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CN116444471A - 一种苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物及应用 - Google Patents

一种苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物及应用 Download PDF

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CN116444471A
CN116444471A CN202211675389.0A CN202211675389A CN116444471A CN 116444471 A CN116444471 A CN 116444471A CN 202211675389 A CN202211675389 A CN 202211675389A CN 116444471 A CN116444471 A CN 116444471A
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CN
China
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compound
chroman
add
schiff base
mmol
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Pending
Application number
CN202211675389.0A
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English (en)
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杨再昌
王蕾
董红梅
郭红卫
王益川
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Guizhou University
Original Assignee
Guizhou University
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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Abstract

本发明公布了一种苯并二氢吡喃‑4‑酮席夫碱类化合物及应用，本发明发现一类化合物的新用途：苯并二氢吡喃‑4‑酮席夫碱类化合物及其衍生物。本发明发现该类化合物对结核分枝杆菌有良好的抑制作用，通过抑制结核杆菌KatG酶杀死结核杆菌，在制备抗结核药物中具有很好的应用前景。

Description

一种苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物及应用
技术领域
本发明涉及化学技术和药学技术领域，尤其是一种抗结核杆菌化合物及其制备方法与应用。
背景技术
结核病是由结核分枝杆菌感染引起的一种传染病。据报道，世界上四分之一人都感染结核分支杆菌。大约十分之一的潜伏感染者可变成活动性肺结核病人。世卫组织在《2022年全球结核病报告》中指出2021年全球结核病估算发病人数为1060万例，其中男性患者是女性患者的1.8倍左右；较2020年估算新发病人数增加了5％，结核病是全球重要的死亡原因之一。此外，在单一的传染病中，它比艾滋病更危险，所以结核病必须得到有效治疗。
目前用一线和二线药物治疗结核病需要至少6个月的治疗，但长期的治疗时间导致耐多药结核病(MDR-TB)和广泛耐药结核病(XDR-TB)的病例数量急剧增加，需要开发新型低毒性化合物提高疗效。研发具有新型骨架、新颖作用机制的抗结核药物尤为
发明内容
本发明发现了一类具有极强抗结核杆菌作用的化合物，因此本发明还发现将该类化合物用于制备治疗结核分枝杆菌感染的药物中的应用。
本发明是这样实现的：本发明提供了一种苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物，具有如式I所示的结构：
其中，R1为氢、氟、氯或溴；R2为氢、氟、氯或溴，R3为氢或者甲基，R4为氢或苯环，X为硫原子或者氧原子。
所述的苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物的具体结构举例：
本申请的化合物方案还包括苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物的衍生结构，包括其盐、其光学异构体、其溶剂合物、其水合物或其前药。
所述的苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物在制备治疗结核分枝杆菌感染的药物中的应用。
本发明中这些苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物已显示具有强的抑制结核杆菌的作用，通过抑制结核杆菌KatG酶，导致菌内氧自由基(ROS)累积，从而导致结核杆菌死亡，可用于治疗结核杆菌所引起的疾病。
一般制备
本发明的化合物可通过本领域技术人员，如关键步骤可参照专利US20090076076A1中的制备方法，一般可按照以下的已知步骤而制得。
例如：按照下列步骤：
将苯并二氢吡喃-4-酮(式Ⅱ)与脲类化合物(式Ш)经对甲苯磺酸催化得到目标化合物(式I)。
式I中，R1为氢、氟、氯或溴；R2为氢、氟、氯或溴，R3为氢或者甲基，R4为氢或苯环，X为硫原子或者氧原子。
具体实施方式：
以下通过实施例对本发明做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1：化合物1的制备
步骤：
在含有7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(113.53mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入4-苯基氨基脲(151.17mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体124.20mg，收率72％。
化合物1的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.94(s,1H,NH-13),8.99(s,1H,NH-15),8.27(d,J＝8.3Hz,1H,H-6),7.64(dd,J＝7.8,1.3Hz,2H,H-18,22),7.35–7.25(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H,H-1,3),7.04(t,J＝7.4Hz,1H,H-20),4.27(t,J＝6.1Hz,2H,H-8),2.85(t,J＝6.2Hz,2H,H-9).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ：157.63(C-4),153.92(C-14),139.98(C-10),139.41(C-17),128.92(C-19,21),127.71(C-2),124.63(C-6),123.30(C-21),123.12(C-1),120.69(C-18,22),120.51(C-3),120.36(C-5),65.37(C-8),25.47(C-9).
实施例2：化合物2的制备
步骤：
在含有2,3-二氢苯并吡喃-4-酮(74.08mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入4-苯基氨基脲(151.17mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体92.91mg，收率66％。
化合物2的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H,NH-12),8.94(s,1H,NH-14),8.30(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H,H-6),7.69–7.62(m,2H,H-17,21),7.36–7.24(m,3H,H-2,18,20),7.08–6.95(m,2H,H-1,19),6.90(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H,H-3),4.25(t,J＝6.1Hz,2H,H-8),2.85(t,J＝6.2Hz,2H,H-9).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ157.04(C-4),153.99(C-13),141.02(C-10),139.44(C-16),131.01(C-2),128.94(C-18,20),125.83(C-6),123.05(C-19),121.63(C-1),120.99(C-5),120.52(C-17,21),117.66(C-3),64.98(C-8),25.81(C-9).
实施例3：化合物3的制备
步骤：
在含有6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(83.07mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入4-苯基氨基脲(151.17mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到淡粉色粉末状固体102.11mg，收率68％。
化合物3的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H,NH-13),9.05(s,1H,NH-15),8.20(dd,J＝10.1,3.2Hz,1H,H-6),7.65(dd,J＝8.6,1.3Hz,2H,H-18,22),7.37–7.27(m,2H,H-19,21),7.17–7.01(m,2H,H-2,20),6.93(dd,J＝9.0,4.8Hz,1H,H-3),4.23(t,J＝6.2Hz,2H,H-8),2.83(t,J＝6.2Hz,2H,H-9).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.23(C-1),153.99(C-14),153.39(C-4),140.10(C-10),139.36(C-16),128.85(C-19,21),123.25(C-20),122.20(C-5),121.19(C-18,22),119.22(C-3),117.95(C-2),111.28(C-6),65.14(C-8),25.54(C-9).
实施例4：化合物4的制备
步骤：
在含有6-氯苯并二氢吡喃-4-酮(91.3mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入4-苯基氨基脲(151.17mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体144.03mg。收率91％。
化合物4的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H,NH-13),9.10(s,1H,NH-15),8.38(d,J＝2.6Hz,1H,H-6),7.68–7.60(m,2H,H-18,22),7.37–7.26(m,3H,H-2,19,21),7.05(tt,J＝7.3,1.2Hz,1H,H-20),6.94(d,J＝8.8Hz,1H,H-3),4.25(t,J＝6.1Hz,2H,H-8),2.84(t,J＝6.2Hz,2H,H-9).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ155.70(C-4),153.99(C-14),139.69(C-10),139.40(C-16),130.57(C-2),128.88(C-19,21),125.94(C-),124.96,123.25,121.21,119.66,65.13,25.41.
实施例5：化合物5的制备
步骤：
在含有6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(81.09mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入4-苯基氨基脲(151.17mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到固体白色粉末状固体147.43mg，收率99％。
化合物5的质谱数据如下
EI-MS m/z：296.4[M+H]+
实施例6：化合物6的制备
步骤：
在含有6-溴苯并二氢吡喃-4-酮(113.53mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体100.50mg。收率67％。
化合物6的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.32(s,1H,NH-13),8.51(d,J＝2.5Hz,1H,H-6),8.33(d,J＝6.6Hz,2H,NH2-15),7.41(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H,H-2),6.86(d,J＝8.7Hz,1H,H-3),4.22(t,J＝6.2Hz,2H,H-8),2.90(t,J＝6.2Hz,2H,H-9).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ:179.30(C-14),156.64(C-4),141.24(C-11),133.85(C-2),128.08(C-6),122.79(C-5),120.02(C-3),113.83(C-1),65.14(C-9),25.57(C-10).
实施例7：化合物7的制备
步骤：
在含有6-溴苯并二氢吡喃-4-酮(113.53mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入2-甲基氨基硫脲(105.16mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到淡黄色粉末状固体102.12mg。收率65％。
化合物7的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.5Hz,1H,H-6),7.56(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H,H-2),6.95(d,J＝8.8Hz,1H,H-3),4.32–4.25(m,1H,H-9),3.43(s,3H,CH3-17),2.86–2.78(m,1H,H-10).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ180.57(C-14),161.95(C-4),157.37(C-11),135.85(C-2),128.80(C-6),121.38(C-5),120.26(C-1),113.13(C-3),65.50(C-9),41.68(C-17),27.57(C-10).
实施例8：化合物8的制备
步骤：
在含有7-溴苯并二氢吡喃-4-酮(113.53mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到黄色粉末状固体102.06mg。收率68％。
化合物8的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H,NH-13),8.33–8.29(m,1H,NH2-15),8.25(d,J＝8.5Hz,1H,H-6),8.14(s,1H,NH1-15),7.16–7.07(m,2H,H-1,3),4.25(t,J＝6.2Hz,2H,H-8),2.92(t,J＝6.2Hz,2H,H-9).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.30(C-14),158.14(C-4),141.58(C-10),127.93(C-1),124.59(C-6),123.90(C-2),120.38(C-5),120.23(C-3),65.43(C-8),25.66(C-9).
实施例9：化合物9的制备
步骤：
在含有6-羟基苯并二氢吡喃-4-酮(82.08mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体73.56mg。收率62％。
化合物9的核磁数据如下：
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H,OH-7),8.99(s,1H,NH-13),8.27(s,1H,NH1-15),7.89(s,1H,NH2-15),7.53(d,J＝2.6Hz,1H,H-6),6.78–6.68(m,2H,H-2,3),4.12(t,J＝6.2Hz,2H,H-9),2.84(t,J＝6.2Hz,2H,H-10).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ179.23(C-14),151.84(C-1),150.97(C-4),143.52(C-11),121.02(C-5),119.60(C-2),118.29(C-3),110.50(C-6),65.01(C-9),26.24(C-10).
实施例10：化合物10的制备
步骤：
在含有6-氟苯并二氢吡喃-4-酮(83.07mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到淡黄色粉末状固体82.55mg。收率69％。
化合物10的质谱数据如下：EI-MS m/z：240.2[M+H]+
实施例11：化合物11的制备
步骤：
在含有6-氯苯并二氢吡喃-4-酮(91.3mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体76.72mg。收率60％。
化合物11的质谱数据如下：EI-MS m/z：253.9[M-H]-
实施例12：化合物12的制备
步骤：
在含有6-甲基苯并二氢吡喃-4-酮(81.10mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体91.03mg。收率77％。
化合物12的核磁数据如下：EI-MS m/z：236.3[M+H]+
实施例13：化合物13的制备
步骤：
在含有2,3-二氢苯并吡喃-4-酮(74.08mg，0.5mmol)的圆底瓶中，加入6mL无水甲醇，回流15分钟，再加入氨基硫脲(91.13mg，1mmol)和对甲苯磺酸(13mg，0.074mmol)，将反应混合物回流8h，过滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空烘箱干燥，得到白色粉末状固体71.92mg。收率65％。
化合物13的质谱数据如下：EI-MS m/z：222.3[M+H]+
药理实施例
实施例1：化合物抗结核杆菌的体外活性测试和细胞毒性试验
(一)化合物抗结核杆菌的体外活性测试方法
原理：
刃天青(resazurin)溶液呈蓝色，在进行细菌活性检测时，刃天青可渗入细菌细胞内并被活细胞不可逆地还原为粉红色，同时有红色荧光的试卤灵(resorufin)出现。试卤灵的吸光值或荧光强度与细胞数量、还原能力呈正相关，因此可通过任一参数来评估细胞活性。具体过程如下：
试剂和实验方法：
1.配制Middle brook 7H9培养基:
将4.7g的Middle brook 7H9溶于1000mL的去离子水中，再加2mL的甘油，搅拌均匀，分装于15mm×150mmd的玻璃试管中，每管体积为2mL。
2.配制样本溶液:
将上述化合物分别溶于二甲基亚砜(DMSO)溶液中，制成1mg/mL的母液，采用二倍稀释法，用Middle brook 7H9培养基配制成系列浓度(1μg/mL、2μg/mL、4μg/mL、8μg/mL、16μg/mL、32μg/mL、64μg/mL)，不同浓度平行制备3管，阳性对照组为1μg/m L的异烟肼，阴性对照组为5％DMSO。
3.灭菌：
所有试管均置于高压灭菌锅内灭菌(121℃，30分钟)，冷却至室温备用。
4.结核杆菌菌悬液的制备：
将新鲜的结核杆菌(H37Rv)置于无菌Middle brook 7H9培养基中研磨至浑浊度与麦氏管1号的浊度相当(约3×108CFU/mL)。
5.MIC值测定：
每管加入20μL菌悬液至样本溶液中后，置于37℃恒温培养箱中培养7天，然后加入15μL的刃天青溶液(0.001％wt/vol)并于37℃培养至阴性呈粉红色，记录实验结果。样本的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)值定义为培养基保持蓝色的最小浓度。
(二)化合物对哺乳动物细胞体外毒性测试(四氮唑盐还原法)
原理：
活细胞的线粒体中存在着与NADP相关的脱氢酶，可将黄色的MTT还原为不溶性的蓝紫色的Formanzan，死细胞此酶消失，MTT不被还原。本模型根据MTT的还原程度，来检测样本对肿瘤细胞的作用情况。
实验材料：
1)细胞株
Vero细胞株(购于CCTCC)
2)试药与试剂
化合物1-13
异烟肼 (百灵威公司)
RPMI-1640培养液(RPMI Medium 1640) (MEDIUM HyClone)
胎牛血清(Fetal Bovine Serum，FBS) (北京缔一生物，DIYI BIO)MTT[溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四氮唑](美国Arnresco)
其他试剂均为国内分析纯
3)材料及仪器
4)药物及试剂的制备
(1)药物的制备
样本Z02、CX16以及对照药物异烟肼均使用DMSO助溶，再用RPMI-1640培养液稀释成一定浓度的溶液。
(2)试剂的制备
①RPMI-1640培养液配制：取RPMI-1640一袋、加入NaHCO32.0g，100U·mL-1的青霉素、100μg·mL-1。链霉素，加入三蒸水1000mL，用磁力搅拌器搅拌至全部溶解后，用0.22μM无菌微孔滤膜过滤除菌，450mL分装于无菌玻璃瓶，4℃冰箱中保存。临用前再加入10％的FBS，轻轻摇匀即得。
②10×PBS磷酸盐缓冲液：氯化钠(NaCl)8g，磷酸二氢钾(KH2PO4)0.2g，氯化钾(KCl)0.2g，十二水磷酸氢二钠(Na2HPO4·12H2O)2.9g，加超纯水，溶解混匀，调节pH值为7.2-7.4，定容至1000ml，高压灭菌，临用时用无菌水稀释成1×10-1使用液。
③MTT溶液：用PBS将MTT配制成5mg·ML-1，(pH＝7.4)，用0.22μM微孔滤膜除菌，4℃避光保存。
实验方法：
四氮唑盐还原法(MTT法)
(1)首先取对数生长期的Vero细胞，用RPMI-1640培养液配制成密度为2×105个/mL的细胞悬液。将细胞悬液按每孔200μL分注于96孔板中，在CO2培养箱中预培养，温度为37℃。将不同浓度的药液加入相应的孔中，用RPMI-1640培养液调整浓度如下：
①实验组Z02、CX16和对照组异烟肼终浓度均设为：10、20、40、80、160μg/ml；
②阴性对照组为不加药处理的细胞悬液。
(2)吸去上清液，每孔加入200μLRPMI-1640培养液,20μLMTT，CO2培养箱孵育4小时，温度为37℃。
(3)离心，除去上清液，每孔加入DMSO200μL，震荡15min，检测各孔OD值。
样品的每个浓度平行3次，重复两次。
(三)实验结果
见下表
化合物抗结核分枝杆菌、细胞毒性测试结果如下(异烟肼做阳性对照):
化合物编号 MIC值(μg/mL) IC50(μg/mL)
异烟肼 0.25 73.6±0.4
1 8 62.5±0.2
2 8 74.2±0.7
3 8 76.6±0.2
4 8 78.6±0.4
5 8 67.2±0.5
6 2 83.3±0.5
7 4 62.3±0.2
8 1 92.4±0.3
9 8 62.6±0.4
10 4 60.6±0.7
11 2 84.2±0.3
12 2 78.2±0.8
13 4 62.7±0.6
从表中看出，化合物1-13均具有较强的抑制结核杆菌生长的作用，此外细胞毒性低，安全窗口宽，化合物1-13的抗结核杆菌作用为全新发现，具有制备成药品的前景。
实施例2：化合物抑制结核杆菌KatG酶的体外试验
取新鲜培养的结核杆菌约100mg加入离心管中，向其中加入4ml的溶菌酶溶液(用0.05M的PBS也配制，pH＝7.2)，混匀，多次搅拌后离心，上清液即为粗酶液。试验在试管中进行，调整酶液OD280至0.5，用酶液调零，对照组：酶液3ml,PBS液1ml。加药组：酶液3ml,含药(HP01)PBS液1ml，化合物1－13的终浓度为不同化合物的MIC值。对照组、加药组均放置于25℃水浴中，2小时后，同时加入过氧化氢溶液(终浓度为20μM)，2分钟后，立即测定OD240值。抑制率计算公式如下：
抑制率(％)＝{[加药组OD240－对照组OD240]/对照组OD240}×100化合物1－3对结核杆菌KatG酶的抑制率见下表(吡嗪酰胺做阳性对照)：
可见，化合物1-13对结核杆菌KatG具有较强的抑制活性，这类化合物具有全新的抗结核杆菌机制。
成盐实施例
实施例1：化合物1-13形成的盐酸盐
将化合物1-13分别用纯水配制成0.5M的溶液，盐酸配成0.5M的浓度，上述溶液等体积混合，过滤除去不溶物，滤液静置，得到结晶，即为相关化合物的盐酸盐。
实施例2：化合物1-13盐酸盐的抗结核杆菌作用
采用刃天青显色法，测定1-13盐酸盐的抗菌活性，结果显示这类化合物的盐具有与原化合物完全相同的抗结核杆菌活性。

Claims (3)

1.一种苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物，其特征在于：该化合物结构式如下：
其中，R1为氢、氟、氯或溴；R2为氢、氟、氯或溴，R3为氢或者甲基，R4为氢或苯环，X为硫原子或者氧原子。
2.根据权利要求1所述的苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物，其特征在于：还包括苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物的衍生结构，包括其盐、其光学异构体、其溶剂合物、其水合物或其前药。
3.根据权利要求1或2所述的苯并二氢吡喃-4-酮席夫碱类化合物在制备治疗结核分枝杆菌感染的药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090076076A1 (en) * 2007-06-13 2009-03-19 Baylor University Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US20170058314A1 (en) * 2014-10-31 2017-03-02 Ying Zhang Novel methodology for identifying anti-persister activity and antimicrobial susceptibility for borrelia burgdorferi and other bacteria
CN106543197A (zh) * 2016-11-09 2017-03-29 中国科学院新疆理化技术研究所 一种补骨脂素席夫碱类衍生物及用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090076076A1 (en) * 2007-06-13 2009-03-19 Baylor University Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US20170058314A1 (en) * 2014-10-31 2017-03-02 Ying Zhang Novel methodology for identifying anti-persister activity and antimicrobial susceptibility for borrelia burgdorferi and other bacteria
CN106543197A (zh) * 2016-11-09 2017-03-29 中国科学院新疆理化技术研究所 一种补骨脂素席夫碱类衍生物及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ZHAO, XIN 等: "Antimycobacterial Compound of Cynoglossum lanceolatum Forsk.: Bioassay Guided Isolation, Molecular Docking, Synthesis of Analogs, and a Plausible Mechanism of Action", 《CHEMISTRY & BIODIVERSITY》, vol. 20, no. 2, 25 December 2022 (2022-12-25), pages 3 *

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