CN116355044A - 一类酰胺类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类酰胺类的化合物、其制备方法、包含其的药物组合物及其用途。具体的，本发明提供了如通式I所示的化合物(各基团和取代基的定义如说明书中所述)或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、药学上可接受的盐或含有通式I所示的化合物的药物组合物等。本发明涉及的化合物能够有效抑制SARS‑CoV‑2的3CL蛋白酶活性，同时对其它冠状病毒的3CL蛋白酶也具有显著抑制活性，可有效抑制依赖3CL蛋白酶进行蛋白复合物水解的RNA病毒复制，进而用于相关疾病的预防或治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和化学合成领域，具体而言，本发明涉及一类酰胺类化合物、制备方法及其用途。
背景技术
冠状病毒在系统分类上属套式病毒目冠状病毒科冠状病毒属，是自然界广泛存在的一大类病毒。冠状病毒属于单链正义RNA病毒，基因组包含至少6个开放阅读框，5’端约2/3为重叠的开放阅读框ORF1ab，主要负责编码与病毒复制和转录相关的酶等非结构蛋白。其余1/3基因组负责编码刺突蛋白S、包膜蛋白E、膜蛋白M和核衣壳蛋白N等结构蛋白。根据基因组学进行分类，已知的冠状病毒分为四个属，分别为α、β、γ和δ，一般只有α和β属冠状病毒会感染哺乳动物。目前已知的可以感染人的冠状病毒有7种，分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2。
3C样蛋白酶(3C-like protease，3CLpro)，也被称为主蛋白酶，是一种半胱氨酸蛋白酶，在其结构域I和II活性中心具有催化二元组(半胱氨酸和组氨酸)。在冠状病毒的生命活动中，3CL蛋白酶是病毒复制所必需的酶，它能够有效地剪切病毒的多聚蛋白前体pp1a和pp1ab，进而产生病毒的非结构蛋白，这些非结构蛋白对冠状病毒的基因组复制极为重要，抑制3CL蛋白酶能够有效抑制病毒的感染与复制。因此3CL蛋白酶是抗新冠病毒小分子药物开发的重要靶点。不同冠状病毒3CL蛋白酶具有高度的结构同源性，因此3CL蛋白酶抑制剂具有广谱抗冠状病毒活性。
除了冠状病毒，3CL蛋白酶在许多其它RNA病毒中也扮演重要角色，因此3CL蛋白酶抑制剂能够应用于制备治疗或预防依赖3CL蛋白酶水解的RNA病毒感染药物。
发明内容
发明人合理设计了一类酰胺类化合物，所述化合物可以有效抑制冠状病毒的3CL蛋白酶活性、在细胞水平有效抑制冠状病毒的复制，并用于制备冠状病毒诱发疾病的药物。发明人在此基础上完成了本公开。
本发明的首要目的在于提供如通式I所示的酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐。
本发明的第二目的在于提供该类化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供包含该类化合物的药物组合物。
本发明的第四目的在于该类化合物在制备3CL蛋白酶抑制剂方面的用途。
本发明的第五目的在于该类化合物在制备抑制冠状病毒或其它RNA病毒的3CL蛋白酶活性的药物方面的用途。
为了完成上述目的，本发明采用的技术方案为：
根据本发明的一方面，本发明提供一种如通式I所示的酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体及其药学上可接受的盐。
通式I
根据本发明的另一方面，本发明提供通式I的化合物的制备方法。
根据本发明的再一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含选自上述通式I的化合物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选地，一种或者多种药学上可接受的辅料、稀释剂、载体、赋形剂或佐剂。
根据本发明的又一方面，本发明还提供一种冠状病毒或其它RNA病毒的3CL蛋白酶抑制剂，其包含选自上述通式I的化合物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，或上述药物组合物。
根据本发明的又一方面，本发明还提供上述酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐，或它们的混合物，或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物选自用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的3CL蛋白酶的药物，用于预防和/或治疗冠状病毒感染的药物。
本发明的技术方案至少具有以下技术效果：
本发明的化合物具有3CL蛋白酶抑制活性，能抑制冠状病毒基因表达的蛋白复合体水解，进而抑制病毒复制和发展，可用于冠状病毒感染引起疾病的预防与治疗。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。
定义：
如本文所述，除非另外提及，均适用下列的定义：
“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
“C1～C6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基。例如，包含但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、1,1-二甲基丙烷基、1,2-二甲基丙烷基、1-乙基丙烷基等。
“C3～C7环烷基”表示含有3-7个碳原子的环状烷基，包括但不限于环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、二甲基环丙基、环丁基、甲基环丁基、乙基环丁基、环戊基、环己基等。
“C1～C6烷氧基”表示直链、支链或环状的含有1-6个碳原子的烷氧基。例如，包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、环戊氧基、己氧基、环己氧基等。
“芳基”是指含有6-40个碳原子，优选6-20个碳原子，更优选6-10个碳原子的芳香族单环或多环系统，例如包括但不限于苯基和萘基。
“杂芳基”是具有芳香性的环基，其含有5-30个环原子，优选5-20个环原子，更优选5-10个环原子，其中有一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳。杂芳基例如包括但不限于，呋喃基、取代的呋喃基、噻吩基、取代的噻吩基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、噻唑基、取代的噻唑基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、噻唑并吡啶基、取代的噻唑并吡啶基、吲哚基、取代的吲哚基、异吲哚基、取代的异吲哚基、吡咯基、取代的吡咯基、噁唑基、取代的噁唑基、吡唑基、取代的吡唑基、咪唑基、取代的咪唑基、吡喃基、取代的吡喃基、哒嗪基、取代的哒嗪基、吡嗪基、取代的吡嗪基、嘧啶基、取代的嘧啶基、吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基、取代的喹啉基、异喹啉基等。
“桥环”指任意共用两不直接相连的碳原子的含有5-30个碳原子的环烃，优选是含5-20个环原子，更优选5-15个环原子的二环或三元桥环。
“杂桥环”指含有5-30个环原子，优选5-20个环原子，更优选5-12个环原子的桥环，其中有一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳。
“杂环”指含有5-30个环原子，优选含有5-15个环原子，更优选含有5-8个环原子，并包含杂原子的环状烷烃，其中有一个或多个环原子为选自N、O或S的杂原子，其余环原子为碳。
“卤素”选自氟、氯、溴、碘。
“卤代”包括单卤代、多卤代或全卤代，即一个、多个或全部氢原子被卤素取代。
“取代”是指基团上的一个或多个氢原子被一个或多个取代基取代。
“卤代”包括单卤代、多卤代或全卤代，即一个、多个或全部氢原子被卤素取代。
根据本发明的第一个实施方式，其涉及通式I所示的酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐：
通式I
其中：
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2 R8；
R2分别选自C1～C20烷基、取代的C1～C20烷基、C3～C20环烷基、取代的C3～C20环烷基、C6～C40芳基、取代的C6～C40芳基、金刚烷基、含羰基的金刚烷基、取代的金刚烷基、5～30元杂芳基、C5-C30桥环烃基、含羰基的C5-C30桥环基、取代的C5-C30桥环基、
其中C1～C20烷基的取代基选自卤素、C3～C20环烷基、C6～C40芳基、5～30元杂芳基、羟基、巯基、乙酰胺基、C1～C20烷基氧基、C1～C20烷基巯基、C1～C20烷基羰基氧基中的一个或多个，C3～C20环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基、C1～C20烷基中的一个或多个，C6～C40芳基的取代基选自卤素、C1～C20烷基、C1～C20烷氧基中的一个或多个，金刚烷基的取代基选自卤素、C1～C20烷基、羟基、氨基、巯基、乙酰巯基、乙酰氨基、C1～C20烷氧基中的一个或多个，C5-C30桥环基的取代基选自羟基、C1～C20烷基中的一个或多个；
R3为1-4个各自独立地选自氢、卤素、C1～C20烷基、羟基、C1～C20烷氧基的取代基；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自H或D；
R7选自C1～C20烷基、C1～C20烷氧基、C3～C20环烷基、C3～C20环烷基C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、卤代C3～C20环烷基、-CD3、-NR10R11、5～30元杂芳基；
R8选自C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C3～C20环烷基C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、卤代C3～C20环烷基、-NR10R11、C6～C40芳基、卤代C6～C40芳基、5～30元杂芳基；
R9选自C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、5-30元杂芳基、5-30元取代的杂芳基，其中杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C20烷氧基、硝基、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、-COOR12、-CONHR13、-NHR14、-COR15、C1～C6烷基取代的磺酰基、卤代C1～C6烷基取代的磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、C3～C20环烷基；
R12选自氢、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基；
R13选自氢、C1～C20烷基；
R14选自氢、羰基、C1～C20烷基；
R15选自羰基、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基。
根据本发明的第二个实施方式，其中：
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2 R8；
R2分别选自C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C7环烷基、取代的C3～C7环烷基、C6～C10芳基、取代的C6～C10芳基、金刚烷基、含羰基的金刚烷基、取代的金刚烷基、5～10元杂芳基、C5-C15桥环烃基、含羰基的C5-C15桥环基、取代的C5-C15桥环基、
其中C1～C6烷基的取代基选自卤素、C3～C7环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、羟基、巯基、乙酰胺基、C1～C20烷基氧基、C1～C20烷基巯基、C1～C6烷基羰基氧基中的一个或多个，C3～C7环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基、C1～C6烷基中的一个或多个，C6～C10芳基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的一个或多个，金刚烷基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、羟基、氨基、乙酰氨基、C1～C6烷氧基中的一个或多个，C5-C15桥环基的取代基选自羟基、C1～C6烷基中的一个或多个；
R3为1-4个各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基的取代基；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自氢或氘；
R7选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-CD3、-NR10R11、5～10元杂芳基；
R8选自C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-NR10R11、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、5～10元杂芳基；
R9选自C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、5-10元杂芳基、5-10元取代的杂芳基，其中杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、-COOR12、-CONHR13、-NHR14、-COR15、C1～C6烷基取代的磺酰基、卤代C1～C6烷基取代的磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基；
R12选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基；
R13选自氢、C1～C6烷基；
R14选自氢、羰基、C1～C20烷基；
R15选自羰基、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基。
根据本发明的第三个实施方式，其中，
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2 R8；
R2分别选自C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C7环烷基、取代的C3～C7环烷基、C6～C10芳基、取代的C6～C10芳基、金刚烷基、含羰基的金刚烷基、取代的金刚烷基、
其中C1～C6烷基的取代基选自卤素、C3～C7环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、羟基、巯基、乙酰胺基、C1～C20烷基氧基、C1～C20烷基巯基、C1～C6烷基羰基氧基中的一个或多个，C3～C7环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基、C1～C6烷基中的一个或多个，C6～C10芳基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的一个或多个，金刚烷基的取代基选自卤素、甲基、乙基、羟基、氨基、乙酰氨基、羰基、C1～C6烷氧基中的一个或多个；
R3为1-4个各自独立地选自氢、羟基、甲基的取代基；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自H或D；
R7选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-CD3、-NR10R11、5～10元杂芳基；
R8选自C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-NR10R11、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、5～10元杂芳基；
R9选自噻唑基、取代的噻唑基、噻吩基、取代的噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、取代的噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、取代的噻唑并吡啶基，以上这些杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、甲酸甲酯基、-CONH2、乙酰基、三氟甲磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基。
根据本发明的第四个实施方式，其中，
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2 R8；
R2分别选自C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C6～C10芳基、金刚烷基、取代的金刚烷基、
其中金刚烷基的取代基选自一个或多个羟基；
R3为氢；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自H或D；
R7选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-CD3、-NR10R11、5～10元杂芳基；
R8选自C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-NR10R11、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、5～10元杂芳基；
R9选自噻唑基、取代的噻唑基、噻吩基、取代的噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、取代的噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、取代的噻唑并吡啶基，以上这些杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、甲酸甲酯基、-CONH2、乙酰基、三氟甲磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基。
根据本发明的第五个实施方式，其中，通式I所示的酰胺类化合物选自以下化合物：
本发明提供了制备通式I所示化合物的方法，所述方法为以下方法之一：
方法I：
ia)由式II所示化合物与式III所示化合物通过缩合反应得到式IV所示化合物；
优选地，所述步骤ia)为：式II所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，通过缩合剂和碱的作用与式III所示化合物反应0.1-12h，从而得到式IV所示化合物，
特别地，所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，
特别地，所述缩合剂为以下的一种或几种混合，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-丙基磷酸酐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，
特别地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；
ib)由式IV所示化合物脱保护后通过缩合反应或与相应的酰氯酸酐反应得到式V所示化合物；
ic)由式V所示化合物通过水解反应得到式VI所示化合物：
优选地，所述步骤ic)为：式V所示化合物在0～70℃下，在溶剂中，通过碱的作用水解得到式VI所示化合物，
特别的，所述溶剂为所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇，
特别的，所述的碱为氢氧化锂以及相应的水合物、氢氧化钠。
id)由式VI所示化合物与式VII所示化合物通过缩合反应得到式I所示化合物；
优选地，所述步骤id)为：式VI所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，通过缩合剂和碱的作用与式VII所示化合物反应0.1-12h，从而得到式I所示化合物，
另一优选的步骤id)为式VI所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，在碱的作用下与酰氯形成活性酯，与式VII所示化合物反应0.1-12h，从而得到式I所示化合物，
特别地，所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，
特别地，所述缩合剂为以下的一种或几种混合，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-丙基磷酸酐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，
特别地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；
特别地，所述酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、特戊酰氯。
方法II：
由式II制备式VI的方法与方法I中的相同，
ie)由式VI所示化合物与式VIII所示化合物通过缩合反应得到式IX所示化合物，其合成方法与方法I中的id)相同；
if)式IX所示化合物通过官能团转化得到式I所示化合物；
方法III：
iia)由式II所示化合物与式III所示化合物通过缩合反应得到式IV所示化合物；
优选地，所述步骤iia)为：式II所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，通过缩合剂和碱的作用与式III所示化合物反应0.1-12h，从而得到式IV所示化合物，
特别地，所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，
特别地，所述缩合剂为以下的一种或几种混合，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-丙基磷酸酐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，
特别地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；
iib)由式IV所示化合物通过水解反应得到式X所示化合物：
优选地，所述步骤iib)为：式V所示化合物在0～70℃下，在溶剂中，通过碱的作用水解得到式X所示化合物，
特别的，所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇，
特别的，所述的碱为氢氧化锂以及相应的水合物、氢氧化钠；
iic)由式X所示化合物与式VII所示化合物通过缩合反应得到式XI所示化合物,合成方法与iia相同；
iid)由式XI所示化合物通过官能团转化得到式I所示化合物；
方法IV：
由式II制备式X化合物的方法与方法III中的相同；
iie)由式X所示化合物与式VIII所示化合物通过缩合反应得到式XII所示化合物，其合成方法与方法III中的iia)相同；
iif)由式XII所示化合物脱保护后通过缩合反应或与相应的酰氯酸酐反应得到式IX所示化合物；
iig)式IX所示化合物通过官能团转化得到式I所示化合物，
其中，各取代基定义如上所述。
本发明另一方面还提供一种药物组合，其包含
第一活性成分，所述第一活性成分包含选自上述的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或它们的混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种，
第二活性成分，所述第二活性成分为选自其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物或抗体药物。
其中，所述其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物包括但不限于核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、非核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、黄酮类抗病毒药物；所述抗体药物包括但不限于抗病毒中和抗体类药物。
其中，所述核苷类靶向RdRp的抗病毒药物包括但不限于瑞德西韦、法匹拉韦、莫纳皮拉韦和VV116(Design and development of an oral remdesivir derivative VV116against SARS-CoV-2,Cell Research(2021)31:1212–1214)；
本发明另一方面还提供一种药物组合物，其包含
第一活性成分，所述第一活性成分包含选自通式I的酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体和非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种。所述药物组合物还可以包括一种或者多种药学上可接受的辅料、稀释剂、载体、赋形剂或佐剂。
经实验证明，本发明化合物具有冠状病毒或其它RNA病毒3CL蛋白酶抑制活性。
根据本发明的一个实施方式，所述药物组合物进一步包括
第二活性成分，所述第二活性成分为选自其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物或抗体药物。
其中，所述其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物包括但不限于核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、非核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、黄酮类抗病毒药物；所述抗体药物包括但不限于抗病毒中和抗体类药物。
其中，所述核苷类靶向RdRp的抗病毒药物包括但不限于瑞德西韦、法匹拉韦、莫纳皮拉韦和VV116(同上文)；
因此，本发明再一方面提供一种冠状病毒或其它RNA毒病3CL蛋白酶抑制剂，其包含选自通式I的酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体和非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，或上述药物组合物。
本发明还提供上述酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体、非对映异构体、其药学上可接受的盐，或它们的混合物，或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物选自用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒3CL蛋白酶活性的药物，用于预防和/或治疗冠状病毒或其它RNA病毒感染的药物。
本发明还提供一种抑制3CL蛋白酶的方法，所述方法包括向需要处理的对象施用根据选自本发明的通式I的酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体和非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，或者根据本发明的药物组合物。
根据本发明的实施方式，所述方法还包括向对象组合施用第一活性成分和第二活性成分，其中
所述第一活性成分为根据选自本发明的通式I的酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体和非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，
所述第二活性成分为选自其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物或抗体药物。
其中，所述其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物包括但不限于核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、非核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、黄酮类抗病毒药物；
所述抗体药物包括但不限于抗病毒中和抗体类药物。
本发明还提供一种预防和/或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的对象施用根据选自本发明的通式I的酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体和非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，或者根据本发明的药物组合物，所述疾病或病症为3CL蛋白酶介导的疾病或病症，特别是与冠状病毒感染相关的疾病或病症。
根据本发明的实施方式，所述方法还包括向对象组合施用第一活性成分和第二活性成分，其中
所述第一活性成分为根据选自本发明的通式I的酰胺类化合物，其外消旋体、对映异构体和非对映异构体，和它们的药学上可接受的盐中的一种或多种，
所述第二活性成分为选自其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物或抗体药物。
其中，所述其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物包括但不限于核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、非核苷类靶向RdRp的抗病毒药物、黄酮类抗病毒药物；
所述抗体药物包括但不限于抗病毒中和抗体类药物。
其中，所述核苷类靶向RdRp的抗病毒药物包括但不限于瑞德西韦、法匹拉韦、莫纳皮拉韦和VV116(同上文)。
实施例
下列实施例进一步解释了本发明的化合物及中间体的合成方法，但并不限制本发明的范围。在一些实施例中，对于本领域技术人员熟知的原料、元件、方法、手段等未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。本发明所用的试剂及原料若无特殊说明，均为市售原料。
实施例1
化合物1-2的合成
化合物1-1(1g,3.9mmol)溶于10mL的二氯甲烷，4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(10mL)逐滴加入到体系中，随后在环境温度下(16～22℃)搅拌20分钟，TLC显示反应完全，充分旋干，直接用于下一步。
化合物1-4的合成
向上一步粗品中加入二氯甲烷共20mL，N-Boc-L-叔亮氨酸(897mg,3.9mmol)，HATU(1.52g，4mmol)随后加入，冰浴下DIEA(1.98mL,12mmol)逐滴加入到体系中。后处理，体系加入20mL二氯甲烷与20mL的1N盐酸，分液，二氯甲烷反萃水相，合并有机相，少量饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥过滤后柱层析，得到1-4，白色固体共1.33g，产率93％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.50(d,J＝9.2Hz,1H),4.57(s,1H),4.22(d,J＝9.4Hz,1H),3.88(s,1H),3.62(s,3H),2.62(s,1H),1.81(d,J＝9.9Hz,1H),1.68(q,J＝12.9,9.5Hz,3H),1.47(s,1H),1.39(s,9H),1.35(d,J＝7.1Hz,1H),0.96(s,9H).ESI-MS m/z 369.3[M+H]+.
化合物1-5的合成
化合物1-4(1.1g，3mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，氢氧化锂一水合物(3.3mmol)溶于水(2mL)加入到体系中，加入甲醇(2mL)，50℃下搅拌1小时后TLC显示反应完全，旋走部分甲醇与四氢呋喃，3.5mL 1N盐酸加入到体系中，固体析出，过滤，真空干燥箱60℃过夜，得到白色固体860mg，产率81％。
化合物1-7的合成
化合物1-6(220mg,0.57mmol)溶于1.5mL的二氯甲烷，4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.5mL)逐滴加入到体系中，随后在环境温度下(16～22℃)搅拌20分钟，TLC显示反应完全，充分旋干，直接用于下一步。
化合物1的合成
向上一步粗品中加入二氯甲烷共5mL，化合物1-5(202mg,0.57mmol)，HATU(217mg，0.57mmol)随后加入，冰浴下DIEA(1.7mmol)逐滴加入到体系中。后处理，体系加入5mL二氯甲烷与5mL的1N盐酸，分液，二氯甲烷反萃水相，合并有机相，少量饱和食盐水洗，有机相无水硫酸钠干燥过滤后柱层析，得到化合物1共204mg，浅黄色固体，产率57％，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝8.1Hz,1H),8.36–8.17(m,2H),7.76–7.60(m,3H),6.49(d,J＝9.3Hz,1H),5.60(ddd,J＝11.7,8.0,3.2Hz,1H),4.47(s,1H),4.18(d,J＝9.2Hz,1H),3.91(s,1H),3.26–3.05(m,2H),2.65–2.53(m,1H),2.46(s,1H),2.30(dt,J＝14.0,7.7Hz,1H),2.13–2.01(m,1H),1.98(q,J＝5.2,4.0Hz,1H),1.83–1.60(m,4H),1.37(s,10H),1.20(dt,J＝31.6,8.2Hz,2H),0.94(s,9H).ESI-MS m/z 626.3[M+H]+.
实施例2
化合物2-1的合成
化合物1(63mg，0.1mmol)溶于0.25mL二氯甲烷后，4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.25mL)逐滴加入到体系中，环境温度下搅拌半小时，充分旋干后，直接用于下一步。
化合物2的合成
冰浴下向上一步旋干粗品中加入三氟醋酸酐(稀释十倍后逐滴加入，0.1mmol)、DIPEA(0.3mmol)，4小时后TLC显示有少量原料剩余，补加0.1eq三氟醋酸酐，1h后TLC显示反应完全，后处理，体系中加入二氯甲烷和1N稀盐酸，分液后，二氯甲烷萃取有机相，二氯甲烷相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后柱层析，得到化合物2共19mg，产率30％，淡黄色固体，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.72(d,J＝8.2Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),7.70–7.64(m,3H),5.62(ddd,J＝11.6,8.2,3.1Hz,1H),4.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(s,1H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.24–3.05(m,2H),2.32(dt,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.11–1.88(m,3H),1.88–1.72(m,2H),1.69–1.33(m,6H),0.99(d,J＝20.7Hz,9H).ESI-MS m/z622.2[M+H]+.
实施例3
化合物3的合成
化合物2-1(0.15mmol)与HATU(57mg.0.15mmol)、2-氟异丁酸(0.15mmol)溶于二氯甲烷，冰浴下加入DIEA(0.45mmol),撤去冰浴，环境温度搅拌过夜，TLC显示2-氟异丁酸反应完全，后处理，体系中加入二氯甲烷和1N稀盐酸，分液后，二氯甲烷萃取有机相，二氯甲烷相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后柱层析，得到化合物3共28mg，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(ddd,J＝23.3,7.3,2.0Hz,2H),7.72–7.60(m,3H),7.06(dd,J＝9.2,4.6Hz,1H),5.57(ddd,J＝11.4,7.8,3.3Hz,1H),4.59–4.51(m,2H),3.94(s,1H),3.25–3.06(m,2H),2.56(ddd,J＝10.9,8.4,3.3Hz,1H),2.31(ddd,J＝16.1,11.0,7.2Hz,1H),2.10–1.92(m,2H),1.86–1.60(m,4H),1.53–1.40(m,8H),1.29–1.20(m,2H),0.96(s,9H).ESI-MS m/z 614.2[M+H]+.
实施例4
化合物2-1(0.27mmol)溶于二氯甲烷，-20℃下向体系中加入三乙胺(0.13mL,0.9mmol)，然后加入三氟甲磺酸酐(二氯甲烷中稀释十倍后取0.45mL，0.27mmol)，2小时后TLC显示原料反应完全，后处理，体系中加入二氯甲烷和1N稀盐酸，分液后，二氯甲烷萃取有机相，二氯甲烷相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥后柱层析，得到化合物4共32mg，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,J＝8.8Hz,1H),8.72(d,J＝8.2Hz,1H),8.28–8.21(m,2H),7.70–7.64(m,3H),5.62(ddd,J＝11.6,8.2,3.1Hz,1H),4.63(d,J＝8.8Hz,1H),4.54(s,1H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.24–3.05(m,2H),2.32(dt,J＝13.8,4.5Hz,1H),2.11–1.88(m,3H),1.88–1.72(m,2H),1.69–1.33(m,6H),0.99(d,J＝20.7Hz,9H).ESI-MS m/z 658.4[M+H]+.
实施例5
化合物5-2与化合物1-4的合成方法相同，不同之处在于化合物1-3变为5-1。
化合物5-3与化合物1-5的合成方法相同，不同之处在于化合物1-4变为5-2。
化合物5-4与化合物1的合成方法相同，不同之处在于化合物1-5变为5-3。
化合物5-5与化合物2-1的合成方法相同，不同之处在于化合物1变为5-4。
化合物5与化合物4的合成方法相同，不同之处在于化合物2-1变为为5-5，1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.68(d,J＝9.1Hz,1H),8.66(d,J＝9.0Hz,1H),8.30–8.25(m,1H),8.24–8.20(m,1H),7.70–7.64(m,2H),7.59(s,1H),4.51(s,1H),4.40(s,1H),3.99–3.90(m,2H),3.16(ddd,J＝16.4,9.6,7.5Hz,2H),2.66–2.53(m,1H),2.45–2.34(m,2H),2.13–2.05(m,3H),2.05–2.00(m,1H),1.87–1.73(m,3H),1.65(s,3H),1.51(dd,J＝39.7,26.2Hz,12H),1.27(d,J＝9.8Hz,2H).ESI-MS m/z 752.2[M+H]+。
实施例6
化合物6与化合物2的合成方法相同，不同之处在于三氟醋酸酐变为醋酸酐-d6，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.74–8.58(m,1H),8.32–8.28(m,1H),8.28–8.21(m,1H),7.88(d,J＝9.1Hz,1H),7.68(pd,J＝7.2,1.5Hz,2H),7.63(s,1H),5.65(ddd,J＝11.7,8.2,3.1Hz,1H),4.55(d,J＝9.2Hz,1H),4.49(s,1H),3.90(s,1H),3.21(ddd,J＝10.6,8.9,1.8Hz,1H),3.11(td,J＝9.4,7.0Hz,1H),2.61(dddd,J＝19.0,11.4,7.5,2.7Hz,1H),2.49–2.44(m,1H),2.37–2.28(m,1H),2.12–1.99(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.64(q,J＝8.4,8.0Hz,3H),1.35(t,J＝8.5Hz,1H),1.25(d,J＝8.9Hz,1H),0.97(s,9H).ESI-MS m/z 571.3[M+H]+。
实施例7
化合物7与化合物5的合成方法相同，不同之处在于化合物5-1变为7-1，1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ9.62(d,J＝9.4Hz,1H),8.67(d,J＝9.0Hz,1H),8.28(dd,J＝7.0,2.1Hz,1H),8.22(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.70–7.63(m,2H),7.59(s,1H),5.73(dd,J＝14.7,5.5Hz,1H),4.52(s,1H),3.92(d,J＝9.6Hz,2H),3.22–3.15(m,1H),3.03(p,J＝9.4Hz,1H),2.13–2.00(m,2H),1.92(d,J＝16.0Hz,3H),1.87–1.73(m,5H),1.70–1.45(m,13H),1.28(dt,J＝21.3,7.4Hz,4H).ESI-MS m/z 736.2[M+H]+。
实施例8
化合物8-2的合成
将化合物1-4(368mg,1mmol,1eq)溶于分子筛干燥过的二氯甲烷(2mL)中，加入4M氯化氢的1,4二氧六环溶液(2.5mL)，N2保护，环境温度下搅拌，待反应完全后，旋干。在旋干后的体系中加入分子筛干燥过的二氯甲烷，加入DIEA(0.52mL,3mmol,3eq)，冰浴下加入稀释10倍的N,N-二甲氨基磺酰氯(93μL)，N2保护，冰浴下搅拌。后处理：依次用1M HCl，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物8-2粗品。
化合物8-3的合成
将化合物8-2粗品(300mg,0.8mmol,1eq)溶于四氢呋喃(2mL)中，将氢氧化锂一水合物(50mg,1.2mmol,1.5eq)溶于1mL水中，加入上述体系，再加入1mL甲醇，45℃反应1小时。待反应完全后，旋走部分四氢呋喃和甲醇，加水，加1M盐酸调pH，有大量白色固体析出，过滤，烘干，得化合物8-3共178mg。
化合物8的合成
在反应瓶中加入化合物8-3(0.416mmol,1eq)、化合物1-7(150mg,0.416mmol,1eq)和HATU(158mg,0.416mmol,1eq)，加入二氯甲烷和N,N-二甲基甲酰胺搅拌，冰浴下滴加DIEA(217μL,1.248mmol,3eq)，加毕，撤冰浴，环境温度下搅拌。后处理：依次用1M HCl、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩纯化，得化合物8共66mg，白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.68(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(dt,J＝8.3,3.7Hz,1H),8.22(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.71–7.60(m,3H),7.12(d,J＝10.1Hz,1H),5.64(dd,J＝11.6,8.3,3.0Hz,1H),4.44(s,1H),3.93(s,1H),3.74(t,J＝10.2Hz,1H),3.22–3.07(m,2H),2.59(s,6H),2.39–2.27(m,1H),2.12–1.97(m,2H),1.86–1.57(m,6H),1.38–1.11(m,3H),0.99(s,9H).ESI-MS m/z633.2[M+H]+
实施例9
化合物9-2的制备
将化合物1-2、1.0g化合物9-1、2.1g BOP、1.2g N-甲基吗啉、10mL二氯甲烷和10mLN,N-二甲基甲酰胺加入到250mL三口烧瓶中，25℃反应10h。将50mL二氯甲烷和10mL 1N盐酸加入反应液中分层，有机相加入10mL水分层，有机相加入10mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩有机相柱层析后得到化合物9-2共1.3g。
化合物9-3的制备
将600mg化合物9-2、260mg氢氧化锂一水合物、6mL THF和6mL水，加入50mL三口瓶中，60℃反应2h。降温至25℃后将6mL 1N盐酸滴加至反应液调pH＝3-4，将10mL乙酸乙酯加入反应液中分层，有机相加入5mL水分层，有机相加入5mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩有机相得到570mg产物。
化合物9-5的制备
将550mg化合物9-4、3mL二氧六环、3mL 4N氯化氢二氧六环溶液加入25mL三口瓶中，25℃反应3h，浓缩干反应液。将787mg化合物9-3、837mg HATU、5mL DCM加入上述浓缩干的反应液中，25℃反应30min，将0.5mL DIPEA滴加至反应液，25℃反应10h。将1mL 1N盐酸和5mL二氯甲烷加入反应液中分层，有机相加入1mL水分层，有机相加入1mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩有机相柱层析后得到450mg产物。
化合物9的制备
250mg化合物9-5、2.5mL TFA和5mL DCM加入50mL单口瓶中，25℃反应2h，浓缩干反应液。将上述得到的TFA盐、5mL DCM于25mL单口瓶中，0℃条件下缓慢将163mg三乙胺加入到反应液中，搅拌10min后缓慢将213mg三氟醋酸酐加入到反应液中，25℃反应12h。将1mL 1N盐酸和5mL二氯甲烷加入反应液中分层，有机相加入1mL水分层，有机相加入1mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩有机相柱层析得到化合物9共130mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.89(d,J＝8.1Hz,1H),8.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.38-7.20(m,5H),4.94(ddd,J＝9.5,7.9,6.5Hz,1H),4.73(ddd,J＝9.5,8.0,5.0Hz,1H),4.16(s,1H),3.79(s,1H),3.23-3.07(m,3H),2.97(dd,J＝14.0,9.7Hz,1H),2.44-2.30(m,1H),2.16(dddd,J＝23.2,13.5,9.3,6.1Hz,2H),1.94(d,J＝9.8Hz,1H),1.85-1.58(m,6H),1.40(dd,J＝11.8,6.7Hz,1H),1.31(d,J＝9.7Hz,1H).ESI-MS m/z 519.90[M+H]+.
实施例10
化合物10-2的合成
将700mg化合物7-2、5mL二氧六环和3mL 4N氯化氢二氧六环溶液加入到25mL三口烧瓶中，25℃反应3h，浓缩干反应液。将10mL二氯甲烷、0.7mL三乙胺加入到上述反应瓶中，25℃反应10min后降温至0℃，将0.3mL三氟甲磺酸酐缓慢滴加至反应液中，反应30min后升温至25℃继续反应30min。将3mL 1N盐酸和10mL二氯甲烷加入反应液中分层，有机相加入3mL水分层，有机相加入3mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩柱层析，得到化合物10-2共400mg。
化合物10-3的合成
将200mg化合物10-2、70mg氢氧化锂一水合物、2mL THF和2mL H2O加入25mL三口瓶中，60℃反应2h。降温至25℃后将2mL 1N盐酸滴加至反应液调pH＝3-4，将5mL乙酸乙酯加入中反应液中分层，有机相加入2mL水分层，有机相加入2mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩有机相得到化合物10-3共175mg。
化合物10-4的合成
化合物9-4(113mg)、2mL二氧六环、2mL 4N氯化氢二氧六环溶液加入25mL三口瓶中，25℃反应3h，浓缩干反应液。将194mg化合物10-3、238mg HATU、5mL二氯甲烷加入上述浓缩干的反应液中，25℃反应30min，将0.2mL DIPEA滴加至反应液，25℃反应10h。将1mL 1N盐酸和5mL二氯甲烷加入反应液中分层，有机相加入1mL水分层，有机相加入1mL饱和食盐水分层，无水硫酸钠干燥有机相。浓缩有机相柱层析得到化合物10-4共130mg。
化合物10的合成
化合物10-4(125mg)、72mg伯吉斯试剂和2mL二氯甲烷加入10mL三口瓶中，25℃反应10h。浓缩有机相柱层析得到化合物10共72mg。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59(d,J＝9.4Hz,1H),8.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(s,1H),5.01(ddd,J＝11.6,9.0,4.2Hz,1H),4.55(s,1H),3.92(d,J＝9.4Hz,1H),3.76(s,1H),3.21-3.07(m,1H),2.99(td,J＝9.4,7.0Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.22-2.07(m,3H),1.93(s,3H),1.84-1.47(m,15H),1.42(s,2H),1.38-1.29(m,2H),1.25(d,J＝9.0Hz,1H).ESI-MS m/z 599.6[M+H]+.
实施例11
按照实施例10中相同的方法，不同之处在于以N-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基-D-甘氨酸代替N-叔丁氧羰基-L-金刚烷基甘氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(d,J＝9.6Hz,1H),9.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),5.10(ddd,J＝11.2,8.5,3.3Hz,1H),4.61(s,1H),3.95(d,J＝9.7Hz,1H),3.89(s,1H),3.18-3.12(m,1H),3.02(td,J＝9.2,6.6Hz,1H),2.52-2.41(m,1H),2.20-2.04(m,3H),1.98(s,3H),1.93-1.49(m,14H),1.45(s,2H),1.35-1.29(m,2H),1.28(d,J＝8.3Hz,1H).ESI-MS m/z 615.6[M+H]+.
实施例12
按照实施例10中相同的方法，不同之处在于以Boc-L-苯丙氨酸代替N-叔丁氧羰基-L-金刚烷基甘氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.14(d,J＝8.7Hz,1H),8.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.72(s,1H),7.41-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,2H),7.30-7.26(m,1H),4.96(ddd,J＝9.5,7.9,6.4Hz,1H),4.25(s,1H),4.20(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),3.83(s,1H),3.22-3.10(m,3H),2.79(dd,J＝14.0,10.1Hz,1H),2.55(d,J＝3.5Hz,1H),2.38(pd,J＝9.7,3.6Hz,1H),2.16(dddd,J＝18.8,13.4,9.3,5.9Hz,2H),2.02(d,J＝10.0Hz,1H),1.87-1.65(m,4H),1.61-1.48(m,1H),1.36(t,J＝11.7Hz,2H).ESI-MS m/z 555.5[M+H]+.
实施例13
按照实施例10中相同的方法，不同之处在于以N-Boc-L-苯甘氨酸代替N-叔丁氧羰基-L-金刚烷基甘氨酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.02(d,J＝8.5Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.41-7.25(m,4H),7.30-7.26(m,1H),4.82(m,1H),4.11(s,1H),4.02(dt,J＝9.1,4.4Hz,1H),3.85(s,1H),3.19-3.07(m,1H),2.66(dd,J＝13.5,9.98Hz,1H),2.33(d,J＝3.1Hz,1H),2.25(pd,J＝9.2,3.0Hz,1H),2.13(m,2H),2.01(d,J＝10.0Hz,1H),1.87-1.65(m,4H),1.60-1.43(m,1H),1.33(t,J＝10.3Hz,2H).ESI-MS m/z 541.6[M+H]+.
实施例14
按照实施例10中相同的方法，不同之处在于以N-Boc-L-叔亮氨酸代替N-叔丁氧羰基-L-金刚烷基甘氨酸，以2,3,4-三氟苯-1-磺酰氯代替三氟甲磺酸酐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.86(d,J＝8.6Hz,1H),8.31(d,J＝9.6Hz,1H),7.64(d,J＝11.8Hz,2H),7.51(q,J＝8.7,8.3Hz,1H),4.98-4.84(m,1H),4.45(s,1H),3.89(d,J＝9.6Hz,1H),3.57(s,1H),3.21-3.02(m,2H),2.47-2.38(m,1H),2.20-2.06(m,2H),2.02(d,J＝9.7Hz,1H),1.76-1.61(m,4H),1.61-1.50(m,1H),1.27(d,J＝9.4Hz,1H),1.12(t,J＝11.4Hz,2H),0.94(s,9H).ESI-MS m/z 583.7[M+H]+。
实施例15
按照实施例10中相同的方法，不同之处在于以N-Boc-L-叔亮氨酸代替N-叔丁氧羰基-L-金刚烷基甘氨酸。1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.90(d,J＝8.5Hz,1H),5.01(ddd,J＝11.1,8.5,4.9Hz,1H),4.54(s,1H),4.13(s,1H),3.83(s,1H),3.30-3.23(m,2H),2.72(tdd,J＝10.2,8.5,4.4Hz,1H),2.62(d,J＝4.0Hz,1H),2.32(ddt,J＝12.2,9.5,4.9Hz,2H),2.26-2.17(m,1H),1.91-1.70(m,5H),1.50(td,J＝7.0,2.9Hz,1H),1.44(d,J＝8.9Hz,1H),1.10(s,9H).ESI-MS m/z 522.2[M+H]+。
实施例16：化合物抑制SARS-CoV-2 3CLpro活性测试
利用荧光共振能量转移方法评价测定化合物对SARS-CoV-2 3CLpro酶活的抑制活性。整个酶促反应体系的体积为120μL，蛋白酶的终浓度为30nM，底物终浓度为20μM。反应体系的缓冲液包括50mM Tris pH7.3、1mM EDTA。在96孔板中加入SARS-CoV-23CLpro蛋白酶和不同浓度的化合物，30℃孵育10min，加入底物并迅速放入酶标仪中读数。激发光和发射光分别为320nM和405nM。测试时间为3.5min，每隔35s读一次荧光值。最终结果取前2min的读值拟合出反应速率，并与对照组(DMSO)比较，计算抑制率。利用软件GraphPad Prism 8拟合得到IC50值以及抑制率曲线。
实验结果如表1所示。结果表明，本发明化合物对SARS-CoV-2 3CLpro具有抑制作用。IC50值的范围为：A表示<0.1μM，B表示0.1-1μM，C表示1-10μM。
表1.化合物对SARS-CoV-2 3Clpro的抑制活性。
实施例17：化合物2、4、5、7和10在细胞水平抗SARS-CoV-2活性测试
试验使用Vero E6细胞，在48孔板中加入Vero E6细胞(50000个细胞/孔)，加入100μL/孔含1μM浓度化合物的培养基，一小时后加入SARS-CoV-2，感染复数(MOI)为0.01。共孵育1小时后，吸走上清，清洗并重新加入200μL/孔含1μM浓度化合物的培养基，37℃培养24小时。24小时后，收集细胞上清，提取上清病毒RNA并利用实时荧光定量PCR的方法检测上清病毒拷贝数，根据病毒拷贝数算出化合物抑制率。
实验结果如表2所示。结果表明，化合物2、4、5、7和10在细胞水平对SARS-CoV-2的增殖复制均有抑制作用。抑制率的范围为：A表示＞90％，B表示＞50％，C表示＞0。
表2.化合物2、4、5、7和10在细胞水平抗SARS-CoV-2活性
Claims (12)
1.一种由以下通式I所示的酰胺类化合物、或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐：
其中：
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2R8；
R2分别选自C1～C20烷基、取代的C1～C20烷基、C3～C20环烷基、取代的C3～C20环烷基、C6～C40芳基、取代的C6～C40芳基、金刚烷基、含羰基的金刚烷基、取代的金刚烷基、5～30元杂芳基、C5-C30桥环烃基、含羰基的C5-C30桥环基、取代的C5-C30桥环基、
其中C1～C20烷基的取代基选自卤素、C3～C20环烷基、C6～C40芳基、5～30元杂芳基、羟基、巯基、乙酰胺基、C1～C20烷基氧基、C1～C20烷基巯基、C1～C20烷基羰基氧基中的一个或多个，C3～C20环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基、C1～C20烷基中的一个或多个，C6～C40芳基的取代基选自卤素、C1～C20烷基、C1～C20烷氧基中的一个或多个，金刚烷基的取代基选自卤素、C1～C20烷基、羟基、氨基、巯基、乙酰巯基、乙酰氨基、C1～C20烷氧基中的一个或多个，C5-C30桥环基的取代基选自羟基、C1～C20烷基中的一个或多个；
R3为1-4个各自独立地选自氢、卤素、C1～C20烷基、羟基、C1～C20烷氧基的取代基；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自氢或氘；
R7选自C1～C20烷基、C1～C20烷氧基、C3～C20环烷基、C3～C20环烷基C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、卤代C3～C20环烷基、-CD3、-NR10R11、5～30元杂芳基；
R8选自C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C3～C20环烷基C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、卤代C3～C20环烷基、-NR10R11、C6～C40芳基、卤代C6～C40芳基、5～30元杂芳基；
R9选自C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、5-30元杂芳基、5-30元取代的杂芳基，其中杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C20烷氧基、硝基、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、-COOR12、-CONHR13、-NHR14、-COR15、C1～C6烷基取代的磺酰基、卤代C1～C6烷基取代的磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基、C3～C20环烷基；
R12选自氢、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基；
R13选自氢、C1～C20烷基；
R14选自氢、羰基、C1～C20烷基；
R15选自羰基、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物、或其外消旋体、对映异构体、非对映构体或药学上可接受的盐，其中：
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2R8；
R2分别选自C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C7环烷基、取代的C3～C7环烷基、C6～C10芳基、取代的C6～C10芳基、金刚烷基、含羰基的金刚烷基、取代的金刚烷基、5～10元杂芳基、C5-C15桥环烃基、含羰基的C5-C15桥环基、取代的C5-C15桥环基、
其中C1～C6烷基的取代基选自卤素、C3～C7环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、羟基、巯基、乙酰胺基、C1～C20烷基氧基、C1～C20烷基巯基、C1～C6烷基羰基氧基中的一个或多个，C3～C7环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基、C1～C6烷基中的一个或多个，C6～C10芳基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的一个或多个，金刚烷基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、羟基、氨基、乙酰氨基、C1～C6烷氧基中的一个或多个，C5-C15桥环基的取代基选自羟基、C1～C6烷基中的一个或多个；
R3为1-4个各自独立地选自氢、卤素、C1～C6烷基、羟基、C1～C6烷氧基的取代基；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自氢或氘；
R7选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-CD3、-NR10R11、5～10元杂芳基；
R8选自C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-NR10R11、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、5～10元杂芳基；
R9选自C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、5-10元杂芳基、5-10元取代的杂芳基，其中杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、-COOR12、-CONHR13、-NHR14、-COR15、C1～C6烷基取代的磺酰基、卤代C1～C6烷基取代的磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基；
R12选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基；
R13选自氢、C1～C6烷基；
R14选自氢、羰基、C1～C20烷基；
R15选自羰基、C1～C20烷基、卤代C1～C20烷基。
3.根据权利要求1所述的酰胺类化合物、或其外消旋体、对映异构体、非对映构体或药学上可接受的盐，其中：
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2R8；
R2分别选自C1～C6烷基、取代的C1～C6烷基、C3～C7环烷基、取代的C3～C7环烷基、C6～C10芳基、取代的C6～C10芳基、金刚烷基、含羰基的金刚烷基、取代的金刚烷基、
其中C1～C6烷基的取代基选自卤素、C3～C7环烷基、C6～C10芳基、5～10元杂芳基、羟基、巯基、乙酰胺基、C1～C20烷基氧基、C1～C20烷基巯基、C1～C6烷基羰基氧基中的一个或多个，C3～C7环烷基的取代基选自卤素、羟基、羧基、酯基、C1～C6烷基中的一个或多个，C6～C10芳基的取代基选自卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基中的一个或多个，金刚烷基的取代基选自卤素、甲基、乙基、羟基、氨基、乙酰氨基、羰基、C1～C6烷氧基中的一个或多个；
R3为1-4个各自独立地选自氢、羟基、甲基的取代基；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自H或D；
R7选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-CD3、-NR10R11、5～10元杂芳基；
R8选自C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-NR10R11、芳基、卤代芳基、5～10元杂芳基；
R9选自噻唑基、取代的噻唑基、噻吩基、取代的噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、取代的噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、取代的噻唑并吡啶基，以上这些杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、甲酸甲酯基、-CONH2、乙酰基、三氟甲磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基。
4.根据权利要求1所述的酰胺类化合物、或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中：
n＝1或2；
R1选自-COR7、-SO2R8；
R2分别选自C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C6～C10芳基、金刚烷基、取代的金刚烷基、
其中金刚烷基的取代基选自一个或多个羟基；
R3为氢；
R4选自氰基或
R5和R6分别选自氢或氘；
R7选自C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C3～C7环烷基、卤代C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-CD3、-NR10R11、5～10元杂芳基；
R8选自C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基、C3～C7环烷基C1～C6烷基、卤代C3～C7环烷基、-NR10R11、C6～C10芳基、卤代C6～C10芳基、5～10元杂芳基；
R9选自噻唑基、取代的噻唑基、噻吩基、取代的噻吩基、噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、取代的苯并噻唑基、苯并噻吩基、取代的苯并噻吩基、噻吩并吡啶基、取代的噻吩并吡啶基、噻唑并吡啶基、取代的噻唑并吡啶基，以上这些杂芳基的取代基选自氰基、卤素、羟基、C1～C6烷氧基、硝基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、甲酸甲酯基、-CONH2、乙酰基、三氟甲磺酰基中的一个或多个；
R10和R11分别选自氢、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C3～C7环烷基。
5.根据权利要求1所述的酰胺类化合物，或其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，其中
通式I所示的化合物选自以下化合物：
6.根据权利要求1所示的酰胺类化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法为以下方法之一：
方法I：
ia)由式II所示化合物与式III所示化合物通过缩合反应得到式IV所示化合物；
ib)由式IV所示化合物脱保护后通过缩合反应或与相应的酰氯酸酐反应得到式V所示化合物；
ic)由式V所示化合物通过水解反应得到式VI所示化合物；
id)由式VI所示化合物与式VII所示化合物通过缩合反应得到式I所示化合物；或者
方法II：
由式II制备式VI的方法与方法I中的相同，
ie)由式VI所示化合物与式VIII所示化合物通过缩合反应得到式IX所示化合物，其合成方法与方法I中的id)相同；
if)式IX所示化合物通过官能团转化得到式I所示化合物；或者
方法III：
iia)由式II所示化合物与式III所示化合物通过缩合反应得到式IV所示化合物；
iib)由式IV所示化合物通过水解反应得到式X所示化合物：
iic)由式X所示化合物与式VII所示化合物通过缩合反应得到式XI所示化合物，合成方法与iia相同；
iid)由式XI所示化合物通过官能团转化得到式I所示化合物；或者
方法IV：
iie)由式X所示化合物与式VIII所示化合物通过缩合反应得到式XII所示化合物，其合成方法与方法III中的iia)相同；
iif)由式XII所示化合物脱保护后通过缩合反应或与相应的酰氯酸酐反应得到式IX所示化合物；
iig)式IX所示化合物通过官能团转化得到式I所示化合物，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和n的定义与权利要求1中相同。
7.根据权利要求6所述的方法，
其中，所述方法I的步骤ia)为：式II所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，通过缩合剂和碱的作用与式III所示化合物反应0.1-12h，从而得到式IV所示化合物，
且在方法I的步骤ia)中，
所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，
所述缩合剂为以下的一种或几种混合，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-丙基磷酸酐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，
所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；
其中，所述方法I的步骤ic)为：式V所示化合物在0～70℃下，在溶剂中，通过碱的作用水解得到式VI所示化合物，
且在方法I的步骤ic)中，
所述溶剂为所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇，
所述的碱为氢氧化锂以及相应的水合物、氢氧化钠；
其中，所述方法I的步骤id)为：式VI所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，通过缩合剂和碱的作用与式VII所示化合物反应0.1-12h，从而得到式I所示化合物，或者为：式VI所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，在碱的作用下与酰氯形成活性酯，与式VII所示化合物反应0.1-12h，从而得到式I所示化合物，
且在方法I的步骤id)中，
所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，
所述缩合剂为以下的一种或几种混合，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-丙基磷酸酐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，
所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；
所述酰氯为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、特戊酰氯；
其中，所述方法III的步骤iia)为：式II所示化合物在-20℃～50℃温度下，在溶剂中，通过缩合剂和碱的作用与式III所示化合物反应0.1-12h，从而得到式IV所示化合物，
且在方法III的步骤iia)中，
所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、1，4-二氧六环，
所述缩合剂为以下的一种或几种混合，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-羟基吡啶-N-氧化物、1-丙基磷酸酐、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、N,N'-羰基二咪唑、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，
所述碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉；
其中，所述方法III的步骤iib)为：式V所示化合物在0～70℃下，在溶剂中，通过碱的作用水解得到式X所示化合物，
且在所述方法III的步骤iib)中，
所述溶剂为以下的一种或几种混合，四氢呋喃、二氯甲烷、水、甲醇、乙醇，
所述的碱为氢氧化锂以及相应的水合物、氢氧化钠。
8.一种药物组合，其包含
第一活性成分，所述第一活性成分包含选自权利要求1至5中任一项所述的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或它们的混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种，
第二活性成分，所述第二活性成分为选自其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物或抗体药物。
9.一种药物组合物，其包含
第一活性成分，所述第一活性成分包含选自权利要求1至5中任一项所述的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或它们的混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种，以及任选地，一种或者多种药学上可接收的辅料、稀释剂、载体、赋形剂或佐剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其进一步包括
第二活性成分，所述第二活性成分为选自其他用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的小分子药物或抗体药物。
11.一种冠状病毒或其它RNA病毒的3CL蛋白酶抑制剂，其包含选自权利要求1至5中任一项所述的化合物、其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或它们的混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种，或者包含权利要求9或10所述的药物组合物。
12.权利要求1至5中任一项所述的化合物其外消旋体、对映异构体、非对映异构体，或它们的混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种，或者权利要求9或10所述的药物组合物的应用，所述应用选自：在制备用于抑制冠状病毒或其它RNA病毒的3CL蛋白酶活性的药物中的应用；在制备用于预防和/或治疗冠状病毒或其它RNA病毒感染的药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| CB02 | Change of applicant information |
Country or region after: China Address after: 201203 555 Zhangjiang Road, Zhangjiang, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Applicant after: Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences Applicant after: Suzhou Wangshan Wangshui Biopharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 555 Zhangjiang Road, Zhangjiang, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: SHANGHAI INSTITUTE OF MATERIA MEDICA, CHINESE ACADEMY OF SCIENCES Country or region before: China Applicant before: Wuhan Institute of Virology, Chinese Academy of Sciences Applicant before: SUZHOU VIGONVITA LIFE SCIENCES Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information |