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CN116368130A - 杂环化合物及其用途 - Google Patents

杂环化合物及其用途 Download PDF

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CN116368130A
CN116368130A CN202180074074.8A CN202180074074A CN116368130A CN 116368130 A CN116368130 A CN 116368130A CN 202180074074 A CN202180074074 A CN 202180074074A CN 116368130 A CN116368130 A CN 116368130A
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CN
China
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heterocycloalkyl
alkyl
cycloalkyl
compound
solvate
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Application number
CN202180074074.8A
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English (en)
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刘异
任平达
李连生
朱智敏
朱秀文
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Kumquat Biotechnology Co
Original Assignee
Kumquat Biotechnology Co
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Publication date
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Abstract

本公开提供了化合物及其药学上可接受的盐，以及使用所述化合物及其药学上可接受的盐的方法。所述化合物和方法具有作为治疗、诊断和研究工具的一系列效用。具体地，主题组合物和方法可用于降低致癌性蛋白的信号传导输出。

Description

杂环化合物及其用途
交叉引用
本申请要求2020年8月28日提交的美国临时专利申请第63/072,056号的权益，所述美国临时专利申请通过引用以它的整体并入本文中。
背景技术
癌症(例如肿瘤、赘生物(neoplasm)、转移瘤(metastases))是全世界第二大主要死亡原因，估计每年导致约1000万例死亡。许多类型的癌症的标志在于涉及各种信号传导通路的一种或多种蛋白质中的导致癌性细胞不受调节的生长的突变。在一些情况下，已知约25至30百分比(％)的肿瘤具有大鼠肉瘤(Ras)突变。具体地，柯尔斯顿(Kirsten)Ras致癌基因(K-Ras)基因中的突变是在人类癌症(包括肺腺癌(LUAD)和胰腺导管腺癌(PDAC))中检测到的最常见Ras突变之一。
尽管已知Kras是致癌驱动因素，但迄今为止针对Ras突变型癌症还没有临床核准的靶向疗法。Ras蛋白长期以来被认为“无药可靶向(undruggable)”，部分地归因于对它们的底物鸟苷-5'-三磷酸(GTP)具有高亲和力并且/或者它们的光滑表面没有任何明显的靶向区域。近来，特定G12C Ras基因突变已被鉴定为潜在的药物可靶向靶标。然而，这种治疗方法仍然具有局限性，因为相较于其他已知Ras突变，Ras中的G12C突变具有低流行率(例如在PDAC中约3％)。
发明内容
鉴于前述内容，仍然相当需要可特异性靶向Ras突变体和/或Ras的相关蛋白以降低Ras通路信号传导的新的治疗和诊断设计。此类组合物和方法可特别用于治疗多种疾病，包括但不限于癌症和瘤形成病症。本公开解决这些需求，并且提供可应用于广泛多种疾病的诊断、预后和治疗的附加优势。
在一个方面，本公开提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000021
其中：
Figure BDA0004205568180000022
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000023
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
Z是N或C(R8)；
V和J独立地选自N、C(R5)和C(R16)，其中V和J之一是C(R5)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180000041
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180000071
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0004205568180000072
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0004205568180000081
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(H)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是N。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ic)的结构：
Figure BDA0004205568180000082
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Id)的结构：
Figure BDA0004205568180000091
在一些实施方案中是一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(H)。在一些实施方案中是一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是N。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ie)的结构：
Figure BDA0004205568180000101
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(If)的结构：
Figure BDA0004205568180000102
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ig)的结构：
Figure BDA0004205568180000103
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ih)的结构：
Figure BDA0004205568180000111
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ii)的结构：
Figure BDA0004205568180000112
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ij)的结构：
Figure BDA0004205568180000121
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ik)的结构：
Figure BDA0004205568180000122
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Im)的结构：
Figure BDA0004205568180000131
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(In)的结构：
Figure BDA0004205568180000132
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Io)的结构：
Figure BDA0004205568180000141
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(H)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(H)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是C(R18)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R8)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是N。
在另一方面，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000151
其中：
Figure BDA0004205568180000152
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000153
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、C(O)或N；
Z1是N或C(R6)；
Z2是N(R7)或C(R8)(R9)；
Z3是不存在、N(R17)或C(R27)(R28)；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、
-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180000171
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R17选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基
、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、
-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和
-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基
、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j和R20k各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基
、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、
-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、
-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、
-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R27选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
R28选自氢和C1-6烷基；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180000211
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0004205568180000212
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIb)的结构：
Figure BDA0004205568180000213
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(R8)(R9)。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9是氢。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是N。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIc)的结构：
Figure BDA0004205568180000221
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IId)的结构：
Figure BDA0004205568180000231
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIe)的结构：
Figure BDA0004205568180000232
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIf)的结构：
Figure BDA0004205568180000233
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIg)的结构：
Figure BDA0004205568180000241
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIh)的结构：
Figure BDA0004205568180000242
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIi)的结构：
Figure BDA0004205568180000251
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIj)的结构：
Figure BDA0004205568180000252
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自氢、-N(R12)(R13)和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-NH2。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自是氢。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是C(R1d)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d选自氢和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000261
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000271
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000272
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000273
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000274
是任选地被一个或多个R11取代的环己基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000275
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000276
不存在。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000281
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000282
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000283
是任选地被一个或多个R10取代的哌嗪基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000284
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000285
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000286
是任选地被一个或多个R10取代的环己基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000291
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000292
不存在。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1选自键、C1-C6烷基、-N(R26)-和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自键、C1-C6烷基和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是键。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-C6烷基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-SR12和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-OR12。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20d独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-S(O)2R25和-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20d独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR21，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、-OR21和-N(R22)(R23)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自
Figure BDA0004205568180000311
Figure BDA0004205568180000312
Figure BDA0004205568180000321
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是氢。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是
-H、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、
Figure BDA0004205568180000331
Figure BDA0004205568180000332
Figure BDA0004205568180000333
并且当存在时，m是0、1、2或3。
在另一方面是一种式(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000341
其中：
Figure BDA0004205568180000351
是3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000352
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
Q1是N或C(R1d)；
Z是C(R8)；
V选自N和C(R16)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、
-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、
-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、
-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、
-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、
-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、
-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、
-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、
-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21
、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、
-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180000392
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000391
在一些实施方案中是一种式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000401
在一些实施方案中是一种式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000402
在一些实施方案中是一种式(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000403
在一些实施方案中是一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000411
Figure BDA0004205568180000421
其中：
Figure BDA0004205568180000422
是3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000423
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
Q1是N或C(R1d)；
Z是N或C(R8)；
J选自N和C(R16)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、
-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、
-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180000461
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(Ik)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000471
在一些实施方案中是一种式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000472
在一些实施方案中是一种式(In)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000481
在一些实施方案中是一种式(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000482
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(H)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是N。
在一些实施方案中是一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(H)。在一些实施方案中是一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是N。
在一些实施方案中是一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R8)。在一些实施方案中是一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是N。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是C(R18)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是N。
在一些实施方案中是一种式(Ip)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000491
在另一方面，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000492
Figure BDA0004205568180000501
其中：
Figure BDA0004205568180000502
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000503
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、C(O)或N；
Z1是N或C(R6)；
Z2是N(R7)或C(R8)(R9)；
Z3是不存在、N(R17)或C(R27)(R28)；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、
-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、
-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)
、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、
-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、
-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180000521
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R17选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和
-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基
、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j和R20k各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基
、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、
-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、
-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、
-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、
-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、
-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、
-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21
、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、
-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、
-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、
-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R27选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
R28选自氢和C1-6烷基；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180000551
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0004205568180000561
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIb)的结构：
Figure BDA0004205568180000562
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(R8)(R9)。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9是氢。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是N。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIc)的结构：
Figure BDA0004205568180000571
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IId)的结构：
Figure BDA0004205568180000572
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIe)的结构：
Figure BDA0004205568180000581
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIf)的结构：
Figure BDA0004205568180000582
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIg)的结构：
Figure BDA0004205568180000591
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIh)的结构：
Figure BDA0004205568180000592
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIi)的结构：
Figure BDA0004205568180000593
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIj)的结构：
Figure BDA0004205568180000601
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自氢、-N(R12)(R13)和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-NH2。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自是氢。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是C(R1d)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d选自氢和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是N。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000611
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000612
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000613
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000614
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元环烷基环。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000621
是任选地被一个或多个R11取代的环己基环。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000622
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000623
不存在。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000624
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000625
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000626
是任选地被一个或多个R10取代的哌嗪基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000627
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000631
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元环烷基环。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000632
是任选地被一个或多个R10取代的环己基环。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180000633
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R10取代。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1选自键、C1-C6烷基、-N(R26)-和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自键、C1-C6烷基和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是键。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-C6烷基。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-SR12和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-OR12。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20d独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-S(O)2R25和-S(O)2N(R22)(R23)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20d独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR21，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、-OR21和-N(R22)(R23)。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自
Figure BDA0004205568180000651
Figure BDA0004205568180000652
Figure BDA0004205568180000661
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氢。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氢。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氢、卤素或C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氢。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是氢。在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团。
在一些实施方案中是一种式(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是-H、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、
Figure BDA0004205568180000681
Figure BDA0004205568180000682
Figure BDA0004205568180000683
并且当存在时，m是0、1、2或3。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(Ip)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(Ip)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，癌症是实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症是血液癌症。在一些实施方案中，所述方法包括施用附加的剂或疗法。在一些实施方案中，附加的剂或疗法选自化学治疗剂、放射性剂和免疫调节剂。
在另一方面，本公开提供了一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，由此调节所述Ras蛋白的所述活性。在另一方面，本公开提供了一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(Ip)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，由此调节所述Ras蛋白的所述活性。在一些实施方案中，所述调节包括抑制Ras蛋白活性。在一些实施方案中，Ras蛋白是K-Ras蛋白。在一些实施方案中，Ras蛋白是G12D或G12V突变型K-Ras。在一些实施方案中，所述方法包括施用附加的剂或疗法。在一些实施方案中，附加的剂或疗法选自化学治疗剂、放射性剂和免疫调节剂。
在另一方面，本公开提供了一种由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的Ras蛋白，其中相较于与所述化合物未结合的Ras蛋白，所述Ras蛋白的活性降低。在另一方面，本公开提供了一种由式(Ip)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的Ras蛋白，其中相较于与所述化合物未结合的Ras蛋白，所述Ras蛋白的活性降低。
援引并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文中，在程度上就如同已具体地和单独地指出将每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用并入一样。
具体实施方式
除非另外指示，否则本文公开的一些实施方案的实践采用免疫学、生物化学、化学、分子生物学、微生物学、细胞生物学、基因组学和重组DNA的常规技术，所述常规技术属于本领域的技能。参见例如Sambrook和Green,Molecular Cloning:ALaboratory Manual,第4版(2012)；Current Protocols in Molecular Biology丛书(F.M.Ausubel等人编)；Methods In Enzymology丛书(Academic Press,Inc.)；PCR 2:APractical Approach(M.J.MacPherson,B.D.Hames和G.R.Taylor编(1995))；Harlow和Lane编(1988)Antibodies,ALaboratory Manual；以及Culture of Animal Cells:AManual of BasicTechnique and Specialized Applications,第6版(R.I.Freshney编(2010))。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与要求保护的主题所属领域中通常所理解的相同的含义。如果存在对本文术语的多种定义，那么以本章节中的那些定义为准。本文提及的所有专利、专利申请、出版物以及公开的核苷酸和氨基酸序列(例如可在GenBank或其他数据库中获得的序列)都通过引用并入本文中。当引用URL或其他这种标识符或地址时，应了解此类标识符可变化，并且因特网上的特定信息可变化不定，但等效信息可通过搜索因特网得到。对其的引用证明了这种信息的可用性和公开传播。
应了解先前一般性描述和以下详细描述仅具有示例性和说明性，并且不限制要求保护的任何主题。在本申请中，除非另外具体陈述，否则单数的使用包括复数。必须注意，除非上下文另外明确规定，否则如说明书和随附权利要求中所用，单数形式“一个(种)(a/an)”和“所述”包括复数指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式诸如“包含”、“被包含”和“被包括”的使用不是限制性的。
本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所描述的主题。
标准化学术语的定义可见于参考著作中，包括但不限于Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry第4版”第A(2000)和B(2001)卷,Plenum Press,New York。除非另外指示，否则采用质谱学、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
除非提供具体定义，否则与本文所述的分析化学、合成有机化学以及医学和药物化学关联采用的命名法以及实验室程序和技术是本领域中认可的那些。标准技术可用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的治疗。标准技术可用于重组DNA、寡核苷酸合成以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。反应和纯化技术可例如使用具有制造商说明书的试剂盒，或如本领域中通常所实现，或如本文所述来进行。前述技术和程序可通常根据常规方法以及如贯穿本说明书引用和讨论的各种一般性和更具体的参考文献中所述来进行。
应了解本文所述的方法和组合物不限于本文所述的特定方法、方案、细胞系、构建体和试剂，并且因此可变化。还应了解本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并且不意图限制本文所述的方法、化合物、组合物的范围。
如本文所用，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3…C1-Cx。C1-Cx是指构成它所指定的部分的碳原子的数目(排除任选的取代基)。
“烷基”是指仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和性的直链或支链烃链基团。在一些实施方案中，“烷基”可具有1至6个碳原子(每当在本文中出现时，数值范围诸如“1至6”是指给定范围内的每个整数；例如“1至6个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，多达并且包括6个碳原子组成，但本定义还涵盖其中未指定数值范围的术语“烷基”的出现)。本文所述的化合物的烷基可被指定为“C1-C6烷基”或类似名称。仅举例来说，“C1-C6烷基”指示在烷基链中存在一个至六个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和己基。烷基可为被取代的或未被取代的。视结构而定，烷基可为单价基团或二价基团(即亚烷基)。
“烷氧基”是指“-O-烷基”基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烯基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH＝C(CH3)2和–C(CH3)＝CHCH3。在一些实施方案中，烯基可具有2至6个碳。烯基可为被取代的或未被取代的。视结构而定，烯基可为单价基团或二价基团(即亚烯基)。
术语“炔基”是指仅由碳和氢原子组成，含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。炔基的非限制性实例包括–C≡CH、-C≡CCH3、–C≡CCH2CH3和–C≡CCH2CH2CH3。在一些实施方案中，炔基可具有2至6个碳。炔基可为被取代的或未被取代的。视结构而定，炔基可为单价基团或二价基团(即亚炔基)。
“氨基”是指-NH2基团。
术语“烷基胺”或“烷基氨基”是指-N(烷基)xHy基团，其中烷基如本文所定义，并且x和y选自群组x＝1，y＝1和x＝2，y＝0。当x＝2时，烷基与它们所连接的氮一起可任选地形成环状环系统。“二烷基氨基”是指-N(烷基)2基团，其中烷基如本文所定义。
术语“芳族”是指具有含有4n+2个π电子的离域π电子系统的平面环，其中n是整数。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个原子形成。芳族可任选地被取代。术语“芳族”包括芳基(例如苯基、萘基)与杂芳基(例如吡啶基、喹啉基)两者。
如本文所用，术语“芳基”是指芳族环，其中形成该环的每个原子是碳原子。芳基环可由五个、六个、七个、八个、九个或超过九个碳原子形成。芳基可任选地被取代。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基。视结构而定，芳基可为单价基团或二价基团(即亚芳基)。
“羧基”是指-CO2H。在一些实施方案中，羧基部分可被“羧酸生物电子等排体”替换，所述羧酸生物电子等排体是指展现与羧酸部分类似的物理和/或化学性质的官能团或部分。羧酸生物电子等排体具有与羧酸基团的生物学性质类似的生物学性质。具有羧酸部分的化合物可经受所述羧酸部分更换为羧酸生物电子等排体，并且当相较于含有羧酸的化合物时具有类似的物理和/或生物学性质。举例来说，在一个实施方案中，羧酸生物电子等排体将在生理pH下电离，在程度上与羧酸基团大致相同。羧酸的生物电子等排体的实例包括但不限于
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Figure BDA0004205568180000732
等。
术语“环烷基”是指单环或多环非芳族基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。环烷基可为饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，环烷基环与芳基、杂芳基、杂环烷基或第二环烷基环稠合。在一些实施方案中，环烷基环是螺环环烷基环。在一些实施方案中，环烷基包括具有3至10个环原子的基团。视结构而定，环烷基可为单价基团或二价基团(即亚环烷基)。
术语“杂芳基”，或可替代地，“杂芳族”，是指包括一个或多个选自氮、氧和硫中的环杂原子的芳基。如本文所用，杂芳基是单环、双环或三环环系统，其中所述环系统中至少一个环是完全不饱和的。含N“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。视结构而定，杂芳基可为单价基团或二价基团(即亚杂芳基)。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指环烷基，其中至少一个骨架环原子是选自氮、氧和硫中的杂原子。杂环烷基可为饱和的或部分不饱和的。在一些实施方案中，杂环烷基环与芳基、杂芳基、环烷基或第二杂环烷基环稠合。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，所述碳水化合物包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一些实施方案中，杂环烷基环是螺环杂环烷基环。在一些实施方案中，杂环烷基环是桥接杂环烷基环。除非另外指示，否则杂环烷基在环中具有2至10个碳。应了解，当提及杂环烷基中碳原子的数目时，所述杂环烷基中碳原子的数目与构成所述杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数不相同。视结构而定，杂环烷基可为单价基团或二价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤代”，或可替代地，“卤素”，意指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。卤素可相同，或它们可不同。卤代烷基的非限制性实例包括-CH2Cl、-CF3、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CF3等。
术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括被一个或多个氟原子取代的烷基和烷氧基。氟代烷基的非限制性实例包括-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CF(CH3)3等。氟代烷氧基的非限制性实例包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-OCF2CF3、-OCF2CF2CF3、-OCF(CH3)2等。
术语“杂烷基”是指其中一个或多个骨架链原子选自除了碳以外的原子例如氧、氮、硫、磷、硅或它们的组合的烷基。一个或多个杂原子可位于杂烷基的任何内部位置处。实例包括但不限于-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。此外，至多两个杂原子可为连续的，举例来说，诸如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。排除杂原子的数目，“杂烷基”可具有1至6个碳原子。
术语“氧代”是指＝O基团。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键接合的原子被视为较大子结构的部分时两个部分之间的化学键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分经常被认为是嵌入分子中或附接于分子的化学实体。
如本文所用，单独出现并且没有数字标号的取代基“R”是指从烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)和杂环烷基中选择的取代基。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可发生或可不发生，并且该描述包括当所述事件或情形发生时的情况以及其中它不发生的情况。
术语“任选地被取代”或“被取代”意指提及的基团可被一个或多个单独地和独立地选自以下中的附加基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳基氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤基、酰基、酰基氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟代烷基和氨基(包括单取代的和二取代的氨基(例如–NH2、-NHR、-N(R)2))，及其经保护的衍生物。举例来说，任选的取代基可为LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基在诸如以上Greene和Wuts的来源中查到。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐与碱加成盐两者。本文所述的任一杂环化合物的药学上可接受的盐都意图涵盖任何和所有药学上适合的盐形式。本文所述的化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指那些盐，其保留游离碱的生物有效性和性质，在生物学方面或在其他方面不是不合需要的，并且与无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等所形成的。还包括与有机酸所形成的盐，诸如脂族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还考虑氨基酸的盐诸如精氨酸盐、葡萄糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如Berge S.M.等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997))。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过根据熟练技术人员熟悉的方法和技术，使游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指那些盐，其保留游离酸的生物有效性和性质，在生物学方面或在其他方面不是不合需要。这些盐由将无机碱或有机碱添加至游离酸中来制备。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺诸如碱金属和碱土金属或有机胺来形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱衍生的盐包括但不限于以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的经取代胺的经取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因(caffeine)、普鲁卡因(procaine)、N,N-二苯甲基乙二胺、氯普鲁卡因(chloroprocaine)、海卓胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、二氨基联苄、N-甲基还原葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。参见Berge等人(同上)。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换用于指代任何长度的氨基酸聚合物。聚合物可为线型或支化的，它可包含经修饰的氨基酸，并且它可间插有非氨基酸。所述术语还涵盖已例如通过形成二硫键、糖基化、脂质化、乙酰化、磷酸化或任何其他操作诸如与标记组分缀合来修饰的氨基酸聚合物。如本文所用，术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成氨基酸，包括甘氨酸以及D光学异构体或L光学异构体，以及氨基酸类似物和肽模拟物。
术语“多核苷酸”、“核苷酸”、“核苷酸序列”、“核酸”和“寡核苷酸”可互换使用。它们是指脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸的核苷酸或其类似物的任何长度的聚合形式。多核苷酸可具有任何三维结构，并且可执行任何已知或未知的功能。以下是多核苷酸的非限制性实例：基因或基因片段的编码区或非编码区、由连锁分析确定的基因座(loci/locus)、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、转移RNA、核糖体RNA、短干扰RNA(siRNA)、短发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、核酶、cDNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体(vector)、具有任何序列的经分离的DNA、具有任何序列的经分离的RNA、核酸探针和引物。多核苷酸可包含一个或多个经修饰的核苷酸，诸如甲基化核苷酸以及核苷酸类似物，诸如肽核酸(PNA)、吗啉代寡核苷酸(Morpholino)和锁定核酸(LNA)、二醇核酸(GNA)、苏糖核酸(TNA)、2’-氟代核酸、2’-OMe核酸和硫代磷酸酯化DNA。如果存在，那么对核苷酸结构的修饰可在聚合物的组装之前或之后赋予。核苷酸的序列可间插有非核苷酸组分。多核苷酸可在聚合之后加以进一步修饰，诸如通过与标记组分或其他缀合靶标缀合。
如本文所用的“前药”意图指示可在生理条件下或通过溶剂分解而转化成本文所述的生物活性化合物的化合物。术语“前药”是指生物活性化合物的药学上可接受的前体。前药在施用至对象时可为非活性的，但例如通过水解在体内转化成活性化合物。前药化合物可提供在哺乳动物生物体中的溶解性、组织相容性和/或延迟释放的优势(参见例如Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),第7-9、21-24页(Elsevier,Amsterdam))。对前药的讨论提供在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.专题论文集丛书(A.C.S.Symposium Series),第14卷中以及Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987中，两者均通过引用而全部并入本文中。“前药”可为任何共价键合的载剂(carrier)，当将这种前药施用至哺乳动物对象时，所述载剂在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可通过对存在于活性化合物中的官能团进行修饰以便所述修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物来制备。
如本文所用，“表达”是指多核苷酸从DNA模板转录(诸如成为mRNA或其他RNA转录物)的过程和/或转录的mRNA随后翻译成肽、多肽或蛋白质的过程。转录物和编码的多肽可统称为“基因产物”。如果多核苷酸源于基因组DNA，那么表达可包括真核细胞中mRNA的剪接。
术语“对象”、“个体”和“患者”在本文中可互换用于指代脊椎动物，优选是哺乳动物，更优选是人。哺乳动物包括但不限于鼠、猿猴、人、农场动物、体育动物和宠物。还涵盖生物实体的在体内获得或在体外培养的组织、细胞和它们的后代。
术语“治疗性剂(therapeutic agent)”、“有治疗能力的剂(therapeutic capableagent)”或“治疗剂(treatment agent)”可互换使用，并且是指在施用至对象时赋予某种有益效果的分子或化合物。有益效果包括实现诊断确定；改善疾病、症状、病症或病理性状况；减少或预防疾病、症状、病症或病况的发作；以及通常抵抗疾病、症状、病症或病理性状况。
如本文所用，“治疗(treatment/treating)”或“缓和”或“改善”可互换使用。这些术语是指用于获得包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的有益或所需结果的方法。就治疗性益处来说，其意指一种或多种处于治疗下的疾病、病况或症状的任何治疗相关改善或对一种或多种处于治疗下的疾病、疾患或症状的任何治疗相关影响。对于预防性益处，可将组合物施用至处于显现特定疾病、病况或症状风险下的对象，或报告疾病的一种或多种生理症状的对象，尽管所述疾病、病况或症状可能尚未表现。通常，预防性益处包括降低一种或多种处于治疗下的疾病、疾患或症状的发生和/或恶化(例如如在经治疗群体与未治疗群体之间，或在对象的治疗状态与未治疗状态之间)。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指剂的足以实现有益或所需结果的量。治疗有效量可视以下中的一者或多者而变化：所治疗的对象和疾病状况、对象的重量和年龄、疾病状况的严重性、施用方式等，这些可容易地由本领域普通技术人员确定。活性剂的有效量可以单次剂量或以多次剂量施用。组分可在本文中描述为至少具有有效量或至少具有有效的量，诸如与特定目标或目的诸如本文所述的任何目标或目的相关的量。术语“有效量”还适用于将通过适当成像方法提供检测图像的剂量。具体剂量可视以下中的一者或多者而变化：所选特定剂、待遵循的给药方案、它是否与其他化合物组合施用、施用的时间选择、待成像的组织以及它被携带在其中的物理递送系统。
“抗原”是含有表位，因此也特异性结合至抗体的部分或分子。
“抗原结合单元”可为全长抗体的整体或一个片段(或多个片段)、其结构性变体、其功能性变体或它们的组合。全长抗体可为例如单克隆抗体、重组抗体、嵌合抗体、去免疫化抗体、人源化抗体和人抗体。全长抗体的片段的实例可包括但不限于可变重链(VH)、可变轻链(VL)、见于骆驼科动物诸如骆驼、美洲驼和羊驼中的重链(VHH或VHH)、见于鲨鱼中的重链(V-NAR结构域)、包含单一抗原结合结构域的单结构域抗体(sdAb，即“纳米抗体”)、Fv、Fd、Fab、Fab'、F(ab')2和“r IgG”(或半抗体)。抗体的经修饰片段的实例可包括但不限于scFv、二scFv或双scFv、scFv-Fc、scFv-拉链、scFab、Fab2、Fab3、微型双功能抗体(diabody)、单链微型双功能抗体、串联微型双功能抗体(Tandab)、串联二scFv、串联三scFv、微型抗体(minibody)(例如(VH-VL-CH3)2、(scFv-CH3)2、((scFv)2-CH3+CH3)、((scFv)2-CH3)或(scFv-CH3-scFv)2)以及多抗体(multibody)(例如微型三功能抗体(triabody)或微型四功能抗体(tetrabody))。
术语“抗体”涵盖任何抗原结合单元，包括但不限于：单克隆抗体、人抗体、人源化抗体、骆驼源化抗体、嵌合抗体以及任何其他表位结合片段。
术语“体内”是指事件发生在对象的身体中。
术语“离体”是指事件首先发生在对象的身体的外部，以随后体内施加至对象的身体中。举例来说，离体制备可涉及在对象的身体的外部制备细胞，以达成将制备的细胞引入同一或不同对象的身体中的目的。
术语“体外”是指事件发生在对象的身体的外部。举例来说，体外测定涵盖在对象的身体的外部进行的任何测定。体外测定涵盖其中采用活细胞或死细胞的基于细胞的测定。体外测定还涵盖其中不采用完整细胞的无细胞测定。
术语“Ras”或“RAS”是指小GTP酶的大鼠肉瘤(Ras)超家族中的蛋白质，诸如Ras亚家族中的蛋白质。Ras超家族包括但不限于Ras亚家族、Rho亚家族、Rab亚家族、Rap亚家族、Arf亚家族、Ran亚家族、Rheb亚家族、RGK亚家族、Rit亚家族、Miro亚家族和未分类的亚家族。在一些实施方案中，Ras蛋白选自KRAS(在本文中也可互换地以K-Ras、K-ras、Kras使用)、HRAS(或H-Ras)、NRAS(或N-Ras)、MRAS(或M-Ras)、ERAS(或E-Ras)、RRAS2(或R-Ras2)、RALA(或RalA)、RALB(或RalB)、RIT1以及它们的任何组合，诸如选自KRAS、HRAS、NRAS、RALA、RALB以及它们的任何组合。
如在本文中可互换使用的术语“突变型Ras”和“Ras突变体”是指诸如相对于常见参考序列诸如野生型(WT)序列具有一个或多个氨基酸突变的Ras蛋白。在一些实施方案中，突变型Ras选自突变型KRAS、突变型HRAS、突变型NRAS、突变型MRAS、突变型ERAS、突变型RRAS2、突变型RALA、突变型RALB、突变型RIT1以及它们的任何组合，诸如选自突变型KRAS、突变型HRAS、突变型NRAS、突变型RALA、突变型RALB以及它们的任何组合。在一些实施方案中，突变可为引入的突变、天然存在的突变或非天然存在的突变。在一些实施方案中，突变可为置换(例如置换的氨基酸)、插入(例如一个或多个氨基酸的添加)或缺失(例如一个或多个氨基酸的移除)。在一些实施方案中，两个或更多个突变可为连续的，非连续的，或它们的组合。在一些实施方案中，突变可存在于Ras的任何位置处。在一些实施方案中，当最优比对时，相对于SEQ ID No.1，突变可存在于Ras的位置12、13、62、92、95或它们的任何组合处。在一些实施方案中，突变型Ras可包含约或至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50或超过50个突变。在一些实施方案中，突变型Ras可包含多达约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45或50个突变。在一些实施方案中，突变型Ras在长度方面是约或多达约500、400、300、250、240、233、230、220、219、210、208、206、204、200、195、190、189、188、187、186、185、180、175、174、173、172、171、170、169、168、167、166、165、160、155、150、125、100、90、80、70、60、50或少于50个氨基酸。在一些实施方案中，突变的氨基酸是蛋白质氨基酸、天然氨基酸、标准氨基酸、非标准氨基酸、非典型氨基酸、必需氨基酸、非必需氨基酸或非天然氨基酸。在一些实施方案中，突变的氨基酸具有带正电荷侧链、带负电荷侧链、极性不带电荷侧链、非极性侧链、疏水性侧链、亲水性侧链、脂族侧链、芳族侧链、环状侧链、无环侧链、碱性侧链或酸性侧链。在一些实施方案中，突变包含反应性部分。在一些实施方案中，置换的氨基酸包含反应性部分。在一些实施方案中，突变型Ras可诸如通过与可检测性标记缀合来进一步修饰。在一些实施方案中，突变型Ras是全长或截短的多肽。举例来说，突变型Ras可为包含残基1-169或残基11-183(例如突变型RALA或突变型RALB的残基11-183)的截短的多肽。
化合物
式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是Ras调节剂(包括Ras抑制剂)，并且在治疗、诊断和其他生物医学研究中具有广泛范围的应用。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000811
其中：
Figure BDA0004205568180000821
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000822
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
Z是N或C(R8)；
V和J独立地选自N、C(R5)和C(R16)，其中V和J之一是C(R5)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180000841
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180000871
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ia)的结构：
Figure BDA0004205568180000872
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ib)的结构：
Figure BDA0004205568180000873
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(H)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)或(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是N。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ic)的结构：
Figure BDA0004205568180000881
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Id)的结构：
Figure BDA0004205568180000882
在一些实施方案中是一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(H)。在一些实施方案中是一种式(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是N。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ie)的结构：
Figure BDA0004205568180000891
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(If)的结构：
Figure BDA0004205568180000892
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ig)的结构：
Figure BDA0004205568180000901
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ih)的结构：
Figure BDA0004205568180000902
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ii)的结构：
Figure BDA0004205568180000903
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ij)的结构：
Figure BDA0004205568180000911
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ik)的结构：
Figure BDA0004205568180000912
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Im)的结构：
Figure BDA0004205568180000921
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(In)的结构：
Figure BDA0004205568180000922
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Io)的结构：
Figure BDA0004205568180000931
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(H)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ie)、(If)、(Ig)或(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(R16)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(H)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ii)、(Ij)、(Ik)或(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是C(R18)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R8)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是N。
在另一方面，本公开提供了一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180000941
其中：
Figure BDA0004205568180000942
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180000943
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、C(O)或N；
Z1是N或C(R6)；
Z2是N(R7)或C(R8)(R9)；
Z3是不存在、N(R17)或C(R27)(R28)；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180000961
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R17选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基
、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、
-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和
-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基
、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j和R20k各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基
、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、
-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R27选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
R28选自氢和C1-6烷基；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180001001
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在一些实施方案中是一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是N，并且Q2是S。在一些实施方案中是一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是N，并且Q2是O。在一些实施方案中是一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是C(R1d)，并且Q2是S。在一些实施方案中是一种式(I)或(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是C(R1d)，并且Q2是O。
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIa)的结构：
Figure BDA0004205568180001002
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，，其具有式(IIb)的结构：
Figure BDA0004205568180001011
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(R8)(R9)。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9是氢。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是N。在一些实施方案中是一种式(II)、(IIa)或(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C(O)。
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIc)的结构：
Figure BDA0004205568180001021
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IId)的结构：
Figure BDA0004205568180001022
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIe)的结构：
Figure BDA0004205568180001023
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIf)的结构：
Figure BDA0004205568180001031
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIg)的结构：
Figure BDA0004205568180001032
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIh)的结构：
Figure BDA0004205568180001041
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIi)的结构：
Figure BDA0004205568180001042
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIj)的结构：
Figure BDA0004205568180001043
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自氢、-N(R12)(R13)和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-NH2。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是未被取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-CH3。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是氢。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-N(R14)C(O)R15。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-N(H)C(O)R15，并且R15是任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自是氢。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a和R1b是氢，并且R1c是-N(H)C(O)R15。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a和R1b是氢，R1c是-N(H)C(O)R15，并且R15是任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a和R1c是氢，并且R1b是-N(H)C(O)R15。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a和R1c是氢，R1b是-N(H)C(O)R15，并且R15是任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-9杂芳基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1b和R1c是氢，并且R1a是-N(H)C(O)R15。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1b和R1c是氢，R1a是-N(H)C(O)R15，并且R15是任选地被一个、两个或三个R20f取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是C(R1d)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d选自氢和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是N。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001081
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001082
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001083
是任选地被一个或多个R11取代的哌嗪基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001091
是任选地被一个或多个R11取代的哌啶基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001092
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001093
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元螺环杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001094
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元稠合杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001095
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001096
是任选地被一个或多个R11取代的环己基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001097
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R11取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001101
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元螺环环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001102
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元稠合环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001103
不存在。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001104
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001105
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001106
是任选地被一个或多个R10取代的哌啶基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001111
是任选地被一个或多个R10取代的哌嗪基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001112
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001113
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元螺环杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001114
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元稠合杂环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001115
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001116
是任选地被一个或多个R10取代的环己基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001121
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R10取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001122
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元螺环环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001123
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元稠合环烷基环。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure BDA0004205568180001124
不存在。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1选自键、C1-C6烷基、-N(R26)-和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是C1-C6烷基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自键、C1-C6烷基和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是键。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-C6烷基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是氢。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是未被取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C3-6环烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C6-10芳基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是任选地被一个、两个或三个R20b取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-OR12。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-SR12。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-N(R12)(R13)。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12选自任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C6-10芳基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C6-10芳基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-9杂芳基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自
Figure BDA0004205568180001161
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1选自键、C1-C6烷基、-N(R26)-和-C(O)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是C1-C6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(R26)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-N(H)-。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是-C(O)-。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个R20a取代的C1-6烷基，并且R20a选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是任选地被一个R20a取代的C1-6烷基，并且R20a选自C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基是未被取代的。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是被一个R20a取代的C1-6烷基，并且R20a是未被取代的C2-9杂环烷基。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)和-C(O)OR12。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8选自氢、卤素、-CN、CF3、-OH或-SH。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氯。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氟。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氢。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)和-C(O)OR12。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16选自氢、卤素、-CN、CF3、-OH或-SH。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氯。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氟。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氢。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)和-C(O)OR12。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18选自氢、卤素、-CN、CF3、-OH或-SH。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氯。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氟。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氢。
在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是氢。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团。在一些实施方案中是一种式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是
-H、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、
Figure BDA0004205568180001211
Figure BDA0004205568180001212
Figure BDA0004205568180001213
并且当存在时，m是0、1、2或3。
在一些实施方案中是一种选自以下中的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180001221
在一些实施方案中是一种选自以下中的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180001231
Figure BDA0004205568180001241
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001242
式(Ia’)，其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ia’的实施方案中，Z、X和U不同时都是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001243
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001251
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001253
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001254
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001261
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ih’的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001262
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001263
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001271
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001272
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001273
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001281
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001282
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z1、Z2、Z3 X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001283
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3 X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001291
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3 X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001292
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001293
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001301
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001302
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001304
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001311
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001313
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001314
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001321
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ia”的实施方案中，Z、X和U不同时都是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001322
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001323
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001331
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001332
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001333
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ih”的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001334
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001341
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001342
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001343
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001351
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001352
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001353
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z1、Z2、Z3、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001361
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001362
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001363
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001371
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001373
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001374
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001381
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001382
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001383
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001391
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001393
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001394
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001401
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001403
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001404
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001406
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ih”’的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001411
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001412
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001413
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001421
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001422
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001423
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001431
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z1、Z2、Z3、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001432
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001433
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001441
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001442
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001444
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001451
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001452
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001454
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001461
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001462
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001464
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001465
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001466
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001467
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001471
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001472
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001473
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001474
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001475
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001476
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001477
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001478
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001479
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014710
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014711
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014712
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001481
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001482
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001483
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001484
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001485
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001486
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001487
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001488
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001489
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014810
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014811
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014812
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014813
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014814
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001491
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001492
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001493
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001494
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001495
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001496
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001497
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001498
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001499
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014910
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014911
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014912
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014913
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800014914
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001501
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001502
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001503
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001504
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001505
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001506
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001507
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001508
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001509
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015010
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015011
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015012
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015013
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015014
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015015
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001511
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001512
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001513
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001514
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001515
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001516
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001517
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001518
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001519
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015110
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015111
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015112
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015113
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015114
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001521
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001522
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001523
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001524
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001525
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001526
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001527
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001528
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001529
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015210
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015211
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015212
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015213
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015214
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015215
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001531
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001532
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001533
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001534
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001535
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001536
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001537
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001538
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001539
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015310
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015311
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015312
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015313
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015314
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015315
在实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015316
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001541
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001542
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001543
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001544
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001545
在实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001546
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001547
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001548
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001549
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015410
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015411
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015412
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015413
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015414
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015415
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015416
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015417
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015418
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001551
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001552
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001553
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001554
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001555
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001556
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001557
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001558
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001559
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015510
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015511
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015512
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015513
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015514
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015515
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015516
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015517
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001561
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001562
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001563
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001564
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001565
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001566
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001567
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001568
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA0004205568180001569
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015610
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015611
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015612
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015613
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015614
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015615
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015616
在一些实施方案中，R5是
Figure BDA00042055681800015617
在实施方案中，R1选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-C(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-CH2C(O)N(R12)(R13)和-CH2N(R14)C(O)R15，其中C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地被一个、两个或三个R20a取代。
在实施方案中，R1选自氢和-N(R12)(R13)。
在实施方案中，R1d独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代。在实施方案中，R1d独立地选自氢、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个R20a取代。
在一些实施方案中，A是键。在一些实施方案中，A是O。在一些实施方案中，A是C(R1f)(R1g)。在一些实施方案中，A是CH2。
在实施方案中，化合物选自
Figure BDA0004205568180001571
Figure BDA0004205568180001581
Figure BDA0004205568180001591
Figure BDA0004205568180001601
Figure BDA0004205568180001611
Figure BDA0004205568180001621
Figure BDA0004205568180001631
Figure BDA0004205568180001641
Figure BDA0004205568180001651
在一个方面，本公开提供了一种式(A)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180001652
其中：
Figure BDA0004205568180001653
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180001654
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
Z是N或C(R8)；
V和J独立地选自N、C(R5)和C(R16)，其中V和J之一是C(R5)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180001671
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-CN、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、-CH2-C1-9杂芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、
-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、
-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、
-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、
-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、
-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、
-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、
C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、
-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、-CH2-C1-9杂芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180001701
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在另一方面，本公开提供了一种式(B)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0004205568180001702
Figure BDA0004205568180001713
其中：
Figure BDA0004205568180001711
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure BDA0004205568180001712
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、C(O)或N；
Z1是N或C(R6)；
Z2是N(R7)或C(R8)(R9)；
Z3是不存在、N(R17)或C(R27)(R28)；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、
-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、
-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)
、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、
-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、
-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure BDA0004205568180001732
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-CN、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基和-CH2-C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、-CH2-C1-9杂芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R17选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、
-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和
-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基
、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15
、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j和R20k各自独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、
C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、
C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-CH2-C1-9杂芳基、-OR21、
-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、
-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、
-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、
-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中
C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、
-CH2-C1-9杂芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、
C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、
-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、
-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R27选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
R28选自氢和C1-6烷基；
n是0、1或2；并且
Figure BDA0004205568180001761
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001771
，其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Iha的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001772
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ihb的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001773
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ihc的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001781
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ihd的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001782
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ihe的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001783
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ihf的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001791
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001792
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001793
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001801
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001802
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001803
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001811
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001812
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001813
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001821
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001822
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001823
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001831
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001832
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001833
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001834
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001841
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001842
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001844
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001845
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001851
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001852
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001853
其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001861
，其中Q1、Q2、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001862
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001863
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001871
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ia’的实施方案中，Z、X和U不同时都是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001872
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001873
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001881
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001882
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001883
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ih’的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001884
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001891
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001892
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001893
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001901
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001903
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、J、Z、W、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001904
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z1、Z2、Z3 X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001911
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3 X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001912
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、Z2、Z3 X、Y、U、R2、R3、n、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001913
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001921
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001922
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001923
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001931
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001932
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001933
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、A、R16、R18、R8、R2、R3、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。
在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001941
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001942
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、V、Z、W、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在式Ihf的实施方案中，Z不是N。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001943
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001951
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001952
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001953
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R12、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001961
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001962
其中Q1、R1a、R1b、R1c、R12和R2如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001963
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001964
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001971
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。在实施方案中，化合物具有下式：
Figure BDA0004205568180001972
其中Q1、R1、R1a、R1b、R1c、R1d、R8、R10、R16、R2、L2和R4如本文所述，包括在任何实施方案中所述。
在实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-O-CH2-C2-9杂环烷基，其中R20d独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R2是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-O-CH2-C2-9杂环烷基，其中R20d独立地是C1-6烷基(例如甲基)。在实施方案中，R2是
Figure BDA0004205568180001973
在实施方案中，R2是
Figure BDA0004205568180001974
在实施方案中，R2是
Figure BDA0004205568180001975
在实施方案中，R2是
Figure BDA0004205568180001976
在实施方案中，R2是
Figure BDA0004205568180001977
在实施方案中，R8是-OR12，其中R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在实施方案中，R12独立地是氢。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。
在实施方案中，R20d独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基。在实施方案中，R20d独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R20d独立地是-CN。在实施方案中，R20d独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R13独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R13独立地是C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R8是-N(R12)(R13)，其中R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；并且R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R8是-NH(R12)。
在实施方案中，R12独立地是氢。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。
在实施方案中，R20d独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基。在实施方案中，R20d独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R20d独立地是-CN。在实施方案中，R20d独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R20d独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R13独立地是氢。在实施方案中，R13独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R13独立地是C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R8是氢。在实施方案中，R8是卤素。在实施方案中，R8是-CN。在实施方案中，R8独立地是氢。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的C1-6烷基。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的C2-6烯基。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的C2-6炔基。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的C2-9杂环烷基。在实施方案中，R8独立地是任选地被一个、两个或三个R20c取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R8独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R8独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R8独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R8独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R8独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R8独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R8独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。
在实施方案中，R20c独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基。在实施方案中，R20c独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R20c独立地是-CN。在实施方案中，R20c独立地是C1-6烷基。
在实施方案中，R20c独立地选自C2-6烯基。在实施方案中，R20c独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R20c独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R20c独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R20c独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R20c独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R20c独立地是C6-10芳基。在实施方案中，R20c独立地是-CH2-C6-10芳基。在实施方案中，R20c独立地是C1-9杂芳基。
在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地选自任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20c独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R1a、R1b、R1c独立地选自氢和卤素。在实施方案中，R1a是卤素，并且R1b和R1c是氢。在实施方案中，R1b是卤素，并且R1a和R1c是氢。在实施方案中，R1c是卤素，并且R1b和R1a是氢。在实施方案中，R1a是氢，并且R1b和R1c独立地是卤素。在实施方案中，R1b是氢，并且R1a和R1c独立地是卤素。在实施方案中，R1c是氢，并且R1b和R1a独立地是卤素。在实施方案中，R1a是F。在实施方案中，R1a是Cl。在实施方案中，R1b是F。在实施方案中，R1b是Cl。在实施方案中，R1c是F。在实施方案中，R1c是Cl。
在实施方案中，Q1是C(R1d)。
在实施方案中，R1d独立地是氢。在实施方案中，R1d独立地是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。在实施方案中，R1d独立地是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C2-6烯基。在实施方案中，R1d独立地是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C2-6炔基。在实施方案中，R1d独立地是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C3-6环烷基(例如环丙基)。在实施方案中，R1d独立地是任选地被一个、两个或三个R20a取代的C2-9杂环烷基。在实施方案中，R1d独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R1d独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R1d独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R1d独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R1d独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R1d独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R1d独立地是-CN。
在实施方案中，R20a独立地是卤素。在实施方案中，R20a独立地是-CN。在实施方案中，R20a独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R20a独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R20a独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R20a独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R20a独立地是-CH2-C3-6环烷基(例如环丙基)。在实施方案中，R20a独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R20a独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R20a独立地是C6-10芳基。在实施方案中，R20a独立地是-CH2-C6-10芳基。在实施方案中，R20a独立地是C1-9杂芳基。
在实施方案中，R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-OR12、-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和C2-9杂环烷基任选地被一个、两个或三个R20g取代。在实施方案中，R16是氢。在实施方案中，R16是卤素。在实施方案中，R16是-CN。在实施方案中，R16是C1-6烷基。在实施方案中，R16是C2-6烯基。在实施方案中，R16是C2-6炔基。在实施方案中，R16是C3-6环烷基。在实施方案中，R16是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R16是-OR12。在实施方案中，R16是-N(R12)(R13)。在实施方案中，R16是任选地被一个、两个或三个R20g取代的C1-6烷基。在实施方案中，R16是任选地被一个、两个或三个R20g取代的C2-6烯基。在实施方案中，R16是任选地被一个、两个或三个R20g取代的C2-6炔基。在实施方案中，R16是任选地被一个、两个或三个R20g取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R16是任选地被一个、两个或三个R20g取代的C2-9杂环烷基。
在实施方案中，R20g独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基。在实施方案中，R20g独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R20g独立地是-CN。在实施方案中，R20g独立地是C1-6烷基。
在实施方案中，R20g独立地选自C2-6烯基。在实施方案中，R20g独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R20g独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R20g独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R20g独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R20g独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R20g独立地是C6-10芳基。在实施方案中，R20g独立地是-CH2-C6-10芳基。在实施方案中，R20g独立地是C1-9杂芳基。
在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地选自任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C2-6烯基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C2-6炔基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的-CH2-C3-6环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的-CH2-C2-9杂环烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的-CH2-C6-10芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R20g独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C1-9杂芳基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R16是-OR12。在实施方案中，R16是-OR12，其中R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。在实施方案中，R12独立地是氢。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。
在实施方案中，R20d独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基。在实施方案中，R20d独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R20d独立地是-CN。在实施方案中，R20d独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R13独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R13独立地是C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R16是-N(R12)(R13)。在实施方案中，R16是-N(R12)(R13)，其中R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；并且R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。在实施方案中，R8是-NH(R12)。
在实施方案中，R12独立地是氢。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-6烯基。在实施方案中，R12独立地是C2-6炔基。在实施方案中，R12独立地是C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C3-6环烷基。在实施方案中，R12独立地是C2-9杂环烷基。在实施方案中，R12独立地是-CH2-C2-9杂环烷基。
在实施方案中，R20d独立地选自卤素、-CN和C1-6烷基。在实施方案中，R20d独立地是卤素(例如F)。在实施方案中，R20d独立地是-CN。在实施方案中，R20d独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R20d独立地是任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代的C1-6烷基：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在实施方案中，R13独立地是氢。在实施方案中，R13独立地是C1-6烷基。在实施方案中，R13独立地是C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，化合物选自
Figure BDA0004205568180002051
Figure BDA0004205568180002052
Figure BDA0004205568180002061
Figure BDA0004205568180002071
Figure BDA0004205568180002081
Figure BDA0004205568180002091
Figure BDA0004205568180002101
Figure BDA0004205568180002111
Figure BDA0004205568180002121
Figure BDA0004205568180002131
Figure BDA0004205568180002141
Figure BDA0004205568180002151
在一些实施方案中，化合物选自
Figure BDA0004205568180002161
Figure BDA0004205568180002162
Figure BDA0004205568180002171
Figure BDA0004205568180002181
Figure BDA0004205568180002191
Figure BDA0004205568180002201
Figure BDA0004205568180002211
Figure BDA0004205568180002221
Figure BDA0004205568180002231
Figure BDA0004205568180002241
Figure BDA0004205568180002251
在一些实施方案中，化合物选自
Figure BDA0004205568180002252
Figure BDA0004205568180002253
Figure BDA0004205568180002261
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ig)的结构：
Figure BDA0004205568180002262
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ih)的结构：
Figure BDA0004205568180002271
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ii)的结构：
Figure BDA0004205568180002272
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ij)的结构：
Figure BDA0004205568180002273
Figure BDA0004205568180002281
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ik)的结构：
Figure BDA0004205568180002282
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Im)的结构：
Figure BDA0004205568180002283
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(In)的结构：
Figure BDA0004205568180002291
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Io)的结构：
Figure BDA0004205568180002292
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ie2)的结构：
Figure BDA0004205568180002301
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIg1)的结构：
Figure BDA0004205568180002302
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIi1)的结构：
Figure BDA0004205568180002303
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ie3)的结构：
Figure BDA0004205568180002311
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ie4)的结构：
Figure BDA0004205568180002312
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ie5)的结构：
Figure BDA0004205568180002313
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIh1)的结构：
Figure BDA0004205568180002321
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIc1)的结构：
Figure BDA0004205568180002322
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II1)的结构：
Figure BDA0004205568180002323
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II2)的结构：
Figure BDA0004205568180002331
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIh2)的结构：
Figure BDA0004205568180002332
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(IIg1)的结构：
Figure BDA0004205568180002333
在一些实施方案中是一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(II3)的结构：
Figure BDA0004205568180002341
在一些实施方案中是一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其具有式(Ih2)的结构：
Figure BDA0004205568180002342
本文所述的化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2))可呈所述化合物(例如式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2))的前药、药学上可接受的盐或溶剂化物的形式。
本文公开的化合物的其他形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物以几何异构体形式存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、反式(E)和顺式(Z)异构体以及它们的相应混合物。在一些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映异构形式、对映异构形式和差向异构形式以及它们的相应混合物。在本文提供的化合物和方法的附加实施方案中，由单一制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过对外消旋混合物的手性色谱拆分来制备成光学纯对映异构体。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方式制备成它们的单个立体异构体：使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体，以及回收光学纯对映异构体。在一些实施方案中，可离解的复合物是优选的(例如结晶非对映异构盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同物理性质(例如熔点、沸点、溶解性、反应性等)，并且通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，通过手性色谱法，或优选地，通过基于溶解性差异的分离/拆分技术而分离非对映异构体。在一些实施方案中，接着通过不导致外消旋化的任何实用手段回收光学纯对映异构体以及拆分剂。
经标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的经同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类经同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括经同位素标记的化合物，所述经同位素标记的化合物与本文叙述的那些化合物相同，例外之处是一个或多个原子被具有与通常在自然界中所见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。掺入本文所述的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如2H、3H、13C、14C、l5N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提及的同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些经同位素标记的化合物，例如放射性同位素诸如3H和14C被掺入其中的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性而是特别优选的。此外，用重同位素诸如氘(即2H)进行取代会产生由较大的代谢稳定性所致的某些治疗性优势，例如体内半衰期增加或剂量需求降低。在一些实施方案中，经同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、水合物或衍生物通过任何适合方法来制备。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以它们的药学上可接受的盐形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸中的任一者反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在最终分离和纯化本文所述的化合物期间原位制备，或通过单独使经纯化的化合物以其游离形式与适合的酸或碱反应，并且分离由此形成的盐来制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。在一些实施方案中是通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本文还描述了通过以药物组合物形式施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计算量或非化学计算量的溶剂，并且在一些实施方案中，在用药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等进行结晶的过程期间形成。当溶剂是水时，形成水合物，或当溶剂是醇时，形成醇化物。本文所述的化合物的溶剂化物在本文所述的过程期间方便地制备或形成。仅举例来说，本文所述的化合物的水合物通过使用有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或MeOH，从水性/有机溶剂混合物进行重结晶来方便地制备。此外，本文提供的化合物以未溶剂化形式以及溶剂化形式存在。一般来说，出于本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被视为等同于未溶剂化形式。
化合物的合成
在一些实施方案中，本文所述的化合物的合成通过使用化学文献中所述的手段，使用本文所述的方法，或通过它们的组合来实现。此外，本文陈述的溶剂、温度和其他反应条件可变化。
在其他实施方案中，用于合成本文所述的化合物的起始物料和试剂是合成的，或从商业来源诸如但不限于Sigma-Aldrich、FischerScientific(Fischer Chemicals)和AcrosOrganics获得。
在其他实施方案中，本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物通过使用本文所述的技术和材料以及本领域中认可的那些技术和材料来合成，诸如在例如以下中所述：Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wileyand Sons,1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(ElsevierScience Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991)，Larock’s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)，March,Advanced Organic Chemistry第4版,(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版,第A和B卷(Plenum 2000,2001)，以及Green和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版,(Wiley 1999)(其全部都通过引用并入本文用于这种公开)。用于制备如本文公开的化合物的一般性方法可源于反应，并且反应可通过使用适当试剂和条件来修改，以引入如本文提供的式中存在的各种部分。在一些实施方案中，可利用以下合成方法。
一般性合成方法1
Figure BDA0004205568180002391
一般性合成方法2
Figure BDA0004205568180002392
在一些实施方案中，本发明的化合物展现本文公开的一种或多种功能特征。举例来说，主题化合物结合至Ras蛋白、Kras蛋白或其突变形式。在一些实施方案中，主题化合物特异性结合并且还抑制Ras蛋白、Kras蛋白或其突变形式。在一些实施方案中，相对于野生型Kras，主题化合物选择性抑制Kras突变体。在一些实施方案中，相对于野生型Kras，主题化合物选择性抑制KrasG12D和/或KrasG12V。在一些实施方案中，主题化合物(包括表1中所示的那些)对Kras突变体(例如包括G12D)的IC50小于约5μM、小于约1μM、小于约50nM、小于约10nM、小于约1nM、小于约0.5nM、小于约100pM或小于约50pM，如在本领域中已知或本文例示的体外测定中所测量。
在一些实施方案中，本公开的主题化合物能够降低Ras信号传导输出。这种降低可通过以下一项或多项来证明：(i)GDP结合的Ras蛋白的稳态水平增加；(ii)磷酸化的AKTs473降低，(iii)磷酸化的ERKT202/y204降低，(iv)磷酸化的S6S235/236降低，以及(v)Ras驱动的肿瘤细胞(例如源于本文公开的肿瘤细胞系的那些)的细胞生长降低(例如抑制)。在一些情况下，Ras信号传导输出的降低可通过以上(i)-(v)中的两项、三项、四项或全部来证明。
应了解，本发明的不同方面可单独地、共同地或彼此组合地加以理解。本文所述的本发明的各个方面可应用于本文公开的任何特定应用。包括本文在本公开的组合物章节中公开的任何式的化合物的物质组合物可用于包括本文公开的使用和制备方法的方法章节中，或反之亦然。
方法
在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是实体肿瘤或血液癌症。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是实体肿瘤或血液癌症。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是实体肿瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是实体肿瘤。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自前列腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌、食道癌、黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童期实体肿瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、所述癌症的组合以及所述癌症的转移性病变。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症选自前列腺癌、脑癌、结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、非小细胞肺癌、小肠癌、食道癌、黑素瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头部或颈部癌、皮肤或眼内恶性黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、睾丸癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、儿童期实体肿瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘生物、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊柱轴肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤、卡波西肉瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症、所述癌症的组合以及所述癌症的转移性病变。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是血液癌症。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是血液癌症。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是选自以下一种或多种中的血液癌症：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性白血病、急性淋巴样白血病(ALL)、B细胞急性淋巴样白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴样白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞赘生物、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt'slymphoma)、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性病症、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞赘生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)和白血病前期。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是选自以下一种或多种中的血液癌症：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性白血病、急性淋巴样白血病(ALL)、B细胞急性淋巴样白血病(B-ALL)、T细胞急性淋巴样白血病(T-ALL)、慢性髓性白血病(CML)、B细胞幼淋巴细胞性白血病、母细胞性浆细胞样树突状细胞赘生物、伯基特氏淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞白血病、小细胞或大细胞滤泡性淋巴瘤、恶性淋巴增生性病症、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓发育不良和骨髓增生异常综合征、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、浆母细胞性淋巴瘤、浆细胞样树突状细胞赘生物、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和白血病前期。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是选自以下中的一种或多种癌症：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)和/或急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。在一些实施方案中是一种治疗有需要的对象的癌症的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(Ip)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)、(IIj)、(Ia’)、(Ib’)、(Ic’)、(Id’)、(Ie’)、(If’)、(Ig’)、(Ih’)、(Ii’)、(Ij’)、(Ik’)、(Im’)、(In’)、(Io’)、(II’)、(IIa’)、(IIb’)、(IIc’)、(IId’)、(IIe’)、(IIf’)、(IIg’)、(IIh’)、(IIi’)、(IIj’)、(Ia”)、(Ib”)、(Ic”)、(Id”)、(Ie”)、(If”)、(Ig”)、(Ih”)、(Ii”)、(Ij”)、(Ik”)、(Im”)、(In”)、(Io”)、(II”)、(IIa”)、(IIb”)、(IIc”)、(IId”)、(IIe”)、(IIf”)、(IIg”)、(IIh”)、(IIi”)、(IIj”)、(Ia”’)、(Ib”’)、(Ic”’)、(Id”’)、(Ie”’)、(If”’)、(Ig”’)、(Ih”’)、(Ii”’)、(Ij”’)、(Ik”’)、(Im”’)、(In”’)、(Io”’)、(II”’)、(IIa”’)、(IIb”’)、(IIc”’)、(IId”’)、(IIe”’)、(IIf”’)、(IIg”’)、(IIh”’)、(IIi”’)、(IIj”’)、(Iha)、(Ihb)、(Ihc)、(Ihd)、(Ihe)、(Ihf)、(Iha’)、(Ihb’)、(Ihc’)、(Ihd’)、(Ihe’)、(Ihf’)、(Iha”)、(Ihb”)、(Ihc”)、(Ihd”)、(Ihe”)、(Ihf”)、(Iha”’)、(Ihb”’)、(Ihc”’)、(Ihd”’)、(Ihe”’)、(Ihf”’)、(Ihg)、(Ihh)、(Ihi)、(Ihj)、(Ihk)、(Ihl)、(Ihm)、(Ihn)、(Ia’1)、(Ic’1)、(Ie’1)、(If’1)、(Ig’1)、(Ih’1)、(Ii’1)、(Ij’1)、(Ik’1)、(Im’1)、(In’1)、(Io’1)、(II’1)、(IIa’1)、(IIb’1)、(IIc’1)、(IId’1)、(IIe’1)、(IIf’1)、(IIg’1)、(IIh’1)、(IIi’1)、(Iha1)、(Ihd1)、(Iha’1)、(Ihd’1)、(Iha”1)、(Ihd”1)、(Ihc”’1)、(Ihf”’1)、(Ihg1)、(Ihj1)、(Ihm1)、(Ihn1)、(Ie2)、(Ie3)、(Ie4)、(Ie5)、(IIg1)、(IIi1)、(IIh1)、(IIc1)、(II1)、(II2)、(IIh2)、(IIg1)、(II3)或(Ih2)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述癌症是选自以下中的一种或多种癌症：慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性髓样白血病(AML)、T细胞急性淋巴母细胞性白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴母细胞性白血病(B-ALL)和/或急性淋巴母细胞性白血病(ALL)。
本文公开的任何治疗方法都可单独地或与另一疗法或另一剂组合或联合施用。就“组合”来说，其意在包括(a)配制含有主题化合物以及另一剂的主题组合物，以及(b)与另一剂分开使用主题组合物作为总体治疗方案。就“联合”来说，其意指另一疗法或剂与包含本文公开的化合物的主题组合物同时、并行或依序(没有特定的时间限制)施用，其中这种联合施用提供治疗性效果。
在一些实施方案中，主题治疗方法与手术、细胞疗法、化学疗法、放射和/或免疫抑制剂组合。另外，本公开的组合物可与其他治疗剂组合，诸如其他抗癌剂、抗过敏剂、抗恶心剂(或止吐剂)、止痛剂、细胞保护剂、免疫刺激剂以及它们的组合。
在一个实施方案中，主题治疗方法与化学治疗剂组合。
示例性化学治疗剂包括蒽环霉素(anthracycline)(例如多柔比星(doxorubicin)(例如脂质体多柔比星))、长春花生物碱(例如长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine))、烷基化剂(例如环磷酰胺(cyclophosphamide)、达卡巴嗪(decarbazine)、美法仑(melphalan)、异环磷酰胺(ifosfamide)、替莫唑胺(temozolomide))、免疫细胞抗体(例如阿来珠单抗(alemtuzamab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、利妥昔单抗(rituximab)、奥法木单抗(ofatumumab)、托西莫单抗(tositumomab)、布妥昔单抗(brentuximab))、抗代谢物(包括例如叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂(例如氟达拉滨(fludarabine)))、TNFR糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)激动剂、蛋白酶体抑制剂(例如阿克拉霉素A(aclacinomycin A)、胶霉毒素(gliotoxin)或硼替佐米(bortezomib))、免疫调节剂诸如沙利度胺(thalidomide)或沙利度胺衍生物(例如来那度胺(lenalidomide))。考虑用于组合使用的附加化学治疗剂包括白消安(busulfan)
Figure BDA0004205568180002481
白消安注射剂
Figure BDA0004205568180002482
克拉屈滨(cladribine)
Figure BDA0004205568180002483
环磷酰胺(
Figure BDA0004205568180002484
或
Figure BDA0004205568180002485
)、阿糖胞苷(cytarabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)
Figure BDA0004205568180002486
阿糖胞苷脂质体注射剂
Figure BDA0004205568180002487
盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)
Figure BDA0004205568180002491
柠檬酸柔红霉素脂质体注射剂
Figure BDA0004205568180002492
地塞米松(dexamethasone)、盐酸多柔比星
Figure BDA0004205568180002493
依托泊苷(etoposide)
Figure BDA0004205568180002494
磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)
Figure BDA0004205568180002495
、羟基脲(hydroxyurea)
Figure BDA0004205568180002496
伊达比星(Idarubicin)
Figure BDA0004205568180002497
米托蒽醌(mitoxantrone)
Figure BDA0004205568180002498
奥佐米星吉妥珠单抗(Gemtuzumab Ozogamicin)
Figure BDA0004205568180002499
阿那曲唑(anastrozole)
Figure BDA00042055681800024910
比卡鲁胺(bicalutamide)
Figure BDA00042055681800024911
硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)
Figure BDA00042055681800024912
白消安注射剂
Figure BDA00042055681800024913
卡培他滨(capecitabine)
Figure BDA00042055681800024914
N4-戊氧基羰基-5-脱氧-5-氟胞苷、卡铂(carboplatin)
Figure BDA00042055681800024915
卡莫司汀(carmustine)
Figure BDA00042055681800024916
苯丁酸氮芥(chlorambucil)
Figure BDA00042055681800024917
顺铂(cisplatin)
Figure BDA00042055681800024918
达卡巴嗪
Figure BDA00042055681800024919
更生霉素(dactinomycin)(放线菌素D(Actinomycin D)、可美净(Cosmegan))、地塞米松、多西他赛(docetaxel)
Figure BDA00042055681800024920
5-氟尿嘧啶
Figure BDA00042055681800024921
氟他胺(flutamide)
Figure BDA00042055681800024922
替扎他滨(tezacitibine)、吉西他滨(Gemcitabine)(二氟脱氧胞苷)、异环磷酰胺
Figure BDA00042055681800024923
伊立替康(irinotecan)
Figure BDA00042055681800024924
L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)
Figure BDA00042055681800024925
甲酰四氢叶酸钙(leucovorin calcium)、美法仑
Figure BDA00042055681800024926
6-巯基嘌呤
Figure BDA00042055681800024927
甲氨蝶呤(methotrexate)
Figure BDA00042055681800024928
米托蒽醌
Figure BDA00042055681800024929
米洛他(mylotarg)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)
Figure BDA00042055681800024930
菲尼克斯(phoenix)(钇90/MX-DTPA)、喷司他汀(pentostatin)、以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入物(polifeprosan 20with carmustine implant)
Figure BDA00042055681800024931
柠檬酸他莫昔芬(tamoxifencitrate)
Figure BDA00042055681800024932
替尼泊苷(teniposide)
Figure BDA00042055681800024933
6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)、噻替派(thiotepa)、替拉扎明(tirapazamine)
Figure BDA00042055681800024934
、注射用盐酸拓扑替康(topotecan hydrochloride for injection)
Figure BDA00042055681800024935
长春花碱
Figure BDA00042055681800024936
长春新碱
Figure BDA00042055681800024937
和长春瑞滨
Figure BDA00042055681800024938
用于与本发明的化合物组合的受到特别关注的抗癌剂包括：蒽环霉素；烷基化剂；抗代谢物；抑制钙依赖性磷酸酶钙调神经磷酸酶(calcineurin)或p70S6激酶FK506)或抑制p70S6激酶的药物；mTOR抑制剂；免疫调节剂；蒽环霉素；长春花生物碱；蛋白酶体抑制剂；GITR激动剂；蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂；CDK4激酶抑制剂；BTK抑制剂；MKN激酶抑制剂；DGK激酶抑制剂；或溶瘤性病毒。
示例性抗代谢物包括但不限于嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)：甲氨蝶呤
Figure BDA0004205568180002501
5-氟尿嘧啶
Figure BDA0004205568180002502
氟尿苷(floxuridine)
Figure BDA0004205568180002503
阿糖胞苷(
Figure BDA0004205568180002504
塔拉滨PFS(TarabinePFS))、6-巯基嘌呤
Figure BDA0004205568180002505
)、6-硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤
Figure BDA0004205568180002506
)、磷酸氟达拉滨
Figure BDA0004205568180002507
喷司他汀
Figure BDA0004205568180002508
培美曲塞(pemetrexed)
Figure BDA0004205568180002509
雷替曲塞(raltitrexed)
Figure BDA00042055681800025010
克拉屈滨(cladribine)
Figure BDA00042055681800025011
氯法拉滨(clofarabine)
Figure BDA00042055681800025012
阿扎胞苷(azacitidine)
Figure BDA00042055681800025013
地西他滨(decitabine)和吉西他滨
Figure BDA00042055681800025014
优选的抗代谢物包括阿糖胞苷、氯法拉滨和氟达拉滨。
示例性烷基化剂包括但不限于氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸酯、亚硝基脲和三氮烯)：尿嘧啶氮芥(Aminouracil
Figure BDA00042055681800025015
Figure BDA00042055681800025016
Figure BDA00042055681800025017
Uracil nitrogen
Figure BDA00042055681800025018
Figure BDA00042055681800025019
)、N,N-二(2-氯乙基)甲胺(chlormethine)
Figure BDA00042055681800025020
环磷酰胺(
Figure BDA00042055681800025021
Figure BDA00042055681800025022
RevimmuneTM)、异环磷酰胺
Figure BDA00042055681800025023
美法仑
Figure BDA00042055681800025024
苯丁酸氮芥
Figure BDA00042055681800025025
哌泊溴烷(pipobroman)
Figure BDA00042055681800025026
三亚乙基蜜胺(triethylenemelamine)
Figure BDA00042055681800025027
Figure BDA00042055681800025028
三亚乙基硫代磷酸胺(triethylenethiophosphoramine)、替莫唑胺(Temozolomide)
Figure BDA00042055681800025029
噻替派(thiotepa)
Figure BDA00042055681800025030
白消安
Figure BDA00042055681800025031
卡莫司汀
Figure BDA00042055681800025032
洛莫司汀(lomustine)
Figure BDA00042055681800025033
链脲霉素(streptozocin)
Figure BDA00042055681800025034
和达卡巴嗪
Figure BDA00042055681800025035
额外示例性烷基化剂包括但不限于奥沙利铂(Oxaliplatin)
Figure BDA00042055681800025036
替莫唑胺(
Figure BDA00042055681800025037
和
Figure BDA0004205568180002511
)；更生霉素(也被称为放线菌素-D，
Figure BDA0004205568180002512
)；美法仑(也被称为L-PAM、L-溶肉瘤素(L-sarcolysin)和苯丙氨酸氮芥，
Figure BDA0004205568180002513
)；六甲蜜胺(Altretamine)(也被称为六甲基蜜胺(HMM)，
Figure BDA0004205568180002514
)；卡莫司汀
Figure BDA0004205568180002515
苯达莫司汀(Bendamustine)
Figure BDA0004205568180002516
白消安(
Figure BDA0004205568180002517
和
Figure BDA0004205568180002518
)；卡铂
Figure BDA0004205568180002519
洛莫司汀(也被称为CCNU，
Figure BDA00042055681800025125
)；顺铂(Cisplatin)(也被称为CDDP，
Figure BDA00042055681800025110
和
Figure BDA00042055681800025111
-AQ)；苯丁酸氮芥
Figure BDA00042055681800025112
环磷酰胺(
Figure BDA00042055681800025113
和
Figure BDA00042055681800025114
)；达卡巴嗪(也被称为DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，
Figure BDA00042055681800025115
)；六甲蜜胺(也被称为六甲基蜜胺(HMM)，
Figure BDA00042055681800025116
)；异环磷酰胺
Figure BDA00042055681800025117
泼尼莫司汀(Prednumustine)；丙卡巴肼(Procarbazine)
Figure BDA00042055681800025118
二氯甲基二乙胺(也被称为氮芥、莫司汀(mustine)和盐酸二氯甲基二乙胺(mechloroethaminehydrochloride)，
Figure BDA00042055681800025119
)；链脲霉素
Figure BDA00042055681800025120
噻替派(也被称为硫代磷酰胺(thiophosphoamide)、TESPA和TSPA，
Figure BDA00042055681800025121
)；环磷酰胺
Figure BDA00042055681800025122
Figure BDA00042055681800025123
以及盐酸苯达莫司汀(Bendamustine HCl)
Figure BDA00042055681800025124
在一方面，本文提供的组合物可与放射疗法诸如放射组合施用。全身放射可以以12Gy施用。放射剂量可包括用于包括健康组织的全身的12Gy累积剂量。放射剂量可包括5Gy至20Gy。放射剂量可为5Gy、6Gy、7Gy、8Gy、9Gy、10Gy、11Gy、12、Gy、13Gy、14Gy、15Gy、16Gy、17Gy、18Gy、19Gy或多达20Gy。放射可为全身放射或部分身体放射。在放射是全身放射的情况下，它可能是均匀的或不均匀的。举例来说，当放射可能不是均匀的时，身体的较窄区域诸如颈部相比于较宽区域诸如臀部可能接受较高剂量。
当合乎需要时，免疫抑制剂可与主题治疗方法联合使用。示例性免疫抑制剂包括但不限于环孢菌素(cyclosporin)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)、甲氨蝶呤、霉酚酸酯(mycophenolate)和FK506、抗体或其他免疫净化剂(immunoablative agent)诸如坎帕斯(CAMPATH)、抗CD3抗体(例如莫罗莫那(muromonab)、奥昔珠单抗(otelixizumab))或其他抗体疗法、细胞毒素(cytoxin)、氟达拉滨、环孢菌素、FK506、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸(mycophenolic acid)、类固醇、FR901228、细胞因子和照射、肽疫苗以及它们的任何组合。根据本公开的主题，以上描述的各种方法可包括施用至少一种免疫调节剂。在某些实施方案中，至少一种免疫调节剂选自免疫刺激剂、检查点免疫阻断剂(例如免疫检查点基因诸如PD-1、PD-L1、CTLA-4、IDO、TIM3、LAG3、TIGIT、BTLA、VISTA、ICOS、KIR和CD39的阻断剂或抑制剂)、放射治疗剂、化学治疗剂以及它们的组合。在一些实施方案中，免疫刺激剂选自IL-12、激动剂共刺激性单克隆抗体以及它们的组合。在一个实施方案中，免疫刺激剂是IL-12。在一些实施方案中，激动剂共刺激性单克隆抗体选自抗4-lBB抗体(例如乌瑞利尤单抗(urelumab)、PF-05082566)、抗OX40抗体(泊加利珠单抗(pogalizumab)、他利昔珠单抗(tavolixizumab)、PF-04518600)、抗ICOS抗体(BMS986226、MEDI-570、GSK3359609、JTX-2011)以及它们的组合。在一个实施方案中，激动剂共刺激性单克隆抗体是抗4-l BB抗体。在一些实施方案中，检查点免疫阻断剂选自抗PD-L1抗体(阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维利尤单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)、BMS-936559)、抗CTLA-4抗体(例如曲美木单抗(tremelimumab)、伊匹木单抗(ipilimumab))、抗PD-1抗体(例如帕博利珠单抗(pembrolizumab)、纳武利尤单抗(nivolumab))、抗LAG3抗体(例如C9B7W、410C9)、抗B7-H3抗体(例如DS-5573a)、抗TIM3抗体(例如F38-2E2)以及它们的组合。在一个实施方案中，检查点免疫阻断剂是抗PD-L1抗体。在一些情况下，本公开的化合物可与骨髓移植、使用化学治疗剂诸如氟达拉滨、外部射束放射疗法(XRT)、环磷酰胺或抗体诸如OKT3或坎帕斯的T细胞净化疗法联合(例如在其之前、与其同时或在其之后)施用至对象。在一些情况下，可在手术之前或之后施用经扩增的细胞。或者，包含本文所述的化合物的组合物可与免疫刺激剂一起施用。免疫刺激剂可为疫苗、集落刺激剂、干扰素、白介素、病毒、抗原、共刺激剂、免疫原性剂、免疫调节剂或免疫治疗剂。免疫刺激剂可为细胞因子诸如白介素。一种或多种细胞因子可与本文提供的经修饰细胞一起引入。细胞因子可用于加强经修饰T淋巴细胞(包括继承性转移的肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞)的功能以在肿瘤微环境内扩增。在一些情况下，IL-2可用于促进本文所述的经修饰细胞的扩增。还可采用诸如IL-15的细胞因子。还可利用免疫治疗领域中的其他相关细胞因子，诸如IL-2、IL-7、IL-12、IL-15、IL-21或它们的任何组合。白介素可为IL-2或阿地白介素(aldeskeukin)。阿地白介素可以低剂量或高剂量施用。高剂量阿地白介素方案可涉及当耐受时以约0.037mg/kg(600,000IU/kg)每8小时静脉内施用阿地白介素，持续至多约14次剂量。免疫刺激剂(例如阿地白介素)可在细胞施用之后24小时内施用。免疫刺激剂(例如阿地白介素)可在细胞输注之后约每8小时在约15分钟内以输液形式施用，持续至多约4天。免疫刺激剂(例如阿地白介素)可以约100,000IU/kg、200,000IU/kg、300,000IU/kg、400,000IU/kg、500,000IU/kg、600,000IU/kg、700,000IU/kg、800,000IU/kg、900,000IU/kg或至多约1,000,000IU/kg的剂量施用。在一些情况下，阿地白介素可以约100,000IU/kg至300,000IU/kg、300,000IU/kg至500,000IU/kg、500,000IU/kg至700,000IU/kg、700,000IU/kg至约1,000,000IU/kg的剂量施用。
在一些实施方案中，本文中的能够结合Ras蛋白(例如KRAS)以调节此Ras蛋白的活性的任何化合物都可与一种或多种药理活性剂组合或联合施用，所述一种或多种药理活性剂包括(1)MEK(例如MEK1、MEK2)或其突变体的抑制剂(例如曲美替尼(trametinib)、可美替尼(cobimetinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞美替尼(refametinib))；(2)表皮生长因子受体(EGFR)和/或其突变体的抑制剂(例如阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、帕尼单抗(panitumumab)、奥希替尼(osimertinib)、奥莫替尼(olmutinib)、EGF-816)；(3)免疫治疗剂(例如检查点免疫阻断剂，如本文所公开)；(4)紫杉烷(taxane)(例如太平洋紫杉醇、多西他赛)；(5)抗代谢物(例如抗叶酸剂诸如甲氨蝶呤、雷替曲塞、嘧啶类似物诸如5-氟尿嘧啶(5-FU)、核糖核苷和脱氧核糖核苷类似物、卡培他滨和吉西他滨、嘌呤和腺苷类似物诸如巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈滨和喷司他汀、阿糖胞苷(ara C)、氟达拉滨)；(6)FGFR1和/或FGFR2和/或FGFR3和/或其突变体的抑制剂(例如尼达尼布(nintedanib))；(7)有丝分裂激酶抑制剂(例如CDK4/6抑制剂，诸如像帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib))；(8)抗血管生成药物(例如抗VEGF抗体，诸如像贝伐珠单抗(bevacizumab))；(9)拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)诸如像依托泊苷和凡毕复(etopophos)、替尼泊苷、安吖啶(amsacrin)、拓扑替康、伊立替康、米托蒽醌)；(10)含铂化合物(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂)；(11)ALK和/或其突变体的抑制剂(例如克唑替尼(crizotinib)、阿来替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布吉替尼(brigatinib))；(12)c-MET和/或其突变体的抑制剂(例如K252a、SU11274、PHA665752、PF2341066)；(13)BCR-ABL和/或其突变体的抑制剂(例如伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib))；(14)ErbB2(Her2)和/或其突变体的抑制剂(例如阿法替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab))；(15)AXL和/或其突变体的抑制剂(例如R428、安姆伐替尼(amuvatinib)、XL-880)；(16)NTRK1和/或其突变体的抑制剂(例如梅沙替尼(Merestinib))；(17)RET和/或其突变体的抑制剂(例如BLU-667、乐伐替尼(Lenvatinib))；(18)A-Raf和/或B-Raf和/或C-Raf和/或其突变体的抑制剂(RAF-709、LY-3009120)；(19)ERK和/或其突变体的抑制剂(例如优立替尼(ulixertinib))；(20)MDM2抑制剂(例如HDM-201、NVP-CGM097、RG-71 12、MK-8242、RG-7388、SAR405838、AMG-232、DS-3032、RG-7775、APG-115)；(21)mTOR的抑制剂(例如雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、地磷莫司(ridaforolimus))；(22)BET的抑制剂(例如I-BET 151、I-BET762、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奥利农(olionon)、RVX-208、ABBC-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645)；(23)IGF1/2和/或IGF1-R的抑制剂(例如珍妥珠单抗(xentuzumab)、MEDI-573)；(24)CDK9的抑制剂(例如DRB、黄酮吡醇(flavopiridol)、CR8、AZD 5438、普伐拉诺B(purvalanol B)、AT7519、迪那西尼(dinaciclib)、SNS-032)；(25)法尼基(farnesyl)转移酶的抑制剂(例如替吡法尼(tipifarnib))；(26)SHIP通路的抑制剂，包括SHIP2抑制剂(例如6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺)以及SHIP1抑制剂；(27)SRC的抑制剂(例如达沙替尼(dasatinib))；(28)JAK的抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib))；(29)PARP抑制剂(例如奥拉帕尼(Olaparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、塔佐帕尼(Talazoparib))，(30)BTK抑制剂(例如依布替尼(Ibrutinib)、阿卡替尼(Acalabrutinib)、泽布替尼(Zanubrutinib))，(31)ROS1抑制剂(例如恩曲替尼)，(32)FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl或AKT的抑制剂或(33)KrasG12C突变体的抑制剂(例如包括但不限于AMG510、MRTX849和结合至Kras的半胱氨酸残基12的任何共价抑制剂，这些化合物的结构是公开已知的)(例如如US20180334454、US20190144444、US20150239900、US10246424、US20180086753、WO2018143315、WO2018206539、WO20191107519、WO2019141250、WO2019150305、US9862701、US20170197945、US20180086753、US10144724、US20190055211、US20190092767、US20180127396、US20180273523、US10280172、US20180319775、US20180273515、US20180282307、US20180282308、WO2019051291、WO2019213526、WO2019213516、WO2019217691、WO2019241157、WO2019217307、WO2020047192、WO2017087528、WO2018218070、WO2018218069、WO2018218071、WO2020027083、WO2020027084、WO2019215203、WO2019155399、WO2020035031、WO2014160200、WO2018195349、WO2018112240、WO2019204442、WO2019204449、WO2019104505、WO2016179558、WO2016176338或相关专利和申请中所述的Ras G12C抑制剂，所述专利中的每一者通过引用以它的整体并入本文)，(34)SHC抑制剂(例如PP2、AID371185)，(35)GAB抑制剂(例如GAB-0001)，(36)GRB抑制剂，(37)PI-3激酶抑制剂(例如艾代拉利西布(Idelalisib)、库潘利西布(Copanlisib)、杜韦利西布(Duvelisib)、阿培利西布(Alpelisib)、塔塞利西布(Taselisib)、哌立福辛(Perifosine)、布帕利西布(Buparlisib)、厄布利西布(Umbralisib)、NVP-BEZ235-AN)，(38)MARPK抑制剂，(39)CDK4/6(例如帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib))，或(40)MAPK抑制剂(例如VX-745、VX-702、RO-4402257、SCIO-469、BIRB-796、SD-0006、PH-797804、AMG-548、LY2228820、SB-681323、GW-856553、RWJ67657、BCT-197)，或(41)SHP通路的抑制剂，包括SHP2抑制剂(例如6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)吡嗪-2-胺、RMC-4630、TNO155
Figure BDA0004205568180002561
JAB-3068
Figure BDA0004205568180002562
IACS-13909/BBP-398
Figure BDA0004205568180002563
SHP099
Figure BDA0004205568180002564
ERAS-601和RMC-4550
Figure BDA0004205568180002565
以及SHP1抑制剂。在一些实施方案中，本文中的能够结合Ras蛋白(例如Kras)以调节此Ras蛋白的活性的任何化合物都可与一种或多种检查点免疫阻断剂(例如抗PD-1和/或抗PD-L1抗体、抗CLTA-4抗体)组合或联合施用。在一些实施方案中，本文中的能够结合Ras蛋白(例如KRAS)以调节此Ras蛋白的活性的任何化合物都可与一种或多种药理活性剂组合或联合施用，所述一种或多种药理活性剂包括针对一种或多种选自以下的靶标的抑制剂：MEK、表皮生长因子受体(EGFR)、FGFR1、FGFR2、FGFR3、有丝分裂激酶、拓扑异构酶、ALK、c-MET、ErbB2、AXL、NTRK1、RET、A-Raf、B-Raf、C-Raf、ERK、MDM2、mTOR、BET、IGF1/2、IGF1-R、CDK9、SHIP1、SHIP2、SHP2、SRC、JAK、PARP、BTK、FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl、AKT、KrasG12C突变体和ROS1。当需要时，附加的剂可为针对一种或多种选自以下的靶标的抑制剂：MEK、表皮生长因子受体(EGFR)、FGFR1、FGFR2、FGFR3、有丝分裂激酶、拓扑异构酶、ALK、c-MET、ErbB2、AXL、NTRK1、RET、A-Raf、B-Raf、C-Raf、ERK、MDM2、mTOR、BET、IGF1/2、IGF1-R、CDK9、SHP2、SRC、JAK、PARP、BTK、FLT3、HDAC、VEGFR、PDGFR、LCK、Bcr-Abl、AKT、KrasG12C突变体和ROS1。在一些实施方案中，本文中的能够结合Ras蛋白(例如KRAS、突变型Ras蛋白)以调节此Ras蛋白(例如突变型Ras蛋白诸如G12D突变型KRas蛋白)的活性的任何化合物都可与一种或多种附加药理活性剂组合或联合施用，所述一种或多种附加药理活性剂包括SOS(例如SOS1、SOS2)或其突变体的抑制剂。在实施方案中，与本文所述的化合物(例如能够结合Ras蛋白的化合物)组合或联合施用的附加药理活性剂是SOS(例如SOS1、SOS2)的抑制剂。在实施方案中，与本文所述的化合物(例如能够结合Ras蛋白的化合物)组合或联合施用的附加药理活性剂是SOS(例如SOS1、SOS2)的抑制剂。在实施方案中，与本文所述的化合物(例如能够结合Ras蛋白的化合物)组合或联合施用的附加药理活性剂是选自以下的SOS(例如SOS1、SOS2)的抑制剂：RMC-5845、BI-3406
Figure BDA0004205568180002581
BI-1701963和BAY 293
Figure BDA0004205568180002582
在实施方案中，与本文所述的化合物(例如能够结合Ras蛋白的化合物)组合或联合施用的附加药理活性剂是WO2021092115、WO2018172250、WO2019201848、WO2019122129、WO2018115380、WO2021127429、WO2020180768或WO2020180770中所述的SOS(例如SOS1、SOS2)的抑制剂，所述专利全都出于所有目的通过引用以它们的整体并入本文中。
在组合疗法中，本文提供的化合物和一种或多种其他抗癌剂可同时、并行或依序施用，没有特定的时间限制，其中这种施用在患者的身体中提供两种化合物的治疗有效水平。
在一些实施方案中，本公开的化合物和一种或多种其他抗癌剂通常通过输注或口服以任何顺序依序施用。给药方案可视疾病的分期、患者的身体健康水平、单个药物的安全性概况和单个药物的耐受性以及为施用组合的主治医师和医学从业者(们)所熟知的其他准则而变化。视用于治疗的特定周期而定，本发明的化合物和一种或多种其他抗癌剂可在彼此相隔数分钟、数小时、数天或甚至数周内来施用。此外，周期可包括在治疗周期期间，相比于另一药物，更经常施用一种药物，以及每次施用药物时以不同剂量施用。
抗生素可作为治疗方案的部分而施用至对象。抗生素可以治疗有效剂量施用。抗生素可杀灭细菌或抑制细菌的生长。抗生素可为可靶向广泛范围的细菌的广谱抗生素。第3或第4代广谱抗生素可为头孢菌素(cephalosporin)或喹诺酮(quinolone)。抗生素还可为可靶向特定类型的细菌的窄谱抗生素。抗生素可靶向细菌细胞壁，诸如青霉素(penicillin)和头孢菌素。抗生素可靶向细胞膜，诸如多粘菌素(polymyxin)。抗生素可干扰必需的细菌酶，诸如抗生素：利福霉素(rifamycin)、闰年霉素(lipiarmycin)、喹诺酮和磺酰胺。抗生素还可为蛋白质合成抑制剂，诸如大环内酯(macrolide)、林可酰胺(lincosamide)和四环素(tetracycline)。抗生素还可为环状脂肽诸如达托霉素(daptomycin)、甘氨酰环素(glycylcycline)诸如替加环素(tigecycline)、噁唑烷酮(oxazolidione)诸如利奈唑胺(linezolid)和闰年霉素诸如非达霉素(fidaxomicin)。在一些情况下，抗生素可为第1代、第2代、第3代、第4代或第5代。第一代抗生素可具有窄谱。第1代抗生素的实例可为青霉素(青霉素G或青霉素V)、头孢菌素(头孢唑林(Cephazolin)、头孢噻吩(Cephalothin)、头孢匹林(Cephapirin)、头孢氨苄(Cephalethin)、头孢拉啶(Cephradin)或头孢羟氨苄(Cephadroxin))。在一些情况下，抗生素可为第2代。第2代抗生素可为青霉素(阿莫西林(Amoxicillin)或氨苄青霉素(Ampicillin))、头孢菌素(头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢孟多(Cephamandole)、头孢西丁(Cephoxitin)、头孢克洛(Cephaclor)、头孢丙烯(Cephrozil)、氯碳头孢(Loracarbef))。在一些情况下，抗生素可为第3代。第3代抗生素可为青霉素(羧苄西林(carbenicillin)和替卡西林(ticarcillin))或头孢菌素(头孢克肟(Cephixime)、头孢曲松(Cephtriaxone)、头孢噻肟(Cephotaxime)、头孢唑肟(Cephtizoxime)和头孢他啶(Cephtazidime))。抗生素还可为第4代抗生素。第4代抗生素可为头孢吡肟(Cephipime)。抗生素还可为第5代。第5代抗生素可为头孢洛林(Cephtaroline)或头孢吡普(Cephtobiprole)。
在一些情况下，抗病毒剂可作为治疗方案的部分而施用。在一些情况下，疱疹病毒预防剂可作为治疗方案的部分而施用至对象。疱疹病毒预防剂可为伐昔洛韦(valacyclovir)(维德思(Valtrex))。维德思可口服用于预防在HSV血清学阳性对象中发生疱疹病毒感染。它可以以500mg片剂提供。伐昔洛韦可以以治疗有效量施用。
在一些情况下，治疗方案可根据对象的体重来给药。在被确定为肥胖(BMI>35)的对象中，可能需要利用实际重量。BMI通过以下计算：BMI＝重量(kg)/[身高(m)]2。
体重对于男子来说可计算为50kg+2.3*(超过60英寸的英寸数)，或对于女子来说可计算为45.5kg+2.3(超过60英寸的英寸数)。对于超过他们的理想体重的20％的对象，可计算调整体重。调整体重可为理想体重+(0.4×(实际体重–理想体重))的总和。在一些情况下，体表面积可用于计算剂量。体表面积(BSA)可通过以下计算：BSA(m2)＝√身高(cm)*重量(kg)/3600。
在一些实施方案中是一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，由此调节所述Ras蛋白的所述活性。在一些实施方案中是一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，其中所述调节包括抑制所述Ras蛋白活性。在一些实施方案中是一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，其中所述Ras蛋白是K-Ras蛋白。在一些实施方案中是一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，其中所述Ras蛋白是G12D或G12V突变型K-Ras。在一些实施方案中是一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，其中所述Ras蛋白是G12D突变型K-Ras。在一些实施方案中是一种调节Ras蛋白的活性的方法，所述方法包括使Ras蛋白与有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，其中所述Ras蛋白是G12V突变型K-Ras。
在一些实施方案中，提供了一种通过使细胞与本公开的化合物接触来降低所述细胞中Ras信号传导输出的方法。Ras信号传导的降低可通过以下一项或多项来证明：(i)GDP结合的Ras蛋白的稳态水平增加；(ii)磷酸化的AKTs473降低，(iii)磷酸化的ERKT202/y204降低，(iv)磷酸化的S6S235/236降低，以及(v)Ras驱动的肿瘤细胞(例如源于肿瘤细胞系的那些)的细胞生长降低(例如抑制)。在一些情况下，Ras信号传导输出的降低可通过以上(i)-(v)中的两项、三项、四项或全部来证明。在一些实施方案中，相较于未用主题化合物处理的对照，(i)-(v)中的任何一项或多项的降低可为0.1倍、0.2倍、0.3倍、0.4倍、0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、60倍、70倍、80倍、90倍、100倍、200倍、300倍、400倍、500倍、600倍、700倍、800倍、900倍、1000倍、2000倍、3000倍、4000倍、5000倍或更多。细胞生长的降低可使用肿瘤细胞或细胞系来证明。肿瘤细胞系可源于一种或多种组织例如胰腺、肺、卵巢、胆道、肠(例如小肠、大肠(即结肠))、子宫内膜、胃、造血组织(例如淋巴样组织)等中的肿瘤。具有K-Ras突变的肿瘤细胞系的实例可包括但不限于A549(例如K-Ras G12S)、AGS(例如K-Ras G12D)、ASPC1(例如K-Ras G12D)、Calu-6(例如K-Ras Q61K)、CFPAC-1(例如K-Ras G12V)、CL40(例如K-RasG12D)、COLO678(例如K-Ras G12D)、COR-L23(例如K-Ras G12V)、DAN-G(例如K-Ras G12V)、GP2D(例如K-Ras G12D)、GSU(例如K-Ras G12F)、HCT116(例如K-Ras G13D)、HEC1A(例如K-Ras G12D)、HEC1B(例如K-Ras G12F)、HEC50B(例如K-Ras G12F)、HEYA8(例如K-Ras G12D或G13D)、HPAC(例如K-Ras G12D)、HPAFII(例如K-Ras G12D)、HUCCT1(例如K-Ras G12D)、KARPAS620(例如K-Ras G13D)、KOPN8(例如K-Ras G13D)、KP-3(例如K-Ras G12V)、KP-4(例如K-Ras G12D)、L3.3(例如K-Ras G12D)、LoVo(例如K-Ras G13D)、LS180(例如K-RasG12D)、LS513(例如K-Ras G12D)、MCAS(例如K-Ras G12D)、NB4(例如K-Ras A18D)、NCI-H1355(例如K-Ras G13C)、NCI-H1573(例如K-Ras G12A)、NCI-H1944(例如K-Ras G13D)、NCI-H2009(例如K-Ras G12A)、NCI-H441(例如K-Ras G12V)、NCI-H747(例如K-Ras G13D)、NOMO-1(例如K-Ras G12D)、OV7(例如K-Ras G12D)、PANC0203(例如K-Ras G12D)、PANC0403(例如K-Ras G12D)、PANC0504(例如K-Ras G12D)、PANC0813(例如K-Ras G12D)、PANC1(例如K-Ras G12D)、Panc-10.05(例如K-Ras G12D)、PaTu-8902(例如K-Ras G12V)、PK1(例如K-Ras G12D)、PK45H(例如K-Ras G12D)、PK59(例如K-Ras G12D)、SK-CO-1(例如K-Ras G12V)、SKLU1(例如K-Ras G12D)、SKM-1(例如K-Ras K117N)、SNU1(例如K-Ras G12D)、SNU1033(例如K-Ras G12D)、SNU1197(例如K-Ras G12D)、SNU407(例如K-Ras G12D)、SNU410(例如K-RasG12D)、SNU601(例如K-Ras G12D)、SNU61(例如K-Ras G12D)、SNU8(例如K-Ras G12D)、SNU869(例如K-Ras G12D)、SNU-C2A(例如K-Ras G12D)、SU.86.86(例如K-Ras G12D)、SUIT2(例如K-Ras G12D)、SW1990(例如K-Ras G12D)、SW403(例如K-Ras G12V)、SW480(例如K-RasG12V)、SW620(例如K-Ras G12V)、SW948(例如K-Ras Q61L)、T3M10(例如K-Ras G12D)、TCC-PAN2(例如K-Ras G12R)、TGBC11TKB(例如K-Ras G12D)和MIAPa-Ca(例如MIA Pa-Ca 2(例如K-Ras G12C))。
在一些实施方案中是一种由式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的Ras蛋白，其中相较于与所述化合物未结合的Ras蛋白，所述Ras蛋白的活性降低。
药物组合物和施用方法
本文所述的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以适合于施用的生物相容性形式施用至对象以治疗或预防疾病、病症或病况。本文所述的化合物的施用可以单独地或与药学上可接受的载剂组合以任何药理学形式进行，其中包括治疗有效量的式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在某些实施方案中，本文所述的化合物以纯化学品形式施用。在其他实施方案中，本文所述的化合物与药学上适合的或可接受的载剂(在本文中也被称为药学上适合的(或可接受的)赋形剂、生理上适合的(或可接受的)赋形剂、或生理上适合的(或可接受的)载剂)组合，所述药学上适合的或可接受的载体基于所选施用途径和标准药学实践来选择，如例如在Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,第21版MackPub.Co.,Easton,PA(2005))中所述。
因此，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。如果赋形剂可与组合物的其他成分相容，并且对组合物的接受者(即对象)无害，那么一种或多种赋形剂(或一种或多种载剂)是可接受的或适合的。
在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)、(Ik)、(Im)、(In)、(Io)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(IIe)、(IIf)、(IIg)、(IIh)、(IIi)或(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(I’)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ia)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ib)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ic)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Id)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ie)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(If)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ig)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ih)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Ik)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(Im)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIa)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIb)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIc)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IId)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIe)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIf)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIg)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIh)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIi)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中是一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的赋形剂和式(IIj)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在本文所述的方法的一些实施方案中，本文所述的化合物单独施用，或与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合以药物组合物形式施用。本文所述的化合物和组合物的施用可通过使得能够将化合物递送至作用部位的任何方法实现。这些方法包括但不限于通过经肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、胃肠外途径(注射或输注，包括动脉内、心脏内、真皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经黏膜、舌下、经颊和经表面(包括皮上、经皮肤、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、经阴道)施用来递送，但最适合的途径可取决于例如接受者的状况和病症。仅举例来说，本文所述的化合物可通过例如在手术期间局部输注、表面施加诸如乳膏剂或软膏剂、注射、导管或植入物来局部施用至需要治疗的区域。施用还可通过在患病组织或器官部位处直接注射来进行。
在本文所述的方法的一些实施方案中，适合于口服施用的药物组合物提供为离散单元，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，各自含有预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。在一些实施方案中，活性成分提供为大丸剂、药糖剂或糊剂。
可口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制得的推入-配合型(push-fit)胶囊以及由明胶和增塑剂诸如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在适合机器中压制任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分来制备。模制片剂可通过在适合机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕，并且被配制以便提供其中活性成分的缓慢或受控释放。用于口服施用的所有制剂在剂量方面都应适合于这种施用。推入-配合型胶囊可包含与填充剂诸如乳糖、粘合剂诸如淀粉、和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂掺混的活性成分。在软质胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮在适合液体诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖衣丸核心具有适合包衣。出于这个目的，可使用浓缩糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡伯波凝胶(carbopol gel)、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和适合有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或色素添加至片剂或糖衣丸包衣中以标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在本文所述的方法的一些实施方案中，药物组合物被配制用于通过注射例如通过弹丸式(bolus)注射或连续输注来胃肠外施用。用于注射的制剂可以以单位剂型提供，例如在安瓿中或在添加防腐剂的情况下在多次剂量容器中。组合物可采用诸如在油性或水性媒介物(vehicle)中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂(formulatory agent)，诸如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。组合物可提供在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)状态储存，仅需要在使用之前即刻添加无菌液体载剂，例如盐水或无菌无热原水。临时注射溶液剂和混浮剂可从先前描述的种类的无菌散剂、颗粒剂和片剂制备。
用于肠胃外施用的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液剂，该溶液剂可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和致使制剂与预定接受者的血液等张的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，该混悬剂可包括助悬剂和增稠剂。适合亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油诸如芝麻油，或合成脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射混悬剂可含有增加混悬剂的粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，混悬剂还可含有适合稳定剂或使化合物的溶解性增加以允许制备高度浓缩溶液的剂。
药物组合物还可被配制成储库制剂。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内植入)或通过肌肉内注射来施用。因此，举例来说，化合物可与适合聚合或疏水性物质(例如配制成在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或可被配制成微溶衍生物，例如配制成微溶盐。
实施例
以下实施例仅出于说明目的而提供，并且不限制本文提供的权利要求的范围。
除非另外指示，否则如本文所用，以下缩写应被理解为具有以下含义：
ACN或MeCN 乙腈
AcOH 乙酸
Ac 乙酰基
BINAP 2,2′-双(二苯基膦基)-1,1′-联萘
Bn 苯甲基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
i-Bu 异丁基
t-Bu 叔丁基
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf或dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC或EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱
Ms 甲磺酰基
NMR 核磁共振
Ph 苯基
iPr/i-Pr 异丙基
RP-HPLC 反相高压液相色谱法
rt 室温
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
TMS 三甲基甲硅烷基
TsOH/p-TsOH 对甲苯磺酸
实施例1：4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(1)的合成
Figure BDA0004205568180002701
向4-溴苯并[d]噻唑-2-胺(2g，8.81mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液中添加Boc2O(2.88g，13.21mmol，1.5eq)、TEA(2.66g，26.43mmol，3eq)和DMAP(107mg，0.88mmol，0.1eq)。在55℃下将所得溶液搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层浓缩，并且将残余物在硅胶柱上纯化以提供(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1-2)(1.7g)。ESI-MS m/z:327.99[M+H]+。
在0℃下，在氩气下，向(4-溴苯并[d]噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1-2)(1.7g，5.18mmol)在THF(30mL)中的溶液中分批添加NaH(60质量％，在石蜡油中，310mg，1.5eq)。将所得混合物搅拌10min，接着冷却至-78℃。向这个混合物中逐滴添加正丁基锂(2.5M，在己烷中，3.1mL，1.5eq)。在-78℃下将所得混合物搅拌25min。逐滴添加硼酸三异丙酯(4.25mL，3eq)。在-78℃下将所得混合物搅拌25min。使反应混合物升温至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤。将有机层浓缩，并且将残余物在硅胶柱上纯化以提供(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1-3)(714mg)。ESI-MS m/z:294.08[M+H]+。
在0℃下，向7-溴-2,4,6-三氯-8-氟喹唑啉(1-4)(5g，15.3mmol，1eq)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加TEA(4.63g，45.9mmol，3eq)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.84g，15.3mmol，1eq)。在0℃下将所得溶液搅拌1h。将混合物在二氯甲烷与水之间分配。将有机层浓缩，并且将残余物在硅胶柱上纯化，用乙酸乙酯/石油(1:4)洗脱，以提供4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-5)(6.5g)。ESI-MS m/z:478.00[M+H]+。
向4-(7-溴-2,6-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-5)(1.6g，3.32mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中添加KF(1.54g，26.56mmol，8eq)和(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(764mg，6.64mmol，2eq)。在120℃下，在氩气下，将所得混合物搅拌3h。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以提供(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-6)(960mg)。ESI-MS m/z:557.12[M+H]+。
向(S)-4-(7-溴-6-氯-8-氟-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-6)(100mg，0.58mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(2mL)中的溶液中添加(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)硼酸(1-3)(514mg，2.93mmol，1eq)、四(三苯基膦)钯(20mg，0.018mmol)和Na2CO3(57mg，0.54mmol)，并且在100℃下，在氩气下，将所得混合物搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以提供4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-7)(85mg)。ESI-MS m/z:727.27[M+H]+。
向4-(7-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并[d]噻唑-4-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1-7)(85mg)在DCM(6mL)中的溶液中添加TFA(2mL)，并且在室温下将所得溶液搅拌30min。将反应混合物浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，并且用NaHCO3水溶液碱化以将pH调整至约8。将混合物在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层浓缩。将残余物在硅胶柱上纯化以提供4-(6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺(化合物1)(8mg)。ESI-MS m/z:528.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,CD3OD):δ8.00(s,1H),7.77-7.75(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.24-7.22(m,2H),4.77-4.72(m,1H),4.19-4.17(m,4H),3.97-3.95(m,1H),3.76-3.73(m,1H),3.53-3.50(m,4H),3.37(s,1H),3.30-3.27(m,1H),3.11(s,3H),2.44-2.43(m,1H),2.23-2.20(m,1H),2.15-2.10(m,2H)。
以与以上对于化合物1所述类似的方式合成下表1中所示的化合物2-12。
表1
Figure BDA0004205568180002721
Figure BDA0004205568180002731
Figure BDA0004205568180002741
Figure BDA0004205568180002751
Figure BDA0004205568180002761
实施例2：Ras序列
人K-Ras4b(SEQ ID NO.1)：
Figure BDA0004205568180002762
实施例3：蛋白质表达
编码一种或多种目标蛋白质序列(例如其Kras片段、其突变变体等)和它的相应DNA序列的DNA表达构建体针对在大肠杆菌(E.coli)中表达加以优化，并且由例如LifeTechnologies的GeneArt Technology合成。在一些情况下，使目标蛋白质序列与标签(例如谷胱甘肽S-转移酶(GST)、组氨酸(His)或任何其他亲和标签)融合以有助于目标蛋白质的重组表达和纯化。这种标签可在纯化之后裂解。或者，这种标签可保持完整连接于目标蛋白质，并且可不干扰目标蛋白质的活性(例如靶标结合和/或磷酸化)。
所得表达构建体另外编码有(i)在5'和3'末端的att位点序列以使用例如Gateway技术亚克隆至各种目的载体中，以及(ii)烟草蚀刻病毒(TEV)蛋白酶位点以蛋白水解裂解一个或多个标签序列。应用的目的载体可以是提供GST标签与整合的目标基因的N末端融合的来自Novagen的pET载体系列(例如具有氨苄青霉素抗性基因)，和/或提供HIS标签与整合的基因的N末端融合的pET载体系列(例如具有氨苄青霉素抗性基因)。为了产生最终表达载体，将目标蛋白质的表达构建体克隆至应用的目的载体中的任一者中。将表达载体转化至大肠杆菌菌株例如BL21(DE3)中。在10L和1L发酵罐中进行经转化的菌株的培养以进行表达。使培养物例如在具有200μg/mL氨苄青霉素的极品肉汤培养基(Terrific Broth media)(MP Biomedicals，目录号1 13045032)中在37℃的温度下生长至0.6(OD600)的密度，转变至约27℃的温度(对于K-Ras表达载体)，用100mM IPTG诱导表达，并且进一步培养24小时。在培养之后，通过离心收集经转化的大肠杆菌细胞，并且将所得团块悬浮在如以下提供的裂解缓冲液中，并且经由三次通过高压装置来裂解。将裂解产物离心(49000g，45min，4℃)，并且上清液用于进一步纯化。
实施例4：Ras蛋白纯化
将Ras(例如K-Ras野生型或突变体诸如K-Ras G12D、K-Ras G12V或K-RasG12C)构建体或其变体用GST标签化。使来自10L发酵罐的大肠杆菌培养物在裂解缓冲液(50mM TrisHCl 7.5、500mM NaCl、1mM DTT、0.5％ CHAPS、完全蛋白酶抑制剂混合物-(Roche))中裂解。作为第一色谱步骤，将离心的裂解产物与50mL谷胱甘肽琼脂糖4B(Macherey-Nagel；745500.100)一起在旋转瓶中孵育(16h，10′O)。将载有蛋白质的谷胱甘肽琼脂糖4B转移至与色谱系统例如Akta色谱系统连接的色谱柱中。将柱用洗涤缓冲液(50mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、1mM DTT)洗涤，并且用洗脱缓冲液(50mM Tris HCl 7.5、500mM NaCl、1mMDTT、15mM谷胱甘肽)洗脱结合的蛋白质。将洗脱峰的主要级分(通过OD280监测)合并。为了通过尺寸排阻色谱法来进一步纯化，将以上洗脱物体积施加于Superdex 200 HR制备级柱(GE Healthcare)，并且收集洗脱的融合蛋白的所得峰级分。可对最终纯化的蛋白质构建体进行天然质谱测定法分析以评估它的同质GDP装载。
实施例5：Ras-SOS相互作用测定
可在体外评估本公开的任何化合物抑制Ras蛋白信号传导的能力。举例来说，可评估人SOS1(hSOS1)与人K-Ras突变体(例如hK-Ras G12C突变体或hK-RasG12C)的平衡相互作用，作为主题化合物抑制Kras或突变型Kras蛋白的能力的指标或指示。对这种相互作用的检测通过测量从(i)结合于GST标签化的K-RasG12C的荧光共振能量转移(FRET)供体(例如抗GST-铕)到(ii)结合于His标签化的hSOS1的FRET受体(例如抗6His-XL665)的均相时间分辨荧光共振能量转移(HTRF)来实现。
测定缓冲液可含有5mM HEPES pH 7.4(Applichem)、150mM NaCl(Sigma)、10mMEDTA(Promega)、1mM DTT(Thermofisher)、0.05％ BSA级分V pH 7.0(ICN Biomedicals)、0.0025％(v/v)Igepal(Sigma)和100mM KF(FLUKA)。
用于Ras-SOS相互作用测定的蛋白质批次的浓度可以被优化在HTRF信号的线性范围内。在测定缓冲液中制备Ras工作溶液，通常含有10nM的蛋白质构建体(例如GST-标签化的hK-RasG12C)和2nM的FRET供体(例如抗GST-Eu(K)，来自Cisbio,France)。在测定缓冲液中制备SOS1工作溶液，通常含有20nM的蛋白质构建体(例如His-hSOS1)和10nM的FRET受体(例如抗6His-XL665，来自Cisbio,France)。在测定缓冲液中制备抑制剂对照溶液，含有10nM的FRET受体而无SOS构建体。
将测试化合物在DMSO中的固定体积的100倍浓缩溶液转移至黑色微量滴定测试板(384或1536，Greiner Bio-One,Germany)中。为此，可使用Hummingbird液体处理器(Digilab,MA,USA)或Echo声学系统(Labcyte,CA,USA)。
测定的所有步骤都可在20℃下进行。使用Multidrop分配器(Thermo Labsystems)将2.5毫升(mL)体积的Ras工作溶液添加至测试板的所有孔中。在2min预孵育之后，将2.5mL的SOS1工作溶液添加至除了在测试板的侧边的那些孔(其随后用2.5mL的抑制剂对照溶液填充)之外的所有孔中。在60min孵育之后，使用HTRF模块(激发337nm，发射1：620nm，发射2：665nm)，用Pherastar(BMG,Germany)测量荧光。使用对照(DMSO＝0％抑制；具有抑制剂对照溶液的抑制对照孔＝100％抑制)将比率测量数据(例如发射2除以发射1)归一化。在例如约20μM到5nM的各种浓度下一式多份(例如一式两份、一式三份等)测试化合物。可使用商业软件包(Genedata Screener,Switzerland)通过4参数拟合来计算IC50值。所得IC50值可以是通过用表1中例示的化合物破坏给定Ras蛋白(例如Kras突变体诸如G12D或本文公开的或本领域中已知的任何其他Ras蛋白)与SOS的相互作用(例如结合)而针对所述给定Ras蛋白的测量结果。
实施例6：GTP酶活性测定
本公开的任何化合物抑制Ras蛋白信号传导的能力可通过降低的GTP酶活性来证明。这个测定还可用于评估相对于野生型或相对于不同突变型Ras蛋白，对突变型Ras蛋白的选择性抑制。举例来说，测定可用于确定主题化合物选择性抑制Kras G12D(相对于野生型)、Kras G12V(相对于野生型)或KrasG12D(相对于KrasG12V)的能力。具体地，可使用EnzCheck磷酸盐测定系统(Life Technologies)测量K-Ras构建体或其突变体的内在的和GTP酶激活蛋白(GAP)刺激的GTP酶活性。举例来说，通过暴露于含有EDTA的更换缓冲液，在室温下将在缓冲液(20mmol/LTris(pH 8.0)、50mM NaCl)中的K-Ras WT、K-Ras D154Q突变蛋白、K-Ras G12D突变蛋白和K-Ras G12D/D154Q突变蛋白(2.5mg/ml)用GTP加载2小时。将蛋白质的缓冲液更换成测定缓冲液(30mM Tris(pH 7.5)、1mM DTT)，并且将浓度调整至2mg/ml。通过使用6M脲反萃取核苷酸以及使用离子交换柱通过HPLC评估核苷酸峰来验证GTP荷载。通过将载有GTP的K-Ras蛋白(最终50mM)与2-氨基-6-巯基-7-甲基嘌呤核糖核苷(MESG)(最终200mM)和嘌呤核苷酸磷酸化酶(最终5U/ml)合并来在透明384孔板(Costar)中进行测定。通过以40mM的工作浓度添加MgCl2来引发GTP水解。为了GAP刺激，可以以50mM包括Ras p21蛋白激活剂1(P120GAP)。可在20℃下每8至15s在1,000s期间测量在360nm下的吸光度。在有或无本文公开的主题化合物(包括表1中例示的化合物)下测试样品以评估每种化合物对给定的目标Ras蛋白(例如给定的突变型Kras)的信号传导的抑制能力。
实施例7：核苷酸交换测定
本公开的化合物对Ras蛋白信号传导的抑制能力可通过降低的核苷酸交换活性来证明。这个测定还可用于评估相对于野生型或相对于不同突变型Ras蛋白，对突变型Ras蛋白的选择性抑制。举例来说，将250nM或500nM载有GDP的K-Ras蛋白(例如野生型或其突变体，包括实施例6中提及的那些)各自与不同浓度的化合物(例如约60μΜ、约20μΜ、约6.7μΜ、约2.2μΜ、约0.7μΜ、约0.2μΜ主题化合物)一起孵育。还包括无主题化合物的对照反应。将SOS1(催化结构域)蛋白添加至K-Ras蛋白溶液中。通过添加荧光标记的GDP(5'-鸟苷二磷酸，BODIPYTMFL 2'-(或-3')-O-(N-(2-氨基乙基)氨基甲酸酯)至0.36μΜ的最终浓度来引发核苷酸交换反应。在M1000Pro板读取器(Tecan)中，在490nm/515nm(激发/发射)下，在70分钟期间每30s测量荧光。将数据输出并使用GraphPad Prism(GraphPad Software)分析以计算IC50。在有或无本文公开的主题化合物(包括表1中例示的化合物)下测试样品以评估每种化合物对K-Ras信号传导的抑制能力或它针对给定的目标Ras蛋白(例如给定突变型K-Ras)的IC50。本文例示的化合物的IC50数据呈现于下表2中。
表2
Figure BDA0004205568180002801
Figure BDA0004205568180002811
其中‘++++’意指IC50处于或小于约0.5mM；其中‘+++’意指IC50在约500nM与小于约5μM之间；其中‘++’意指IC50处于或大于5μM；‘NT’意指未测试。
实施例8：Ras细胞测定
本公开的任何化合物对Ras蛋白信号传导的抑制能力可通过抑制给定Kras突变细胞的生长来证明。举例来说，这个测定还可用于评估相对于野生型或相对于不同突变型Ras蛋白，对突变型Ras蛋白的选择性生长抑制。
a.具有K-Ras G12C突变的细胞的生长
MIA PaCa-2(ATCC CRL-1420)和NCI-H1792(ATCC CRL-5895)细胞系包含G12C突变，并且可用于在体外评估Ras细胞信号传导，例如响应于本公开的主题抑制剂化合物的Ras细胞信号传导。这个细胞测定还可用于辨别主题化合物对某些类型的Kras突变体的选择性抑制，例如通过使用MIA PaCa-2(G12C驱动的肿瘤细胞系)作为比较，相对于KrasG12C突变体，对KrasG12D的抑制更强力。用DMEM/汉姆氏F12(Ham's F12)(例如具有稳定的谷氨酰胺)、10％ FCS和2.5％马血清来制备MIAPaCa-2培养基。用RPMI 1640(例如具有稳定的谷氨酰胺)和10％FCS来制备NCI-H1792培养基。
在第一日期(例如第1天)，将软琼脂(Select Agar，Invitrogen，3％在ddH2O中，经高压灭菌)煮沸，并且调温处于48℃下。将适当培养基(即介质)调温至37℃。将琼脂(3％)在培养基中1:5稀释(＝0.6％)，并且将50mI/孔铺至96孔板(Corning，#3904)中，接着在室温下孵育以达成琼脂固化。将3％琼脂在培养基中稀释至0.25％(1:12稀释)，并且调温处于42℃下。将细胞用胰蛋白酶处理，计数，并且调温处于37℃下。将细胞(例如MIA PaCa-2(在约125-150个细胞下)、NCI-H1792(在约1000个细胞下))再悬浮于100mL 0.25％琼脂中，并且铺板，随后在室温下孵育以达成琼脂固化。将孔用50mL的培养基覆盖。对单独板中的邻近孔(Sister well)铺板以用于时间零点测定。所有板都在37℃和5％ CO2下孵育过夜。
在第二日期(例如第2天)，测量时间零点值。将40mL体积的Cell Titer 96水溶液(Promega)添加至每个孔中，并且在37℃和5％ CO2下在黑暗中孵育。可在490nm和参考波长660nm下测量吸收。例如用HP分配器将DMSO预稀释的测试化合物添加至目标孔中以达到一种或多种所需浓度(例如0.3％的最终DMSO浓度)。
在第三日期(例如第10天)，用例如Cell Titer 96AQueous测量用测试化合物处理的孔和对照孔的吸收，并且相较于时间零点测量结果进行分析。使用四参数拟合确定IC50值。所得IC50值是本文中的化合物在体外和/或在体内降低Ras驱动的细胞(例如肿瘤细胞系)的细胞生长的能力的量度。
b.具有K-Ras G12D突变的细胞的生长
ASPC-1(ATCC CRL-1682)、Panc-10.05(ATCC CRL-2547)、A427细胞系包含G12D突变，并且可用于在体外评估Ras细胞信号传导，例如响应于本文中的化合物的Ras细胞信号传导。用RPMI-1640和10％热失活的FBS制备ASPC-1培养基。用RPMI-1640、10单位/ml人重组胰岛素和10％ FBS制备Panc-10.05培养基。用RPMI-1640和10％热失活的FBS制备A427细胞培养物。使用基于CellTiter-Glo(CTG)发光的测定(Promega)来评估细胞的生长，作为本文中的化合物抑制细胞中的Ras信号传导的能力的量度。将细胞(例如每孔800-1,200)在标准组织培养处理的96孔格式板(Corning Costar#3903)或超低吸附表面96孔格式板(CorningCostar#3474)中接种于它们的相应培养基中。在铺板之后的第二天，将细胞用一系列稀释(例如一系列9点3倍稀释)的本文中的化合物处理(例如每孔约100μl最终体积)。可根据制造商推荐的说明书监测(例如约5天后)细胞活力，其中添加CellTiter-Glo试剂(例如约50μl)，剧烈混合，覆盖，并且放置在板振荡器上(例如约20min)以确保在评估发光信号之前达成充分细胞溶解。
实施例9：体内Ras抑制
在小鼠肿瘤异种移植模型中测定由本公开的化合物达成的体内Ras信号传导输出降低。
a.具有K-Ras G12C突变的异种移植物
在实例中，通过将具有K-Ras G12C突变的肿瘤细胞(例如MIA PaCa-2细胞)施用至小鼠中，例如将肿瘤细胞注射至6至8周龄的雌性BomTacNMRI-Foxn1nu小鼠的右侧腹中来建立肿瘤异种移植物。
在皮下(s.c.)MIAPaCa-2异种移植小鼠模型的情况下，使MIA PaCa-2细胞在细胞培养瓶中在适当培养基中生长。在37℃和5％ CO2下，在潮湿气氛中孵育培养物，一周2-3次进行培养基更换或传代培养。为了注射，将培养的肿瘤细胞与包括5％ FCS和Matrigel的PBS以1:1比率混合。将约1×10E7个细胞以100μL的体积皮下注射在每只小鼠中以建立肿瘤。一旦肿瘤达到合乎需要的大小(例如在约86至约170mm3之间，或在约115至约170mm3之间)，就将小鼠随机分成7-10只小鼠的治疗组。用本文公开的主题化合物或对照(例如媒介物对照)进行的治疗可在随机化当天开始，并且可持续直至研究结束(例如22天)。使用管饲针，以10mL/kg的施加体积胃内施用测试样品，每只小鼠10mL/kg的体积，每日两次，相差6h。在一些情况下，将测试化合物溶解在含0.5％DMSO(或0.5％和0.5％ Natrosol)的无菌PBS中。
在21.5±1.5℃和55±10％湿度下，在标准化条件下圈养小鼠。不限量提供标准化经照射的膳食和经高压灭菌的自来水。在一些情况下，使用标签(例如耳标签、在异氟烷麻醉下皮下植入的微芯片)来标识每只小鼠。用卡尺一周两次或三次测量肿瘤直径。根据公式“肿瘤体积＝(π*长度*宽度2)/6”计算每个肿瘤的体积(以mm3计)。为了监测治疗的副作用，每日检查小鼠的异常，并且例如每日测定体重。在研究结束时将动物处死。出于伦理原因，在研究期间，在早期将具有坏死性肿瘤或肿瘤大小超过1500mm3的动物处死。
b.具有K-Ras G12D突变的异种移植物
在另一实例中，通过将具有K-Ras G12D突变的肿瘤细胞(例如ASPC-1或Panc-10.05细胞)施用至小鼠中来建立肿瘤异种移植物。
雌性6至8周龄无胸腺BALB/c(NCr)nu/nu裸小鼠用于异种移植。将肿瘤细胞(例如约5×106)在使用当天收集，并且在低生长因子Matrigel/PBS中(例如100μl中50％最终浓度)进行注射。对每只小鼠的一个侧腹进行皮下接种。每日监测小鼠，每周两次称重，并且当肿瘤变得可见时开始卡尺测量。为了功效研究，通过算法将动物随机分配至治疗组中，所述算法将动物分配至组中以实现平均肿瘤大小的最佳病例分布，同时具有最低的可能标准偏差。可通过测量两个垂直直径使用下式计算肿瘤体积：(L×w2)/2，其中L和w分别是指长度和宽度肿瘤直径。可使用下式计算肿瘤体积变化百分比：(V最终–V初始)/V初始×100。可使用下式计算肿瘤生长抑制百分比(TGI％)：TGI％＝100×(1–(治疗组的平均V最终–V初始)/(对照组的平均V最终–V初始)。当肿瘤达到阈值平均大小(例如约200-400mm3)时，将小鼠随机分成每组3-10只小鼠，并且使用例如每日时程通过口服管饲来用媒介物(例如100％
Figure BDA0004205568180002841
)或本文公开的主题化合物治疗。结果可表示为平均值和平均值的标准偏差。

Claims (107)

1.一种式(If)、(Ig)、(Ih)或(Ii)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004205568170000011
Figure FDA0004205568170000021
其中：
Figure FDA0004205568170000022
是3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure FDA0004205568170000023
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
Q1是N或C(R1d)；
Z是C(R8)；
V选自N和C(R16)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6
炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、
-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、
-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、
-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、
-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、
-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure FDA0004205568170000061
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(If)的结构：
Figure FDA0004205568170000071
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ig)的结构：
Figure FDA0004205568170000072
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ih)的结构：
Figure FDA0004205568170000073
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ii)的结构：
Figure FDA0004205568170000081
6.一种式(Ik)、(Im)、(In)或(Io)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004205568170000082
Figure FDA0004205568170000091
其中：
Figure FDA0004205568170000092
是3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure FDA0004205568170000093
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
Q1是N或C(R1d)；
Z是N或C(R8)；
J选自N和C(R16)；
W是N或C(R18)；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c和R1d各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h和R20i各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
n是0、1或2；并且
Figure FDA0004205568170000142
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
7.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ik)的结构：
Figure FDA0004205568170000141
8.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Im)的结构：
Figure FDA0004205568170000151
9.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(In)的结构：
Figure FDA0004205568170000152
10.如权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Io)的结构：
Figure FDA0004205568170000161
11.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(R16)。
12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是C(H)。
13.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中V是N。
14.如权利要求6-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(R16)。
15.如权利要求6-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是C(H)。
16.如权利要求6-10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中J是N。
17.如权利要求14-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是C(R8)。
18.如权利要求14-16中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z是N。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是C(R18)。
20.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中W是N。
21.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(Ip)的结构：
Figure FDA0004205568170000171
22.一种式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0004205568170000172
其中：
Figure FDA0004205568170000173
是不存在、3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环、6-10元芳基环、5-10元杂芳基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R10取代；
Figure FDA0004205568170000174
是不存在、3-12元杂环烷基环或3-12元环烷基环，其中所述3-12元杂环烷基环和3-12元环烷基环任选地被一个或多个R11取代；
A是键、O、S、N(R1e)或C(R1f)(R1g)；
Q1是N或C(R1d)；
Q2是S或O；
X是C或N；
Y是C、C(O)或N；
Z1是N或C(R6)；
Z2是N(R7)或C(R8)(R9)；
Z3是不存在、N(R17)或C(R27)(R28)；
U是C、S(O)、S(O)2、C(O)或N；
L1和L2独立地选自键、C1-C6烷基、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R26)C(O)-、-C(O)N(R26)-、-S-、-S(O)2-、-S(O)-、-S(O)2N(R26)、-S(O)N(R26)、-N(R26)S(O)-、-N(R26)S(O)2-、-OCON(R26)-、-N(R26)C(O)O-和-N(R26)C(O)N(R26)-；
R1选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C1-9杂芳基、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f和R1g各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1a和R1b接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1b和R1c接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；或R1f和R1g接合以形成4-7元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环，其中所述4-7
元杂环烷基环、苯基环、5-6元杂芳基环或4-7元环烷基环任选地被一个、两个或三个R20a取代；
R2选自卤素、-CN、C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C2-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代；
每个R3独立地选自氢、卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、
-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
R4是氢，或者除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团；
R5是
Figure FDA0004205568170000191
R6选自氢和C1-6烷基；
R7选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R8选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20c取代；
R9选自氢和C1-6烷基；
每个R10和每个R11独立地选自卤素、氧代、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OR12、-N(R12)(R13)、-CN、-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-C(O)R15、-S(O)2R15和-S(O)2N(R12)(R13)-；
每个R12独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代；
每个R13独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；或R12和R13与它们所连接的氮一起形成任选地被一个、两个或三个R20e取代的C2-9杂环烷基环；
每个R14独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基；
每个R15独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9
杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6
炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20f取代；
R16选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20g取代；
R17选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-C(O)OR12、-C(O)R15、-S(O)R15、
-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-S(O)2R15和
-S(O)2N(R12)(R13)-，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20k取代；
R18选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20h取代；
每个R20a、R20b、R20c、R20d、R20e、R20f、R20g、R20h、R20i、R20j和R20k各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、-CH2-C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)和-OC(O)R25；
每个R21独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R22独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R23独立地选自H和C1-6烷基；
每个R24独立地选自H和C1-6烷基；
每个R25选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基；
每个R26选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20i取代；
R27选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12、-N(R12)(R13)、
-C(O)OR12、-OC(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)N(R12)(R13)、
-N(R14)C(O)OR15、-N(R14)S(O)2R15、-C(O)R15、-S(O)R15、-OC(O)R15、-C(O)N(R12)(R13)、-C(O)C(O)N(R12)(R13)、-N(R14)C(O)R15、
-S(O)2R15、-S(O)2N(R12)(R13)-、S(＝O)(＝NH)N(R12)(R13)、
-CH2C(O)N(R12)(R13)、-CH2N(R14)C(O)R15、-CH2S(O)2R15和
-CH2S(O)2N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20j取代；
R28选自氢和C1-6烷基；
n是0、1或2；并且
Figure FDA0004205568170000232
指示单键或双键，以使所有化合价都得到满足。
23.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIa)的结构：
Figure FDA0004205568170000231
24.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIb)的结构：
Figure FDA0004205568170000241
25.如权利要求22-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z3不存在。
26.如权利要求22-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Z2是C(R8)(R9)。
27.如权利要求22-26中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R9是氢。
28.如权利要求22-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是C。
29.如权利要求22-27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中X是N。
30.如权利要求22-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C。
31.如权利要求22-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是N。
32.如权利要求22-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Y是C(O)。
33.如权利要求22-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C。
34.如权利要求22-32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是N。
35.如权利要求22-31中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中U是C(O)。
36.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIc)的结构：
Figure FDA0004205568170000251
37.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IId)的结构：
Figure FDA0004205568170000252
38.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIe)的结构：
Figure FDA0004205568170000261
39.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIf)的结构：
Figure FDA0004205568170000262
40.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIg)的结构：
Figure FDA0004205568170000263
41.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIh)的结构：
Figure FDA0004205568170000271
42.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIi)的结构：
Figure FDA0004205568170000272
43.如权利要求22所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，具有式(IIj)的结构：
Figure FDA0004205568170000281
44.如权利要求1-43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1选自氢、-N(R12)(R13)和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。
45.如权利要求1-44中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-N(R12)(R13)。
46.如权利要求1-45中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-NH2。
47.如权利要求1-46中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、卤素和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。
48.如权利要求1-47中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1a、R1b和R1c各自是氢。
49.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是C(R1d)。
50.如权利要求1-49中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1d选自氢和任选地被一个、两个或三个R20a取代的C1-6烷基。
51.如权利要求1-48中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Q1是N。
52.如权利要求1-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000291
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元杂环烷基环。
53.如权利要求52所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000292
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R11取代。
54.如权利要求1-52中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000293
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R11取代。
55.如权利要求1-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000294
是任选地被一个或多个R11取代的3-12元环烷基环。
56.如权利要求55所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000295
是任选地被一个或多个R11取代的环己基环。
57.如权利要求55所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000296
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R11取代。
58.如权利要求1-51中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000297
不存在。
59.如权利要求1-58中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000298
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元杂环烷基环。
60.如权利要求1-59中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000301
选自哌嗪基和哌啶基，其中哌嗪基和哌啶基任选地被一个或多个R10取代。
61.如权利要求1-60中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000302
是任选地被一个或多个R10取代的哌嗪基。
62.如权利要求1-59中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000303
是选自螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环中的3-12元杂环烷基环，其中所述螺环杂环烷基环和稠合杂环烷基环任选地被一个或多个R10取代。
63.如权利要求1-58中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000304
是任选地被一个或多个R10取代的3-12元环烷基环。
64.如权利要求63所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000305
是任选地被一个或多个R10取代的环己基环。
65.如权利要求63所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Figure FDA0004205568170000306
是选自螺环环烷基环和稠合环烷基环中的3-12元环烷基环，其中所述螺环环烷基环和稠合环烷基环任选地被一个或多个R10取代。
66.如权利要求1-64中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1选自键、C1-C6烷基、-N(R26)-和-C(O)-。
67.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是键。
68.如权利要求1-66中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L1是C1-C6烷基。
69.如权利要求1-68中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2选自键、C1-C6烷基和-C(O)-。
70.如权利要求1-69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是键。
71.如权利要求1-69中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L2是C1-C6烷基。
72.如权利要求1-71中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR12、-SR12和-N(R12)(R13)，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
73.如权利要求1-72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自-OR12、-SR12和C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个R20b取代。
74.如权利要求1-73中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-OR12。
75.如权利要求1-74中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12选自C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基，其中C1-6烷基、C2-9杂环烷基、-CH2-C2-9杂环烷基、C6-10芳基、-CH2-C6-10芳基和C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个R20d取代。
76.如权利要求1-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C1-6烷基。
77.如权利要求1-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的C2-9杂环烷基。
78.如权利要求1-75中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R12是任选地被一个、两个或三个R20d取代的-CH2-C2-9杂环烷基。
79.如权利要求1-78中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20d独立地选自卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-C(O)C(O)N(R22)(R23)、-OC(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)N(R22)(R23)、-N(R24)C(O)OR25、-N(R24)C(O)R25、-N(R24)S(O)2R25、-C(O)R25、-S(O)2R25、-S(O)2N(R22)(R23)、-OCH2C(O)OR22和-OC(O)R25，其中C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-9杂环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-N(R22)(R23)、-C(O)OR22、-C(O)N(R22)(R23)、-S(O)2R25和-S(O)2N(R22)(R23)。
80.如权利要求1-79中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中每个R20d独立地选自卤素、C1-6烷基和-OR21，其中C1-6烷基任选地被一个、两个或三个独立地选自以下中的基团取代：卤素、氧代、C1-6烷基、-OR21和-N(R22)(R23)。
81.如权利要求1-72中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2选自
Figure FDA0004205568170000321
Figure FDA0004205568170000322
Figure FDA0004205568170000331
82.如权利要求1-81中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氢、卤素或C1-6烷基。
83.如权利要求1-82中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R8是氢。
84.如权利要求1-83中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氢、卤素或C1-6烷基。
85.如权利要求1-84中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R16是氢。
86.如权利要求1-85中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氢、卤素或C1-6烷基。
87.如权利要求1-86中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R18是氢。
88.如权利要求1-87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是氢。
89.如权利要求1-87中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是除了能够与在KRAS蛋白的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分以外的基团。
90.如权利要求89所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R4是
-H、-NH2、-OH、-NH(C1-6烷基)、
Figure FDA0004205568170000341
Figure FDA0004205568170000342
Figure FDA0004205568170000343
并且当存在时，m是0、1、2或3。
91.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自：
Figure FDA0004205568170000351
92.一种化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，选自：
Figure FDA0004205568170000361
Figure FDA0004205568170000371
93.一种药物组合物，包含权利要求1-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及药学上可接受的赋形剂。
94.一种治疗有需要的对象的癌症的方法，包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
95.如权利要求94所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤。
96.如权利要求94所述的方法，其中所述癌症是血液癌症。
97.一种调节Ras蛋白的活性的方法，包括使Ras蛋白与有效量的权利要求1-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物接触，由此调节所述Ras蛋白的所述活性。
98.如权利要求97所述的方法，其中所述调节包括抑制所述Ras蛋白活性。
99.如权利要求97所述的方法，其中所述Ras蛋白是K-Ras蛋白。
100.如权利要求97所述的方法，其中所述Ras蛋白是G12D或G12V突变型K-Ras。
101.如权利要求94-100中任一项所述的方法，包括施用附加的剂或疗法。
102.如权利要求101所述的方法，其中所述附加的剂或疗法选自化学治疗剂、放射性剂和免疫调节剂。
103.如权利要求97所述的方法，其中所述调节在体外或在体内发生。
104.一种抑制细胞生长的方法，包括向表达Ras蛋白的细胞施用有效量的权利要求1-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，由此抑制所述细胞的生长。
105.如权利要求104所述的方法，包括将附加的剂施用至所述细胞。
106.如权利要求105所述的方法，其中所述附加的剂是化学治疗剂、放射性剂或免疫调节剂。
107.一种由权利要求1-92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物结合的Ras蛋白，其中相较于与所述化合物未结合的Ras蛋白，所述Ras蛋白的活性降低。
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