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CN116410245A - D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN116410245A CN202310391817.5A CN202310391817A CN116410245A CN 116410245 A CN116410245 A CN 116410245A CN 202310391817 A CN202310391817 A CN 202310391817A CN 116410245 A CN116410245 A CN 116410245A
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Abstract

本发明公开了一种D‑氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物，经实验证实，其具有较好的抗人致病菌活性，部分分子的抗菌活性与阳性对照药物氟喹诺酮相当甚至更强，所有分子的抗菌活性强于D‑氨基葡萄糖衍生物IM2；多数分子还具有较好的抗柑橘溃疡病菌活性，部分分子的抗菌活性与阳性对照药物链霉素相当甚至更强；部分分子显示非常好的开发潜力，可用于制备抗菌药物；本发明还公开了所述D‑氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物的制备方法，反应步骤少、选择性好、收率高。

Description

D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一类D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物，其制备方法，以及在制药中的应用。
背景技术
D-氨基葡萄糖(glucosamine,D-GlcN)是一种天然六碳糖，目前主要由甲壳素在酸性条件下水解得到。D-GlcN类化合物主要以盐酸盐、硫酸盐和N-乙酰氨基葡萄糖的形式存在。D-GlcN及其衍生物是软骨基质和滑液中糖胺聚糖的天然成分，参与构建人体透明质酸和肝素，能够治疗关节炎；是糖基化蛋白和脂质生化合成的重要前体，刺激蛋白多糖的合成，并且可以活化NK(Natural killer)、LAK(Lymphokine activated killer)细胞，具有免疫调节作用。
氟喹诺酮类(Fluoroquinolones,FQs)药物是喹诺酮药物发展史上的里程碑。FQs具有较高的口服生物利用度、良好的药代动力学特性和优异的抗感染活性，已广泛应用于呼吸道感染、胃肠道和泌尿道交叉感染、皮肤和软组织交叉感染、慢性骨髓炎以及性传播疾病等的治疗。FQs还具有多种非经典生物活性，包括抗结核、抗肿瘤、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)、抗疟疾和抗阿尔茨海默病活性。其中氧氟沙星(Ofloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)已经成为耐药结核菌的核心治疗药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于设计合成一类新型D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物，并对其生物活性进行研究，以期获得具有较好生物活性的先导分子，为药物研究提供新品种。
经研究，本发明提供如下技术方案：
1.D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐，具有以下结构式：
Figure BDA0004176051260000011
式中，R选自：乙酰基或H；
X选自：C1-C3烷基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；
Z选自：N或C-R1；R1选自H、卤素或C1-C3烷氧基；
Y选自：
Figure BDA0004176051260000021
R1选自氢或C1-C3烷基；R2选自氢或C1-C3烷基，m选自1或2；*表示与亚甲基连接，#表示与芳环连接。
优选的，所述结构式中，R选自：乙酰基或H；
X选自：乙基、环丙基或4-氟苯基；
Z选自：N或C-R1；R1选自H、氯、氟或甲氧基；
Y选自：
Figure BDA0004176051260000022
R1选自氢或甲基；R2选自氢或甲基，m选自1或2；*表示与亚甲基连接，#表示与芳环连接。
更优选的，所述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物为以下化合物TM1a、TM1b、TM1c、TM1d、TM1e、TM1f、TM1g、TM1h、TM1i、TM1j、TM1k、TM1l、TM1m、TM1n、TM1o、TM1p中的任一种：
Figure BDA0004176051260000023
Figure BDA0004176051260000031
2.所述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)将D-氨基葡萄糖的无机盐与乙酸酐在浓硫酸存在下反应，制得中间体IM1；
Figure BDA0004176051260000032
(2)将中间体IM1与氯乙酰氯在溶剂中、缚酸剂存在下反应，制得中间体IM2；
Figure BDA0004176051260000033
(3)将中间体IM2与氟喹诺酮化合物FQ在溶剂中、碱存在下反应，制得结构式中R为乙酰基的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物；
Figure BDA0004176051260000041
(4)将结构式中R为乙酰基的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物在溶剂中、碱存在下反应，制得结构式中R为H的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物；
Figure BDA0004176051260000042
氟喹诺酮化合物FQ结构式中X、Y、Z的定义与D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物结构式中X、Y、Z的定义相同。
优选的，所述步骤(2)中溶剂为二氯甲烷即DCM，缚酸剂为碳酸钾。
优选的，所述步骤(3)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺即DMF，碱为N,N-二异丙基乙胺即DIPEA。
优选的，所述步骤(4)中溶剂为甲醇，碱为甲醇钠。
更优选的，所述步骤(2)是在冰浴条件下，将中间体IM1与碳酸钾、DCM混匀后，再滴加氯乙酰氯的DCM溶液，搅拌反应，制得中间体IM2。
更优选的，所述步骤(3)中还加入碘化钾，希望将氯乙酰基的氯原子替换为碘原子，增强其所在的IM2与氟喹诺酮化合物FQ的反应能力。
更优选的，所述步骤(3)是将中间体IM2与DMF、碘化钾混匀，氟喹诺酮化合物FQ与DMF、DIPEA混匀，再将上述两种溶液混合，35-45℃水浴搅拌反应，制得结构式中R为乙酰基的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物，投料摩尔比为FQ:IM2:DIPEA＝1:2:1.5。
3.所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
优选的，所述抗菌药物为抗人致病菌的药物或抗柑橘溃疡病菌的药物。
优选的，所述抗人致病菌的药物为抗大肠杆菌、沙门氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌中任一种或多种的药物。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1c、TM1d、TM1i、TM1l或其药学上可接受的盐在制备抗大肠杆菌药物中的应用。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1b、TM1j或其药学上可接受的盐在制备抗沙门氏菌药物中的应用。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1b、TM1c、TM1e、TM1f、TM1g、TM1h、TM1i、TM1j、TM1k、TM1l、TM1m、TM1n、TM1o或其药学上可接受的盐在制备抗鲍曼不动杆菌药物中的应用。上述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物的MIC值都小于其各自对应的氟喹诺酮与IM2，说明上述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物对鲍曼不动杆菌的抑制活性较IM2与氟喹诺酮明显增强。其中，TM1a、TM1b、TM1c的抑制活性强于测试的除CLX外的所有氟喹诺酮阳性对照药物，显示强抑菌活性。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1f、TM1i或其药学上可接受的盐在制备抗铜绿假单胞菌药物中的应用。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1b、TM1d、TM1i、TM1j、TM1l或其药学上可接受的盐在制备抗藤黄微球菌药物中的应用。其中，TM1d、TM1l的抑制活性强于测试的除GAT、BAL、CLX外的其它5种氟喹诺酮阳性对照药物，显示强抑菌活性。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1b、TM1d、TM1f、TM1i、TM1j、TM1l或其药学上可接受的盐在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用。其中，TM1b和TM1d对金黄色葡萄球菌ATCC14125的抑制活性强于测试的所有氟喹诺酮阳性对照药物，显示超强抑菌活性，而且，这2个分子的MIC值小于其对应的氟喹诺酮与IM2，说明这2个D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物对金黄色葡萄球菌ATCC14125的抑制活性较IM2与氟喹诺酮明显增强。
更优选的，D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1d、TM1f、TM1j、TM1l、TM1m、TM1n、TM1p或其药学上可接受的盐在制备抗柑橘溃疡病菌药物中的应用。其中，TM1m和TM1n对柑橘溃疡病菌的抑制率在浓度分别为0.5μg/mL和0.2μg/mL时都高于阳性对照链霉素，显示超强抑菌活性。
本发明中所述氟喹诺酮化合物的中文名称与对应英文缩写如下：克林沙星(CLX)、诺氟沙星(NOR)、环丙沙星(CIP)、沙拉沙星(SAR)、依诺沙星(ENO)、巴洛沙星(BAL)、洛美沙星(LOM)、加替沙星(GAT)。
本发明的有益效果在于：本发明将D-氨基葡萄糖与氟喹诺酮进行拼合，设计并合成了一类结构新颖的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物，经实验证实，其具有较好的抗人致病菌活性，部分分子的抗菌活性与阳性对照药物氟喹诺酮相当甚至更强，所有分子的抗菌活性强于D-氨基葡萄糖衍生物IM2；多数分子还具有较好的抗柑橘溃疡病菌活性，部分分子的抗菌活性与阳性对照药物链霉素相当甚至更强；部分分子显示非常好的开发潜力，可用于制备抗菌药物。本发明拓宽了D-氨基葡萄糖衍生物的类型、生物活性范围及制药上的应用。本发明还公开了所述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物的制备方法，反应步骤少、选择性高，收率高。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面将对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体IM1的合成
Figure BDA0004176051260000061
向100mL圆底烧瓶中加入D-氨基葡萄糖盐酸盐(10mmol)和Ac2O(100mmol)，冰浴下缓慢滴加浓硫酸(15mmol)，滴加完毕，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。反应完全后，冰浴下缓慢滴加无水乙醇，有大量白色固体析出，加入乙酸乙酯(EA)50mL，冷藏，抽滤，滤饼用EA(10mL×3)洗涤，真空干燥，得中间体IM1，收率88.2％。其它合成结果见表1。
表1IM1的其它合成结果
Figure BDA0004176051260000062
中间体IM1的合成方法有三类：第一类是将糖分子的羟基和氨基同时乙酰化，然后选择性地脱去氨基上的乙酰基；第二类是先保护氨基，随后将糖分子的羟基乙酰化，再脱去氨基保护基；第三类即本发明采用的乙酸酐/浓硫酸法，一步反应即得目标分子。
实施例2、中间体IM2的合成
Figure BDA0004176051260000063
冰浴条件下，向100mL圆底烧瓶中加入IM1(10mmol)、K2CO3(25mmol)和DCM(15mL)，快速搅拌30min，缓慢滴加氯乙酰氯(20mmol)的DCM溶液，搅拌反应，TLC检测反应进程。反应完全后，加入冰冷饱和NaCl溶液10mL，搅拌，用2N HCl调节pH至4-5，静置分液，收集有机相，水相用DCM 10mL萃取，合并有机相，无水Na2SO4干燥，旋蒸，用DCM:乙醚＝1:5(v:v)分散两次，抽滤，滤饼真空干燥，得中间体IM2，收率58.2％。其它合成结果见表2。
表2IM2的其它合成结果
Figure BDA0004176051260000071
IM1与氯乙酰氯反应生成IM2，是典型的氨基酰化反应，但由于氯乙酰氯是多官能团分子，因此反应的选择性是关键。研究发现，以碳酸钾为缚酸剂、冰浴冷却、缓慢滴加氯乙酰氯，可高选择性合成IM2。
实施例3、目标分子TM1a-TM1h的制备
Figure BDA0004176051260000072
向100mL圆底烧瓶中加入IM2(2mmol)、DMF(2mL)和KI(10％)，室温搅拌30min；向另一圆底烧瓶中加入FQ(1mmol)、DMF(2mL)和DIPEA(1.5mmol)，室温搅拌30min；然后将上述两溶液混合，40℃水浴搅拌反应，TLC监测反应进程。反应完全后，加入饱和NaCl溶液20mL，用2N HCl调节pH至3-4，有大量固体析出，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥，柱层析纯化(PE:EA＝1:3-纯EA)，真空干燥，得目标分子TM1a-TM1h。合成结果见表3。
表3TM1a-TM1h的合成结果
Figure BDA0004176051260000073
Figure BDA0004176051260000081
本发明以TM1a为模型分子，分别探索了溶剂、碱的种类及用量对其合成的影响。
首先进行了溶剂的探索。向100mL圆底烧瓶中加入IM2(2mmol)、溶剂(1mL)和KI(10％)，室温搅拌30min；向另一圆底烧瓶中加入GAT(1mmol)、溶剂(1mL)和碱(2mmol)，室温搅拌30min；然后将上述两溶液混合，40℃水浴搅拌反应，TLC监测反应进程。合成结果见表4，溶剂为DMF时反应效果最佳。
表4溶剂对TM1a合成的影响
Figure BDA0004176051260000082
接着进行了碱的种类及用量的探索。结果见表5和表6，当碱为有机碱DIPEA和Et3N时反应效果较好；由于IM2和某些FQ为手性分子，因而优选不易导致消旋的DIPEA为碱；当GAT与DIPEA的投料摩尔比为1:1.5时，GAT即可反应完全。
表5碱的种类对TM1a合成的影响
Figure BDA0004176051260000083
表6碱的用量对TM1a合成的影响
Figure BDA0004176051260000084
综上，IM2与FQ的反应最佳条件为：以DMF为溶剂，DIPEA为碱，投料摩尔比为FQ:IM2:DIPEA＝1:2:1.5。按此最佳条件合成了目标分子TM1a-TM1h，结果见表3。
实施例4、目标分子TM1i-TM1p的合成
Figure BDA0004176051260000091
向100mL圆底烧瓶中加入TM1a-TM1h(0.5mmol)、CH3OH(2mL)和CH3ONa(3mmol)，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。反应完全后，用HCl-MeOH饱和溶液调节pH至3-4，旋蒸，加入DCM 2mL和乙醚10mL分散，有大量固体析出，抽滤，滤饼用乙醚(10mL×3)洗涤，柱层析纯化(CH3OH)，真空干燥，得目标分子TM1i-TM1p。合成结果见表7。
表7TM1i-TM1p的合成结果
Figure BDA0004176051260000092
上述反应为单糖衍生物羟基保护基的脱除，为手性结构的皂化反应，关键点在于温和条件下能否选择性完全脱除。本发明以TM1p为模型分子，分别探索了以下三种方法对其合成的影响。
方法一(编号1)：向100mL圆底烧瓶中加入TM1h(0.1mmol)、CH3OH(2mL)、THF(2mL)、H2O(1mL)和LiOH(0.4mmol)，45℃水浴搅拌反应，TLC监测反应进程。
方法二(编号2)：向100mL圆底烧瓶中加入TM1h(0.1mmol)、CH3OH(3.75mL)、H2O(3.75mL)和TEA(0.75mL)，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。
方法三(编号3)：向100mL圆底烧瓶中加入TM1h(0.1mmol)、CH3OH(2mL)和CH3ONa(0.6mmol)，室温搅拌反应，TLC监测反应进程。
结果见表8，只有方法三能反应完全。按照此方法合成了目标分子TM1i-TM1p，结果见表7。
表8 TM1p的合成方法探索
Figure BDA0004176051260000101
化合物TM1a-TM1p的结构表征数据如下：
Figure BDA0004176051260000102
TM1a:黄色固体,m.p.228.1-229.7℃,
Figure BDA0004176051260000103
(c＝2mg/mL，DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.92(s,1H),8.71(s,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,J＝12.0Hz,1H),5.93(d,J＝3.5Hz,1H),5.47(d,J＝7.7Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),5.04-4.96(m,1H),4.25-4.30(m,2H),4.17(dd,J＝7.2,3.9Hz,2H),4.12(dt,J＝10.3,3.2Hz,1H),4.04-3.97(m,2H),3.72(s,3H),3.68-3.58(m,1H),3.46(d,J＝12.3Hz,2H),2.19(s,3H),2.02(d,J＝5.2Hz,3H),2.00-1.94(d,J＝8.2Hz,6H),1.11(m,2H),1.03(m,2H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.82,172.78,170.42,170.40,169.64,166.33,154.22,152.57,148.46,145.37,139.63,119.26,111.56,106.97,90.23,70.46,69.61,61.93,50.39,44.87,41.26,36.32,30.54,28.11,21.30,20.92,20.82,8.05.HRMS calcd forC35H43FN4O14[M+H]+763.2833,found 763.2844.TM1b:黄色固体,m.p.217.2-218.8℃,
Figure BDA0004176051260000104
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.96(s,1H),8.70(s,1H),7.74(d,J＝12.3Hz,1H),7.71-7.58(m,1H),5.99-5.77(m,1H),5.25-5.20(m,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.28-4.23(m,1H),4.20-4.16(m,2H),4.14-4.11(m,1H),4.07-3.96(m,4H),3.74(s,3H),3.53(s,2H),3.01-2.93(m,1H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),2.03-1.96(m,9H),1.66-1.59(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.11-1.03(m,2H),1.00(m,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.95,171.40,166.45,165.79,164.63,161.37,152.53,150.85,147.57,139.03,133.14,115.87,107.21,103.84,83.73,64.71,63.12,56.66,55.61,50.55,47.22,46.29,46.05,42.33,38.10,36.65,35.94,16.16,15.86,9.35.HRMS calcd for C36H45FN4O14[M+H]+777.2989,found 777.2985.
Figure BDA0004176051260000111
TM1c:黄色固体,m.p.219.2-220.3℃,
Figure BDA0004176051260000112
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.53(s,1H),8.84(s,1H),8.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝11.8Hz,1H),7.85(d,J＝12.1Hz,1H),6.01(d,J＝3.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.30-5.19(m,1H),5.05(q,J＝9.5Hz,1H),4.68(m,1H),4.33-4.26(m,2H),4.16-4.13(m,1H),4.06-3.96(m,4H),3.35(s,2H),2.20(s,3H),2.04-2.00(d,J＝8.2Hz,6H),1.98(s,3H),1.01-0.97(m,2H),0.94-0.86(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.82,172.78,170.42,169.64,169.59,166.33,154.22,152.57,148.46,145.37,139.63,119.26,111.56,106.97,90.23,70.46,69.61,61.93,50.39,44.87,41.26,36.32,30.54,28.11,21.30,20.92,20.82,8.05.HRMScalcd for C33H39FN4O13[M+H]+719.2570,found 719.2566.TM1d:黄色固体,m.p.213.1-214.3℃,
Figure BDA0004176051260000113
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.53(s,1H),8.84(s,1H),7.96(d,J＝11.7Hz,1H),7.87(d,J＝12.1Hz,1H),6.01(d,J＝3.3Hz,1H),5.30-5.23(m,1H),5.06(t,J＝9.8Hz,1H),4.91(t,J＝9.7Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.25-4.11(m,5H),3.58(q,J＝17.0Hz,1H),2.77(s,2H),2.20(s,3H),2.08-1.89(m,9H),1.20-1.17(m,2H),1.01-0.97(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.95,171.40,166.45,165.79,164.63,161.37,152.53,150.85,147.57,139.03,133.14,115.87,107.21,103.84,83.73,64.71,63.12,56.66,55.61,50.55,47.22,46.29,46.05,42.33,38.10,36.65,35.94,16.16,15.86,9.35.HRMS calcd for C33H38ClFN4O13[M+H]+753.2181,found 753.2182.
Figure BDA0004176051260000114
TM1e:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000115
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.89(s,1H),8.93(s,1H),7.86(d,J＝11.2Hz,2H),6.00(t,J＝3.5Hz,1H),5.27(t,J＝10.3Hz,1H),5.07(td,J＝9.8,4.4Hz,1H),4.93-4.88(m,1H),4.59(dd,J＝7.3,3.5Hz,2H),4.32-4.25(m,2H),4.21-4.17(m,2H),4.04-4.00(m,2H),3.38(s,2H),2.99(t,J＝14.0Hz,2H),2.20(s,3H),2.00(dd,J＝19.0,6.9Hz,9H),1.44(t,J＝6.9Hz,3H),0.97(t,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.37,166.28,165.64,164.15,162.20,160.79,152.06,150.40,145.55,140.88,129.34,103.31,102.59,83.56,64.51,64.45,62.24,58.67,56.97,56.51,55.44,50.30,48.69,47.03,45.81,35.90,26.58,15.97,15.68,9.17.HRMS calcd for C33H40F2N4O13[M+H]+739.2633,found 739.2629.
TM1f:黄色固体,m.p.233.1-234.3℃,
Figure BDA0004176051260000121
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.10(s,1H),8.66(s,1H),7.99(d,J＝13.2Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.54(t,J＝8.7Hz,2H),6.37(t,J＝6.4Hz,1H),6.07(s,1H),5.96(d,J＝3.5Hz,1H),5.28-5.19(m,1H),5.03(t,J＝9.8Hz,1H),4.29-4.23(m,2H),4.06-3.96(m,4H),3.41(s,2H),3.06-3.01(m,4H),2.11(s,3H),2.03-1.99(m,6H),1.92(s,2H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.66,171.40,170.51,170.29,169.65,165.54,156.94,155.27,153.25,143.97,138.44,123.61,120.26,111.17,111.01,108.23,90.30,70.64,69.72,61.77,54.17,50.60,42.01,29.74,28.17,22.74,20.91,20.83.HRMS calcd forC36H38F2N4O13[M+H]+773.2476,found 739.2472.
Figure BDA0004176051260000122
TM1g:黄色固体,m.p.213.8-215.4℃,
Figure BDA0004176051260000123
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.33(s,1H),8.96(s,1H),7.93(d,J＝13.2Hz,1H),7.18(d,J＝7.1Hz,1H),6.10(s,1H),6.00(d,J＝3.5Hz,1H),5.27-5.21(m,1H),5.05(t,J＝9.8Hz,1H),4.91(t,J＝9.7Hz,1H),4.60(q,J＝7.0Hz,2H),4.33-4.28(m,2H),4.04-4.00(m,4H),3.34(s,2H),2.68-2.54(m,4H),2.20(s,3H),2.03-1.95(m,9H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.66,171.40,170.48,170.28,169.63,165.53,155.27,153.28,143.97,138.44,123.61,120.28,111.17,108.23,90.30,70.63,69.72,61.77,54.16,50.59,46.01,42.42,42.02,29.74,28.17,22.75,20.93,11.29.HRMS calcd forC32H39FN4O13[M+H]+707.2570,found 707.2567.
TM1h:黄色固体,m.p.212.1-213.6℃,
Figure BDA0004176051260000124
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.30(s,1H),8.93(s,1H),7.91(d,J＝13.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),6.06(s,1H),5.98(d,J＝3.5Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),5.03(t,J＝9.8Hz,1H),4.88(t,J＝9.7Hz,1H),4.55(q,J＝7.0Hz,2H),4.31-4.29(m,2H),4.01-3.97(m,4H),3.31(s,2H),2.66-2.52(m,4H),2.17(s,3H),2.01-1.92(m,9H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ176.54,171.28,170.36,170.16,169.51,165.41,155.15,153.16,143.85,138.32,123.49,111.05,108.11,90.18,70.51,69.60,61.65,54.04,50.47,45.89,42.30,41.90,29.62,28.05,22.63,20.81,11.17.HRMS calcd for C31H38FN5O13[M+H]+708.2553,found 708.2565.
Figure BDA0004176051260000125
TM1i:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000131
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.88(s,1H),8.71(s,1H),7.76(d,J＝11.9Hz,1H),7.15(d,J＝4.3Hz,1H),5.65(s,1H),5.28-5.23(m,2H),4.47-4.42(m,2H),4.17(tt,J＝7.5,4.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.65-3.57(m,3H),3.56-3.44(m,4H),3.33(s,4H),3.19(t,J＝9.3Hz,2H),2.87-2.82(m,1H),1.34(d,J＝84.0Hz,3H),1.14-1.11(m,2H),1.05-1.01(s,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.54,166.45,160.96,152.23,150.57,145.72,141.05,135.22,129.51,103.48,102.76,83.73,64.68,64.62,63.15,58.84,57.14,56.68,55.61,50.47,48.86,47.20,45.98,16.14,15.85,9.34.HRMS calcd for C27H35FN4O10[M+H]+595.2410,found 595.2401.
TM1j:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000132
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.91(s,1H),8.69(d,J＝3.3Hz,1H),7.73(d,J＝12.0Hz,1H),7.14(d,J＝4.3Hz,1H),5.63(d,J＝5.1Hz,1H),5.24(dt,J＝7.3,3.6Hz,2H),4.52-4.44(m,2H),4.17(dt,J＝7.4,3.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.65-3.57(m,3H),3.55-3.45(m,2H),3.42-3.37(m,2H),3.31(s,2H),3.29-3.26(m,2H),3.15-3.09(m,1H),2.96(s,3H),1.87-1.81(m,2H),1.82-1.73(m,2H),1.16-1.10(m,2H),1.08-1.00(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.95,166.45,161.37,152.53,150.85,147.57,139.03,133.14,115.87,107.21,103.84,83.73,64.71,63.12,56.66,55.61,50.55,47.22,46.29,46.05,42.33,38.10,35.94,9.35.HRMS calcd for C28H37FN4O10[M+Na]+631.2386,found 631.2391.
Figure BDA0004176051260000133
TM1k:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000134
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.15(s,1H),8.66(s,1H),7.91(s,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝4.3Hz,1H),5.62(s,1H),5.23(t,J＝4.0Hz,2H),4.46(s,2H),3.83(dt,J＝7.1,3.3Hz,1H),3.72-3.69(m,3H),3.64-3.56(m,4H),3.53-3.49(m,2H),3.40(s,2H),3.20-3.15(t,J＝9.2Hz,4H),1.34-1.30(m,2H),1.20-1.18(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ172.78,170.42,166.33,154.22,152.57,148.46,145.37,139.63,119.26,111.56,106.97,90.23,70.46,69.61,61.93,50.39,44.87,41.26,36.32,30.54,28.11,8.05.HRMS calcdfor C25H31FN4O9[M+Na]+573.1927,found 573.1937.TM1l:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000135
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.48(s,1H),8.85(s,1H),7.97(d,J＝11.7Hz,1H),7.14(d,J＝4.3Hz,1H),5.63(s,1H),5.25-5.21(m,2H),4.46(s,2H),4.43-4.39(m,1H),3.66-3.62(m,2H),3.62-3.57(m,3H),3.38(s,2H),3.34-3.29(m,4H),2.87-2.82(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.23-1.18(m,2H),1.02-0.98(m,2H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.40,166.45,161.37,152.53,150.85,147.57,139.03,133.14,115.87,107.21,103.84,83.73,64.71,63.12,56.66,55.61,50.55,47.22,46.29,46.05,42.33,38.10,35.94,9.35.HRMS calcd for C25H30ClFN4O9[M+H]+585.1758,found585.1759.
Figure BDA0004176051260000141
TM1m:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000142
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ14.86(s,1H),8.93(s,1H),7.89(d,J＝11.5Hz,1H),7.13(d,J＝4.3Hz,1H),5.63(d,J＝5.2Hz,1H),5.24(q,J＝3.3Hz,2H),4.59(qd,J＝7.2,3.4Hz,2H),4.50(t,J＝5.9Hz,2H),3.64-3.57(m,5H),3.54-3.49(m,2H),3.34(s,2H),3.19-3.16(m,2H),2.84(dd,J＝10.4,3.5Hz,2H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.26(d,3H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.37,166.28,160.79,152.06,150.40,145.55,140.88,129.34,103.31,102.59,83.56,64.51,64.45,62.24,58.67,56.97,56.51,55.44,50.30,48.69,47.03,45.81,35.90,9.17.HRMS calcd for C25H32F2N4O9[M+H]+571.2210,found 571.2210.
TM1n:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000143
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.15(s,1H),8.66(s,1H),7.99(d,J＝13.2Hz,1H,),7.84-7.77(m,2H,H-5),7.54(t,J＝8.7Hz,2H),7.13(d,J＝4.3Hz,2H),5.62(s,1H),5.23(t,J＝4.0Hz,2H),4.49-4.46(m,2H),3.72-3.69(m,3H),3.64-3.56(m,4H),3.51(dd,J＝11.4,5.0Hz,2H),3.40(s,2H),3.18(t,J＝9.2Hz,4H).13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.40,169.65,165.54,156.94,155.27,153.25,143.97,138.44,123.61,120.26,111.17,111.01,108.23,90.30,70.64,69.72,61.77,54.17,50.60,42.01,29.74,28.17.HRMS calcd for C28H30F2N4O9[M+Na]+627.1873,found 627.1867.
Figure BDA0004176051260000144
TM1o:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000145
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.30(s,1H),8.95(s,1H),7.95(d,J＝13.1Hz,1H),7.14(d,J＝4.3Hz,2H),5.63(d,J＝5.2Hz,1H),5.23(t,J＝3.9Hz,2H),4.60(q,J＝7.2Hz,2H),4.46(s,2H),3.71-3.68(m,2H),3.64-3.57(m,3H),3.54-3.50(m,4H),3.39(s,2H),3.21-3.16(m,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.40,170.48,165.53,155.27,153.28,143.97,138.44,123.61,120.28,111.17,108.23,90.30,70.63,69.72,61.77,54.16,50.59,46.01,42.42,42.02,29.74,11.29.HRMS calcd for C24H31FN4O9[M+Na]+561.1967,found 561.1963.
TM1p:黄色固体,m.p.218.7-220.2℃,
Figure BDA0004176051260000146
(c＝2mg/mL,DMSO).1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.29(s,1H),8.95(s,1H),7.95(d,J＝13.1Hz,1H),7.13(d,J＝4.3Hz,1H),5.63(d,J＝5.1Hz,1H),5.24(t,J＝3.9Hz,2H),4.60(q,J＝7.2Hz,2H),4.46(s,2H),3.70-3.68(m,2H),3.65-3.56(m,3H),3.54-3.49(m,4H),3.40(s,2H),3.21-3.15(m,4H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H).13CNMR(151MHz,DMSO-d6)δ171.28,170.36,165.41,155.15,153.16,143.85,138.32,123.49,111.05,108.11,90.18,70.51,69.60,61.65,54.04,50.47,45.89,42.30,41.90,29.62,11.17.HRMS calcd for C23H31FN5O9[M+Na]+562.1930,found562.1920.
实施例5化合物TM1a-TM1p的抗人致病菌活性
测试方法如下：
(1)待测化合物母液和待测液的制备
精确称取待测化合物3.2mg于2mL PE管中，加入DMSO 1mL，制成3.2mg/mL的待测化合物母液，封口膜封口后，冰柜避光保存。部分难溶的化合物用DMSO:吐温-80＝100:1(v/v)为溶剂以增加溶解度。
临用前，吸取320μL待测化合物母液，用培养基稀释至1mL，得到浓度为1024μg/mL的待测液。
(2)菌悬液的制备
接种保存的菌株于普通液体培养基中，37℃摇床活化培养24小时，用培养基稀释成105CFU/mL的菌悬液备用。
(3)加样操作
无菌条件下，先在96孔板每孔加入培养基50μL，随后在第一行孔中加入待测液50μL，充分吹打使待测物与培养基充分混匀，然后吸取50μL加入第二行孔中，再充分吹打使之与培养基充分混匀，照此重复直至第八行孔，吸取50μL弃去，最后在96孔板每孔中加入菌悬液50μL，此时每列待测物浓度从高至低依次为256,128,64,32,16,8,4,2μg/mL。同时设置生长对照孔(细菌正常生长)和阴性对照孔(无细菌生长)。
(4)培养与结果判定
将接种好的96孔板放入37℃恒温培养箱培养16-20h，观察孔内细菌生长情况。将肉眼观察没有细菌生长的孔中的待测物浓度作为该药物对该细菌的最小抑菌浓度(MIC)。
测试结果见表9。
表9TM1a-TM1p对人致病菌的抑制活性(MIC:μmol/mL)
Figure BDA0004176051260000151
Figure BDA0004176051260000161
总体来说，抗菌活性，阳性对照药物FQ>TM1a-TM1p>IM2，目标分子TM1a-TM1p对于G+菌的抑制活性强于G-菌。比较TM1a-TM1h和TM1i-TM1p的活性-结构关系，发现水溶性增强的TM1i-TM1p的活性并非一定强于脂溶性强的TM1a-TM1h，表明化合物的水溶性可能并不是其抑菌活性的决定性因素；比较8种阳性对照FQ的活性发现，GAT、BAL、CLX对于所测试7株细菌的抑制活性都名列前茅，而与其对应的化合物TM1a、TM1b、TM1d以及TM1i、TM1j、TM1k的抑菌活性基本也强于其它化合物，暗示FQ可能是决定D-GlcN与FQ偶联物抑菌活性的关键因素。
对于大肠杆菌(E.coli ATCC25922)、沙门氏菌(S.enteritidis ATCC13076)和铜绿假单胞菌(P.aeruginosa ATCC27853)，少数目标分子的抑制活性与某些阳性对照药物相当，但多数目标分子的抑制活性不如阳性对照药物。
对于鲍曼不动杆菌(A.baumannii ATCC19606)，TM1a-TM1c的MIC值(0.1648～0.1781μmol/mL)小于除CLX(0.0437μmol/mL)外的所有阳性对照药物，其中TM1b的MIC值最小，其抑制活性是除CLX外所有阳性对照药物的2.0～4.8倍；TM1d-TM1o(0.3313～0.3623μmol/mL)的MIC值与GAT、SOR(0.3321～0.3410μmol/mL)相当；TM1i-TM1o的MIC值(0.4206～0.4754μmol/mL)小于除CLX、GAT、SOR外的其它5种阳性对照药物(0.6574～0.8017μmol/mL)。更重要的是，TM1a-TM1c、TM1e-TM1o的MIC值都小于其各自对应的氟喹诺酮化合物，也都小于IM2，说明上述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物对鲍曼不动杆菌的抑制活性较IM2与氟喹诺酮明显增强。
对于藤黄微球菌(M.luteus)，TM1d(0.0106μmol/mL)的MIC值最小，其抑制活性是NOR(0.8017μmol/mL)的75.6倍、ENO(0.1998μmol/mL)的18.8倍、CIP(0.0483μmol/mL)和LOM(0.0455μmol/mL)的4.5倍、SAR(0.0208μmol/mL)的1.9倍。此外，TM1l(0.0137μmol/mL)、TM1b(0.0206μmol/mL)、TM1j(0.0263μmol/mL)、TM1i(0.0269μmol/mL)和TM1a(0.0420μmol/mL)的MIC值也小于NOR、ENO、CIP和LOM，表明它们的抑制活性强于以上阳性对照药物。
对于金黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25129，目标分子的抑制活性总体上虽然不如多数阳性对照药物，但有一半分子的MIC值小于0.0529μmol/mL，其中TM1j(0.0131μmol/mL)的MIC值最小，抑制活性是NOR(0.1002μmol/mL)和CIP(0.0966μmol/mL)的约7.4倍、ENO(0.0499μmol/mL)的3.6倍。
对于金黄色葡萄球菌ATCC14125，目标分子TM1b(0.0051μmol/mL)和TM1d(0.0053μmol/mL)的MIC值小于所有阳性对照药物(0.0054～0.0125μmol/mL)，显示超强抑菌活性，同时，这2个分子的MIC值小于其对应的氟喹诺酮化合物(BAL、CLX)和IM2，说明这2个D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物对金黄色葡萄球菌ATCC14125的抑制活性较IM2与氟喹诺酮明显增强；此外，TM1i(0.0067μmol/mL)和TM1l(0.0068μmol/mL)的MIC值小于除GAT外的所有阳性对照药物；TM1a(0.0105μmol/mL)和TM1j(0.0131μmol/mL)的MIC值与除GAT外的阳性对照药物相当，表明这些化合物都具有高抑菌活性。
实施例6化合物TM1a-TM1h的抗柑橘溃疡病菌活性测试
测试方法如下：
(1)菌悬液的制备
将柑橘溃疡病菌RL菌株(Xanthomonas campestris pv.Citri,RL strain)在PDA培养基上活化，28℃培养3d后，在超净工作台上用枪头管口轻轻刮取少量菌落于无菌水中，于摇床上28℃、200r震荡培养2h制成菌悬液。
(2)待测化合物母液和待测液的制备
准确称取待测化合物，用DMSO(含1％吐温-80)溶解并稀释，制成1mg/mL的待测化合物母液。临用前，取10μL待测化合物母液加于990μL无菌水中作为待测液(10μg/mL,即稀释100倍)。同法制备阳性对照药物链霉素(LMS)的母液和待测液。
(3)加样操作
实验在96孔板上进行，每个待测化合物设置2个浓度，每个浓度5次重复，不同浓度对应设置不加菌悬液的对照(以此排除化合物自身颜色影响)，同时设置不加化合物只加菌悬液的对照。具体为：实验组2个浓度分别添加待测液10μL、4μL，然后每孔加入140μL LB液体培养基，每孔补足无菌水使每孔总溶液体积达到180μL，最后每孔加入20μL菌悬液，制成总体积为200μL的混合菌液，使待测化合物终浓度分别为0.5μg/mL、0.2μg/mL；不加菌悬液的对照用20μL LB液体培养基补足体积，不加化合物的对照用灭菌水补足体积。
(4)培养与结果判定
将接种好的96孔板放入28℃恒温培养箱培养48h，使用分光光度计测定OD600时的吸光值，并按下述公式计算抑菌率。
抑菌率％＝CKOD600–(化合物OD600–该化合物CK1 OD600)/CKOD600×100
测试结果见表10。
表10TM1a-TM1p对柑橘溃疡病菌的抑制活性(初筛)
Figure BDA0004176051260000181
实验结果表明，目标分子对柑橘溃疡病菌的抑制能力都超过阳性对照药物LMS的50％，并且脱除乙酰基的化合物TM1i-TM1p的抑制率整体上高于未脱乙酰基的化合物TM1a-TM1h，表明化合物的水溶性对其抑制柑橘溃疡病菌的活性具有一定的影响。在0.5μg/mL浓度下，4个分子(TM1j、TM1l、TM1m、TM1n)的抑制率高于LMS，5个分子(TM1d、TM1f、TM1i、TM1k、TM1p)的抑制率与LMS相当。当浓度降至0.2μg/mL时，5个分子(TM1d、TM1f、TM1m、TM1n、TM1p)的抑制率强于LMS。2个分子(TM1m和TM1n)对柑橘溃疡病菌的抑制率在浓度分别为0.5μg/mL和0.2μg/mL时都高于LMS。特别地，TM1m的抑制活性不仅强于LMS，而且当其浓度由0.5μg/mL降至0.2μg/mL时，抑制率仅仅从62.95％降至62.54％，显示非常强的抑菌特性，具有进一步研究的巨大潜力。
为了得到更详细的活性-剂量关系，选取部分活性较好的分子，以噻霉酮(SMT)为阳性对照，设计了更多的浓度梯度进行复筛，实验结果见表11。
表11高活性TM1分子对柑橘溃疡病菌的抑制活性(复筛)
Figure BDA0004176051260000191
分析表11中数据可知，测试化合物对柑橘溃疡病菌的抑制活性随化合物浓度降低而减弱，具有较好的活性-剂量关系。浓度为1μg/mL时，TM1n(73.80％)与阳性对照(77.84％)活性相当，TM1j、TM1l和TM1p(59.66％-61.20％)的活性不低于阳性对照的76％；浓度为0.5μg/mL时，TM1n(70.86％)的活性强于阳性对照(58.52％)，TM1j、TM1l和TM1p(56.20％-58.91％)与阳性对照活性相当；浓度为0.25μg/mL时，TM1n(66.81％)的活性强于阳性对照(53.62％)，TM1j(54.62％)与阳性对照活性相当，TM1l和TM1p(45.72％-47.97％)的活性不低于阳性对照的85％；浓度为0.125μg/mL时，TM1j(48.91％)的活性强于阳性对照(44.04％)，TM1n和TM1p(43.63％-44.63％)与阳性对照活性相当。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：具有以下结构式：
Figure FDA0004176051240000011
式中，R选自：乙酰基或H；
X选自：C1-C3烷基、环丙基、苯基或卤素取代苯基；
Z选自：N或C-R1；R1选自H、卤素或C1-C3烷氧基；
Y选自：
Figure FDA0004176051240000012
R1选自氢或C1-C3烷基；R2选自氢或C1-C3烷基，m选自1或2；*表示与亚甲基连接，#表示与芳环连接。
2.如权利要求1所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述结构式中，R选自：乙酰基或H；
X选自：乙基、环丙基或4-氟苯基；
Z选自：N或C-R1；R1选自H、氯、氟或甲氧基；
Y选自：
Figure FDA0004176051240000013
R1选自氢或甲基；R2选自氢或甲基，m选自1或2；*表示与亚甲基连接，#表示与芳环连接。
3.如权利要求2所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物为以下化合物TM1a、TM1b、TM1c、TM1d、TM1e、TM1f、TM1g、TM1h、TM1i、TM1j、TM1k、TM1l、TM1m、TM1n、TM1o、TM1p中的任一种：
Figure FDA0004176051240000014
Figure FDA0004176051240000021
4.权利要求1至3任一项所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将D-氨基葡萄糖的无机盐与乙酸酐在浓硫酸存在下反应，制得中间体IM1；
Figure FDA0004176051240000022
(2)将中间体IM1与氯乙酰氯在溶剂中、缚酸剂存在下反应，制得中间体IM2；
Figure FDA0004176051240000031
(3)将中间体IM2与氟喹诺酮化合物FQ在溶剂中、碱存在下反应，制得结构式中R为乙酰基的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物；
Figure FDA0004176051240000032
(4)将结构式中R为乙酰基的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物在溶剂中、碱存在下反应，制得结构式中R为H的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物；
Figure FDA0004176051240000033
氟喹诺酮化合物FQ结构式中X、Y、Z的定义与D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物结构式中X、Y、Z的定义相同。
5.如权利要求4所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂为二氯甲烷即DCM，缚酸剂为碳酸钾；所述步骤(3)中溶剂为N,N-二甲基甲酰胺即DMF，碱为N,N-二异丙基乙胺即DIPEA；所述步骤(4)中溶剂为甲醇，碱为甲醇钠。
6.如权利要求5所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)是在冰浴条件下，将中间体IM1与碳酸钾、DCM混匀后，再滴加氯乙酰氯的DCM溶液，搅拌反应，制得中间体IM2；
所述步骤(3)中还加入碘化钾，是将中间体IM2与DMF、碘化钾混匀，氟喹诺酮化合物FQ与DMF、DIPEA混匀，再将上述两种溶液混合，35-45℃水浴搅拌反应，制得结构式中R为乙酰基的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物，投料摩尔比为FQ:IM2:DIPEA＝1:2:1.5。
7.权利要求1至3任一项所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用。
8.如权利要求7所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述抗菌药物为抗人致病菌的药物或抗柑橘溃疡病菌的药物。
9.如权利要求8所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述抗人致病菌的药物为抗大肠杆菌、沙门氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、藤黄微球菌、金黄色葡萄球菌中任一种或多种的药物。
10.如权利要求8或9所述的D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物或其药学上可接受的盐在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1c、TM1d、TM1i、TM1l或其药学上可接受的盐在制备抗大肠杆菌药物中的应用；
D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1b、TM1j或其药学上可接受的盐在制备抗沙门氏菌药物中的应用；
D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1b、TM1c、TM1e、TM1f、TM1g、TM1h、TM1i、TM1j、TM1k、TM1l、TM1m、TM1n、TM1o或其药学上可接受的盐在制备抗鲍曼不动杆菌药物中的应用；
D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1f、TM1i或其药学上可接受的盐在制备抗铜绿假单胞菌药物中的应用；
D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1b、TM1d、TM1i、TM1j、TM1l或其药学上可接受的盐在制备抗藤黄微球菌药物中的应用；
D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1a、TM1b、TM1d、TM1f、TM1i、TM1j、TM1l或其药学上可接受的盐在制备抗金黄色葡萄球菌药物中的应用；
D-氨基葡萄糖氟喹诺酮衍生物TM1d、TM1f、TM1j、TM1l、TM1m、TM1n、TM1p或其药学上可接受的盐在制备抗柑橘溃疡病菌药物中的应用。
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