CN116473994A - 透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及透明质酸的新用途，公开了透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。本发明首次发现透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。研究证实，透明质酸及其金属盐能有效改善便秘型肠易激综合征模型大鼠粪便颗粒数、粪便含水量、内脏高敏感性和胃肠推进率，对便秘型肠易激综合征具有明确疗效。此外，本发明还提出了活性成分包括透明质酸及其金属盐的药物，具备良好的市场潜力和价值。
Description
技术领域
本发明属于药物新用途技术领域，特别涉及透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。
背景技术
肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，IBS)是一种功能性胃肠疾病。临床主要表现为与腹痛或腹部不适相关的、以排便习惯及粪便性状改变为特征的病症群，但一般没有组织构造和生化方面的异常。IBS在世界范围内的患病率为10-15％，女性比男性更容易患病，且患病率随着年龄的增长而成比例地增加。根据罗马诊断标准，IBS根据其症状分为四种亚型：腹泻型、便秘型、混合型和不确定型。IBS的病因复杂，到目前为止尚不完全清楚，可能与肠-脑通信障碍、内脏超敏反应、胃肠动力改变、黏膜低级别炎症、遗传、生态失调和心理社会因素等有关。
便秘型肠易激综合征(constipation-predominantirritablebowelsyndrome，IBS-C)约占所有IBS病例的1/3，是以腹痛或者腹部不适，伴随排便习惯、大便频率或大便性状改变为特征的功能性疾病。目前，治疗IBS-C的药物有多种，包括聚乙二醇、鲁比前列酮、利那洛肽、普利卡纳肽、泰那帕诺、替加沙罗等。但是，尽管使用了这些药物，许多患者仍然会出现持续的IBS-C症状。便秘是以排便次数减少、粪便量减少、粪便干结伴有排便费力等为特征的功能性和器质性疾病。治疗便秘的药物包括促进胃肠动力的药物(莫沙必利、西尼必利等)、益生菌、通便药物(甘油栓或开塞露)、渗透性泻药(甘露醇、硫酸镁、乳果糖等)和刺激性泻药(如蓖麻油、大黄、番泻叶等，一般不建议使用，因有可能引起结肠黏膜的损伤以及结肠黑变病)。便秘型肠易激综合征与一般的肠炎或溃疡性肠炎有着显著不同；溃疡性结肠炎是指肠道存在炎症，肠道黏膜组织发生了溃疡现象，以黏液脓血便、身体发热、恶心呕吐和腹泻为主要症状。溃疡性结肠炎的药物疗法包括氨基水杨酸类、皮质类固醇类、免疫抑制剂类、生物制剂类、生物制剂类。普通肠炎通常是指患者的肠道黏膜组织发生了炎症，比较典型的症状是腹痛、腹泻。普通肠炎一般通过消炎药物进行治疗，比如硫酸庆大霉素颗粒、克林霉素片，或者调节肠道菌群的药物进行治疗。
由上可知，便秘型肠易激综合征为便秘症状为主，而肠炎为腹泻为主，治疗药物也显著不同，便秘型肠易激综合征以通便为主，而肠炎为止泻为主。
透明质酸，又称玻尿酸，分子式是(C14H21NO11)n，是由D-葡萄糖醛酸与N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位糖胺聚糖。透明质酸及其金属盐独特的物理化学和生物学特性，引起了国内外美容和医疗领域学者的广泛关注。透明质酸及其金属盐可用于治疗胃肠道疾病，比如溃疡性结肠炎和胃肠道出血。但是，目前还未发现现有技术中透明质酸及其金属盐能够用于治疗便秘型肠易激综合征的相关研究。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的缺陷，本发明提供了透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。
技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：
透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。
优选的，所述透明质酸及其金属盐包括但不限于透明质酸、透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸钙。
优选的，所述透明质酸及其金属盐优选为透明质酸钠。
优选的，所述透明质酸钠的相对分子质量优选为1300～1500kDa。
本发明还提供了包含透明质酸及其金属盐的组合物在制备便秘型肠易激综合征药物中的应用。
优选的，所述透明质酸及其金属盐包括但不限于透明质酸、透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸钙。
优选的，所述透明质酸及其金属盐优选为透明质酸钠。
优选的，所述透明质酸钠的相对分子质量优选为1300～1500kDa。
优选的，所述组合物包括透明质酸及其金属盐以及药物上可接受的辅料。
有益效果：
尽管现有技术表明透明质酸及其金属盐对溃疡性结肠炎有治疗作用，但溃疡性结肠炎与便秘型肠易激综合征是截然不同的疾病，溃疡性结肠炎临床表现腹泻，而本发明临床为便秘，现有技术表明两者病症对应的治疗药物不同，溃疡性结肠炎以抗炎药物，而便秘型肠易激综合征主要是润肠、通便药物。另外如治疗便秘型肠易激综合征的莫沙必利、开塞露或大黄等应用于溃疡性结肠炎会导致病情加重，故说明两者病症完全不同，且用药更不能互换。本发明首次发现透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。研究证实，透明质酸及其金属盐能有效改善便秘型肠易激综合征模型大鼠粪便颗粒数、粪便含水量、内脏高敏感性和胃肠推进率，对便秘型肠易激综合征具有明确疗效。
审查指南记载5.2发明克服了技术偏见，技术偏见，是指在某段时间内、某个技术领域中，技术人员对某个技术问题普遍存在的、偏离客观事实的认识，它引导人们不去考虑其他方面的可能性，阻碍人们对该技术领域的研究和开发。基于现有技术教导，透明质酸及其金属治疗便秘型肠易激综合征也属于审查指南关于克服技术偏见的规定范畴，即透明质酸及其金属治疗溃疡性结肠炎，按本领域技术普遍认知，其治疗腹泻为主要症状的溃疡性结肠炎，且治疗便秘药物会导致溃疡性结肠炎病情加重，因此本领域技术人员不可能想到其可以应用于相反的病症：便秘型肠易激综合征。而发明克服了这种技术偏见，采用了人们由于技术偏见而舍弃的技术手段，从而解决了技术问题，则这种发明具有突出的实质性特点和显著的进步，具备创造性。
另外本发明考察不同分子量、不同剂量和不同盐类对便秘型肠易激综合征药效的影响。发现采用高剂量(100mg/kg)高分子量的透明质酸钠盐与阳性药物药效无显著性差异，且没有副作用，产生了预料不到的技术效果，具备良好的市场潜力和价值。
附图说明
图1透明质酸钠对IBS-C大鼠粪便颗粒数、粪便含水量、内脏高敏感性和胃肠推进率的影响的影响。(A)粪便颗粒数；(B)粪便含水量；(C)内脏高敏感性；(D)胃肠推进率。与空白对照组比较，**P<0.01；与IBS-C模型组比较，#P<0.05，##P<0.01；与阳性药物对照组相比，&P<0.05，&&P<0.01。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
利那洛肽购自麦克林生化科技股份有限公司，具有内脏镇痛作用和促分泌作用。临床上，本品用于治疗成人IBS-C。
实施例1
采用冰水灌胃法，进行便秘型肠易激综合征大鼠造模。按照动物实验研究“等效剂量”的计算方法，并随机分为空白对照组、模型组、阳性药物对照组和实验组，根据大鼠粪便颗粒数、粪便含水量、AWR达3分时的注水量和炭末推进距离百分比等指标评价对模型大鼠的疗效，探讨透明质酸钠治疗便秘型肠易激综合征的作用机制。
1实验材料
1.1受试药物
受试药物为上述透明质酸钠，阳性药物为利那洛肽。
1.2实验动物
SD大鼠，雄性，体质量200±20g，购买于南通大学。各实验相关操作均符合《实验动物管理和使用指南》的要求。
1.3统计学方法
实验数据用SPSS26.0统计软件分析，数据结果均以平均值土标准差(x±s)表示，采用单因素方差(One-wayANOVA)分析，组间差异以t检验进行比较。P<0.05为差异有统计学意义。
2实验方法
2.1动物造模分组及给药
SD大鼠在实验开始前禁食一晚。大鼠灌胃2mL冰水(0～4℃)，每天一次，连续14天，制备IBS-C模型。空白对照组大鼠用等体积生理盐水代替冰水。灌胃时间定在09:00h，以避免生物节律的影响。48只IBS-C模型大鼠随机分为以下8组，每组6只：模型组、阳性药物对照组(利那洛肽，3μg/kg)、低剂量低相对分子质量透明质酸钠组(5～10kDa，L-LMW-SH，25mg/kg)、高剂量低相对分子质量透明质酸钠组(5～10kDa，H-LMW-SH，100mg/kg)、低剂量中相对分子质量透明质酸钠组(200～400kDa，L-MMW-SH，25mg/kg)、高剂量中相对分子质量透明质酸钠组(200～400kDa，H-MMW-SH，100mg/kg)、低剂量高相对分子质量透明质酸钠组(1300～1500kDa，L-HMW-SH，25mg/kg)、高剂量高相对分子质量透明质酸钠组(1300～1500kDa，H-HMW-SH，100mg/kg)。从第15天开始，各组灌胃给予相应药物，空白对照组和模型组灌胃等体积生理盐水，每天1次，连续14天。
2.2观察指标
最后一次给药后，记录粪便颗粒数、干/湿粪便重量。
内脏敏感性评估：采用结肠扩张法对大鼠进行AWR评分，以评估大鼠内脏高敏感性。固定由两名不知晓分组情况的成员负责操作，测定前12h大鼠禁食不禁水。大鼠吸入七氟烷轻度麻醉后，将甘油润滑的6F导尿管缓慢插入肛门7cm后用胶带将导尿管固定于大鼠尾根部，置大鼠于透明玻璃盒中，待大鼠苏醒且状态稳定时经球囊注入(27±1℃)生理盐水，记录引起大鼠AWR达3分时的注水量，重复检测3次，取3次注水量的均值作为该大鼠AWR的最小容量阈值，阈值越低，说明内脏敏感性越高。AWR评分标准：0分，大鼠无行为反应；1分，轻微头部运动，无身体运动；2分，腹肌收缩，但腹部不离开平台表面；3分，腹肌收缩，腹部离开平台表面；4分，身体拱起，骨盆抬起，会阴抬离平台表面。
胃肠推进率评估：采用炭末推进法评估胃肠推进率。大鼠末次给药1h后灌胃10％活性碳与5％阿拉伯胶混悬液2mL，0.5h后将大鼠脱颈椎处死，剖腹剥离胃肠道，放在玻璃平板上，测定幽门至回盲部全长及幽门到炭末前沿的距离，用公式计算炭末推进百分比。炭末推进距离百分比＝炭末前端与幽门的距离/小肠全长×100％。
3结果
3.1透明质酸钠对IBS-C大鼠粪便颗粒数、粪便含水量、内脏高敏感性和胃肠推进率的影响
如图1A和表1所示，与空白对照组相比，IBS-C模型组大鼠粪便颗粒数明显降低(P<0.01)。但是，与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、L-MMW-SH组、H-MMW-SH组、L-HMW-SH组和H-HMW-SH组粪便颗粒数显著增加(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-SH组、H-LMW-SH组、L-MMW-SH组和H-MMW-SH组粪便颗粒数明显低于阳性药物对照组(P<0.05，P<0.01)。L-HMW-SH组和H-HMW-SH组粪便颗粒数与阳性药物对照组相比，没有显著性差异。如图1B和表1所示，与空白对照组相比，IBS-C模型组粪便含水量明显降低(P<0.01)。但是，与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、H-LMW-SH组、L-MMW-SH组、H-MMW-SH组、L-HMW-SH组和H-HMW-SH组粪便含水量显著增加(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-SH组、H-LMW-SH组、L-HMW-SH组和L-MMW-SH组粪便含水量明显低于阳性药物对照组(P<0.05，P<0.01)。H-MMW-SH组和H-HMW-SH组粪便含水量与阳性药物对照组相比，没有显著性差异。如图1C和表1所示，IBS-C模型组引起大鼠AWR达3分时的注水量明显低于空白对照组(P<0.01)。与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、H-LMW-SH组、L-MMW-SH组、H-MMW-SH组、L-HMW-SH组和H-HMW-SH组明显增加引起大鼠AWR达3分时的注水量(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-SH组、H-LMW-SH组、L-MMW-SH组、H-MMW-SH组和L-HMW-SH组引起大鼠AWR达3分时的注水量明显低于阳性药物对照组(P<0.05，P<0.01)。H-HMW-SH组引起大鼠AWR达3分时的注水量与阳性药物对照组相比，没有显著性差异。如图1D和表1所示，与空白对照组相比，IBS-C模型组明显延长了大鼠胃肠转运时间，并降低了炭末推进距离百分比(P<0.01)。但是，与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、L-LMW-SH组、H-LMW-SH组、L-MMW-SH组、H-MMW-SH组、L-HMW-SH组和H-HMW-SH组明显增加炭末推进距离百分比(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-SH组、H-LMW-SH组、L-MMW-SH组和L-HMW-SH组炭末推进距离百分比明显低于阳性药物对照组(P<0.05)。H-MMW-SH组和H-HMW-SH组炭末推进距离百分比与阳性药物对照组相比，没有显著性差异。特别指出：H-HMW-SH组的粪便颗粒数、粪便含水量、引起大鼠AWR达3分时的注水量和炭末推进距离百分比与阳性药物对照组相比，均没有显著性差异。即说明高剂量高相对分子质量透明质酸钠组(1300～1500kDa，H-HMW-SH，100mg/kg)与阳性药作用效果没有显著性差异；而利那洛肽(linaclotide)作为上市药物，用于慢性特发性便秘(CIC)成人患者的治疗，其疗效经过大量临床试验确证过，但利那洛肽依然存在如下副作用：过敏：荨麻疹；呼吸困难；脸、嘴唇、舌头或喉咙肿胀；严重或持续腹泻；腹泻伴头晕或头晕；电解质失衡的迹象——口渴或排尿增多、腿部痉挛、情绪变化、混乱、感觉不稳定、心跳不规律、胸部颤动、肌肉无力或无力；而尽管本发明采用高剂量(100mg/kg)高分子量的透明质酸钠，但作为灌胃给药而言，剂量可以接受，最主要的是与阳性药物药效相当，但没有上述副作用，有着显著的优势和巨大的应用价值。
表1透明质酸钠对IBS-C相关指标的影响(x±s，n＝6)
注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与IBS-C模型组相比，#P<0.05，##P<0.01；与阳性药物对照组相比，&P<0.05，&&P<0.01。
实施例2
采用冰水灌胃法，进行便秘型肠易激综合征大鼠造模。SD大鼠在实验开始前禁食一晚。大鼠灌胃2mL冰水(0～4℃)，每天一次，连续14天，制备IBS-C模型。空白对照组大鼠用等体积生理盐水代替冰水。灌胃时间定在09:00h，以避免生物节律的影响。36只IBS-C模型大鼠随机分为以下6组，每组6只：模型组、阳性药物对照组(利那洛肽，3μg/kg)、低剂量低相对分子质量透明质酸组(＜10kDa，L-LMW-HA，25mg/kg)、高剂量低相对分子质量透明质酸组(＜10kDa，H-LMW-HA，100mg/kg)、低剂量高相对分子质量透明质酸组(＞100kDa，L-HMW-HA，25mg/kg)、高剂量高相对分子质量透明质酸组(＞100kDa，H-HMW-HA，100mg/kg)。从第15天开始，各组灌胃给予相应药物，空白对照组和模型组灌胃等体积生理盐水，每天1次，连续14天。最后一次给药后，记录粪便颗粒数、干/湿粪便重量，并评估内脏敏感性和胃肠推进率。
如表2所示，与空白对照组相比，IBS-C模型组粪便颗粒数、粪便含水量、AWR达3分时的注水量和炭末推进百分比明显降低(P＜0.01)。但是，与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、H-LMW-HA组、L-HMW-HA组和H-HMW-HA组粪便颗粒数、粪便含水量、AWR达3分时的注水量和炭末推进距离百分比明显增加(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-HA组、H-LMW-HA组、L-HMW-HA组和H-HMW-HA组的粪便颗粒数、粪便含水量和炭末推进距离百分比均显著低于阳性药物对照组(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-HA组、H-LMW-HA组和L-HMW-HA组引起AWR达3分时的注水量显著低于阳性药物对照组(P<0.05，P<0.01)。
表2透明质酸对IBS-C相关指标的影响(x±s，n＝6)
注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与IBS-C模型组相比，#P<0.05，##P<0.01；与阳性药物对照组相比，&P<0.05，&&P<0.01。
实施例3
采用冰水灌胃法，进行便秘型肠易激综合征大鼠造模。SD大鼠在实验开始前禁食一晚。大鼠灌胃2mL冰水(0～4℃)，每天一次，连续14天，制备IBS-C模型。空白对照组大鼠用等体积生理盐水代替冰水。灌胃时间定在09:00h，以避免生物节律的影响。36只IBS-C模型大鼠随机分为以下6组，每组6只：模型组、阳性药物对照组(利那洛肽，3μg/kg)、低剂量低相对分子质量透明质酸锌组(＜10kDa，L-LMW-ZH，25mg/kg)、高剂量低相对分子质量透明质酸锌组(＜10kDa，H-LMW-ZH，100mg/kg)、低剂量高相对分子质量透明质酸锌组(＞100kDa，L-HMW-ZH，25mg/kg)、高剂量高相对分子质量透明质酸锌组(＞100kDa，H-HMW-ZH，100mg/kg)。从第15天开始，各组灌胃给予相应药物，空白对照组和模型组灌胃等体积生理盐水，每天1次，连续14天。最后一次给药后，记录粪便颗粒数、干/湿粪便重量，并评估内脏敏感性和胃肠推进率。
如表3所示，与空白对照组相比，IBS-C模型组粪便颗粒数、粪便含水量、AWR达3分时的注水量和炭末推进百分比明显降低(P＜0.01)。但是，与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、L-LMW-ZH组、H-LMW-ZH组、L-HMW-ZH组和H-HMW-ZH组粪便颗粒数、粪便含水量和炭末推进距离百分比显著增加(P<0.05，P<0.01)。与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、H-LMW-ZH组、L-HMW-ZH组和H-HMW-ZH组引起大鼠AWR达3分时的注水量显著增加(P<0.05，P<0.01)。与阳性药物对照组比较，L-LMW-ZH组、H-LMW-ZH组和L-HMW-ZH组粪便颗粒数明显降低(P<0.05，P<0.01)。与阳性药物对照组比较，L-LMW-ZH组、H-LMW-ZH组、L-HMW-ZH组和H-HMW-ZH组粪便含水量、引起大鼠AWR达3分时的注水量和炭末推进距离百分比明显降低(P<0.05，P<0.01)。
表3透明质酸锌对IBS-C相关指标的影响(x±s，n＝6)
注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与IBS-C模型组相比，#P<0.05，##P<0.01；与阳性药物对照组相比，&P<0.05，&&P<0.01。
实施例4
采用冰水灌胃法，进行便秘型肠易激综合征大鼠造模。SD大鼠在实验开始前禁食一晚。大鼠灌胃2mL冰水(0～4℃)，每天一次，连续14天，制备IBS-C模型。空白对照组大鼠用等体积生理盐水代替冰水。灌胃时间定在09:00h，以避免生物节律的影响。36只IBS-C模型大鼠随机分为以下6组，每组6只：模型组、阳性药物对照组(利那洛肽，3μg/kg)、低剂量低相对分子质量透明质酸钙组(＜10kDa，L-LMW-CH，25mg/kg)、高剂量低相对分子质量透明质酸钙组(＜10kDa，H-LMW-CH，100mg/kg)、低剂量高相对分子质量透明质酸钙组(＞100kDa，L-HMW-CH，25mg/kg)、高剂量高相对分子质量透明质酸钙组(＞100kDa，H-HMW-CH，100mg/kg)。从第15天开始，各组灌胃给予相应药物，空白对照组和模型组灌胃等体积生理盐水，每天1次，连续14天。最后一次给药后，记录粪便颗粒数、干/湿粪便重量，并评估内脏敏感性和胃肠推进率。
如表4所示，与空白对照组相比，IBS-C模型组粪便颗粒数、粪便含水量、AWR达3分时的注水量和炭末推进百分比明显降低(P<0.01)。但是，与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、H-LMW-CH组、L-HMW-CH组和H-HMW-CH组粪便颗粒数和粪便含水量明显增加(P<0.05，P<0.01)。与IBS-C模型组比较，阳性药物对照组、L-LMW-CH组、H-LMW-CH组、L-HMW-CH组和H-HMW-CH组大鼠AWR达3分时的注水量和炭末推进距离百分比明显增加(P<0.05，P<0.01)。L-LMW-CH组、H-LMW-CH组、L-HMW-CH组和H-HMW-CH组的粪便颗粒数、粪便含水量、AWR达3分时的注水量和炭末推进距离百分比均明显低于阳性药物对照组(P<0.05，P<0.01)。
表4透明质酸钙对IBS-C相关指标的影响(x±s，n＝6)
注：与空白对照组相比，*P<0.05，**P<0.01；与IBS-C模型组相比，#P<0.05，##P<0.01；与阳性药物对照组相比，&P<0.05，&&P<0.01。
以上结果表明，采用冰水灌胃法制作的便秘型肠易激综合征大鼠模型稳定性好，重复性高，能够较好地模拟出临床便秘型肠易激综合征患者状态。透明质酸及其金属盐可以明显增加IBS-C模型组大鼠粪便颗粒数、粪便含水量和胃肠推进率，并显著降低内脏高敏感性。透明质酸及其金属盐有效改善便秘型肠易激综合征模型大鼠相关指标的原因与其较强的保湿性密切相关。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (5)
1.透明质酸及其金属盐在制备治疗便秘型肠易激综合征药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述透明质酸及其金属盐包括透明质酸、透明质酸钠、透明质酸锌和透明质酸钙。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述透明质酸及其金属盐为透明质酸钠。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述透明质酸钠的相对分子质量为1300～1500kDa。
5.一种组合物在制备便秘型肠易激综合征药物中的应用，其中所述组合物包括透明质酸及其金属盐以及药物上可接受的辅料；所述透明质酸及其金属盐包括透明质酸、透明质酸钠、透明质酸锌、透明质酸钙。
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