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CN116440312B - 一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料 - Google Patents

一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料 Download PDF

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CN116440312B CN202310074159.7A CN202310074159A CN116440312B CN 116440312 B CN116440312 B CN 116440312B CN 202310074159 A CN202310074159 A CN 202310074159A CN 116440312 B CN116440312 B CN 116440312B
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Abstract

本发明提供了一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料。所述方法如下：生物组织经过脱细胞、脱脂处理后，进行交联处理，所述的交联步骤为向反应溶液中加入封闭剂和交联剂。本发明的方法简单易操作，制备的含有脱细胞生物组织材料的医用材料，降解周期可调，机械强度好，生物相容性优良。

Description

一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料。
背景技术
脱细胞生物组织材料是应用物理或化学方法将异体或异种组织进行脱细胞处理，从而去除组织移植过程中引起排斥反应的相关抗原，以用于修复损伤组织的一种新型生物材料，因其免疫原性较低，生物相容性较好，因而在医疗器械领域应用较为广泛，如生物补片、创面敷料、组织填充、工程支架等。
现有技术中的脱细胞材料作为修复材料或者支架使用时，需要考虑其自身的安全性、生物相容性、其自身力学强度。由于存在材料天然固有的结构导致在降解时间和三维结构上都难以调控，力学强度差，为了调节降解时间，一般通过改变交联度而实现的。
专利文献CN 105999410 A，公开了一种公开了脱细胞组织基质复合材料及其制备方法，所述复合材料是由脱细胞组织基质经粉碎、加水或加消化液消化后，与聚电解质混匀、冷冻干燥而成。但是其材料并没有解决材料抗原封闭率的问题。
专利文献CN 109498830 A公开了通过改变温度进而改变交联度，此方法虽然可以使脱细胞生物组织的交联度达到可调控的目的，但存在着随着交联度的降低，脱细胞生物组织抗原封闭率的下降，增加了因抗原暴露而引起免疫反应的风险。
专利文献CN 109833119 A公开了一种提高脱细胞基质生物相容性的交联方法，将清洗后的脱细胞基质浸于甲基丙烯酸缩水甘油酯溶液进行交联，该方法工艺复杂，耗时较长，生产效率相对较低。
专利文献CN 105935454 A公开了一种先利用强氢键试剂对生物组织进行彻底抗原去除，再利用环氧化合物进行交联，通过改变环氧化合物的浓度与反应时间进而对脱细胞生物组织的降解周期进行调节的方法，该方法虽然避免了因降低交联度导致生物组织抗原封闭率下降的缺点，但其工艺复杂且耗时较长。从上述现有技术可以看出，目前通过对脱细胞生物组织降解周期的调节以使其适用于多个适应症的方法大多还是存在操作繁琐、耗时长、成本高或抗原封闭率下降、免疫风险增加等缺陷。
发明内容
本发明为了解决上述现有技术的不足而提供一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
本发明提供一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料，所述脱细胞生物组织材料由如下方法制备，方法包括：生物组织经过脱细胞、脱脂处理后，进行交联处理，所述的交联步骤通过向反应溶液中加入封闭剂和交联剂；
所述封闭剂和交联剂的摩尔比为：0～40：0～20，且封闭剂与交联剂不同时为0。
所述的封闭剂和交联剂具有相同的主要与氨基酸的氨基或羧基反应的位点。
所述封闭剂具有主要与氨基酸的氨基或羧基反应的单反应位点，所述的交联剂具有主要与氨基酸的氨基或羧基反应的两个或两个以上的反应位点。
生物组织的抗原性主要是由于蛋白质中某些氨基酸残基引起的，例如-OH、-NH2、-COOH等，可以通过加入与这些基团反应的活泼试剂(如酸酐、卤代烷以及环氧化合物等)，进而将胶原蛋白中的活性基团封闭起来，可以达到有效去除抗原的目的。
优选的，所述医用材料包括用于人体组织修复、填充、替换的材料；
所述用于组织修复的材料包括：创面敷料、牙科修补材料、骨或软骨修补材料、胸和/或腹壁修补补片、肛瘘修补补片、胃或肺切除修补补片、硬脑膜补片、硬脊膜补片、巩膜修补补片、防粘连补片、神经导管；
用于组织填充的材料包括：隆鼻填充材料、乳房填充材料、面部填充材料、手部填充材料、臀部填充材料、生殖器填充材料、中耳炎术后填充材料、甲状腺术后填充材料；
用于组织替代的材料包括：生物瓣膜、人工血管、人造泪管、人造器官、人工肌腱、人工角膜。
更优选的，所述医用材料包括：创面敷料、牙科修补材料、胸和/或腹壁修补补片、硬脑膜补片、硬脊膜补片、巩膜修补补片、乳房填充材料、面部填充材料、手部填充材料。
进一步的，所述反应溶液包含组分I、组分II中的任一组；
所述组分I包括：封闭剂I、交联剂I；
所述组分II包括：封闭剂II、交联剂II；
所述封闭剂I为环氧类化合物I，所述环氧类化合物I选自：环氧丙醇、2-(氧杂环丁-3-基)乙烷-1-醇、环氧氯丙烷、丁基缩水甘油醚中的一种或多种；
所述交联剂I为多环氧基环氧化合物，所述多环氧基环氧化合物含有2～4个环氧基团，选自：1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、季戊四醇缩水甘油醚中的一种或多种；优选含有2个环氧基的环氧化合物。
所述封闭剂II为醛类化合物，选自：乙醛、正丙醛、正戊醛中的一种或多种；
所述交联剂II为多元醛化合物，所述多元醛化合物含有2～4个醛基基团，选自：戊二醛、己二醛、1,3-丁二醛、均苯三甲醛、1,2,4,5-苯四醛中的一种或多种；优选含有2个醛基的醛化合物。
所述组分I中，所述封闭剂为环氧丙醇，所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚；
所述组分II中，所述封闭剂为乙醛，所述交联剂为1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
进一步的，所述反应溶液还包含溶剂，所述溶剂包含：水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、二氧六环、吡啶、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、氯仿、溴乙烷、苯、氯丙烷、甲苯、四氯化碳、二硫化碳、环己烷、己烷、庚烷或煤油中的一种或多种的组合。
所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为0～25：0～20，且封闭剂与交联剂不同时为零；
和/或，所述组分I中封闭剂I或交联剂I的环氧基团摩尔浓度占总环氧基团(封闭剂与交联剂环氧基团摩尔浓度总和)摩尔浓度的比例范围为0～100％；且封闭剂与交联剂不同时为0。
优选的，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为0～20:0:10；
优选的，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为1:10～25:1；
更优选的，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为1:5～20:1；
在本发明具体的实施例中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比可以为1:1、1:5、2:1、12:1、20:1。
所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为0～25:0～20；
和/或，所述组分II中封闭剂II或交联剂II的醛基摩尔浓度占总醛基摩尔浓度(封闭剂与交联剂环氧基团摩尔浓度总和)的比例范围为0～100％；且封闭剂与交联剂不同时为0。
优选的，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为0～20:0～10；
优选的，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为1:10～25:1；
更优选的，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为1:5～20:1；
在本发明具体的实施例中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比可以为1:1、1:5、2:1、12:1、20:1。
和/或，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的环氧基团摩尔比为1：10～10：1；
比如，封闭剂I、交联剂I的环氧基团摩尔比可以为1：10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的醛基摩尔比为1：10～10：1；
比如，封闭剂II、交联剂II的醛基摩尔比可以为1：10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1。
所述组分I中交联剂I的摩尔浓度比占总浓度比为90％～100％时，所述医用材料选自巩膜修补补片、生物瓣膜。
所述组分I中交联剂I的摩尔浓度比占总浓度比为10％～90％时，所述医用材料选自硬脑膜补片、硬脊膜补片、疝修补片、乳房整形修补片、面部填充材料。
所述组分I中交联剂I的摩尔浓度比占总浓度比为0％～10％时，所述医用材料选自创面敷料或者口腔填充材料。
所述组分II中交联剂II的摩尔浓度比占总浓度比为90％～100％时，所述医用材料选自巩膜修补补片、生物瓣膜。
所述组分II中交联剂II的摩尔浓度比占总浓度比为10％～90％时，所述医用材料选自硬脑膜补片、硬脊膜补片、疝修补片、乳房整形修补片、面部填充材料。
所述组分II中交联剂II的摩尔浓度比占总浓度比为0％～10％时，所述医用材料选自创面敷料或者口腔填充材料。
进一步的，所述组分I的溶剂为碱性溶剂，所述溶剂I还包含如下组分中的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾，优选的，所述溶剂还包含碳酸钠；
和/或，所述组分II的溶剂为碱性溶剂，所述组分II的溶剂pH值为6～9，优选的，所述溶剂的pH值为7～8。
所述组分I中的总环氧基团摩尔浓度为0.1M～3M；
优选的，所述组分I中的总环氧基团摩尔浓度为0.5～2M；
所述组分I的交联处理浸泡温度为25～45℃，
优选的，所述组分I的交联处理浸泡温度为30～40℃；
所述组分I的交联处理浸泡时间为5～72h；
优选的，所述组分I的交联处理浸泡时间为15～30h。
所述组分II中的总醛基摩尔浓度为0.01M～2M；
优选的，所述组分II中的总醛基摩尔浓度为0.1～1M；
所述组分II的交联处理浸泡温度为20～45℃；
优选的，所述组分II的交联处理浸泡温度为25～30℃；
所述组分II的交联处理浸泡时间为10～96h；
优选的，所述组分II的交联处理浸泡时间为24～48h。
进一步的，所述生物组织包括真皮组织、血管、消化腔道、脏器膜、体腔膜、羊膜、生物瓣膜、软骨组织、骨组织、肌肉组织、脂肪组织、肌腱、器官；优选的，所述生物组织为动物心包膜；
和/或，所述交联处理过程为：将动物心包膜置于混合交联液中浸泡。
本发明还提供一种医用材料的制备方法，所述制备方法包括：
A取材：选取生物组织材料。
B预处理：通过冻融技术破坏生物组织材料的细胞；修剪，去掉生物组织材料上的杂质和不规整部分。
C碱处理：将生物组织材料用碱性溶液处理，用弱酸中和，并洗涤。
D去杂蛋白：用表面活性剂和蛋白质增溶剂去除生物组织材料的水溶性和脂
溶性蛋白；
E去除脂类杂质：用中等极性有机溶剂去除组织中残留的脂质；
F交联：用反应溶液交联生物组织材料，反应溶液中包含交联剂与封闭剂，其中交联剂使用比例越多，交联程度越高；；
G去除残留试剂：利用水反复浸泡清洗组织，去除残留的试剂。
H灭菌：对组织剪裁分装后进行灭菌。
优选的，所述步骤C中碱性溶液为氢氧化钠，所述弱酸为柠檬酸，所述洗涤次数为3次；
优选的，所述步骤E中的中等极性有机溶剂为乙醇或乙酸乙酯；
优选的，所述步骤G中的水为纯化水、注射用水或生理盐水；
优选的，所述步骤H中的灭菌为γ射线辐照灭菌(钴-60)，所述步骤H还包括分装过程。
步骤D中，表面活性剂包括表面活性剂、缓冲盐、无机盐、巯基化合物等中一种或多种成分。其中表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-80、Triton X-100等中的一种或多种。
蛋白质增溶剂包括但不限于尿素、盐酸胍中至少一种。
本发明提供一种生物组织材料在制备人体组织修复、填充、替换材料中的医用材料中的应用。
进一步的，本发明将脱细胞生物组织用于组织修补，制备胸和/或腹壁修补补片、硬脑膜补片、硬脊膜补片、巩膜修补补片时工艺包括：取生物组织材料，冻融修剪，碱处理、去杂蛋白、去除脂类杂质、中高程度交联、去除残留试剂及灭菌。
进一步的，本发明将脱细胞生物组织用于修复重建速度较快的组织缺损，制备创面敷料及口腔填充材料时工艺包括：取生物组织材料，冻融修剪，碱处理、去杂蛋白、去除脂类杂质、增厚、低程度交联、去除残留试剂、冻干及灭菌。
进一步的，本发明将脱细胞生物组织用于组织填充，制备乳房填充材料、面部填充材料及手部填充材料时工艺大致包括：取生物组织材料，冻融修剪，碱处理、去杂蛋白、去除脂类杂质、中低程度交联、去除残留试剂，制粒、灭菌、制剂。
本发明的有益效果：
1.本发明采用封闭剂与交联剂的复配使用，对脱细胞生物组织进行交联，保持体系中总反应基团摩尔浓度不变，可以保持较高的抗原封闭率，通过改变体系中交联剂组分所含的反应基团摩尔浓度占比，进而调控脱细胞生物组织的交联度，使其保持较高抗原封闭率的同时，能对脱细胞生物组织的降解周期进行调控，避免了单纯改变交联剂反应温度、时间、浓度等因素导致生物组织抗原封闭率下降，导致免疫风险增加的问题，也避免了因先彻底去除抗原再调节交联度而增加的工艺复杂性以及时间消耗的问题。
2.本发明将封闭剂与交联剂的同时加入，交联剂和封闭剂可同时进入脱细胞生物组织内部，脱细胞生物组织内部的微环境中交联剂和封闭剂浓度均较高，利于反应的进行，相较于分开加入能有效提高其反应效率；若先加入交联剂，由于脱细胞生物组织被交联后，孔隙变小，会增大封闭剂进入的难度，导致抗原封闭率降低；若先加入封闭剂，由于封闭剂优先占据反应位点，交联剂再进入时，受限于交联剂碳链长度以及反应位点的减少，交联效率也会降低。
3.封闭剂与交联剂的同时加入，不但可以调控脱细胞组织的降解周期，还可以增加初始膜内外的浓度差，更有利于交联剂和封闭剂的渗入，加速反应进程，另由于交联剂和封闭剂在反应体系里被活化，处于不稳定状态，因此快速渗入反应，使交联剂和封闭剂能在相对较高的浓度下进行反应，进而可提高交联剂和封闭剂的利用率。
附图说明
图1为环氧丙醇与BDDE不同环氧基团摩尔浓度比例交联后心包膜的降解曲线。
具体实施方式
除非另有定义，本发明中所使用的所有科学和技术术语具有与本发明涉及技术领域的技术人员通常理解的相同的含义。
本发明中，术语“交联”是将具有化学反应活性的线型结构聚合物通过化学反应变为三维网状(体型)结构聚合物的过程。常被用于聚合物改性。
本发明中，术语“BDDE”是指1,4-丁二醇二缩水甘油醚，属水溶性环氧树脂。黄色透明液体，环氧值0.63～0.74，黏度15～20mPa·s。由1,4-丁二醇与环氧氯丙烷缩聚制得。多与双酚A型环氧树脂配合使用，常用语制备低黏度复合物、铸塑料、浸渍液、胶黏剂、涂料和树脂改性剂等。
本发明中，术语“交联剂”是指能在线型的分子之间产生能化学键，使线型分子相互连在一起，形成网状结构的试剂，用于提高高分子材料的强度。
本发明中，术语“封闭剂”是指能将胶原蛋白中的活性基团封闭起来，可以达到有效去除抗原的目的试剂。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例
实施例1：交联剂为环氧类
环氧丙醇的环氧基团摩尔浓度占总环氧基团摩尔浓度比例为100％(样品组1)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为1.5M的0.1M碳酸钠水溶液中，35℃浸泡30h。
环氧丙醇与BDDE的环氧基团摩尔浓度比例为1:1(样品组2)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.75M、BDDE浓度为0.375M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡24h。
环氧丙醇与BDDE的环氧基团摩尔浓度比例为1:2(样品组3)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.5M、BDDE浓度为0.5M的0.01M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡15h。
环氧丙醇与BDDE的环氧基团摩尔浓度比例为1:3(样品组4)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.375M、BDDE浓度为0.563M的0.2M碳酸钠水溶液中，35℃浸泡30h。
BDDE的环氧基团摩尔浓度占总环氧基团摩尔浓度比例为100％(样品组5)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入BDDE浓度为0.75M的0.01M碳酸钠水溶液中，35℃浸泡19h。
环氧丙醇与BDDE的环氧基团摩尔浓度比例为10:1(样品组6)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为1.36M、BDDE浓度为0.068M的0.001M氢氧化钠溶液中，35℃浸泡24h。
环氧丙醇与BDDE的环氧基团摩尔浓度比例为6:1(样品组7)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为1.29M、BDDE浓度为0.107M的0.001M氢氧化钠溶液中，35℃浸泡24h。
环氧丙醇与BDDE的环氧基团摩尔浓度比例为1:10(样品组8)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.136M、BDDE浓度为0.68M的0.001M氢氧化钠溶液中，35℃浸泡24h。
环氧氯丙烷与乙二醇二缩水甘油醚环氧基团摩尔浓度比例为1:10(样品组9)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.136M、乙二醇二缩水甘油醚浓度为0.68M的0.001M氢氧化钠溶液中，35℃浸泡24h。
1.1降解性能
按照实施例1中各条件制备的心包膜，剪碎后利用I型胶原酶进行体外降解，记录不同时间各样品的降解率，结果如表1。
表1实施例1中各样品在不同酶解时间的降解率
心包膜中含有大量的I型胶原蛋白，在碱性条件下，环氧化合物容易开环，与胶原氨基酸中亲核能力比较强的伯氨基、羧基、仲胺等反应，从而发生交联反应。从表1中数据可以看出，单一封闭剂环氧丙醇处理后的心包膜，即使总环氧基团摩尔浓度不变，其降解速率仍较快，此种条件下制备的脱细胞生物组织，适合于修复重建速度较快的组织缺损，比如创面敷料或者口腔填充材料等；随着BDDE含量的增加，心包膜的降解速率逐渐降低，当使用单一交联剂BDDE处理后的心包膜，其降解速率极其缓慢，此种条件下制备的脱细胞生物组织，适用于替代在体内降解缓慢甚至不需要降解的组织保护膜方面，比如眼科后巩膜等；而处于两种极限条件范围内交联处理后的心包膜，根据其降解时间的不同，可分别应用在硬脑膜补片、硬脊膜补片、疝修补片、乳房整形修补片等方面。
1.2抗原封闭率
按照实施例1中各条件制备的心包膜，剪碎后进行抗原封闭率检测，结果如表2。
表2各样品抗原封闭率
交联条件 抗原封闭率
样品组1 97.89％
样品组2 97.54％
样品组3 98.12％
样品组4 97.56％
样品组5 98.35％
从表2中可以看出，本发明制备的脱细胞生物组织，即使交联度不同，但其抗原封闭率均较高，均达到了97％以上，本发明制备的脱细胞生物组织，生物相容性较好，实现了同种原材料可以通过调节降解周期的方式，适用于不同适应症的需求。
1.3不同浸泡温度下心包膜的降解率
取样品组2经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.75M、BDDE浓度为0.375M的0.001M氢氧化钠溶液中，分别于15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃浸泡24h。
取各心包膜，剪碎后利用I型胶原酶进行体外降解，记录不同时间各样品的降解率，结果如表3。
表3各样品在不同酶解时间的降解率
温度是影响脱细胞生物组织与环氧化合物反应的主要因素之一，温度升高可使分子间碰撞频率增加，使分子很快具备反应所需的活化能，从而可加速反应，但过高的温度也会使环氧化合物本身开环，导致反应率降低。从表3中数据可以看出，当浸泡温度为30～40℃时，心包膜的降解趋势基本一致，且其降解速率在该交联液配比条件下相对较为缓慢，说明在该温度范围内，心包膜的交联程度一致，且为最佳浸泡温度；而当浸泡温度分别为25℃和45℃时，前者由于温度略低，反应速率略微下降，导致其在交联时间一致的条件下，降解速率相对来说略微加快，而后者由于温度相较最佳温度来说略高，使少数环氧化合物开环，导致反应率略微降低，因此降解速率略微加快；而当浸泡温度低于25℃或高于45℃时，心包膜的降解速率明显加快。
实施例2：交联剂为醛类
乙醛的醛基摩尔浓度占总醛基摩尔浓度比例为100％(样品组1)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为0.6M、pH为7的水溶液中，30℃浸泡48h。
乙醛与戊二醛的醛基摩尔浓度比例为1:1(样品组2)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为0.3M、戊二醛浓度为0.15M、pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡48h。
乙醛与戊二醛的醛基摩尔浓度比例为1:2(样品组3)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为0.2M、戊二醛浓度为0.2M、pH为8的水溶液中，30℃浸泡24h。
戊二醛的醛基摩尔浓度占总醛基摩尔浓度比例为100％(样品组4)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入戊二醛浓度为0.3M、pH为7的水溶液中，30℃浸泡24h。
戊二醛的醛基摩尔浓度占总醛基摩尔浓度比例为100％(样品组5)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入戊二醛浓度为0.3M、pH为7的水溶液中，20℃浸泡24h。
戊二醛的醛基摩尔浓度占总醛基摩尔浓度比例为100％(样品组6)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入戊二醛浓度为0.3M、pH为7的水溶液中，45℃浸泡24h。
乙醛与戊二醛的醛基摩尔浓度比例为10:1(样品组7)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为1.36M、戊二醛浓度为0.068M、pH为7.4的溶液中，30℃浸泡48h。
乙醛与戊二醛的醛基摩尔浓度比例为6:1(样品组8)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为1.29M、戊二醛浓度为0.107M、pH为7.4的溶液中，30℃浸泡48h。
乙醛与戊二醛的醛基摩尔浓度比例为1:10(样品组9)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为0.136M、戊二醛浓度为0.68M、pH为7.4的溶液中，30℃浸泡48h。
丙醛与己二醛的醛基摩尔浓度比例为1:10(样品组10)：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入丙醛浓度为0.136M、己二醛浓度为0.68M、pH为7.4的溶液中，30℃浸泡48h。
2.1降解性能
按照实施例2中各条件制备的心包膜，剪碎后利用I型胶原酶进行体外降解，记录不同时间各样品的降解率，结果如表4。
表4各样品在不同酶解时间的降解率
从表4中数据可以看出，与环氧类交联剂处理后的心包膜降解趋势类似，单一封闭剂乙醛处理后的心包膜降解速率较快，随着戊二醛含量的增加，心包膜的降解速率逐渐降低，当使用单一交联剂戊二醛处理后的心包膜，其降解速率整体较为缓慢。此外，当浸泡温度分别为20℃、45℃时，相对于浸泡温度为30℃的样品组来说，降解速率加快。
实施例3：多组分混合封闭剂或交联剂
1)样品组1：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入2-(氧杂环丁-3-基)乙烷-1-醇浓度为0.75M、BDDE浓度为0.2M、乙二醇二缩水甘油醚浓度为0.175M的0.1M碳酸钠水溶液中，37℃浸泡24h。
2)样品组2：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入正丙醛浓度为0.2M、戊二醛浓度为0.15M、己二醛浓度为0.15M、pH为7.4的水溶液中，25℃浸泡36h。
3.1降解性能
按照实施例1～2中各条件制备的心包膜，剪碎后利用I型胶原酶进行体外降解，记录不同时间各样品的降解率，结果如表5。
表5各样品在不同酶解时间的降解率
实施例4：
交联剂为环氧类：
样品组1：制备方法参考实施例1的样品组2。
样品组2：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入BDDE浓度为0.375M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡24h。
交联剂为醛类
样品组3：制备方法参考实施例2样品组2；
样品组4：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入戊二醛浓度为0.15M、pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡48h。
4.1降解性能
按照实施例4中各条件制备的心包膜，剪碎后利用I型胶原酶进行体外降解，记录不同时间各样品的降解率，结果如表6。
表6各样品在不同酶解时间的降解率
4.2抗原封闭率
按照实施例4中各条件制备的心包膜，剪碎后进行抗原封闭率检测，结果如表7。
表7各样品抗原封闭率
交联条件 抗原封闭率
样品组1 97.54％
样品组2 70.12％
样品组3 98.01％
样品组4 72.33％
从表6、表7中数据可以看出，无论交联剂种类为哪一种，当交联剂组分浓度保持一致时，制备的心包膜的降解趋势基本一致；而当增加了封闭剂组分后，经过混合交联剂处理后的心包膜抗原封闭率更高。
实施例5
5.1、交联剂为环氧类
样品组1：使用实施例4的样品组1(即实施例1的样品组2)。
样品组2：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.75M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡24h；取出洗净，然后放入BDDE浓度为0.375M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡24h。
样品组3：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入环氧丙醇浓度为0.75M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡12h；取出洗净，然后放入BDDE浓度为0.375M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡12h。
样品组4：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入BDDE浓度为0.375M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡12h；取出洗净，然后环氧丙醇浓度为0.75M的0.001M氢氧化钠水溶液中，35℃浸泡12h。
5.2、交联剂为醛类
样品组5：使用实施例4的样品组3(即实施例2样品组2)。
样品组6：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为0.3M，pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡48h；取出洗净，然后放入戊二醛浓度为0.15M、pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡48h。
样品组7：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入乙醛浓度为0.3M，pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡12h；取出洗净，然后放入戊二醛浓度为0.15M、pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡12h。
样品组8：取经过脱细胞、脱脂处理后的心包膜，放入戊二醛浓度为0.15M、pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡12h；取出洗净，然后放入乙醛浓度为0.3M，pH为7.4的水溶液中，30℃浸泡12h。
5.3降解性能
按照实施例5中各条件制备的心包膜，剪碎后利用I型胶原酶进行体外降解，记录不同时间各样品的降解率，结果如表8。
表8各样品在不同酶解时间的降解率
5.4抗原封闭
按照实施例5中各条件制备的心包膜，剪碎后进行抗原封闭率检测，结果如表7。
表9各样品抗原封闭率
交联条件 抗原封闭率
样品组1 97.54％
样品组2 96.13％
样品组3 81.66％
样品组4 77.12％
样品组5 98.01％
样品组6 91.33％
样品组7 85.12％
样品组8 75.18％
由表8-9可以看出，样品组1和样品组5，封闭剂与交联剂同时加入的样品组1的抗原封闭率较高同时降解率较低。
这是由于反应体系中交联剂和封闭剂浓度均较高，更有利于交联剂和封闭剂的渗入脱细胞生物组织内部，加速反应进程；另外由于交联剂和封闭剂在反应体系里被活化，处于不稳定状态，因此两者的快速渗入，使交联剂和封闭剂在相对较高的浓度下进行反应，进而可提高交联剂和封闭剂的利用率。
而样品组2和样品组6将封闭剂与交联剂分开加入，分别相对比于样品组1和样品组5而言，样品组2、6的膜内外浓度相对较低，致使渗透速率相对较慢，而样品组2中的环氧基团在碱性水溶液中不稳定，容易开环，样品组6中的醛类在中性以及碱性条件下不稳定，容易被氧化，从而导致封闭剂和交联剂的损耗，故样品组2、6抗原封闭率分别低于样品组1、5。另外，由于样品组2、6先加入了封闭剂，优先占据了反应位点，再加入交联剂，交联剂碳链长度有限，交联效率相对样品组1、5较低，故降解速度更快。
样品组3、7的总反应时间虽然分别与样品组1、5相同，但是由于分步反应时间短，从而导致封闭反应和交联反应不够充分，封闭率和交联率均有所下降，故相对比于样品组1、5的抗原封闭率低，且降解速度快。
样品组4、8先加入交联剂，由于不存在封闭剂的竞争关系，有更多适于交联的位点，故其交联度相对较大，导致其降解率相对放缓，并且心包膜经交联后孔隙变小，增大了封闭剂进入心包膜内部的难度，进入心包膜速度慢，导致抗原封闭率分别相对样品组1、5降低，而且样品组4中的环氧基团在碱性水溶液中不稳定，容易开环，样品组8的醛基在中性以及碱性水溶液中不稳定，容易被氧化，也是导致样品组4、8抗原封闭率相对较低的原因之一。
实施例6医用材料的制备
样品1：硬膜脑补片的制备：取生物组织材料，冻融修剪，碱处理、去杂蛋白、去除脂类杂质、中高程度交联、去除残留试剂及灭菌。
其拉伸强度＞1MPa，弹性模量＞10MPa，缝合强度＞2N
样品2：创面敷料及口腔填充材料：取生物组织材料，冻融修剪，碱处理、去杂蛋白、去除脂类杂质、增厚、低程度交联、去除残留试剂、冻干及灭菌。
其可伸展性≤4.0N/cm，永久变形≤5％，厚度＞1mm，孔隙率＞60％。
样品组3：面部及手部填充材料的制备：取生物组织材料，冻融修剪，碱处理、去杂蛋白、去除脂类杂质、中低程度交联、去除残留试剂，制粒、灭菌、制剂。其封闭率＞90％，具有较好的生物安全性。
由上述数据可知，本发明的产品能够适用于手术操作、力学强度好。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，但本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (24)

1.一种含有脱细胞生物组织材料的医用材料，其特征在于，所述脱细胞生物组织材料由如下方法制备，方法包括：生物组织材料经过脱细胞、脱脂处理后，进行交联处理，用反应溶液交联生物组织材料，反应溶液中包含封闭剂和交联剂；
所述封闭剂和交联剂的摩尔比为：0~40：0~20，且封闭剂与交联剂均不为0；
所述反应溶液包含组分I、组分II中的任一组；
所述组分I包括封闭剂I和交联剂I；
所述组分II包括封闭剂II和交联剂II；
所述封闭剂I为环氧类化合物，所述封闭剂II为醛类化合物，且所述封闭剂具有主要与生物组织材料中氨基酸的氨基或羧基反应的单反应位点；
所述交联剂I为多环氧基环氧化合物，所述交联剂II为多元醛化合物。
2.如权利要求1所述的医用材料，其特征在于，所述医用材料包括用于人体组织修复、填充、替换的材料；
所述用于组织修复的材料包括：创面敷料、牙科修补材料、骨或软骨修补材料、胸和/或腹壁修补补片、肛瘘修补补片、胃或肺切除修补补片、硬脑膜补片、硬脊膜补片、巩膜修补补片、防粘连补片、神经导管；
用于组织填充的材料包括：隆鼻填充材料、乳房填充材料、面部填充材料、手部填充材料、臀部填充材料、生殖器填充材料、中耳炎术后填充材料、甲状腺术后填充材料；
用于组织替换的材料包括：生物瓣膜、人工血管、人造泪管、人工肌腱、人工角膜。
3.如权利要求2所述的医用材料，其特征在于，所述医用材料包括：创面敷料、牙科修补材料、胸和/或腹壁修补补片、硬脑膜补片、硬脊膜补片、巩膜修补补片、乳房填充材料、面部填充材料、手部填充材料。
4.如权利要求1所述的医用材料，其特征在于，所述封闭剂I的环氧类化合物选自：环氧丙醇、2-（氧杂环丁-3-基）乙烷-1-醇、环氧氯丙烷、丁基缩水甘油醚中的一种或多种；
所述交联剂I的多环氧基环氧化合物含有2-4个环氧基团，选自：1,4-丁二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚、丙三醇三缩水甘油醚、季戊四醇缩水甘油醚中的一种或多种；
所述封闭剂II的醛类化合物选自：乙醛、正丙醛、正戊醛中的一种或多种；
所述交联剂II的多元醛化合物含有2~4个醛基基团，选自：戊二醛、己二醛、1,3-丁二醛、均苯三甲醛、1,2,4,5-苯四醛中的一种或多种。
5.如权利要求4所述的医用材料，其特征在于，组分I中，所述封闭剂I为环氧丙醇，所述交联剂I为1,4-丁二醇二缩水甘油醚；
组分II中，所述封闭剂II为乙醛，所述交联剂II为戊二醛。
6.如权利要求1所述的医用材料，其特征在于，所述反应溶液还包含溶剂，所述溶剂选自：水、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氧六环、吡啶、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、异丙醚、二氯甲烷、溴乙烷、四氯化碳、环己烷、己烷、庚烷或煤油中的一种或多种的组合。
7.如权利要求1-6任一项所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为0~25:0~20。
8.如权利要求7所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为0~20:0~10。
9.如权利要求8所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为1~20:1~10。
10.如权利要求9所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的摩尔比为1~20:1~5。
11.如权利要求1-6任一项所述的医用材料，其特征在于，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为0~25:0~20。
12.如权利要求11所述的医用材料，其特征在于，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为0~20:0~10。
13.如权利要求12所述的医用材料，其特征在于，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为1~20:1~10。
14.如权利要求13所述的医用材料，其特征在于，所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的摩尔比为1~20:1~5。
15.如权利要求9或13所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中，封闭剂I、交联剂I的环氧基团摩尔比为1~10:1~10；
所述组分II中，封闭剂II、交联剂II的醛基摩尔比为1~10:1~10。
16.如权利要求1所述的医用材料，其特征在于，所述组分I的溶剂为碱性溶剂，所述碱性溶剂包含如下组分中的一种或多种：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾；
和/或，所述组分II的溶剂为碱性溶剂，pH值为7~9。
17.如权利要求1-6任一项所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中的总环氧基团摩尔浓度为0.1～3M；
所述组分I的交联处理浸泡温度为25~45℃；
所述组分I的交联处理浸泡时间为5~72h。
18.如权利要求17所述的医用材料，其特征在于，所述组分I中的总环氧基团摩尔浓度为0.5～2M；
所述组分I的交联处理浸泡温度为30~40℃；
所述组分I的交联处理浸泡时间为15~30h。
19.如权利要求1-6任一项所述的医用材料，其特征在于，所述组分II中的总醛基摩尔浓度为0.01～2M；
所述组分II的交联处理浸泡温度为20~45℃；
所述组分II的交联处理浸泡时间为10~96h。
20.如权利要求19所述的医用材料，其特征在于，所述组分II中的总醛基摩尔浓度为0.1～1M；
所述组分II的交联处理浸泡温度为25~30℃；
所述组分II的交联处理浸泡时间为24~48h。
21.如权利要求1所述的医用材料，其特征在于，所述生物组织材料包括真皮组织、血管、消化腔道、脏器膜、体腔膜，羊膜、生物瓣膜、软骨组织、骨组织、肌肉组织、脂肪组织、肌腱或动物心包膜。
22.如权利要求21所述的医用材料，其特征在于，所述生物组织材料为动物心包膜。
23.权利要求1~22任一项所述的医用材料的制备方法，所述制备方法包括：
A取材：选取生物组织材料；
B预处理：通过冻融技术破坏生物组织材料的细胞；修剪，去掉生物组织材料上的杂质和不规整部分；
C碱处理：将生物组织材料用碱性溶液处理，用弱酸中和，并洗涤；
D去杂蛋白：用表面活性剂和蛋白质增溶剂去除生物组织材料的水溶性和脂溶性蛋白；
E去除脂类杂质：用中等极性有机溶剂去除生物组织材料中残留的脂质；
F交联：用反应溶液交联生物组织材料；
G去除残留试剂：利用水反复浸泡清洗交联后的生物组织材料，去除残留的试剂；
H灭菌：对交联后的生物组织材料剪裁分装后进行灭菌。
24.权利要求1~22任一所述医用材料或权利要求23所述制备方法得到的医用材料在制备人体组织修复、填充、替换材料中的应用。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1986007A (zh) * 2005-12-20 2007-06-27 广东冠昊生物科技有限公司 生物型外科补片

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010053839A1 (en) * 2000-06-19 2001-12-20 Koken Co. Ltd. Biomedical material and process for making same
CA2591882C (en) * 2004-12-24 2013-10-15 Celxcel Pty Ltd Calcification resistant biomaterial produced by treating with an alcohol prior to cross-linking
CN105935454A (zh) * 2015-09-18 2016-09-14 广州市美昊生物科技有限公司 一种脱细胞基质源组织工程支架及其制备方法和应用
CN107233622B (zh) * 2017-06-20 2020-05-15 爱美客技术发展股份有限公司 一种脱细胞组织膜的制备方法
CN109364299B (zh) * 2018-11-28 2021-06-01 上海白衣缘生物工程有限公司 一种盆底生物修补网片及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1986007A (zh) * 2005-12-20 2007-06-27 广东冠昊生物科技有限公司 生物型外科补片

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