助判断PCOS表型谱系的严重程度。
Description
技术领域
本申请涉及一种用于评估受试者的卵巢多囊样改变(PCOM)的概率的系统和方法。
背景技术
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种生殖和代谢疾病，是导致无排卵性不孕的最常见原因，在育龄妇女中的发病率为5-20％。在没有其他特定诊断的情况下，成人至少有三个特征中的两个用于诊断该病：雄性激素过多、排卵障碍(月经周期延长、闭经是其主要表现)和卵巢多囊样改变(PCOM)。因此，根据体征和症状的随机组合，患有PCOS的妇女被分为四个表型组。大多数患病妇女还伴有其他代谢功能障碍，如肥胖和胰岛素抵抗。主要由于表型的异质性，多囊卵巢综合症的病理生理学仍然未被阐明，阐明不同的PCOS表型的病因和亚型诊断对后续的治疗非常必要。本发明试图通过建模的方式探讨PCOM的病因，并为亚型诊断提供工具。
高雄激素被认为是多囊卵巢综合征的潜在驱动力之一。一些研究表明，青春期高雄性激素可以是多囊卵巢综合症的早期征兆。此外，在患有多囊卵巢综合症的妇女中发现了雄性激素受体的遗传畸变，这种畸变会增加循环中的雄性激素并导致异常的卵泡生成。还有强有力的证据表明，在子宫内过度暴露于雄性激素会导致成年后多囊卵巢综合征的发生。
尽管有这些基于人群的发现和基础研究，然而，在临床实践中不能在所有PCOS的表型组中观察到高雄性激素。为了探索高雄性激素在PCOS中的作用，有两个问题需要澄清：(1)由于PCOS的表型异质性，高雄性激素可能是某些特征的主要原因，但不是其他特征的原因。因此，评估高雄性激素在PCOM中的贡献，可能为理解PCOS病因提供另一种视角。(2)在临床上，在诊断多囊卵巢综合症时，只常规检测典型的雄性激素，主要是睾酮(T)。此外，广泛使用的测量方法--化学发光免疫测定法，对于女性循环雄激素水平来说，存在敏感性和准确性不足的问题。目前国际上公认基于质谱(MS)的检测方法是类固醇(包括雄激素)检测的金标准。
一组非经典雄性激素，即肾上腺来源的11氧和雄性激素(11oxyC19)，最近被认为在PCOS中具有潜在的作用。11β-羟基雄烯二酮(11OHA4)是最丰富的11oxyC19雄性激素，11β-羟基睾酮(11OHT)主要在肾上腺产生。这些代谢物主要在外周组织中转化为11-酮雄烯二酮(11KA4)、11-酮睾酮(11KT)和11-酮-5α-双氢睾酮(11KDHT)。有证据表明，11KT和11KDHT在激活雄性激素受体及其靶基因方面与经典的雄性激素T和双氢睾酮(DHT)具有同等效力，这更新了对雄性激素信号传导的认识。因此，对这些多种雄性激素的量化可能会扩大对患有多囊卵巢综合征妇女的高雄性激素概况的了解。本发明将传统雄激素和新的11氧和雄激素系列指标共同纳入模型对PCOS的表型之一PCOM进行预测，同时结合其他PCOS相关临床常用指标共同建模，以期一方面探索PCOM病因，一方面建立PCOM预测模型，助力PCOS亚型诊断。
发明内容
本申请的发明人已经开发了一种敏感和准确的基于质谱(MS)的检测方法，用于同时检测经典和11氧和雄激素(11oxyC19 androgens)。在此，发明人建立了预测卵巢多囊样改变的方法和系统，以更准确的预测卵巢多囊样改变(PCOM)。
具体来说，本申请涉及如下内容：
1.一种预测卵巢多囊样改变(PCOM)的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据；以及
计算具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率的模块，其用于将数据采集模块中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。
2.根据项1所述的系统，其还包括：
分组模块，在所述分组模块中预存有默认的具有卵巢多囊样改变(PCOM)分组参数，并且依据该分组参数，对所述计算得到的具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)进行分组，从而对受试者具有卵巢多囊样改变的风险进行分组。
3.根据项1或2所述的系统，其中，所述受试者是多囊卵巢综合征患者。
4.根据项1或2所述的系统，其中，
所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度，
所述11-酮雄烯二酮(11KA4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的11-酮雄烯二酮浓度，
所述雄烯二酮(A4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的雄烯二酮浓度，
所述17OH-孕酮(17OHP)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的17OH-孕酮浓度。
5.根据项1或2所述的系统，其中，
在计算具有卵巢多囊样改变概率的模块中，预先存储有基于现有数据库中受试者的睾酮(T)水平、雄烯二酮(A4)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据拟合而成的用于计算受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)的公式。
6.根据项5所述的系统，其中，
所述公式为如下公式一：
p＝1/(1+e-(a+b*T+c*A4+d*11KA4+f*11OHP)) (公式一)
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a、b、c、d、f为无单位参数，T为睾酮水平，A4为雄烯二酮水平，11KA4为11-酮雄烯二酮雄烯二酮水平，17OHP为17OH-孕酮水平。
7.根据项6所述的系统，其中，
a选自-0.194322～3.1655263中的任意数值；
b选自0.1138558～3.0958606中的任意数值；
c选自-0.109174～0.2678637中的任意数值；
d选自-1.320305～-0.163216中的任意数值；
f选自-0.281078～0.0827339中的任意数值。
8.根据项2所述的系统，其中，
在所述分组模块中预存的分组依据为：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；
当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；
当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
9.一种预测卵巢多囊样改变(PCOM)的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据；以及
计算具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率的模块，其用于将数据采集模块中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)。
10.根据项9所述的系统，其还包括：
分组模块，在所述分组模块中预存有默认的卵巢多囊样改变(PCOM)分组参数，并且依据该分组参数，对所述计算得到的具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)进行分组，从而对受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险进行分组。
11.根据项9或10所述的系统，其中，所述受试者是多囊卵巢综合征患者。
12.根据项9或10所述的系统，其中，
所述抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的AMH浓度，
所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度。
13.根据项9或10所述的系统，其中，
在计算具有卵巢多囊样改变(PCOM)概率的模块中，预先存储有基于现有数据库中受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据拟合而成的用于计算具有卵巢多囊样改变的概率(p)的公式。
14.根据项13所述的系统，其中，
所述公式为如下公式二：
p＝1/(1+e-(a+b*AMH+c*T+d*age))(公式二)
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率，a、b、c、d为无单位参数，AMH为抗缪勒氏管激素(AMH)水平，T为睾酮水平，age为年龄。
15.根据项14所述的系统，其中，
a选自-2.33502～2.6238419中的任意数值；
b选自0.4500201～0.7267895中的任意数值；
c选自-0.349974～0.6939225中的任意数值；
d选自-0.132286～0.0077054中的任意数值。
16.根据项10所述的系统，其中，
在所述分组模块中预存的分组依据为：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；
当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；
当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
17.一种预测卵巢多囊样改变(PCOM)的方法，其包括：
数据采集步骤，其获取受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据；以及
计算具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率的步骤，其用于将数据采集步骤中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。
18.根据项17所述的方法，其还包括：
分组步骤，在所述分组步骤中预存有默认的具有卵巢多囊样改变(PCOM)分组参数，并且依据该分组参数，对所述计算得到的具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)进行分组，从而对受试者具有卵巢多囊样改变的风险进行分组。
19.根据项17或18所述的方法，其中，所述受试者是多囊卵巢综合征患者。
20.根据项17或18所述的方法，其中，
所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度，
所述11-酮雄烯二酮(11KA4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的11-酮雄烯二酮浓度，
所述雄烯二酮(A4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的雄烯二酮浓度，
所述17OH-孕酮(17OHP)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的17OH-孕酮浓度。
21.根据项17或18所述的方法，其中，
在计算具有卵巢多囊样改变概率的步骤中，预先存储有基于现有数据库中受试者的睾酮(T)水平、雄烯二酮(A4)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据拟合而成的用于计算受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)的公式。
22.根据项21所述的方法，其中，
所述公式为如下公式一：
p＝1/(1+e-(a+b*T+c*A4+d*11KA4+f*11OHP)) (公式一)
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a、b、c、d、f为无单位参数，T为睾酮水平，A4为雄烯二酮水平，11KA4为11-酮雄烯二酮雄烯二酮水平，17OHP为17OH-孕酮水平。
23.根据项22所述的方法，其中，
a选自-0.194322～3.1655263中的任意数值；
b选自0.1138558～3.0958606中的任意数值；
c选自-0.109174～0.2678637中的任意数值；
d选自-1.320305～-0.163216中的任意数值；
f选自-0.281078～0.0827339中的任意数值。
24.根据项18所述的方法，其中，
在所述分组步骤中预存的分组依据为：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；
当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；
当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
25.一种预测卵巢多囊样改变(PCOM)的方法，其包括：
数据采集步骤，其获取受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据；以及
计算具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率的步骤，其将数据采集步骤中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)。
26.根据项25所述的方法，其还包括：
分组步骤，在所述分组步骤中预存有默认的卵巢多囊样改变(PCOM)分组参数，并且依据该分组参数，对所述计算得到的具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)进行分组，从而对受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险进行分组。
27.根据项25或26所述的方法，其中，所述受试者是多囊卵巢综合征患者。
28.根据项25或26所述的方法，其中，
所述抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的AMH浓度，
所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度。
29.根据项25或26所述的方法，其中，
在计算具有卵巢多囊样改变(PCOM)概率的步骤中，预先存储有基于现有数据库中受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据拟合而成的用于计算具有卵巢多囊样改变的概率(p)的公式。
30.根据项29所述的方法，其中，
所述公式为如下公式二：
p＝1/(1+e-(a+b*AMH+c*T+d*age))(公式二)
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率，a、b、c、d为无单位参数，AMH为抗缪勒氏管激素(AMH)水平，T为睾酮水平，age为年龄。
31.根据项30所述的方法，其中，
a选自-2.33502～2.6238419中的任意数值；
b选自0.4500201～0.7267895中的任意数值；
c选自-0.349974～0.6939225中的任意数值；
d选自-0.132286～0.0077054中的任意数值。
32.根据项26所述的方法，其中，
在所述分组步骤中预存的分组依据为：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；
当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；
当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
发明效果
本申请建立了两个用于预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变(PCOM)的数学模型，即考虑T水平、11KA4水平、A4水平和17OHP水平，或考虑AMH水平、T水平和年龄来预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变的情况。
多囊卵巢综合征(PCOS)因月经不调和高雄激素血症女性的超声下的卵巢多囊样改变(PCOM)而得名。然而，1990年美国国立卫生研究院(NIH)建议的PCOS诊断标准不包括超声下卵巢多囊样改变(PCOM)这一表型。最近鹿特丹欧洲人类生殖和胚胎学会(ESHRE)/美国生殖医学学会(ASRM)赞助的PCOS共识研讨会小组再次强调了PCOM在诊断标准中的重要性。然而，将PCOM纳入PCOS的定义仍存在争议。事实上，虽然月经稀发和雄激素过多的PCOS女性中多存在PCOM，但在16-25％的正常女性中也发现了PCOM。多项发现表明，患有PCOM的排卵女性可能处于PCOS表型谱系中最温和的一端。
总之，卵巢多囊样改变(PCOM)是PCOS的诊断指标之一。然而，PCOM的病因尚不清楚。对PCOM进行预测，一方面有助于我们了解PCOM的病因，一方面可助力PCOS的分型诊断，协助判断PCOS表型谱系的严重程度，解决了本领域目前没有任何针对卵巢多囊样改变(PCOM)进行分析和预测的模型的现状。
附图说明
图1显示模型1的ROC曲线；
图2显示模型2的ROC曲线。
具体实施方式
抗缪勒氏管激素(AMH)是一种由卵巢小卵泡的颗粒层细胞所分泌的荷尔蒙，胎儿时期的女宝宝从36周开始制造AMH，卵巢内的小卵泡数量越多，AMH的浓度便越高；反之，当卵泡随着年龄及各种因素逐渐消耗，AMH浓度也会随之降低，越接近更年期，AMH便渐趋于0。
睾酮(T)是一种典型的雄性激素，由男性的睾丸或女性的卵巢分泌，肾上腺亦分泌少量睾酮，具有维持肌肉强度及质量、维持骨质密度及强度、提神及提升体能等作用。
连续变量：在统计学中，变量按变量值是否连续可分为连续变量与分类变量两种。在一定区间内可以任意取值的变量叫连续变量，其数值是连续不断的，相邻两个数值可作无限分割，即可取无限个数值。例如，生产零件的规格尺寸，人体测量的身高、体重、胸围等为连续变量，其数值只能用测量或计量的方法取得。反之，其数值只能用自然数或整数单位计算的则为离散变量。例如，企业个数，职工人数，设备台数等，只能按计量单位数计数，这种变量的数值一般用计数方法取得。
分类变量是指地理位置、人口统计等方面的变量，其作用是将调查响应者分群。描述变量是描述某一个客户群与其他客户群的区别。大部分分类变量也就是描述变量。分类变量可以分为无序分类变量和有序分类变量两大类。其中，无序分类变量(unorderedcategorical variable)是指所分类别或属性之间无程度和顺序的差别。其又可分为①二项分类，如性别(男、女)，药物反应(阴性和阳性)等；②多项分类，如血型(O、A、B、AB)，职业(工、农、商、学、兵)等。而有序分类变量(ordinal categorical variable)各类别之间有程度的差别。如尿糖化验结果按－、±、+、++、+++分类；疗效按治愈、显效、好转、无效分类。对于有序分类变量，应先按等级顺序分组，清点各组的观察单位个数，编制有序变量(各等级)的频数表，所得资料称为等级资料。
变量类型不是一成不变的，根据研究目的的需要，各类变量之间可以进行转化。例如血红蛋白量(g/L)原属数值变量，若按血红蛋白正常与偏低分为两类时，可按二项分类资料分析；若按重度贫血、中度贫血、轻度贫血、正常、血红蛋白增高分为五个等级时，可按等级资料分析。有时亦可将分类资料数量化，如可将病人的恶心反应以0、1、2、3表示，则可按数值变量资料(定量资料)分析。
逻辑回归(logistics regression)，是一种广义的线性回归分析模型，常用于数据挖掘，疾病自动诊断，经济预测等领域。例如，探讨引发疾病的危险因素，并根据危险因素预测疾病发生的概率等。以胃癌病情分析为例，选择两组人群，一组是胃癌组，一组是非胃癌组，两组人群必定具有不同的体征与生活方式等。因此因变量就为是否胃癌，值为“是”或“否”，自变量就可以包括很多了，如年龄、性别、饮食习惯、幽门螺杆菌感染等。自变量既可以是连续的，也可以是分类的。然后通过逻辑回归回归分析，可以得到自变量的权重，从而可以大致了解到底哪些因素是胃癌的危险因素。同时根据该权值可以根据危险因素预测一个人患癌症的可能性。逻辑回归的因变量可以是二分类的，也可以是多分类的。
在本文中使用的数据拟合模型是一个逻辑回归模型，它基于λ的值对回归模型的系数的绝对大小进行惩罚。惩罚越大，对较弱因素的估计就趋近于零，因此只有最强的预测变量保留在模型中。
最小绝对收缩和选择算符回归(通常简单地称为Lasso回归)，是以缩小变量集(降阶)为思想的压缩估计方法。它通过构造一个惩罚函数，可以将变量的系数进行压缩并使某些回归系数变为0，进而达到变量选择的目的。它是一种利用罚函数来提高模型预测能力的算法,该算法使用1-范数约束不仅能够解决高维度和共线性问题，还能使建立的模型具有“稀疏性”，即算法在建模中具有自动进行波长选择的效果。
五倍交叉验证，或称五折交叉验证，是常用的测试方法，用来测试算法准确性。在验证时将数据集分成五份，轮流将其中四份作为训练数据，1份作为测试数据，进行试验。每次试验都会得出相应的正确率(或差错率)。5次的结果的正确率(或差错率)的平均值作为对算法精度的估计，一般还需要进行多次五折交叉验证(例如5次5折交叉验证)，再求其均值，作为对算法准确性的估计。
接收者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线)，又称为感受性曲线(sensitivity curve)。得此名的原因在于曲线上各点反映着相同的感受性，它们都是对同一信号刺激的反应，只不过是在几种不同的判定标准下所得的结果而已。接受者操作特性曲线就是以虚惊概率为横轴，击中概率为纵轴所组成的坐标图，和被试在特定刺激条件下由于采用不同的判断标准得出的不同结果画出的曲线。
在本申请中，卵巢多囊样改变是指左右窦卵泡数之和>24。其中窦卵泡计数是在月经周期第2天和第5天的之间，超声扫描每个卵巢并计算直径2到10毫米之间的卵泡数量。
本申请提供一种预测卵巢多囊样改变的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据；以及
计算卵巢多囊样改变的概率的模块，其用于将数据采集模块中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。在计算卵巢多囊样改变的概率的模块中，利用将受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据来计算受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。具体地，在计算多囊卵巢形态卵巢多囊样改变的概率的模块中，受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄酮酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平作为连续变量使用。
其中，所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度。所述11-酮雄烯二酮(11KA4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的11-酮雄烯二酮浓度。所述雄烯二酮(A4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的雄烯二酮浓度。所述17OH-孕酮(17OHP)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的17OH-孕酮浓度。睾酮浓度、11-酮雄烯二酮浓度、雄烯二酮浓度、17OH-孕酮浓度可以采用本领域已知的任何方法进行检测，例如色谱法、化学分析法。例如，也可以采用液相色谱与串联质谱联用的检测方法进行检测，具体检测步骤可参考CN115541776A中描述的方法。
在计算具有卵巢多囊样改变概率的模块中，预先存储有基于现有数据库中受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据拟合而成的用于计算具有卵巢多囊样改变的概率(p)的公式。并根据分组标准对受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)进行分组。
在本申请中，现有数据库是指能够获取的正在接受治疗或以前接受治疗满足下述纳入和排除标准的受试者组成的数据库，对于数据库的样本量没有任何约定，当然数据库的样本量越大越好，例如可以是利用100个受试者，200个受试者，300个受试者，优选为400个受试者以上，更优选为500个受试者以上。
计算具有卵巢多囊样改变概率的模块利用如下公式(一)计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)：
p＝1/(1+e-(a+b*T+c*A4+d*11KA4+f*11OHP)) (公式一)
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a、b、c、d、f为无单位参数，T为睾酮水平，A4为雄烯二酮水平，11KA4为11-酮雄烯二酮雄烯二酮水平，17OHP为17OH-孕酮水平。
在计算卵巢多囊样改变的概率的模块中，将受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平，以及a、b、c、d、f的取值，带入公式便可直接进行计算。
进一步地，a选自-0.194322～3.1655263中的任意数值，优选为1.4856023；b选自0.1138558～3.0958606中的任意数值，优选为1.6048582；c选自-0.109174～0.2678637中的任意数值，优选为0.0793451；d选自-1.320305～-0.163216中的任意数值，优选为-0.741761。
在本申请的分组模块中预存有默认的卵巢多囊样改变分组参数，在所述分组模块中预存的分组依据为：当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
在本申请的另外的一个具体的实施方式中，本申请还涉及一种预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变的方法，其包括：数据采集步骤，其获取受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据；以及计算具有卵巢多囊样改变的概率的步骤，其将数据采集步骤中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。
如上所述，本申请的方法中所进行的步骤中的具体内容，对于受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据的获取，分组以及处理方式均可以参照上述本申请涉及的系统的各模块进行的步骤。
本申请还提供另一种预测卵巢多囊样改变的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据；以及
计算卵巢多囊样改变的概率的模块，其用于将数据采集模块中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。在计算卵巢多囊样改变的概率的模块中，利用将受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据来计算受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。具体地，在计算多囊卵巢形态卵巢多囊样改变的概率的模块中，受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄作为连续变量使用。
其中，所述抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指女性受试者月经周期任何一天的静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。比如受试者的月经周期为28天，则所述抗缪勒氏管激素(AMH)水平可以是月经周期第1天的静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度，可以是月经周期第10天的静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度，也可以是月经周期第28天的静脉血中的抗缪勒氏管激素浓度。所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度。在计算具有卵巢多囊样改变概率的模块中，预先存储有基于现有数据库中受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据拟合而成的用于计算具有卵巢多囊样改变的概率(p)的公式。并根据分组标准对受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)进行分组。
在本申请中，现有数据库是指能够获取的正在接受治疗或以前接受治疗满足下述纳入和排除标准的受试者组成的数据库，对于数据库的样本量没有任何约定，当然数据库的样本量越大越好，例如可以是利用100个受试者，200个受试者，300个受试者，优选为400个受试者以上，更优选为500个受试者以上。
计算具有卵巢多囊样改变概率的模块利用如下公式(二)计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)：
p＝1/(1+e-(a+b*AMH+c*T+d*age)) (公式二)
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a、b、c、d为无单位参数，AMH为抗缪勒氏管激素(AMH)水平，T为睾酮水平，age为年龄。
在计算卵巢多囊样改变的概率的模块中，基于受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄，以及a、b、c、d的取值带入公式二便可直接进行计算。
进一步地，a选自-2.33502～2.6238419中的任意数值，优选为0.1444109；
b选自0.4500201～0.7267895中的任意数值，优选为0.5884048；
c选自-0.349974～0.6939225中的任意数值，优选为0.1719744；
d选自-0.132286～0.0077054中的任意数值，优选为-0.06229。
在本申请的分组模块中预存有默认的卵巢多囊样改变分组参数，在所述分组模块中预存的分组依据为：当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
在本申请的另外的一个具体的实施方式中，本申请还涉及一种预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变的方法，其包括：数据采集步骤，其获取受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据；以及计算具有卵巢多囊样改变的概率的步骤，其将数据采集步骤中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率(p)。
如上所述，本申请的方法中所进行的步骤中的具体内容，对于受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据的获取，分组以及处理方式均可以参照上述本申请涉及的系统的各模块进行的步骤。
本申请的系统，分别建立了两个用于预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变(PCOM)的数学模型，即考虑T水平、11KA4水平、A4水平和17OHP水平，或考虑AMH水平、T水平和年龄来预测多囊卵巢综合征患者的卵巢多囊样改变的情况。其中，睾酮(T)水平、11-酮雄酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平主要是利用质谱进行检测，如果有现成的临床质谱实验设备，可以获得关于睾酮(T)水平、11-酮雄酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的质谱数据，但没有进行AMH指标的检测，则可使用以T水平、11KA4水平、A4水平和17OHP水平建立的模型。如果方便进行AMH的检测，并能够进行常规睾酮检测，则可以使用检测准确性更高的以AMH水平、T水平和年龄建立的模型进行PCOM预测。
实施例
实验数据的选定
在本实施例中采用了在北京大学第三医院寻求辅助生殖技术(ART)治疗的不孕妇女的病例数据。纳入诊断为PCOS和/或通常伴随的代谢紊乱，即肥胖和胰岛素抵抗的患者。最后共有462名年龄在20-44岁(30.1±4.0岁)的女性被纳入。在排除AFC或月经周期没有记录的患者后，458名妇女被纳入卵巢多囊样改变学(PCOM)分析。
参与者均常规进行了口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。AFC使用二维超声(HitachiAloka，日本东京)测定。卵泡在2毫米和10毫米之间被认为是窦卵泡。参与者都提供了书面知情同意书。已获得北京大学第三医院医学伦理委员会的批准(2019-014-02)。
血清类固醇分析
经典的雄性激素及其前体，包括T、A4、脱氢表雄酮(DHEA)和17OH-孕酮(17OHP)，以及四种11oxyC19雄性激素(11OHA4、11OHT、11KA4和11KT)用敏感的高效液相色谱-差动谱串联质谱(HPLC-DMS/MS/MS)仪器进行测定和定量。该方法由20A高效液相色谱系统(Shimadzu,Chiyoda-ku,Tokyo,Japan)和5500QTrap质谱仪(AB SCIEX,Framingham,MA,USA)组成，SelexIon在内部作为DMS成分。
其中，血清样品用分散磁性固相萃取法(DMSPE)制备，使用磁性氧化石墨烯的核壳结构的纳米颗粒(Fe3O4@GO)作为吸附剂。在提取前，将同位素内标添加到样品中，以减少提取引起的误差。在DMSPE之后，雄性激素用Girard's Reagent P进行衍生，以提高灵敏度。
色谱分离是在Agilent Poroshell EC C18柱上进行的。使用由甲醇和甲酸铵缓冲液组成的梯度流动相，两种溶剂中都含有甲酸。为了进一步区分异构体并减少背景噪音，引入了DMS，并对每种雄性激素的参数进行了优化。串联质量(MS/MS)检测采用正离子模式的电喷雾源，并对每种化合物的多重反应监测(MRM)条件进行了优化。
生物化学分析
血浆葡萄糖采用葡萄糖氧化酶-苯酚氨基酚法(Merit Choice生物工程公司，北京，中国)进行测量。胰岛素用化学发光法(Beckman DxI800,Brea,CA,USA)测量。胰岛素抵抗平衡模型评估(HOMA-IR)用以下公式计算：空腹葡萄糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)/22.5。
统计学分析
结果变量为PCOM。多囊卵巢被定义为左右卵巢的前卵泡数≥24。正态分布的变量以平均值和标准差表示，而非正态分布的变量则以中位数和四分位数范围表示。采用独立样本t检验或非参数检验来分析连续变量。应用最小绝对收缩和选择运算符(LASSO)逻辑回归与五倍交叉验证来构建预测模型。接受者操作特征曲线下的面积(AUC)被用来评估模型的性能。本实施例中的所有分析均使用SAS JMP Pro(14.2版；SAS Institute,Cary,NC,USA)进行，P<0.05被认为具有统计学意义。
患者的临床特征
对于PCOM分析，共有336名患者(336/458，73.4％)被诊断为患有PCOM。有或没有PCOM的患者的临床特征的单变量分析见表1。有PCOM的患者比没有PCOM的患者略微年轻(PCOM和非PCOM组分别为29.5±3.6岁vs 31.7±4.5岁，P<0.001)。两组之间的体重指数(BMI)和HOMA-IR的差异没有统计学意义(P>0.05)。抗缪勒氏管激素(AMH)、抑制素B和经典途径中的四种雄性激素(T、A4、DHEA和17OHP)在PCOM组和非PCOM组之间有统计学差异(P<0.05)。
变量选择
实施例中收集的有或没有卵巢多囊样改变的患者的临床特征如表1所示。
表1有或没有卵巢多囊样改变的患者的临床特征
其中，表1中BMI表示体重指数；AMH表示抗缪勒氏管激素；SHBG表示性激素结合球蛋白；HOMA-IR表示胰岛素抵抗平衡模型评估；T表示睾酮；A4表示雄烯二酮；DHEA表示脱氢表雄酮；11OHA4表示11β-羟基雄烯二酮；11OHT表示11β-羟基睾酮；11KA4表示11-酮烯二酮；11KT表示11-酮睾酮；17OHP表示17OH-孕酮。
模型的构建
本申请构建了2个模型，模型1和模型2。
在模型1的构建中，使用受试者的T水平、11KA4水平、A4水平和17OHP水平作为变量。
首先将用于PCOM分析的458个受试者的数据按80％:20％的比例分为训练集和验证集。在训练集中，使用最小绝对收缩和选择运算符(LASSO)逻辑回归与五倍交叉验证来确定最佳模型。计算了受试者具有PCOM的概率的原始数据及其相应的预测数据。表2中显示了第一个模型中每个变量的贡献。其中，主效应是指单个指标自己对模型的贡献，总效应是单指标自己+单指标与其他指标相互作用对模型的贡献之和。表2的结果显示，每最重要的贡献者是T，其权重为51.6％。其他贡献者是11KA4、A4和17OHP，其权重分别为21.5％、5.5％和3.1％。图1的结果显示，该模型的AUC在训练集中为0.835(95％置信区间[CI]0.797-0.873)，在验证集中为0.824(95％CI 0.746-0.902)。
表2
基于确认的模型1，可以获得用于计算受试者具有PCOM的概率(p)的公式，即公式一，其能够基于受试者的T水平、11KA4水平、A4水平和17OHP水平的数据来计算受试者具有PCOM的概率(p)。
公式一：p＝1/(1+e-(a+b*T+c*A4+d*11KA4+f*11OHP))
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a为1.4856023，b为1.6048582，c为0.0793451，d为-0.741761、f为-0.099172，T为睾酮水平，A4为雄烯二酮水平，11KA4为11-酮雄烯二酮雄烯二酮水平，17OHP为17OH-孕酮水平。
基于构建的模型在验证集中的分组结果，并结合临床经验得到以下的分组依据：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
在模型2中，使用AMH水平、T水平和年龄作为变量。
首先将用于PCOM分析的458个受试者的数据按80％:20％的比例分为训练集和验证集。在训练集中，使用最小绝对收缩和选择运算符(LASSO)逻辑回归与五倍交叉验证来确定最佳模型。计算了受试者具有PCOM的概率的原始数据及其相应的预测数据。
如图2所示，该模型的AUC在训练组中略微增加到0.869(95％ CI 0.834-0.904)，在验证组中为0.850(95％ CI 0.777-0.923)。
基于确认的模型2，可以获得用于计算受试者具有PCOM的概率(p)的公式，即公式二，其能够基于受试者的AMH水平、T水平和年龄的数据来计算受试者具有PCOM的概率(p)。
公式二：p＝1/(1+e-(a+b*AMH+c*T+d*age))
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a为0.1444109，b为0.5884048，c为0.1719744，d为-0.06229，AMH为抗缪勒氏管激素(AMH)水平，T为睾酮水平，age为年龄。
模型1和模型2均能有效的预测受试者具有卵巢多囊样改变的概率。其中，模型1中的睾酮(T)水平、11-酮雄酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平主要是利用质谱进行检测，如果实验室有现成的临床质谱实验室，可以获得关于睾酮(T)水平、11-酮雄酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的质谱数据，但没有进行AMH指标的检测，则可使用模型1。如果实验室有AMH指标，并能够进行常规睾酮检测(其中，睾酮初了通过质谱检测，还可以使用准确度与质谱水平相当的化学发光方法检测)，则可以使用检测准确性更高的模型2进行PCOM预测。
基于构建的模型在验证集中的分组结果，并结合临床经验得到以下的分组依据：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<20％时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；当20％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<40％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较低风险；当40％≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)<90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是较高风险；当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的概率(p)≥90％时，受试者具有卵巢多囊样改变(PCOM)的风险是高风险。
在本申请中，在招募参与者的过程中考虑了肥胖和胰岛素抵抗这两个潜在的混杂因素。在各组中发现肥胖/超重和胰岛素抵抗的高发率，这与大多数PCOS患者相对应。同时，由于这些代谢紊乱的患者普遍存在高雄性激素，本申请选择这一患者群以确保雄激素测量的敏感性和准确性。在这种情况下，本申请的两个模型均对PCOM有良好的预测能力(AUC>0.8)。
上述的具体实施方案仅仅是示意性的、指导性的，而不是限制性的。本领域的普通技术人员在本说明书的启示下和在不脱离本申请权利要求所保护的范围的情况下，还可以做出很多种的形式，这些均属于本申请保护之列。
Claims (8)
1.一种预测卵巢多囊样改变（PCOM）的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的睾酮(T)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平、雄烯二酮(A4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据；以及
计算具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率的模块，其用于将数据采集模块中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变的概率p；
所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度，
所述11-酮雄烯二酮(11KA4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的11-酮雄烯二酮浓度，
所述雄烯二酮(A4)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的雄烯二酮浓度，
所述17OH-孕酮(17OHP)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的17OH-孕酮浓度；
在计算具有卵巢多囊样改变概率的模块中，预先存储有基于现有数据库中受试者的睾酮(T)水平、雄烯二酮(A4)水平、11-酮雄烯二酮(11KA4)水平和17OH-孕酮(17OHP)水平的数据拟合而成的用于计算受试者具有卵巢多囊样改变的概率p的公式；
所述公式为如下公式一：
p=1/(1+e-(a+b*T+c*A4+d*11KA4+f*11OHP))
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变的概率，a、b、c、d、f为无单位参数，T为睾酮水平，A4为雄烯二酮水平，11KA4为11-酮雄烯二酮雄烯二酮水平，17OHP为17OH-孕酮水平；
a选自-0.194322~3.1655263中的任意数值；
b选自0.1138558~3.0958606中的任意数值；
c选自-0.109174~0.2678637中的任意数值；
d选自-1.320305~-0.163216中的任意数值；
f选自-0.281078~0.0827339中的任意数值。
2.根据权利要求1所述的系统，其还包括：
分组模块，在所述分组模块中预存有默认的具有卵巢多囊样改变（PCOM）分组参数，并且依据该分组参数，对所述计算得到的具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p进行分组，从而对受试者具有卵巢多囊样改变的风险进行分组。
3.根据权利要求1或2所述的系统，其中，所述受试者是多囊卵巢综合征患者。
4.根据权利要求2所述的系统，其中，
在所述分组模块中预存的分组依据为：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p<20%时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；
当20%≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p<40%时，受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险是较低风险；
当40%≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p<90%时，受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险是较高风险；
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p≥90%时，受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险是高风险。
5. 一种预测卵巢多囊样改变（PCOM）的系统，其包括：
数据采集模块，其用于获取受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据；以及
计算具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率的模块，其用于将数据采集模块中获取的上述数据信息进行计算，从而计算出受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p；
所述抗缪勒氏管激素(AMH)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的AMH浓度，
所述睾酮(T)水平是指受试者月经周期中任一天所检测的受试者的睾酮浓度；
在计算具有卵巢多囊样改变（PCOM）概率的模块中，预先存储有基于现有数据库中受试者的抗缪勒氏管激素(AMH)水平、睾酮(T)水平和年龄的数据拟合而成的用于计算具有卵巢多囊样改变的概率p的公式；
所述公式为如下公式二：
p=1/(1+e-(a+ b*AMH+c*T+d*age))
其中，p为计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率，a、b、c、d为无单位参数，AMH为抗缪勒氏管激素(AMH)水平，T为睾酮水平，age为年龄；
a选自-2.33502~2.6238419中的任意数值；
b选自0.4500201~0.7267895中的任意数值；
c选自-0.349974~0.6939225中的任意数值；
d选自-0.132286~0.0077054中的任意数值。
6.根据权利要求5所述的系统，其还包括：
分组模块，在所述分组模块中预存有默认的卵巢多囊样改变（PCOM）分组参数，并且依据该分组参数，对所述计算得到的具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p进行分组，从而对受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险进行分组。
7.根据权利要求5或6所述的系统，其中，所述受试者是多囊卵巢综合征患者。
8.根据权利要求6所述的系统，其中，
在所述分组模块中预存的分组依据为：
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p<20%时，受试者具有卵巢多囊样改变的风险是低风险；
当20%≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p<40%时，受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险是较低风险；
当40%≤计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p<90%时，受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险是较高风险；
当计算出的受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的概率p≥90%时，受试者具有卵巢多囊样改变（PCOM）的风险是高风险。
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