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CN116390757A - 用于治疗肿瘤的药物组合物 - Google Patents

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CN116390757A
CN116390757A CN202180072012.3A CN202180072012A CN116390757A CN 116390757 A CN116390757 A CN 116390757A CN 202180072012 A CN202180072012 A CN 202180072012A CN 116390757 A CN116390757 A CN 116390757A
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cancer
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shan
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CN202180072012.3A
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星太辅
加藤悠
小泽阳一
河野智
儿玉耕太郎
宫野沙里
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Eisai Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有与PD‑1拮抗剂组合施用的5‑((2‑(4‑(1‑(2‑羟乙基)哌啶‑4‑基)苯甲酰胺)吡啶‑4‑基)氧基)‑6‑(2‑甲氧基乙氧基)‑N‑甲基‑1H‑吲哚‑1‑甲酰胺或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗肿瘤的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其组合使用具有成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制作用的单环吡啶衍生物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂。更特定地，本发明涉及一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有与PD-1拮抗剂组合施用的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
背景技术
Figure BPA0000338623210000011
由式(I)表示的化合物5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺已知作为针对成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1、2和3的抑制剂，据报道对胃癌、肺癌、膀胱癌和子宫内膜癌具有细胞生长抑制作用(PTL 1)。另据报道，该化合物对胆管癌(PTL 2)、乳腺癌(PTL 3)和肝细胞癌(PTL4)具有很高的治疗效果。该化合物的已知药学上可接受的盐包括琥珀酸盐及马来酸盐(PTL5)。
在肿瘤细胞中表达的PD-L1配体和PD-L2配体与在活化T细胞中表达的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的活性。抗PD-1抗体通过与PD-1受体结合而抑制PD-L1配体和PD-L2配体与PD-1受体的结合，从而在维持T细胞活化方面发挥作用。从而维持T细胞攻击肿瘤细胞的能力。发挥这种作用的药物被称作免疫检查点抑制剂，并被用作抗肿瘤剂(NPL 1)。
引证文献清单
专利文献
[PTL 1]美国专利申请公开号2014-235614
[PTL 2]美国专利申请公开号2018-0015079
[PTL 3]美国专利申请公开号2018-0303817
[PTL 4]国际专利公开号WO 2019/189241
[PTL 5]美国专利申请公开号2017-0217935
非专利文献
[NPL 1]The Journal of Clinical Investigation，Volume 125，Number 9，September 2015
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供一种将与多种不同药物组合施用的用于治疗肿瘤的药物组合物。
问题的解决方案
鉴于现状，本发明人经大量研究后发现，如果将上述式(I)表示的化合物与PD-1拮抗剂组合施用，则对乳腺癌等肿瘤显示出较高的治疗效果，从而完成了本发明。
特定地，本披露提供以下[1]至[93]。
[1]一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有与PD-1拮抗剂组合施用的、式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BPA0000338623210000031
[2]一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有PD-1拮抗剂，该拮抗剂与式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐组合施用。
Figure BPA0000338623210000032
[3]根据[1]或[2]所述的药物组合物，其中式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
[4]根据[1]至[3]中任一项所述的药物组合物，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。
[5]根据[4]所述的药物组合物，其中式(I)表示的化合物的1.5琥珀酸盐以每天1mg至500mg施用。
[6]根据[1]至[5]中任一项所述的药物组合物，其中该PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体。
[7]根据[6]所述的药物组合物，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、信迪利单抗(Sintilimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、斯巴达珠单抗(Spartalizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、多斯塔利单抗(Dostarlimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)、杰诺单抗(Genolimzumab)、洛达利单抗(Lodapolimab)、瑞弗利单抗(Retifanlimab)、巴替利单抗(Balstilimab)、斯鲁利单抗(Serplulimab)、布格利单抗(Budigalimab)、普罗格利单抗(Prolgolimab)、萨善利单抗(Sasanlimab)、西利单抗(Cetrelimab)、赛帕利单抗(Zimberelimab)、派安普利单抗(Penpulimab)、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
[8]根据[7]所述的药物组合物，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗。
[9]根据[8]所述的药物组合物，其中该抗PD-1抗体是纳武单抗。
[10]根据[9]所述的药物组合物，其中该纳武单抗以每剂3mg/kg(体重)，每2周一次；每剂240mg，每2周一次；每剂360mg，每3周一次；或每剂480mg，每4周一次施用。
[11]根据[8]所述的药物组合物，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗。
[12]根据[11]所述的药物组合物，其中该派姆单抗以每剂200mg，每3周一次；或每剂400mg，每6周一次施用。
[13]根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
[14]根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。
[15]根据[1]至[12]中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是乳腺癌。
[16]根据[13]至[15]中任一项所述的药物组合物，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或复发性乳腺癌。
[17]根据[13]至[16]中任一项所述的药物组合物，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
[18]根据[17]所述的药物组合物，其中该FGFR是FGFR1、FGFR2或FGFR3。
[19]一种肿瘤治疗剂，其含有与PD-1拮抗剂组合施用的、式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐。
Figure BPA0000338623210000051
[20]一种肿瘤治疗剂，其含有PD-1拮抗剂，该拮抗剂与式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐组合施用。
Figure BPA0000338623210000061
[21]根据[19]或[20]所述的肿瘤治疗剂，其中式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
[22]根据[19]至[21]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。
[23]根据[22]所述的肿瘤治疗剂，其中式(I)表示的化合物的1.5琥珀酸盐以每天1mg至500mg施用。
[24]根据[19]至[23]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中该PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体。
[25]根据[24]所述的肿瘤治疗剂，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多斯塔利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、普罗格利单抗、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
[26]根据[25]所述的肿瘤治疗剂，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗。
[27]根据[26]所述的肿瘤治疗剂，其中该抗PD-1抗体是纳武单抗。
[28]根据[27]所述的肿瘤治疗剂，其中该纳武单抗以每剂3mg/kg(体重)，每2周一次；每剂240mg，每2周一次；每剂360mg，每3周一次；或每剂480mg，每4周一次施用。
[29]根据[26]所述的肿瘤治疗剂，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗。
[30]根据[29]所述的肿瘤治疗剂，其中该派姆单抗以每剂200mg，每3周一次；或每剂400mg，每6周一次施用。
[31]根据[19]至[30]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
[32]根据[19]至[30]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。
[33]根据[19]至[30]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中该肿瘤是乳腺癌。
[34]根据[31]至[33]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或复发性乳腺癌。
[35]根据[31]至[34]中任一项所述的肿瘤治疗剂，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
[36]根据[35]所述的肿瘤治疗剂，其中该FGFR是FGFR1、FGFR2或FGFR3。
[37]一种治疗肿瘤的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂。
Figure BPA0000338623210000081
[38]根据[37]所述的方法，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
[39]根据[37]或[38]所述的方法，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。
[40]根据[39]所述的方法，其中式(I)表示的化合物的1.5琥珀酸盐以每天1mg至500mg施用。
[41]根据[37]至[40]中任一项所述的方法，其中该PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体。
[42]根据[41]所述的方法，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多斯塔利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、普罗格利单抗、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
[43]根据[42]所述的方法，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗。
[44]根据[43]所述的方法，其中该抗PD-1抗体是纳武单抗。
[45]根据[44]所述的方法，其中该纳武单抗以每剂3mg/kg(体重)，每2周一次；每剂240mg，每2周一次；每剂360mg，每3周一次；或每剂480mg，每4周一次施用。
[46]根据[43]所述的方法，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗。
[47]根据[46]所述的方法，其中该派姆单抗以每剂200mg，每3周一次；或每剂400mg，每6周一次施用。
[48]根据[37]至[47]中任一项所述的方法，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
[49]根据[37]至[47]中任一项所述的方法，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。
[50]根据[37]至[47]中任一项所述的方法，其中该肿瘤是乳腺癌。
[51]根据[48]至[50]中任一项所述的方法，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或复发性乳腺癌。
[52]根据[48]至[51]中任一项所述的方法，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
[53]根据[52]所述的方法，其中该FGFR是FGFR1、FGFR2或FGFR3。
[54]式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗肿瘤的药物组合物中的用途，该化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂组合施用。
Figure BPA0000338623210000101
[55]PD-1拮抗剂在制造用于治疗肿瘤的药物组合物中的用途，该拮抗剂与式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐组合施用。
Figure BPA0000338623210000102
[56]根据[54]或[55]所述的用途，其中式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
[57]根据[54]至[56]中任一项所述的用途，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。
[58]根据[57]所述的用途，其中式(I)表示的化合物的1.5琥珀酸盐以每天1mg至500mg施用。
[59]根据[54]至[58]中任一项所述的用途，其中该PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体。
[60]根据[59]所述的用途，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多斯塔利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、普罗格利单抗、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
[61]根据[60]所述的用途，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗。
[62]根据[61]所述的用途，其中该抗PD-1抗体是纳武单抗。
[63]根据[62]所述的用途，其中该纳武单抗以每剂3mg/kg(体重)，每2周一次；每剂240mg，每2周一次；每剂360mg，每3周一次；或每剂480mg，每4周一次施用。
[64]根据[61]所述的用途，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗。
[65]根据[64]所述的用途，其中该派姆单抗以每剂200mg，每3周一次；或每剂400mg，每6周一次施用。
[66]根据[54]至[65]中任一项所述的用途，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
[67]根据[54]至[66]中任一项所述的用途，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。
[68]根据[54]至[67]中任一项所述的用途，其中该肿瘤是乳腺癌。
[69]根据[66]至[68]中任一项所述的用途，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或复发性乳腺癌。
[70]根据[66]至[69]中任一项所述的用途，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
[71]根据[70]所述的用途，其中该FGFR是FGFR1、FGFR2或FGFR3。
[72]一种式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，其用于肿瘤治疗，其与PD-1拮抗剂组合施用。
Figure BPA0000338623210000121
[73]一种PD-1拮抗剂，其用于肿瘤治疗，其与式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐组合施用。
Figure BPA0000338623210000122
[74]根据[72]或[73]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
[75]根据[72]至[74]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。
[76]根据[75]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中式(I)表示的化合物的1.5琥珀酸盐以每天1mg至500mg施用。
[77]根据[72]至[76]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体。
[78]根据[77]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多斯塔利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、普罗格利单抗、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
[79]根据[78]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗。
[80]根据[79]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该抗PD-1抗体是纳武单抗。
[81]根据[80]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该纳武单抗以每剂3mg/kg(体重)，每2周一次；每剂240mg，每2周一次；每剂360mg，每3周一次；或每剂480mg，每4周一次施用。
[82]根据[79]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该抗PD-1抗体是派姆单抗。
[83]根据[82]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该派姆单抗以每剂200mg，每3周一次；或每剂400mg，每6周一次施用。
[84]根据[72]至[83]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
[85]根据[72]至[84]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。
[86]根据[72]至[85]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该肿瘤是乳腺癌。
[87]根据[84]至[86]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或复发性乳腺癌。
[88]根据[84]至[87]中任一项所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
[89]根据[88]所述的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐或者PD-1拮抗剂，其中该FGFR是FGFR1、FGFR2或FGFR3。
[90]一种用于治疗肿瘤的试剂盒，其具备含有式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的配制品和含有PD-1拮抗剂的配制品。
Figure BPA0000338623210000151
[91]根据[90]所述的试剂盒，其中式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
[92]一种用于治疗肿瘤的组合，其包含式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂。
Figure BPA0000338623210000152
[93]根据[92]所述的组合，其中式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
本发明的有益效果
通过将式(I)表示的化合物和PD-1拮抗剂组合施用，有可能对乳腺癌等肿瘤发挥减小肿瘤体积的效果。
附图说明
图1是表示实例1中药物施用开始后各组的平均肿瘤体积的变化的图。
图2是表示实例2中药物施用开始后各组的平均肿瘤体积的变化的图。
图3是表示实例3中药物施用开始后各组的平均肿瘤体积的变化的图。
具体实施方式
根据本披露的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可利用PTL 1中描述的方法产生。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指例如无机酸的盐、有机酸的盐或酸性氨基酸的盐，其是药学上可接受的盐。还包括本披露化合物的药学上可接受的盐的溶剂化物，如药学上可接受的盐的酸酐和水合物。
无机酸的盐的实例包括如下无机酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、和磷酸。
有机酸的盐的实例包括如下有机酸的盐：乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、和对甲苯磺酸。
酸性氨基酸的盐的实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
根据一个实施例，药学上可接受的盐是琥珀酸盐或马来酸盐。根据另一个实施例，药学上可接受的盐是琥珀酸盐。根据又一个实施例，药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐(以下，将式(I)表示的化合物的1.5琥珀酸盐称为化合物A)。
根据本披露的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可通过注射(静脉内注射、动脉内注射、或局部注射)、或经口、经鼻、经皮、或经肺、或滴眼进行施用，例如除了静脉内注射、皮下注射、皮内注射、或动脉内注射以外，也可局部注射到靶细胞或器官内。用于口服施用的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂型可以是例如，片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、胶囊剂或内服液体药物。用于肠胃外施用的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂型也可以是注射剂、点滴剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、悬浮剂、敷剂、洗剂、气雾剂、或贴膏剂，或者根据一个实施例，其可为注射剂或点滴剂。根据本披露的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐可通过例如日本药典第17版(JP)、美国药典(USP)或欧洲药典(EP)中描述的方法配制。
式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的剂量可根据症状的严重程度，患者的年龄、性别、体重和敏感性，施用方法、施用时间、施用间隔、和药物配制品的种类而适当选择。本披露的药物组合物的剂量数和施用频率，可鉴于免疫检查点抑制剂的施用状况(剂量间隔、剂量数、及施用时间)，由本领域技术人员确定适当且合适的剂量数和施用频率。通常情况下，当对成人(体重60kg)进行口服施用时，剂量为每天1mg至500mg，根据一个实施例，是10mg至300mg，或根据另一个实施例，是20mg至200mg。可按每天1次至每天3次进行施用。
本披露的PD-1拮抗剂可以包含任意的化合物或生物分子，该任意的化合物或生物分子阻断在癌细胞中表达的PD-L1与在免疫细胞(T细胞、B细胞、或自然杀伤T(NKT)细胞)中表达的PD-1结合，或者阻断在癌细胞中表达的PD-L2与在免疫细胞中表达的PD-1结合。PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1结合，根据一个实施例，阻断人PD-L1和PD-L2两者与人PD-1结合。人PD-1的氨基酸序列可利用NCBI基因座编号：NP_005009进行确认。人PD-L1和PD-L2的氨基酸序列可分别利用NCBI基因座编号：NP_054862和NP_079515进行确认。
本披露的PD-1拮抗剂还可以包含单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段，该单克隆抗体或其抗原结合片段与PD-1或PD-L1特异性地结合，或者与人PD-1或人PD-L1特异性地结合。mAb可为人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，还可以包含人恒定区。人恒定区选自由IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区组成的组，根据一个实施例，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。抗原结合片段可选自由Fab、Fab′-SH、F(ab′)2、scFv和Fv片段组成的组。
PD-1拮抗剂的实例是抗PD-1抗体，根据一个实施例，是抗人PD-1抗体，根据更特定的实施例，是抗人PD-1单克隆抗体(抗人PD-1mAb)。与人PD-1结合的mAb的实例描述于美国专利号7488802、美国专利号7521051、美国专利号8008449、美国专利号8354509、美国专利号8168757、国际专利公开号WO 2004/004771、国际专利公开号WO 2004/072286、国际专利公开号WO 2004/056875、和美国专利申请公开号2011/0271358。当PD-1拮抗剂是抗人PD-1单克隆抗体时，“抗人PD-1单克隆抗体”包含纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗和特瑞普利单抗。当PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体时，“抗PD-1抗体”进一步包含斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多斯塔利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、普罗格利单抗、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
PD-1拮抗剂的另一个实例是抗PD-L1抗体，根据一个实施例，是抗人PD-L1抗体，根据更特定的实施例，是抗人PD-L1单克隆抗体(抗人PD-L1 mAb)。当PD-1拮抗剂是抗PD-L1抗体时，“抗PD-L1抗体”包含阿特珠单抗(Atezolizumab)、阿维鲁单抗(Avelumab)、度伐鲁单抗(Durvalumab)、玛奈利单抗(Manelimab)、帕克米利单抗(Pacmilimab)、恩弗利单抗(Envafolimab)、科西贝利单抗(Cosibelimab)、BMS-936559、STI-1014、KN035、LY33，00054、HLX20、SHR-1316、CS1001、MSB2311、BGB-A333和KL-A16。
本披露的PD-1拮抗剂可通过注射(静脉内注射、动脉内注射、或局部注射)、或经口、经鼻、经皮、或经肺、或滴眼进行施用，例如除了静脉内注射、皮下注射、皮内注射、或动脉内注射以外，也可局部注射到靶细胞或器官内。用于口服施用的含有PD-1拮抗剂的配制品的剂型可以是例如，片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、胶囊剂或内服液体药物。用于肠胃外施用的含有PD-1拮抗剂的配制品的剂型可以是注射剂、点滴剂、滴眼剂、软膏剂、栓剂、悬浮剂、敷剂、洗剂、气雾剂或贴膏剂，或者根据一个实施例，可以是注射剂或点滴剂。本披露的PD-1拮抗剂可通过例如日本药典第17版(JP)、美国药典(USP)或欧洲药典(EP)中描述的方法配制。
当PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体时，抗PD-1抗体能以液体药物的形式提供，或者可制备为通过利用注射用杀菌水将冷冻干燥粉剂制成液体溶液以供使用。
当将抗人PD-1 mAb作为PD-1拮抗剂以单剂的形式向患者施用时，剂量将根据正在治疗的疾病类型，患者的年龄、性别、体重、症状的严重程度而差别显著。抗人PD-1 mAb设置约14天(±2天)、约21天(±2天)或约30天(±2天)的间隔，以1、2、3、5或10mg/kg(体重)的剂量施用。
当将派姆单抗作为PD-1拮抗剂进行施用时，可按照选自以下的用法和剂量进行静脉内施用：1mg/kg(体重)每2周一次、2mg/kg(体重)每2周一次、3mg/kg(体重)每2周一次、5mg/kg(体重)每2周一次、10mg(体重)每2周一次、1mg/kg(体重)每3周一次、2mg/kg(体重)每3周一次、3mg/kg(体重)每3周一次、5mg/kg(体重)每3周一次、和10mg/kg(体重)每3周一次。根据另一个方面，派姆单抗能以200mg每剂，每3周一次；或400mg每剂，每6周一次进行静脉内施用。派姆单抗可以例如以包含派姆单抗、L-组氨酸、L-组氨酸盐酸盐水合物、精制蔗糖和聚山梨糖醇酯80的液体药物的形式，历时约30分钟通过静脉内输注进行施用。
当将纳武单抗作为PD-1拮抗剂进行施用时，可按照选自以下的用法和剂量进行静脉内施用：1mg/kg(体重)每2周一次、2mg/kg(体重)每2周一次、3mg/kg(体重)每2周一次、4mg/kg(体重)每2周一次、5mg/kg(体重)每2周一次、6mg/kg(体重)每2周一次、1mg/kg(体重)每3周一次、2mg/kg(体重)每3周一次、3mg/kg(体重)每3周一次、4mg/kg(体重)每3周一次、5mg/kg(体重)每3周一次、6mg/kg(体重)每3周一次、8mg/kg(体重)每3周一次和10mg/kg(体重)每3周一次。根据另一个方面，纳武单抗能以240mg每剂，每2周一次；360mg每剂，每3周一次；或480mg每剂，每4周一次进行静脉内施用。纳武单抗可以例如以包含纳武单抗、D-甘露醇、柠檬酸钠水合物、氯化钠、二亚乙基三胺五乙酸、聚山梨糖醇酯80和pH调节剂的液体药物的形式，历时30分钟或以上通过静脉内输注进行施用。
当将西米普利单抗作为PD-1拮抗剂进行施用时，可以例如按照350mg每剂，每3周一次进行静脉内施用。
本披露的用于治疗肿瘤的药物组合物能以片剂、颗粒剂、细粒剂、粉剂或胶囊剂等固体配制品或液体药物、凝胶剂、或糖浆剂等形式进行口服施用。本披露的用于治疗肿瘤的药物组合物还能以注射剂、栓剂、软膏剂、或敷剂的形式进行肠胃外施用。本披露的用于治疗肿瘤的药物组合物可以通过日本药典第17版(JP)、美国药典(USP)或欧洲药典(EP)中描述的方法配制。
本披露的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂的施用形式没有特别限定，施用时，将式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂组合施用即可。例如，式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐和PD-1拮抗剂可以各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地向患者施用。术语“同时地”可意指各组分在同一期间内或严格来说同时地，或者通过相同的施用途径施用。该术语还可意指两种组分的施用没有明显的时间间隔，以使它们能够发挥累加效应、优选地协同效应。术语“分别地”意指各组分按照不同的施用间隔或施用频率，或者通过不同的施用途径施用。术语“连续地”意指各组分通过相同或不同的施用途径，在一定期间内按照任意顺序施用。术语“设置时间差”意指各组分通过相同或不同的施用途径，针对相应的组分在不同的时间间隔内施用。当在式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的施用的一周期的过程中或一段重复的周期中施用PD-1拮抗剂时，视为两者组合施用。
式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐与PD-1拮抗剂组合的方式没有特别限定，可使用本领域技术人员已知的任何方法。
本披露的用于治疗肿瘤的药物组合物将治疗的肿瘤的类型没有特别限定，可以是例如，乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。根据一个实施例，待治疗的肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。根据另一个实施例，待治疗的肿瘤是乳腺癌。
本说明书中，非小细胞肺癌包括肺鳞状细胞癌。本说明书中，胆管癌包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊管癌、胆囊癌和十二指肠乳头部癌。本说明书中，肝细胞癌意指肝细胞中所产生的良性或恶性的肿瘤。本说明书中，乳腺癌意指在乳腺(乳腺管或小叶)中所产生的良性或恶性的肿瘤。此定义包括局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌、复发性乳腺癌和不可切除的乳腺癌。
实例
本发明现在将通过以下实例更详细地进行说明。但是，本发明的各种其他实施例均可以实施，且不应将本发明解读为仅限于本文描述的实例。
实例1小鼠乳腺癌细胞系(4T1-Luc2 AcGFP)移植模型中化合物A与抗PD-1抗体组合所获得的抗肿瘤效果
使用每组6只的BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社(Japan Charles River))，评价施用化合物A与抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。
<小鼠乳腺癌细胞系4T1-Luc2 AcGFP的建立>
将小鼠乳腺癌细胞系4T1(ATCC)以细胞计数为1.5×105个/孔的方式接种到6孔微孔板(福尔肯公司(Falcon))。所用的培养基是包含10％FBS、青霉素、链霉素和2-巯基乙醇的RPMI-1640培养基(富士胶片和光纯药株式会社(FujiFilm-Wako))。将这些接种的细胞在孵育箱中在5％CO2、37℃的条件下培养过夜。第二天，更换培养基。
从PB-CMV-MCS-EF1α-Puro载体(SBI；目录编号：PB510B-1)去除EF1-Puro并替换为IRES-Puro而构建pPBcmvIP-mcs载体。然后，为了使荧光素酶(Luc)和绿色荧光蛋白(GFP)表达，而在pPBcmvIP-mcs的CMV启动子与IRES之间插入Luc2/AcGFP融合基因，从而获得pPBcmvIP Luc2-AcGFP载体。在各载体的构建工艺中，通过已建立的方法来确认分离片段的插入。
将在10mM Tris-Cl(pH 8.0)和1mM EDTA(pH 8.0)(“TE缓冲液”)(1.67μg)中的pPBcmvIP Luc2-AcGFP载体、在TE缓冲液(0.33μg)中的Super PiggyBac转座酶表达载体(系统生物科学有限责任公司(System Biosciences，LLC))和X-treamGene试剂(罗氏公司(Roche))(8μL)进行混合，用Opti-MEM(赛默飞世尔科技公司(Thermo FischerScientific))制成总量为210μL的混合物。将所获得的混合物在室温下静置15分钟，然后添加到该培养所获得的4T1细胞中。更换培养基并在T75烧瓶中继代培养后，在5％CO2、37℃的条件下继续培养。4天后，在2μg/mL含有嘌呤霉素的培养基中进行培养。
使用AcGFP阳性度作为指标，利用流式细胞仪选择细胞两次。向细胞中添加支原体去除试剂，培养8天。
将通过上述方法建立的小鼠乳腺癌细胞系4T1-Luc2 AcGFP的细胞悬浮于HBSS(富士胶片和光纯药株式会社)，达到2×107/mL的浓度。将混合物以每只0.05mL移植到BALB/c(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社)的乳腺脂肪体，以供评价抗肿瘤效果。
自移植起4天后，使用电子数显卡尺(DigimaticTM卡尺，三丰株式会社(MitsutoyoCorp.))测量肿瘤的长径和短径。以各组的肿瘤体积的平均值相等的方式将小鼠分组。通过下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
将化合物A溶解于注射用水(大塚制药工场株式会社(Otsuka PharmaceuticalFactory，Inc.))，达到2.5mg/mL的浓度。将抗小鼠PD-1抗体(BioXcell)用PBS(-)(富士胶片和光纯药株式会社)稀释至1mg/mL的浓度。
对于化合物A施用组的小鼠，将化合物A以25mg/kg(10mL/kg)的剂量，每天一次口服施用14天。对于抗PD-1抗体施用组的小鼠，以0.2mg/只小鼠的施用剂量，将施用开始日期设为第0天，在第0天、第4天、第7天及第11天进行腹腔内施用。对于化合物A和抗PD-1抗体组合组的小鼠，与上述同样地施用两种药物。
将施用开始日期设为第0天，在第4天、第7天、第11天及第14天测量各小鼠的肿瘤体积。将各组的平均肿瘤体积示于表1。图1中示出了肿瘤体积的测量结果的平均值。
对第14天的肿瘤体积，实施单因素方差分析(One-way ANOVA)统计检验进行统计分析，或者当在检验中未发现显著结果时，利用Tukey-Kramer法进行统计分析。最终的显著性水平如下所述。
与对照组的比较****：p＜0.0001
与化合物A施用组的比较##：p＜0.01
结果与对照组和各药剂单独施用组相比，在化合物A和抗PD-1抗体组合组中观察到显著优异的抗肿瘤效果。
[表1]
Figure BPA0000338623210000251
实例2小鼠肾细胞癌细胞系(RAG)移植模型中化合物A与抗PD-1抗体组合所获得的抗肿瘤效果
使用每组10只的BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社)，评价施用化合物A与抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。
<小鼠肾细胞癌细胞系RAG的建立>
移植细胞在BALB/c小鼠中进行预处理。将小鼠肾细胞癌细胞系RAG(ATCC)悬浮于HBSS，达到2×108/mL的浓度。向该悬浮液中添加相同体积的MatrigelTM基质(日本碧迪公司(Japan Becton Dickinson))，并充分地混合。将该混合物以每只0.1mL移植到BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社)的右体侧皮下。移植后，摘除所形成的肿瘤，并剪碎。然后，使用小鼠肿瘤细胞分离试剂盒(美天旎生物技术公司(MiltenyiBiotec K.K.))利用GentleMACS(美天旎生物技术公司)进行搅拌，获得单细胞悬浮液。通过70μm细胞过滤器后，离心回收细胞，在包含10％牛血清的培养基中进行培养。
将通过该方法建立的小鼠肾细胞癌细胞系RAG悬浮于HBSS，达到2.5×107/mL的浓度。将该混合物以每只0.1mL的量移植到BALB/c(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社)的右体侧皮下，并评价抗肿瘤效果。
自移植起7天后，使用电子数显卡尺(DigimaticTM卡尺，三丰株式会社)测量肿瘤的长径和短径。以各组的肿瘤体积的平均值相等的方式将小鼠分组。通过下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
将化合物A溶解于注射用水(大塚制药工场株式会社)，达到2.5mg/mL的浓度。将抗小鼠PD-1抗体(BioXcell)用生理盐水(大塚制药工场株式会社)稀释至1mg/mL的浓度。
对于化合物A施用组的小鼠，将化合物A以25mg/kg(10mL/kg)的剂量，每天一次口服施用7天。对于抗PD-1抗体施用组的小鼠，以200μg/只小鼠(200μL/只小鼠)的施用剂量，将施用开始日期设为第0天，在第0天和第3天进行腹腔内施用。对于化合物A和抗PD-1抗体组合组的小鼠，与上述同样地施用两种药物。
将施用开始日期设为第0天，在第3天和第7天测量各小鼠的肿瘤体积。表2和图2中示出了各组的平均肿瘤体积。
对于第7天的对照组和各施用组的肿瘤体积，实施Dunnett多重比较检验进行比较。最终的显著性水平如下所述。
对照组与组合组的比较：p＝0.0101
在对照组与化合物A处理组、或对照组与抗PD-1抗体处理组之间没有发现统计学上的显著差异。
结果与对照组相比，在化合物A和抗PD-1抗体组合组中观察到显著优异的抗肿瘤效果。
[表2]
Figure BPA0000338623210000271
实例3小鼠肝细胞癌细胞系(BNL 1ME A.7R.1)移植模型中化合物A与抗PD-1抗体组合所获得的抗肿瘤效果
使用每组10只的BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社)，评价施用化合物A与抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。
<小鼠肝细胞癌细胞系BNL 1ME A.7R.1的建立>
移植细胞在BALB/c小鼠中进行预处理。将小鼠肝细胞癌细胞系BNL 1ME A.7R.1(ATCC)的悬浮液以5×106个细胞/只小鼠移植到BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlCrlj，雄性，日本查尔斯河株式会社)的右体侧皮下。移植后，摘除所形成的肿瘤，并剪碎。然后，用GentleMACS(美天旎生物技术公司)搅拌混合物，获得单细胞悬浮液。通过细胞过滤器后，离心回收细胞并进行培养。
将通过该方法建立的小鼠肝细胞癌细胞系BNL 1ME A.7R.1细胞悬浮于HBSS，达到1×108/mL的浓度。将该混合物以每只0.1mL的量移植到BALB/c(BALB/cAnNCrlCrlj，雌性，日本查尔斯河株式会社)的右体侧皮下，并评价抗肿瘤效果。
自移植起4天后，使用电子数显卡尺(DigimaticTM卡尺，三丰株式会社)测量肿瘤的长径和短径。以各组的肿瘤体积的平均值相等的方式将小鼠分组。通过下式计算肿瘤体积。
肿瘤体积(mm)＝长径(mm)×短径(mm)×短径(mm)/2
将化合物A溶解于注射用水(大塚制药工场株式会社)，达到2.5mg/mL的浓度。将抗小鼠PD-1抗体(BioXcell)用生理盐水(大塚制药工场株式会社)稀释至1mg/mL的浓度。
对于化合物A施用组的小鼠，将化合物A以25mg/kg(10mL/kg)的剂量，每天一次口服施用7天。对于抗PD-1抗体施用组的小鼠，以200μg/只小鼠(200μL/只小鼠)的施用剂量，将施用开始日期设为第0天，在第0天和第3天进行腹腔内施用。对于化合物A和抗PD-1抗体组合组的小鼠，与上述同样地施用两种药物。
将施用开始日期设为第0天，在第3天和第7天测量各小鼠的肿瘤体积。表3和图3中示出了各组的平均肿瘤体积。
对于第7天的对照组和各施用组的肿瘤体积，实施Dunnett多重比较检验进行比较。最终的显著性水平如下所述。
对照组与组合组的比较：p＝0.0024
在对照组与化合物A处理组、或对照组与抗PD-1抗体处理组之间没有发现统计学上的显著差异。
结果与对照组相比，在化合物A和抗PD-1抗体组合组中观察到显著优异的抗肿瘤效果。
[表3]
Figure BPA0000338623210000291

Claims (13)

1.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有与PD-1拮抗剂组合施用的、式(I)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐。
Figure FPA0000338623200000011
2.一种用于治疗肿瘤的药物组合物，其含有PD-1拮抗剂，该拮抗剂与式(I)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐组合施用。
Figure FPA0000338623200000012
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中该式(I)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺或其药学上可接受的盐和该PD-1拮抗剂各自同时地、分别地、连续地、或设置时间差地施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中式(I)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺的药学上可接受的盐是1.5琥珀酸盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中式(I)表示的5-((2-(4-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)苯甲酰胺)吡啶-4-基)氧基)-6-(2-甲氧基乙氧基)-N-甲基-1H-吲哚-1-甲酰胺的1.5琥珀酸盐以每天1mg至500mg施用。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中该PD-1拮抗剂是抗PD-1抗体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其中该抗PD-1抗体选自由以下组成的组：纳武单抗、派姆单抗、西米普利单抗、信迪利单抗、特瑞普利单抗、斯巴达珠单抗、替雷利珠单抗、多斯塔利单抗、卡瑞利珠单抗、杰诺单抗、洛达利单抗、瑞弗利单抗、巴替利单抗、斯鲁利单抗、布格利单抗、普罗格利单抗、萨善利单抗、西利单抗、赛帕利单抗、派安普利单抗、AMP-514、STI-A1110、ENUM388D4、ENUM244C8、GLS010、CS1003、BAT-1306、AK103、BI754091、LZM009、CMAB819、Sym021、SSI-361、JY034、HX008、ISU106和CX-188。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌、胆管癌、黑色素瘤、食道癌、结直肠癌、肾细胞癌、头颈部癌、胸膜间皮瘤或霍奇金淋巴瘤。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肝细胞癌或胆管癌。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中该肿瘤是乳腺癌。
11.根据权利要求8至10中任一项所述的药物组合物，其中该乳腺癌是局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或复发性乳腺癌。
12.根据权利要求8至11中任一项所述的药物组合物，其中该乳腺癌表达成纤维细胞生长因子受体(FGFR)。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中该FGFR是FGFR1、FGFR2或FGFR3。
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