CN116496254A - 一种富马酸卢帕他定的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，所述的制备方法如下：结构如式(1)所示的氯雷他定经碱性水解得到结构如式(2)所示的地氯雷他定；式(2)与结构如式(3)所示的5‑甲基烟酸，在缚酸剂的存在下，缩合反应得到结构如式(4)所示的卢帕酰胺；式(4)在还原剂作用下被还原得到结构如式(5)所示的卢帕他定；式(5)在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸卢帕他定；所述有机溶剂为无水乙醇或无水甲醇。本发明所述富马酸卢帕他定的制备方法合成路线短、反应温和、收率良好，且成品的纯度达到99.0％以上，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种富马酸卢帕他定的制备方法。
背景技术
富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)，化学名为8-氯-6,11-二氢-11-[1-[(5-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-哌啶亚基]-5H-苯并[5,6]环庚烷并[1,2-b]吡啶富马酸盐，是具有组胺和血小板活化因子双重阻滞作用的抗过敏药。该药由西班牙Uriach&Cia SA公司研制，2003年3月首次在西班牙上市，商品名Rupafin。本品口服治疗剂量能选择性阻滞H1受体，对5-羟色胺、乙酰胆碱、前列腺素F2a、白三烯D4仅有很弱的阻滞作用，尚能与血小板活化因子受体非竞争性结合，可抑制致敏细胞脱颗粒。本品没有心血管毒性和潜在的致心律不齐作用，也无中枢镇静作用。
目前，富马酸卢帕他定可以以氯雷他定为起始原料，从3种合成路线合成制备：
第一条合成路线：
第二条合成路线：
第三条合成路线：
从上述3条路线中，路线1虽然合成步骤短，但是反应难以控制，且难以得到较纯的产品，路线中需要使用四氯化碳，不科学环保；路线2合成步骤长，中间产物难以提纯得到，反应难以控制。
路线3合成步骤短，所得中间体易于提纯，反应温和可控，适宜工业化生产。
路线3中关键的合成步骤是合成卢帕酰胺和还原卢帕酰胺。
在已经公开的文献报道中，合成卢帕酰胺的方法有：在专利CN 101531654中，报道了用5-甲基烟酸先与二氯亚砜反应酰氯化得到5-甲基烟酰氯，然后再与地氯雷他定缩合，得到卢帕酰胺。但按照该方法进行实验验证，发现有以下缺点：1、5-甲基烟酸酰氯化后，残留的二氯亚砜会影响后续与地氯雷他定的反应，导致副产物较多；2、由于5-甲基烟酰氯不稳定，不能采用有效方法监控反应过程，很难控制反应，不利于工业化大生产。
在已经公开的文献报道中，将卢帕酰胺还原合成卢帕他定的方法有以下三种：
在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂作为还原剂的还原方法，但按照该方法进行实验验证，发现有以下缺点：1、该反应收率低，产品纯度不高；2、由于氢化锂铝活性高，储存使用条件苛刻，而且价格昂贵不利于工业化大生产。
在中国公开专利CN1865259中介绍了在四氢呋喃溶液中，用双氢铝酸钠(红铝)作为还原剂的方法但按照该方法进行实验验证，发现收率低，产品纯度不高且双氢铝酸钠(红铝)试剂昂贵不利于工业化大生产。
在专利ES2087818中，报道了用POCl3/NaBH4作为还原体系还原酰胺的方法。该方法中用到三氯氧磷先处理卢帕酰胺，然后用硼氢化钠作为还原剂还原酰胺的方法。但是该方法操作条件苛刻，而且三氯氧磷腐蚀性强，对设备要求较高不利于工业化大生产。
鉴于富马酸卢帕他定的药用价值，有必要寻找一条操作简单、反应条件温和、收率良好，且产品的纯度令人满意的合成路线。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和，操作简单，对设备要求低，产品纯度高，收率良好的制备方法。
本发明提供的制备方法如下：
第一步、一种结构如式(2)所示地氯雷他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将氯雷他定、碱水溶液加95乙醇升温反应，反应完全后减压浓缩除去乙醇，然后加甲苯萃取，然后加水洗涤有机层，有机层减压浓缩，再加乙酸乙酯重结晶得到地氯雷他定。
本发明推荐所述的碱为氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。
本发明推荐所述的氯雷他定与碱的投料物质的量比是1.0:10.0～30.0，优选1.0:20.0～30.0。
本发明推荐所述的95乙醇与氯雷他定质量之比是2.0～10.0:1.0，优选4.0～8.0:1.0。
本发明所述的制备结构如式(2)所示地氯雷他定的反应温度优选55～85℃。
本发明所述的重结晶中乙酸乙酯质量与氯雷他定的质量之比是5.0～30.0:1.0，优选8.0～20.0:1.0。
第二步、一种结构如式(4)所示的卢帕酰胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将地氯雷他定、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和缚酸剂加二氯甲烷升温反应，反应完全后减压浓缩去除二氯甲烷，然后加乙酸乙酯和碱水溶液析出固体，最后将所得固体加水打浆，得到卢帕酰胺。
本发明推荐所述的缚酸剂为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺，优选N，N-二异丙基乙胺。
本发明推荐所述的缚酸剂与地氯雷他定的投料物质的量比是1.0～5.0:1.0，优选3.0～5.0:1.0。
本发明推荐所述的5-甲基烟酸与地氯雷他定投料物质的量之比是1.0～2.0:1，优选1.2～1.6:1.0。
本发明所述的制备结构如式(4)所示的卢帕酰胺的反应温度优选15～35℃。
本发明推荐所述的碱水溶液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液或碳酸钾水溶液，优选碳酸钠水溶液。
第三步、一种结构如式(5)所示的卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将卢帕酰胺加Lewis酸活化的还原剂进行还原反应，反应完成后加盐酸溶液调节PH值至1～3，然后减压浓缩除去溶剂，再加水回流反应，反应液降温加氢氧化钠水溶液调节PH值至9～10，然后加乙酸乙酯萃取，最后将所得粗产品经柱层析分离得到卢帕他定。
本发明推荐所述的Lewis酸为乙酸、三氟乙酸或氯化镁，优选三氟乙酸。
本发明推荐所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，优选硼氢化钠。
本发明推荐所述的还原剂与卢帕酰胺投料物质的量之比是5.0～15.0:1.0，优选6.0～12.0:1.0。
本发明所述的制备结构如式(5)所示的卢帕他定的反应温度优选15～55℃。
第四步、一种结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：将所得卢帕他定和富马酸加醇类溶剂升温溶解，反应液降温析出晶体，得到富马酸卢帕他定。
本发明推荐所述的醇类溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇，优选乙醇。
本发明所述的制备结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的反应温度优选55～85℃。
本发明所述的制备结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的降温析晶温度优选-15～15℃。
附图说明
图1为卢帕他定高效液相色谱图
图2为富马酸卢帕他定高效液相色谱图
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
实施例1
将式(1)化合物氯雷他定10.0g、95乙醇100ml和配置好的氢氧化钠水溶液(15.0g+50ml)加入反应釜中，搅拌升温至回流反应，TLC(展开条件DCM：MeOH＝30:1)监控待反应完全后停反应。反应完成后，将反应液减压浓缩除去乙醇，加入甲苯100ml和水100ml升温搅拌溶清，分液收集有机层，加水100ml洗涤一次。收集有机层浓缩至干，再加乙酸乙酯150.0g升温溶解上述浓缩物，降温析晶，抽滤，干燥，得到式(2)化合物地氯雷他定6.1g。收率：75.1％。
实施例2
将式(1)化合物氯雷他定100.0g、95乙醇800ml和配置好的氢氧化钠水溶液(250.0g+750ml)加入反应釜中，搅拌升温至回流反应，TLC(展开条件DCM：MeOH＝30:1)监控待反应完全后停反应。反应完成后，将反应液减压浓缩除去乙醇，加入甲苯100ml和水100ml升温搅拌溶清，分液收集有机层，加水100ml洗涤一次。收集有机层浓缩至干，再加乙酸乙酯1000.0g升温溶解上述浓缩物，降温析晶，抽滤，干燥，得到式(2)化合物地氯雷他定69.6g。收率：85.7％。
实施例3
将式(2)化合物地氯雷他定7.5g和二氯甲烷150.0g加入500mL三口瓶中，加6.0g的5-甲基烟酸、6.0g的HOBT、7.5g的EDCI、22.0g的DIPEA，升温至35℃反应，TLC检测反应，反应完全后停搅拌。将反应液浓缩除去二氯甲烷，升温加75.0g乙酸乙酯搅拌溶清，再加饱和碳酸钠水溶液调节体系PH至8～9，搅拌，抽滤，滤饼加水打浆，抽滤，干燥，得式(3)化合物卢帕酰胺8.4g。收率：81.0％。
实施例4
将式(2)化合物地氯雷他定7.5g和二氯甲烷125.0g加入500mL三口瓶中，加7.5g的5-甲基烟酸、7.5g的HOBT、12.5g的EDCI、32.0g的DIPEA，升温至35℃反应，TLC检测反应，反应完全后停搅拌。将反应液浓缩除去二氯甲烷，升温加60.0g乙酸乙酯搅拌溶清，再加饱和碳酸钠水溶液调节体系PH至8～9，搅拌，抽滤，滤饼加水打浆，抽滤，干燥，得式(3)化合物卢帕酰胺9.2g。收率：88.7％。
实施例5
将式(2)化合物地氯雷他定68.0g和二氯甲烷1000.0g加入2000mL三口瓶中，加70.0g的5-甲基烟酸、70.0g的HOBT、122.5g的EDCI、350.0g的DIPEA，升温至35℃反应，TLC检测反应，反应完全后停搅拌。将反应液浓缩除去二氯甲烷，升温加800.0g乙酸乙酯搅拌溶清，再加饱和碳酸钠水溶液调节体系PH至8～9，搅拌，抽滤，滤饼加水打浆，抽滤，干燥，得式(4)化合物卢帕酰胺86.8g。收率：92.3％。
实施例6
将式(4)化合物8.0g卢帕酰胺、60.0g四氢呋喃和7.0g的硼氢化钠加入到250ml三口瓶中，降温滴加配置好的三氟乙酸四氢呋喃溶液，保持温度不超过20℃，TLC检测反应完毕后，停止滴加，降温滴加3M盐酸水溶液，调节PH至1～2，浓缩除去体系内四氢呋喃，加水升温回流1小时，降温滴加20％NaOH水溶液调节PH至8～9，加入乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯层，得到粗产品，加二氯甲烷柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇：氨水＝30:1:0.02洗脱，浓缩洗脱液，得3.5g卢帕他定。收率：45.2％。
实施例6
将式(4)化合物65.0g卢帕酰胺、360.0g四氢呋喃和30.0g的硼氢化钠加入到2000ml三口瓶中，降温滴加配置好的三氟乙酸四氢呋喃溶液，保持温度不超过20℃，TLC检测反应完毕后，降温滴加3M盐酸水溶液，调节PH至1～2，浓缩除去体系内四氢呋喃，加水升温回流1小时，降温滴加20％NaOH水溶液调节PH至8～9，加入乙酸乙酯萃取，浓缩乙酸乙酯层，得到粗产品，加二氯甲烷柱层析分离，以二氯甲烷：甲醇：氨水＝30:1:0.02洗脱，浓缩洗脱液，得39.0g卢帕他定。收率：62.0％。HPLC纯度：99.819％，如附图1所示。
实施例7
将式(5)化合物3.0g卢帕他定、0.8g富马酸和30.0g甲醇加入到100ml三口瓶中，升温溶清反应液，趁热过滤，滤液置于0℃冰浴析晶8小时，过滤，干燥，得2.2g富马酸卢帕他定。收率：57.3％。
实施例8
将式(5)化合物39.0g卢帕他定、10.9g富马酸和200.0g乙醇加入到500ml三口瓶中，升温溶清反应液，趁热过滤，滤液置于0℃冰浴析晶4小时，过滤，干燥，得42.9g富马酸卢帕他定。收率：86.0％。HPLC纯度：99.960％，如附图2所示。
Claims (13)
1.一种结构如式(6)所示的富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：结构如式(1)所示的氯雷他定经碱性水解反应得到结构如式(2)所示的地氯雷他定；式(2)与结构如式(3)所示的5-甲基烟酸，在缚酸剂的存在下，缩合反应得到结构如式(4)所示的卢帕酰胺；式(4)在还原剂作用下被还原得到结构如式(5)所示的卢帕他定；式(5)在有机溶剂中与富马酸成盐得到富马酸卢帕他定。
2.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述碱性水解反应中碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
3.根据权利要求1或2所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述氯雷他定与碱的投料物质的量比是1.0:10.0～30.0。
4.根据权利要求1、2或3所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述结构如式(1)所示氯雷他定水解得到结构如式(2)所示地氯雷他定的反应如下：将地氯雷他定、碱水溶液加95乙醇升温反应，反应完全后减压浓缩除去乙醇，然后加甲苯萃取，然后加水洗涤有机层，有机层减压浓缩，再加乙酸乙酯重结晶得到地氯雷他定。
5.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述缚酸剂为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。
6.根据权利要求1或5所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述缚酸剂与地氯雷他定的投料物质的量比是1.0～5.0:1.0。
7.根据权利要求1、5或6所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于所述结构如式(2)所示地氯雷他定与结构如式(3)所示5-甲基烟酸缩合得到结构如式(4)所示卢帕酰胺的反应如下：将地氯雷他定、5-甲基烟酸、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)和缚酸剂加二氯甲烷升温反应，反应完全后减压浓缩去除二氯甲烷，然后加乙酸乙酯和碱水溶液析出固体，最后将所得固体加水打浆，得到卢帕酰胺。
8.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。
9.根据权利要求1或8所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述Lewis酸为乙酸、三氟乙酸或氯化镁。
10.根据权利要求1、8或9所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述还原剂与卢帕酰胺的投料物质的量比是5.0～15.0:1.0。
11.根据权利要求1、8、9或10所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于所述结构如式(4)所示卢帕酰胺经还原得到结构如式(5)所示卢帕他定的反应如下：将卢帕酰胺加Lewis酸活化的还原剂进行还原反应，反应完成后加盐酸溶液调节PH值至1～3，然后减压浓缩除去溶剂，再加水回流反应，反应液降温加氢氧化钠水溶液调节PH值至9～10，然后加乙酸乙酯萃取，最后将所得粗产品经柱层析分离得到卢帕他定。
12.根据权利要求1所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于：所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇或甲醇。
13.根据权利要求1或12所述的富马酸卢帕他定制备方法，其特征在于所述结构如式(5)所示卢帕他定与富马酸成盐得到结构如式(6)所示富马酸卢帕他定的反应如下：将所得卢帕他定和富马酸加醇类溶剂升温溶解，反应液降温析出晶体，得到富马酸卢帕他定。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WW01 | Invention patent application withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20230728 |