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CN116348125A - 降低apociii表达的方法 - Google Patents

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CN116348125A
CN116348125A CN202180066569.6A CN202180066569A CN116348125A CN 116348125 A CN116348125 A CN 116348125A CN 202180066569 A CN202180066569 A CN 202180066569A CN 116348125 A CN116348125 A CN 116348125A
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China
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administering
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CN202180066569.6A
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S·齐米卡斯
V·J·亚历山大
S·T·克罗克
R·S·吉里
B·P·莫妮亚
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Ionis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Ionis Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文提供了施用ISIS 678354以改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、家族性部分性脂肪营养不良(FPL)、严重高甘油三酯血症(SHTG)、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法。在某些情况下，方法可用于改善FCS、FPL或SHTG的至少一种症状。FCS的此类症状包括但不限于乳糜微粒严重升高和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL，并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大。

Description

降低APOCIII表达的方法
序列表
本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表提供为在2021年9月23日创建的名称为BIOL0406WOSEQ_ST25.txt的文件，所述文件的大小为8KB。电子格式的序列表的信息以全文引用的方式并入本文中。
领域
本文提供了施用ISIS 678354以改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、家族性部分性脂肪营养不良(FPL)、严重高甘油三酯血症(SHTG)、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法。在某些情况下，方法可用于改善FCS、FPL或SHTG的至少一种症状。FCS的此类症状包括但不限于乳糜微粒严重升高(严重乳糜微粒血症)和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL，并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高；严重高甘油三酯血症)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大。
背景技术
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种遗传性疾病，其特征为严重的高甘油三酯血症和乳糜微粒血症。它是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可在儿童期或成年期确诊。FCS的特征为频繁和严重的腹痛、反复绞痛、可能致命的急性胰腺炎反复发作，并且在儿童中，可导致发育不良(Familial Lipoprotein Lipase Deficiency.GeneReviews.Adam MPPagon RA,Bird TD等人编1999-2011.Seattle,WA:University of Washington,Seattle；Etiology and risk of lactescent plasma and severe hypertriglyceridemia.J ClinLipidol 2011；5:37-44)。体格检查常发现发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，并且患者血浆呈乳白色，干扰其它实验室参数的测定。FCS患者的空腹血浆TG水平典型地比正常值高10倍至100倍(1,500至15,000mg/dL)，尽管饮食脂肪受到极端限制(20g或每日卡路里摄入量的大约15-20％)。FCS患者通常在婴儿期或儿童期出现腹痛或胰腺炎反复发作、出疹性黄色瘤或肝肿大。接着通过基因分型或确认肝素后血浆中脂蛋白脂肪酶(LPL)酶活性非常低或不存在来确定FCS的诊断。患有FCS或其它家族性病症如家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的患者可能会出现严重高甘油三酯血症。
载脂蛋白C-III(也称为APOC3、APOC-III、ApoCIII和APO C-III)为HDL和富含甘油三酯(TG)的脂蛋白的成分。升高的ApoCIII水平与升高的TG水平和诸如心血管疾病、代谢综合征、肥胖症和糖尿病等疾病相关(Chan等人,Int J Clin Pract,2008,62:799-809；Onat等人,Atherosclerosis,2003,168:81-89；Mendivil等人,Circulation,2011,124:2065-2072；Mauger等人,J.Lipid Res,2006.47:1212-1218；Chan等人,Clin.Chem,2002.278-283；Ooi等人,Clin.Sci,2008.114:611-624；Davidsson等人,J.Lipid Res.2005.46:1999-2006；Sacks等人,Circulation,2000.102:1886-1892；Lee等人,Arterioscler ThrombVasc Biol,2003.23:853-858)。ApoCIII显示通过抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)和通过干扰结合细胞表面糖胺聚糖基质的脂蛋白抑制脂解来清除富含TG的脂蛋白(Shachter,Curr.Opin.Lipidol,2001,12,297-304)。
反义技术作为用于降低某些基因产物的表达的有效手段而出现并且可证明在许多关于ApoCIII调节的治疗、诊断和研究应用中有独特适用性。先前已经公开了靶向ApoCIII的反义化合物和抑制ApoCI II的相关方法(参见例如美国专利7,598,227、美国专利7,750,141、PCT公开案WO 2004/093783、PCT公开案WO 2012/149495、PCT/US14/016546和WO 2014/179626，全部以引用的方式并入本文中)。
发明内容
本文提供了改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、家族性部分性脂肪营养不良(FPL)或严重高甘油三酯血症(SHTG)的方法，以及减少所述受试者的APOCIII RNA和/或APOCIII蛋白的方法。在某些实施方案中，方法包括施用治疗有效量的经修饰寡核苷酸。在某些实施方案中，经修饰寡核苷酸为ISIS 678354。在某些实施方案中，治疗有效量在约40mg至约100mg范围内。在某些实施方案中，治疗有效量为约50mg。在某些实施方案中，治疗有效量为约80mg。在某些实施方案中，治疗有效量约每4周施用一次。
发明详述
应该理解，上述一般描述和以下详细描述均仅为示例性和解释性的并且不是限制性的。在本文中，除非另有具体说明，否则单数的使用包括复数。如本文所用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式(例如includes和included)的使用不是限制性的。另外，除非另外确切说明，否则如“元件”或“组分”的术语既涵盖包含一个单元的元件和组分，又涵盖包含多于一个子单元的元件和组分。
本文所使用的小节标题仅出于组织性目的并且不解释为限制所描述的主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍和论文集，特此明确地针对本文所讨论文献的部分或其整体以引用的方式并入。
定义
除非提供具体定义，否则与本文所述的分析化学、合成有机化学以及医药化学相关使用的命名法以及它们的程序和技术是本领域熟知和常用的那些。在允许的情况下，所有专利、申请、公布的申请和其它出版物以及本公开中通篇提及的其它数据均以引用的方式整体并入本文中。
除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：
如本文所用，“2’-脱氧核糖核苷”意指包含2’-H(H)脱氧核糖基糖部分的核苷。在某些实施方案中，2’-脱氧核糖核苷为2’-β-D脱氧核糖核苷并且包含2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，其具有天然存在的脱氧核糖核酸(DNA)中发现的β-D构型。在某些实施方案中，2’-脱氧核苷可包含修饰的核碱基或可包含RNA核碱基(尿嘧啶)。
如本文所用，“2’-MOE”意指2’-OCH2CH2OCH3基团代替核糖基糖部分的2’-OH基团。“2’-MOE糖部分”为2’-OCH2CH2OCH3基团代替核糖基糖部分的2’-OH基团的糖部分。除非另外指出，否则2’-MOE糖部分呈β-D构型。“MOE”意指O-甲氧基乙基。
如本文所用，“2’-MOE核苷”意指包含2’-MOE糖部分的核苷。
如本文所用，“5-甲基胞嘧啶”意指使用连接至5’位置的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶为修饰的核碱基。
如本文所用，“约”意指所提供值的正负7％。
如本文所用，“施用”意指向人类受试者提供药剂。
如本文所用，关于治疗的“改善”意指相对于未经治疗的相同症状而言至少一种症状的改善。在某些实施方案中，改善为症状的严重性或频率的降低，或症状的严重性或频率的延迟发作或进展减慢。
如本文所用，“经裁定胰腺炎事件”是正式确诊的胰腺炎事件。确诊胰腺炎的事件可进一步分类为急性、慢性或未知类型(即不确定：可能符合胰腺炎定义但无法分类为急性或慢性的事件)。
如本文所用，“不良事件”或“AE”可为与使用药物(研究)产品暂时相关的任何不利和意外体征(例如，包括异常实验室发现)、症状或疾病，无论所述AE是否被认为与药物(研究)产品有关。在某些实施方案中，药物(研究)产品为ISIS 678354。
如本文所用，“APOCIII RNA”为人类基因APOCIII的RNA表达产物。
如本文所用，“APOCIII蛋白”为APOCIII RNA的蛋白表达产物。
如本文所用，“ApoCIII”、“载脂蛋白C-III”或“ApoC3”意指编码ApoCIII的任何核酸或蛋白质序列。例如，在某些实施方案中，ApoCIII包括编码ApoCIII的DNA序列、从编码ApoCIII的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列、编码ApoCIII的mRNA序列或编码ApoCIII的肽序列。
如本文所用，“ApoCIII核酸”意指编码ApoCIII的任何核酸。例如，在某些实施方案中，ApoCIII核酸包括编码ApoCIII的DNA序列、从编码ApoCIII的DNA(包括含有内含子和外显子的基因组DNA)转录的RNA序列，和编码ApoCIII的mRNA序列。
如本文所用，“基线”定义为所有给药前测量和/或评估的平均值。在某些实施方案中，“基线”定义为第一次给药前的最后一次评估。在某些实施方案中，药物为ISIS 678354。
如本文所用，“糖尿病(Diabetes mellitus)”或“糖尿病(diabetes)”是以由胰岛素水平不足或胰岛素敏感性降低所致的代谢障碍或异常高血糖(高血糖症)为特征的综合征。特征症状为由高血糖水平引起的过量尿产生(多尿)、试图补偿增加排尿的过度口渴和增加的液体摄取(烦渴)、由对眼睛光学系统的高血糖作用引起的视力模糊、原因不明的体重减轻、和嗜眠。
如本文所用，“糖尿病性血脂异常”或“伴血脂异常的2型糖尿病”意指以2型糖尿病、HDL-C降低、甘油三酯升高以及小而密的LDL颗粒升高为特征的病状。
如本文所用，“剂量”意指施用的药剂的量。
如本文所用，“血脂异常”是指脂质和/或脂蛋白代谢的障碍，包括脂质和/或脂蛋白过度产生或缺乏。血脂异常可表现为诸如乳糜微粒、胆固醇和甘油三酯的脂质以及诸如低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的脂蛋白的升高。
如本文所用，“高胆固醇血症”意指按照National Cholesterol EducationalProgram(NCEP)对于检测、评价或治疗成人高胆固醇的专家小组报告的指南(参见Arch.Int.Med.(1988)148,36-39)，以升高的胆固醇或循环(血浆)胆固醇、LDL-胆固醇和VLDL-胆固醇为特征的病状。
如本文所用，“高脂血症(Hyperlipidemia)”或“高脂血症(hyperlipemia)”是以血清脂质或循环(血浆)脂质升高为特征的病状。此病状表现为异常高浓度的脂肪。循环血液中的脂质级分为胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、乳糜微粒和甘油三酯。
如本文所用，“高甘油三酯血症”意指以甘油三酯水平升高为特征的病状。高甘油三酯血症是富含甘油三酯(TG)的脂蛋白VLDL和较小程度上的乳糜微粒(CM)的产生增加和/或分解代谢减少或延迟的结果。
如本文所用，术语“核苷间键”意指寡核苷酸中相邻核苷之间的共价键。如本文所用，“修饰的核苷间键”意指除了磷酸二酯核苷间键以外的任何核苷间键。“硫代磷酸酯核苷间键”是一种修饰的核苷间键，其中磷酸二酯核苷间键的一个非桥接氧原子被硫原子取代。
如本文所用，“负荷剂量”意指在达到药剂的稳态浓度的初始给药阶段期间施用的药剂的治疗有效量。“初始负荷剂量”意指施用的第一负荷剂量。“最后负荷剂量”意指在施用第一维持剂量之前最近施用的负荷剂量。
如本文所用，“维持剂量”意指在已达到药剂的稳态浓度之后的给药阶段期间施用的药剂的治疗有效量。
如本文所用，“核碱基”意指未修饰的核碱基或修饰的核碱基。“未修饰的核碱基”是腺嘌呤(A)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)或鸟嘌呤(G)。修饰的核碱基是除未修饰的A、T、C、U或G之外的能够与至少一个未修饰的核碱基配对的原子团。“5-甲基胞嘧啶”是修饰的核碱基。如本文所用，“核碱基序列”意指靶核酸或寡核苷酸中独立于任何糖或核苷间键修饰的相邻核碱基的顺序。
如本文所用，“核苷”意指包含核碱基和糖部分的化合物。核碱基和糖部分各自独立地为未修饰的或修饰的。如本文所用，“修饰的核苷”意指包含修饰的核碱基和/或修饰的糖部分的核苷。“连接核苷”是以连续序列连接的核苷(即在连接的核苷之间不存在另外的核苷)。如本文所用，“寡核苷酸”意指经由核苷间键连接的连接核苷的链，其中每个核苷和核苷间键可以是修饰的或未修饰的。除非另有说明，否则寡核苷酸由8-50个连接的核苷组成。如本文所用，“经修饰寡核苷酸”意指其中至少一个核苷或核苷间键被修饰的寡核苷酸。
如本文所用，“药学上可接受的载体或稀释剂”意指适合用于向人类受试者施用的任何物质。某些此类载体使药物组合物能够被配制为例如片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、混悬液和锭剂以便由人类受试者口服摄入。在某些实施方案中，药学上可接受的载体或稀释剂是无菌水、无菌盐水、无菌缓冲溶液或无菌人工脑脊液。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意指化合物的生理学上和药学上可接受的盐。药学上可接受的盐保留母体化合物的所需生物活性并且不会赋予其非所需毒理学效应。
如本文所用，“钾盐”意指经修饰寡核苷酸的盐，其中所述盐的阳离子是钾。
如本文所用，除非另有说明，否则“RNA”意指RNA转录物并且包括前mRNA和成熟mRNA。
如本文所用，“钠盐”意指经修饰寡核苷酸的盐，其中所述盐的阳离子是钠。
如本文所用，“受试者”意指人类或非人类动物。在某些实施方案中，受试者是人类受试者。“有需要的受试者”是将受益于施用本文公开的经修饰寡核苷酸的受试者。在某些实施方案中，有需要的受试者患有FCS。
如本文所用，“糖部分”意指未修饰的糖部分或修饰的糖部分。“未修饰的糖部分”意指在RNA中发现的2’-OH(H)β-D核糖基部分(“未修饰的RNA糖部分”)，或在DNA中发现的2’-H(H)β-D脱氧核糖基部分(“未修饰的DNA糖部分”)。未修饰的糖部分在1’、3’和4’位置处各有一个氢，在3’位置处有一个氧，并且在5’位置处有两个氢。“修饰的糖部分”或“修饰的糖”意指修饰的呋喃糖部分或糖替代物。
如本文所用，“症状”意指表明疾病或病症的存在或程度的任何身体特征或测试结果。在某些实施方案中，症状对受试者或对检查或测试受试者的医学专业人员来说是显而易见的。
如本文所用，“治疗有效量”意指对人类受试者提供治疗益处的药剂的量。例如，治疗有效量改善疾病的症状。
如本文所用，“周”意指7天。
某些实施方案
实施方案1.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000091
(SEQ ID NO:3)，或其盐。
实施方案2.如实施方案1所述的经修饰寡核苷酸，所述寡核苷酸为钠盐或钾盐。
实施方案3.一种改善有需要的人类受试者的FCS的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000101
(SEQ ID NO:3)。
实施方案4.一种改善有需要的人类受试者的FCS的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的经修饰寡核苷酸，其中经修饰寡核苷酸具有以下化学符号(5’至3’)：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-MOE糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure BDA0004149260840000111
实施方案5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中FCS的至少一种症状得到改善。
实施方案6.如实施方案5所述的方法，其中至少一种症状包括严重乳糜微粒血症、严重高甘油三酯血症(总是达到远高于1000mg/dL并且经常上升至10,000mg/dL或更高)、频繁且严重的腹痛、反复绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
实施方案7.一种减少有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000121
(SEQ ID NO:3)，或其盐。
实施方案8.如实施方案7所述的经修饰寡核苷酸，其为钠盐或钾盐。
实施方案9.一种减少有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000131
(SEQ ID NO:3)。
实施方案10.一种减少有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的经修饰寡核苷酸，其中经修饰寡核苷酸具有以下化学符号(5’至3’)：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-MOE糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure BDA0004149260840000141
实施方案11.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为50mg。
实施方案12.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为60mg。
实施方案13.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为70mg。
实施方案14.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为80mg。
实施方案15.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg中的任一者。
实施方案16.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg中的任一者。
实施方案17.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6 mg、51.7 mg、51.8 mg、51.9 mg、52.0 mg、52.1 mg、52.2 mg、52.3 mg、52.4mg、52.5 mg、52.6 mg、52.7 mg、52.8 mg、52.9 mg、53.0 mg、53.1 mg、53.2 mg、53.3 mg、53.4 mg、53.5 mg、53.6 mg、53.7 mg、53.8 mg、53.9 mg、54.0 mg、54.1 mg、54.2 mg、54.3mg、54.4 mg、54.5 mg、54.6 mg、54.7 mg、54.8 mg、54.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0 mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6 mg、56.7 mg、56.8 mg、56.9 mg、57.0 mg、57.1mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4 mg、57.5 mg、57.6 mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1 mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8 mg、58.9 mg、59.0mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5 mg、59.6 mg、59.7 mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2 mg、60.3 mg、60.4 mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6 mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3 mg、62.4 mg、62.5 mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8mg、62.9 mg、63.0 mg、63.1 mg、63.2 mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7 mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4 mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1 mg、65.2 mg、65.3 mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8 mg、65.9 mg、66.0 mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5 mg、66.6mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2 mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9 mg、68.0 mg、68.1 mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5mg、68.6 mg、68.7 mg、68.8 mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3 mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0 mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7 mg、70.8 mg、70.9 mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4 mg、71.5 mg、71.6 mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1 mg、72.2 mg、72.3mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8 mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5 mg、73.6 mg、73.7 mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2mg、74.3 mg、74.4 mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9 mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6 mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1mg、76.2 mg、76.3 mg、76.4 mg、76.5 mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0 mg、77.1 mg、77.2 mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7 mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4 mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1 mg、79.2 mg、79.3 mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8 mg、79.9mg、80.0 mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5 mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2 mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8mg、81.9 mg、82.0 mg、82.0 mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5 mg、82.6 mg、82.7 mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2 mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9 mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6 mg、84.7 mg、84.8 mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2 mg、85.3 mg、85.4mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9 mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6 mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3mg、87.4 mg、87.5 mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0 mg、88.1 mg、88.2 mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7 mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1mg、89.2 mg、89.3 mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0 mg、90.1 mg、90.2 mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7 mg、90.8 mg、90.9 mg、91.0mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4 mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0 mg、92.1 mg、92.2mg、92.3mg、92.4mg、92.5mg、92.6mg、92.7mg、92.8mg、92.9mg、93.0mg、93.1mg、93.2mg、93.3mg、93.4mg、93.5mg、93.6mg、93.7mg、93.8mg、93.9mg、94.0mg、94.1mg、94.2mg、94.3mg、94.4mg、94.5mg、94.6mg、94.7mg、94.8mg、94.9mg、95.0mg、95.1mg、95.2mg、95.3mg、95.4mg、95.5mg、95.6mg、95.7mg、95.8mg、95.9mg、96.0mg、96.1mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg中的任一者。
实施方案18.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg中的任一者。
实施方案19.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。
实施方案20.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。
实施方案21.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。
实施方案22.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。
实施方案23.如实施方案1-10中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案25.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案26.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案27.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案28.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案29.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案30.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案31.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案32.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案33.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案34.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。
实施方案35.如实施方案1-23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次和约每20周一次。
实施方案36.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用50mg或约50mg治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000251
(SEQ ID NO:3)，或其盐。
实施方案37.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000261
(SEQ ID NO:3)，或其盐。
实施方案38.如实施方案36或实施方案37所述的经修饰寡核苷酸，其为钠盐或钾盐。
实施方案39.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者鞘内施用50mg或约50mg治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000271
(SEQ ID NO:3)。
实施方案40.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的根据以下化学结构的经修饰寡核苷酸：
Figure BDA0004149260840000281
(SEQ ID NO:3)。
实施方案41.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOC III蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用50mg或约50mg治疗有效量的经修饰寡核苷酸，其中经修饰寡核苷酸具有以下化学符号(5’至3’)：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ IDNO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-MOE糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure BDA0004149260840000291
实施方案42.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOC III蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的的经修饰寡核苷酸，其中经修饰寡核苷酸具有以下化学符号(5’至3’)：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAds Gds mCdsTesTesTesAesTe(SEQID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-MOE糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure BDA0004149260840000301
实施方案43.如实施方案36-42中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案44.如实施方案36-42中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案45.如实施方案36-42中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案46.如实施方案36-45中任一项所述的方法，其中FCS的至少一种症状得到改善。
实施方案47.如实施方案46所述的方法，其中至少一种症状包括严重乳糜微粒血症、严重高甘油三酯血症(总是达到远高于1000mg/dL并且经常上升至10,000mg/dL或更高)、频繁且严重的腹痛、反复绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
实施方案48.如实施方案1-47中任一项所述的方法，其中APOCIII RNA降低。
实施方案49.如实施方案1-47中任一项所述的方法，其中APOCIII蛋白降低。
实施方案50.如实施方案1-49中任一项所述的方法，所述方法包括检测来自人类受试者的生物样品中的空腹甘油三酯水平。
实施方案51.如实施方案1-49中任一项所述的方法，所述方法包括检测来自人类受试者的生物样品中的空腹apoB-48水平。
实施方案52.如实施方案50和51中任一项所述的方法，其中生物样品为血浆。
实施方案53：如实施方案1-49中任一项的方法，所述方法包括记录人类受试者的经裁定急性胰腺炎事件发生率。
实施方案54.如实施方案50-52中任一项所述的方法，其中检测发生在施用之前。
实施方案55.如实施方案50-52中任一项所述的方法，其中检测发生在施用之后。
实施方案56.如实施方案50-52中任一项所述的方法，其中检测发生在施用之前和之后。
实施方案57.如实施方案50-56中任一项所述的方法，所述方法包括在检测APOCIII RNA或APOCIII蛋白或其组合的量之后调整施用的初始治疗有效量。
实施方案58.如实施方案57所述的方法，其中剂量比治疗有效量高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％、或至少约100％。
实施方案59.如实施方案50-58中任一项所述的方法，其中治疗有效量为约50mg或80mg。
实施方案60.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure BDA0004149260840000321
(SEQ ID NO:3)，或其盐。
实施方案61.如实施方案1所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。
实施方案62.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure BDA0004149260840000331
(SEQ ID NO:3)。
实施方案63.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure BDA0004149260840000341
实施方案64.如实施方案60-63中任一项所述的方法，其中家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的至少一种症状得到改善。
实施方案65.如实施方案64所述的方法，其中FCS的至少一种症状包括乳糜微粒血症、至少1000mg/dL甘油三酯的高甘油三酯血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
实施方案66.如实施方案64所述的方法，其中SHTG的至少一种症状包括乳糜微粒血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
实施方案67.如实施方案64所述的方法，其中FPL的至少一种症状包括乳糜微粒血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
实施方案68.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为至少50mg。
实施方案69.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为至少60mg。
实施方案70.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为至少70mg。
实施方案71.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为至少80mg。
实施方案72.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg中的任一者。
实施方案73.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg中的任一者。
实施方案74.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0 mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6 mg、56.7 mg、56.8 mg、56.9 mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4 mg、57.5 mg、57.6mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1 mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8 mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5mg、59.6 mg、59.7 mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2 mg、60.3 mg、60.4 mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9 mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4mg、61.5 mg、61.6 mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3 mg、62.4 mg、62.5 mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0 mg、63.1 mg、63.2 mg、63.3mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7 mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4 mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1 mg、65.2mg、65.3 mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8 mg、65.9 mg、66.0 mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5 mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1mg、67.2 mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9 mg、68.0 mg、68.1 mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6 mg、68.7 mg、68.8 mg、68.9 mg、69.0mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3 mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0 mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7 mg、70.8 mg、70.9mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4 mg、71.5 mg、71.6 mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1 mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5 mg、73.6 mg、73.7 mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2 mg、74.3 mg、74.4 mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7mg、74.8 mg、74.9 mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6 mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3 mg、76.4 mg、76.5 mg、76.6mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0 mg、77.1 mg、77.2 mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7 mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4 mg、78.5mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1 mg、79.2 mg、79.3 mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8 mg、79.9 mg、80.0 mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4mg、80.5 mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2 mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9 mg、82.0 mg、82.0 mg、82.1 mg、82.2mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5 mg、82.6 mg、82.7 mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2 mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9 mg、84.0 mg、84.1mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6 mg、84.7 mg、84.8 mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2 mg、85.3 mg、85.4 mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6 mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3 mg、87.4 mg、87.5 mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8mg、87.9 mg、88.0 mg、88.1 mg、88.2 mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7 mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、89.3 mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0 mg、90.1 mg、90.2 mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7 mg、90.8 mg、90.9 mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4 mg、91.5mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0 mg、92.1 mg、92.2 mg、92.3 mg、92.4 mg、92.5 mg、92.6 mg、92.7 mg、92.8 mg、92.9 mg、93.0 mg、93.1 mg、93.2 mg、93.3mg、93.4 mg、93.5 mg、93.6 mg、93.7 mg、93.8 mg、93.9 mg、94.0 mg、94.1 mg、94.2 mg、94.3 mg、94.4 mg、94.5 mg、94.6 mg、94.7 mg、94.8 mg、94.9 mg、95.0 mg、95.1 mg、95.2mg、95.3 mg、95.4 mg、95.5 mg、95.6 mg、95.7mg、95.8mg、95.9mg、96.0mg、96.1mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg中的任一者。
实施方案75.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg中的任一者。
实施方案76.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。
实施方案77.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。
实施方案78.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。
实施方案79.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。
实施方案80.如实施方案60-67中任一项所述的方法，其中治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。
实施方案81.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案82.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案83.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案84.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案85.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案86.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案87.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案88.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案89.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案90.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用经修饰寡核苷酸。
实施方案91.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。
实施方案92.如实施方案60-80中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次和约每20周一次。
实施方案93.如实施方案60-92中任一项所述的方法，其中受试者患有FCS。
实施方案94.如实施方案60-92中任一项所述的方法，其中受试者患有FPL。
实施方案95.如实施方案60-94中任一项所述的方法，其中受试者患有STHG。
I.APOCIII
在某些实施方案中，本文描述减少受试者的细胞或生物体液中的APOCIII RNA和/或APOCIII蛋白的方法。APOCIII RNA由人类APOCIII基因编码。“APOCIII蛋白”为APOCIIIRNA的蛋白表达产物。人APOCIII基因的代表性核碱基序列提供于从核碱基6238608至6242565截短的GENBANK登录号NT_035088.1，作为SEQ ID NO:1并入本文中。人APOCIII RNA的代表性核碱基序列提供于GENBANK登录号NM_000040.2，作为SEQ ID NO:2并入本文中。
II.ISIS 678354
在某些实施方案中，本文描述将经修饰寡核苷酸ISIS 678354施用于有需要的受试者的方法。在某些实施方案中，ISIS 678354的特征为5-10-5MOE间隔体(gapmer)在5’端共价结合至三触角N-乙酰半乳糖胺(GalNAc3)，一种肝细胞特异性去唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)的高亲和力配体(Prakash TP,Graham MJ,Yu J等人Nucleic Acids Res 2014；42:8796-8807)。ISIS 678354具有(从5’至3’)AGCTTCT TGTCCAGCTTTAT的序列(作为SEQ IDNO:3并入本文中)，其中核苷1-5和16-20(从5’至3’)中的每一者为2’-MOE核苷并且核苷6-15中的每一者为2’-β-D脱氧核糖核苷，其中核苷间键为硫代磷酸酯核苷间键，并且其中每个胞嘧啶为5-甲基胞嘧啶。ISIS 678354具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5’-核苷的5’-氧原子：
Figure BDA0004149260840000461
在某些实施方案中，ISIS 678354由以下化学符号(5’至3’)表示：THA-C6-GalNAc3AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsT esTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-MOE糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键。
在某些实施方案中，ISIS 678354由以下化学结构表示：
Figure BDA0004149260840000471
(SEQ ID NO:3)或其盐。
在某些实施方案中，ISIS 678354的钠盐由以下化学结构表示：
Figure BDA0004149260840000481
(SEQ ID NO:3)。
先前临床试验
1期
ISIS 678354-CS1是一项1期、双盲、安慰剂对照、剂量递增的研究，旨在评估通过向健康受试者(18至65岁)皮下(SC)注射施用的单剂量和多剂量ISIS 678354的安全性、耐受性和药物动力学。在研究的单递增剂量(SAD)部分，依次评估了5个剂量水平(10、30、60、90和120mg)。在多递增剂量(MAD)部分，在6周内每周给药时评估2个剂量水平(15和30mg)，并且在3个月内每4周给药时评估1个剂量水平(60mg)。在8名受试者的群组中研究了SAD和每周MAD剂量水平，其中6名被随机分至接受ISIS 678354活性治疗，并且2名被随机分至接受安慰剂。在每4周一次的MAD群组中，研究了10名受试者(6名活性治疗和4名安慰剂)。在90和120mg SAD以及所有MAD群组中，在甘油三酯升高(TG>200mg/dL并且≤500mg/dL)的健康受试者中检查了ISIS 678354与安慰剂的药效学效应。
1期研究的SAD部分的结果显示空腹总apoC-III和TG水平显著剂量依赖性持续降低。还观察到apoB至多约-30％的显著剂量依赖性减少和HDL-C至多约100％的增加。任何剂量组的LDL-C都没有显著增加。效果在最后一次给药后持续至少4周，这与药物的长终末消除半衰期一致。总体而言，ISIS 678354耐受性良好，并且没有安全问题。
2期
2期研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围研究。总共114名患有心血管疾病(CVD)或有CVD风险、空腹TG水平≥200mg/dL并且≤500mg/dL、并接受针对其已知CVD风险因素的标准护理预防疗法的患者被随机分至4个平行给药群组中的1者，每个群组分别通过SC注射以4:1比率接受ISIS 678354或匹配体积的安慰剂，持续至多12个月。所述研究评估了ISIS 678354的3种不同剂量：10、15和50mg，以及3种不同的给药方案：每周、每2周和每4周(Q4W)。剂量范围涵盖每月10mg至50mg的等效药物暴露量。治疗持续时间为6至12个月。当最后一名患者暴露6个月时，研究的治疗部分完成。所有患者接着进入13周的治疗后随访期。
主要终点的主要功效分析为ISIS 678354治疗组与合并安慰剂组之间空腹TG从基线至主要分析时间点的百分比变化的成对比较。对于接受每4周一次给药的患者，主要功效分析时间点为第25周，并且对于接受每2周或每周一次给药的患者，主要功效分析时间点为第27周。
与安慰剂相比，在所有ISIS 678354治疗组中观察到从基线至主要分析时间点的空腹TG水平显著降低。与安慰剂组相比，最高剂量组(50mg Q4W)达到空腹TG水平从基线平均降低62％，与apoC-III水平从基线平均降低74％相关。达到正常空腹TG水平<150mg/dL的患者比例在所有ISIS 678354治疗组中显示出显著剂量依赖性增加，超过90％(20/22)接受50mg Q4W的最高剂量治疗的患者相对于仅4.2％(1/24)接受安慰剂治疗的患者达到此阈值。ISIS 678354耐受性良好，并且没有安全问题。
III.某些药物组合物
在某些实施方案中，本文描述向受试者施用包含经修饰寡核苷酸ISIS 678354的药物组合物的方法。在某些实施方案中，药物组合物包含药学上可接受的稀释剂或载体。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌盐水溶液和经修饰寡核苷酸ISIS 678354或基本上由其组成。在某些实施方案中，无菌盐水为药用级盐水。在某些实施方案中，药物组合物包含无菌水和经修饰寡核苷酸ISIS 678354或基本上由其组成。在某些实施方案中，无菌水为药用级水。在某些实施方案中，药学上可接受的稀释剂或载体为水或盐水。水可为注射用水(WFI)。盐水可为磷酸盐缓冲盐水。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种赋形剂和经修饰寡核苷酸ISIS678354。在某些实施方案中，赋形剂选自水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，包含修饰寡核苷酸ISIS 678354的药物组合物包括经修饰寡核苷酸ISIS 678354的任何药学上可接受的盐、经修饰寡核苷酸ISIS 678354的酯或此类酯的盐。在某些实施方案中，包含经修饰寡核苷酸ISIS 678354的药物组合物能够在施用于人类受试者时(直接或间接地)提供生物活性代谢物或其残余物。因此，例如，本公开还涉及经修饰寡核苷酸ISIS 678354的药学上可接受的盐、经修饰寡核苷酸ISIS 678354的前药、此类前药的药学上可接受的盐和其它生物等效物。合适的药学上可接受的盐包括但不限于钠盐和钾盐。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种脂质部分和经修饰寡核苷酸ISIS678354。在某些实施方案中，脂质部分用于增加ISIS 678354向特定细胞或组织的分布。在某些所述方法中，将经修饰寡核苷酸ISIS 678354引入至由阳离子脂质和中性脂质的混合物制成的预先形成的脂质体或脂质复合物中。在某些方法中，在不存在中性脂质的情况下形成具有单阳离子脂质或聚阳离子脂质的DNA复合物。
在某些实施方案中，本文公开的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统适用于制备药物组合物，所述药物组合物包括包含疏水化合物的那些。在某些实施方案中，使用了某些有机溶剂如二甲亚砜。
在某些实施方案中，药物组合物包含一种或多种组织特异性递送分子，其设计用于将本文所述的经修饰寡核苷酸递送至特定组织或细胞类型。例如，在某些实施方案中，药物组合物包括涂布有组织特异性抗体的脂质体。
在某些实施方案中，药物组合物包含共溶剂系统。某些此类共溶剂系统包含例如苯甲醇、非极性表面活性剂、水可混溶的有机聚合物以及水相。在某些实施方案中，此类共溶剂系统用于疏水化合物。此类共溶剂系统的非限制性实例为VPD共溶剂系统，其为包含3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨酯80TM和65％w/v聚乙二醇300的无水乙醇溶液。此类共溶剂系统的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下明显改变。此外，共溶剂组分的身份可改变：例如，可使用其它表面活性剂替代聚山梨酯80TM；可改变聚乙二醇的分数大小；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可取代右旋糖。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌肉内、鞘内(IT)、脑室内(ICV)等)施用。在某些所述实施方案中，药物组合物包含载体并且配制在水溶液中，如aCSF、水或生理上相容的缓冲液如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。在某些实施方案中，包括其它成分(例如，帮助溶解或充当防腐剂的成分)。在某些实施方案中，使用适当的液体载体、悬浮剂等制备可注射悬浮液。某些注射用药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿中或在多剂量容器中。某些注射用药物组合物为油性或水性媒剂中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。某些适用于注射用药物组合物的溶剂包括但不限于亲脂溶剂和脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)以及脂质体。
在某些条件下，经修饰寡核苷酸ISIS 678354充当酸。尽管ISIS 678354可以质子化(游离酸)形式绘制或描述，或离子化并与阳离子(盐)形式结合，但ISIS 678354的水溶液在此类形式之间以平衡状态存在。例如，水溶液中ISIS 678354的磷酸酯键在游离酸、阴离子和盐形式之间以平衡状态存在。除非另有说明，否则术语“ISIS 678354”旨在包括所有此类形式。此外，ISIS 678354有若干此类键，每个键都处于平衡状态。因此，ISIS 678354存在于溶液中，在多个位置的一系列形式中均处于平衡状态。术语“ISIS 678354”旨在包括所有此类形式。绘制的结构必然描绘单一形式。然而，除非另有说明，否则此类绘图同样旨在包括相应的形式。在本文中，后跟术语“或其盐”的描绘ISIS 678354的游离酸的结构明确包括可完全或部分质子化/去质子化/与阳离子缔合的所有此类形式。在某些情况下，鉴定出一种或多种特定阳离子。
在某些实施方案中，ISIS 678354在含钠的水溶液中。在某些实施方案中，ISIS678354在含钾的水溶液中。在某些实施方案中，ISIS 678354在PBS中。在某些实施方案中，ISIS 678354在水中。在某些此类实施方案中，溶液的pH用NaOH和/或HCl调节以达到所需pH。
本文中，描述了某些特定剂量。为清楚起见，以毫克为单位的ISIS 678354剂量表示ISIS 678354的游离酸形式的质量。如上所述，在水溶液中，游离酸与阴离子和盐形式处于平衡状态。然而，为了计算剂量，假设ISIS 678354以无溶剂、无乙酸钠、无水、游离酸的形式存在。例如，当ISIS 678354在含钠溶液(例如盐水)中时，ISIS 678354可部分或完全去质子化并与Na+离子缔合。然而，质子的质量仍然计入剂量的重量，而Na+离子的质量不计入剂量的重量。因此，例如，80mg ISIS 678354的剂量等于重量为80mg的完全质子化分子的数量。
在某些实施方案中，施用是皮下的。
IV.特定剂量
在某些实施方案中，本文描述向受试者施用治疗有效量的经修饰寡核苷酸ISIS678354的方法。所述量可治疗有效地治疗或改善患有本文所述的疾病或病状，例如家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的人类受试者。在某些实施方案中，所述量在治疗家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)方面是治疗有效的。在某些实施方案中，治疗有效量为50mg。在某些实施方案中，治疗有效量为60mg。在某些实施方案中，治疗有效量为70mg。在某些实施方案中，治疗有效量为80mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：40.0mg、40.1 mg、40.2 mg、40.3 mg、40.4 mg、40.5 mg、40.6 mg、40.7 mg、40.8 mg、40.9 mg、41.0 mg、41.1 mg、41.2mg、41.3 mg、41.4 mg、41.5 mg、41.6 mg、41.7 mg、41.8 mg、41.9 mg、42.0 mg、42.1 mg、42.2 mg、42.3 mg、42.4 mg、42.5 mg、42.6 mg、42.7 mg、42.8 mg、42.9 mg、43.0 mg、43.1mg、43.2 mg、43.3 mg、43.4 mg、43.5 mg、43.6 mg、43.7 mg、43.8 mg、43.9 mg、44.0 mg、44.1 mg、44.2 mg、44.3 mg、44.4 mg、44.5 mg、44.6 mg、44.7 mg、44.8 mg、44.9 mg、45.0mg、45.1 mg、45.2 mg、45.3 mg、45.4 mg、45.5 mg、45.6 mg、45.7 mg、45.8 mg、45.9 mg、46.0 mg、46.1 mg、46.2 mg、46.3 mg、46.4 mg、46.5 mg、46.6 mg、46.7 mg、46.8 mg、46.9mg、47.0 mg、47.1 mg、47.2 mg、47.3 mg、47.4 mg、47.5 mg、47.6 mg、47.7 mg、47.8 mg、47.9 mg、48.0 mg、48.1 mg、48.2 mg、48.3 mg、48.4 mg、48.5 mg、48.6 mg、48.7 mg、48.8mg、48.9 mg、49.0 mg、49.1 mg、49.2 mg、49.3 mg、49.4 mg、49.5 mg、49.6 mg、49.7 mg、49.8 mg、49.9 mg、50.0 mg、50.1 mg、50.2 mg、50.3 mg、50.4 mg、50.5 mg、50.6 mg、50.7mg、50.8 mg、50.9 mg、51.0 mg、51.1 mg、51.2 mg、51.3 mg、51.4 mg、51.5 mg、51.6 mg、51.7 mg、51.8 mg、51.9 mg、52.0 mg、52.1 mg、52.2 mg、52.3 mg、52.4 mg、52.5 mg、52.6mg、52.7 mg、52.8 mg、52.9 mg、53.0 mg、53.1 mg、53.2 mg、53.3 mg、53.4 mg、53.5 mg、53.6 mg、53.7 mg、53.8 mg、53.9 mg、54.0 mg、54.1 mg、54.2 mg、54.3 mg、54.4 mg、54.5mg、54.6 mg、54.7 mg、54.8 mg、54.9 mg、55.0 mg、50.0 mg、50.1 mg、50.2 mg、50.3 mg、50.4 mg、50.5 mg、50.6 mg、50.7 mg、50.8 mg、50.9 mg、51.0 mg、51.1 mg、51.2 mg、51.3mg、51.4 mg、51.5 mg、51.6 mg、51.7 mg、51.8 mg、51.9 mg、52.0 mg、52.1 mg、52.2 mg、52.3 mg、52.4 mg、52.5 mg、52.6 mg、52.7 mg、52.8 mg、52.9 mg、53.0 mg、53.1 mg、53.2mg、53.3 mg、53.4 mg、53.5 mg、53.6 mg、53.7 mg、53.8 mg、53.9 mg、54.0 mg、54.1 mg、54.2 mg、54.3 mg、54.4 mg、54.5 mg、54.6 mg、54.7 mg、54.8 mg、54.9 mg、55.0 mg、55.1mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6 mg、56.7 mg、56.8 mg、56.9 mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4 mg、57.5 mg、57.6 mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9mg、58.0 mg、58.1 mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8 mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5 mg、59.6 mg、59.7 mg、59.8mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2 mg、60.3 mg、60.4 mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9 mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6 mg、61.7mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3 mg、62.4 mg、62.5 mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0 mg、63.1 mg、63.2 mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6mg、63.7 mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4 mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1 mg、65.2 mg、65.3 mg、65.4 mg、65.5mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8 mg、65.9 mg、66.0 mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5 mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2 mg、67.3 mg、67.4mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9 mg、68.0 mg、68.1 mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6 mg、68.7 mg、68.8 mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0 mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7 mg、70.8 mg、70.9 mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2mg、71.3 mg、71.4 mg、71.5 mg、71.6 mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1 mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8 mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5 mg、73.6 mg、73.7 mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2 mg、74.3 mg、74.4 mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9 mg、75.0mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6 mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3 mg、76.4 mg、76.5 mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9mg、77.0 mg、77.1 mg、77.2 mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7 mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4 mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1 mg、79.2 mg、79.3 mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8 mg、79.9 mg、80.0 mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5 mg、80.6 mg、80.7mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2 mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9 mg、82.0 mg、82.0 mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5mg、82.6 mg、82.7 mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2 mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9 mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4mg、84.5 mg、84.6 mg、84.7 mg、84.8 mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2 mg、85.3 mg、85.4 mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9 mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6 mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3 mg、87.4 mg、87.5 mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0 mg、88.1mg、88.2 mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7 mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、89.3 mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9mg、90.0 mg、90.1 mg、90.2 mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7 mg、90.8 mg、90.9 mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4 mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0 mg、92.1 mg、92.2 mg、92.3 mg、92.4 mg、92.5 mg、92.6 mg、92.7 mg、92.8 mg、92.9 mg、93.0 mg、93.1 mg、93.2 mg、93.3 mg、93.4 mg、93.5 mg、93.6mg、93.7 mg、93.8 mg、93.9 mg、94.0 mg、94.1 mg、94.2 mg、94.3 mg、94.4 mg、94.5 mg、94.6 mg、94.7 mg、94.8 mg、94.9 mg、95.0 mg、95.1 mg、95.2 mg、95.3 mg、95.4 mg、95.5mg、95.6 mg、95.7 mg、95.8 mg、95.9 mg、96.0 mg、96.1 mg、96.2 mg、96.3 mg、96.4 mg、96.5 mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg和小于50mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg和小于约50mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少100mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。
在某些实施方案中，治疗有效量为每周约10至25mg，其以每4周一次施用、每3周一次施用、每2周一次施用或每周一次施用的形式施用于受试者。在某些实施方案中，治疗有效量为每周约12.5至20mg。在某些实施方案中，治疗有效量为每周约12.5mg。在某些实施方案中，治疗有效量为每周约20mg。
V.某些给药方案
在某些实施方案中，本文描述一次或多次向受试者施用治疗有效量的经修饰寡核苷酸ISIS 678354的方法。在某些实施方案中，方法包括施用治疗有效量至少1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次。在某些实施方案中，方法包括每2周施用一次治疗有效量。在某些实施方案中，方法包括每4周施用一次治疗有效量。在某些实施方案中，方法包括每8周施用一次治疗有效量。在某些实施方案中，方法包括每16周施用一次治疗有效量。
在某些实施方案中，方法包括约每1周、约每2周、约每3周、约每4周、约每5周、约每6周、约每7周、约每8周、约每9周、约每10周、约每11周、约每12周、约每13周、约每14周、约每15周、约每16周、约每17周、约每18周、约每19周、或约每20周施用治疗有效量。
在某些实施方案中，方法包括施用治疗有效量至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月、至少约6个月、至少约7个月、至少约8个月、至少约9个月、至少约10个月、至少约11个月或至少约12个月。
VI.效力和功效
在某些实施方案中，本文描述减少人类受试者的细胞或生物体液中的APOCIIIRNA和/或APOCIII蛋白的方法，其中所述方法包括向受试者施用治疗有效量的ISIS678354。可确定方法是否减少APOCIII RNA和/或APOCIII蛋白，例如，通过检测/定量在施用之前获得的第一生物样品中第一量的APOCIII RNA或APOCIII蛋白，以及检测/定量在施用之后获得的第二生物样品中第二量的APOCIII RNA或APOCIII蛋白，并且通过将所述第一量与所述第二量进行比较来检测或定量APOCIII RNA或APOCIII蛋白的减少。
在某些实施方案中，方法包括将APOCIII RNA和/或APOCIII蛋白减少1-100％，或由这些值中的任何两个定义的范围。在某些实施方案中，方法包括将APOCIII RNA和/或APOCIII蛋白减少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、或100％。
在某些实施方案中，方法包括将APOCIII RNA或APOCIII蛋白减少至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、或至少约95％。在某些实施方案中，APOCIII RNA或APOCIII蛋白的减少是相对于治疗前水平。
在某些实施方案中，方法包括将APOCIII RNA或APOCIII蛋白减少约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至100％。在某些实施方案中，APOCIII RNA或APOCIII蛋白的减少是相对于治疗前水平。
在某些实施方案中，方法包括与治疗前水平相比将甘油三酯减少约5％至约10％、约10％至约15％、约15％至约20％、约20％至约25％、约25％至约30％、约30％至约35％、约35％至约40％、约40％至约45％、约45％至约50％、约50％至约55％、约55％至约60％、约60％至约65％、约65％至约70％、约70％至约75％、约75％至约80％、约80％至约85％、约85％至约90％、约90％至约95％、或约95％至100％。
在某些实施方案中，方法包括将甘油三酯减少至不超过约50mg/dL、约100mg/dL、约150mg/dL、约200mg/dL、约250mg/dL、约300mg/dL、约400mg/dL、或约500mg/dL。甘油三酯水平可为空腹水平。
在某些实施方案中，受试者具有至少500mg/dL的甘油三酯。在某些实施方案中，受试者具有至少880mg/dL的甘油三酯。在某些实施方案中，受试者具有至少1000mg/dL的甘油三酯。
本文所述的疾病和病状，例如FCS、SHTG和FPL可通过一种或多种生物标志物进行监测。生物标志物可为例如肝酶和/或与炎症(例如血管炎症)、血管损伤、脂质和脂蛋白代谢、单核细胞和/或巨噬细胞的迁移和浸润相关的标志物中的一种或多种。此类生物标志物包括hsCRP、IL6、IL10、IL1b、TNFa、IL8、INFg、ICAM1、OxPL-apoB、MCP1、LpPLA2活性和纤维蛋白原。在某些实施方案中，FCS、SHTG或FPL的改善通过在施用ISIS 678354后调节一种或多种生物标志物来确定。
本文所述的疾病和病状，例如FCS、SHTG和FPL可通过一种或多种症状进行监测。所述症状可为乳糜微粒血症、腹痛、反复绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症或肝脾肿大，或其组合。在某些实施方案中，FCS、SHTG或FPL的改善通过调节一种或多种症状来指示。
在某些实施方案中，方法包括向受试者施用ISIS 678354并检测或定量受试者的细胞或生物体液中的APOCIII RNA或APOCIII蛋白的量。在某些实施方案中，方法包括检测/定量在施用之前获得的第一生物样品中第一量的APOCIII RNA或APOCIII蛋白，以及检测/定量在施用之后获得的第二生物样品中第二量的APOCIII RNA或APOCIII蛋白，并且通过将所述第一量与所述第二量进行比较来检测或定量APOCIII RNA或APOCIII蛋白的减少。在某些实施方案中，第二生物样品在施用后少于约24小时内获得。在某些实施方案中，第二生物样品在施用后少于约1周内获得。在某些实施方案中，第二生物样品在施用后约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周或约18周获得。在某些实施方案中，方法包括在比较第一量与第二量之后增加或减少剂量。在某些实施方案中，方法包括在比较第一量与第二量之后更频繁或更不频繁地施用。
家族性乳糜微粒血症综合征的概述
家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)是一种遗传性疾病，其特征为严重高甘油三酯血症和乳糜微粒血症。它是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可在儿童期或成年期确诊。
FCS的特征为频繁和严重的腹痛、反复绞痛、可能致命的急性胰腺炎反复发作，并且在儿童中，可导致发育不良(Brunzell JD.Familial Lipoprotein LipaseDeficiency.GeneReviews,Adam MP Pagon RA,Bird TD等人编1999-2011.Seattle,WA:University of Washington,Seattle；Tremblay K,Methot J,Brisson D等人J ClinLipidol 2011；5:37-44)。体格检查常发现发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，并且患者血浆呈乳白色，干扰其它实验室参数的测定。FCS患者的空腹血浆TG水平典型地比正常值高10倍至100倍(1,500至15,000mg/dL)，尽管饮食脂肪受到极端限制(20g或每日卡路里摄入量的大约15-20％。
FCS患者通常在婴儿期或儿童期出现腹痛或胰腺炎反复发作、出疹性黄色瘤或肝肿大。接着通过基因分型或确认肝素后血浆中脂蛋白脂肪酶(LPL)酶活性非常低或不存在来确定FCS的诊断。
FCS患者背负着沉重的医疗并发症负担，最严重的是复发和可能致命的胰腺炎的极端风险。由于急性胰腺炎的反复发作，这些患者也可能出现慢性胰腺炎和外分泌或内分泌胰腺功能不全的体征，包括糖尿病(Gaudet D,Methot J,Dery S等人Gene Ther 2013；20:361-369)。虽然乳糜微粒相关胰腺炎的潜在病理生理学尚未完全阐明，但一种假设是胰腺毛细血管中的大乳糜微粒暴露于胰脂肪酶，导致通过乳糜微粒相关TG的水解释放游离脂肪酸。高浓度的游离脂肪酸被认为会损害胰腺细胞，导致突发性胰腺炎(Yang F,Wang Y,Sternfeld L等人Acta Physiol(Oxf)2009；195:13-28.；Berglund L,Brunzell JD,Goldberg AC等人J Clin Endocrinol Metab 2012；97:2969-2989)。
FCS显著影响患者的HRQoL。腹胀、全身性腹痛、虚弱、对潜在疼痛发作和整体健康的焦虑、注意力不集中和“脑雾(brain fog)”是FCS的常见症状。FCS的社会心理负担也因饮食脂肪限制和对社交互动和工作能力的全面干扰而增加(Davidson M,Stevenson M,HsiehA等人Expert Rev Cardiovasc Ther 2017；15:415-423；Gelrud A,Williams KR,Hsieh A等人Expert Rev Cardiovasc Ther 2017；15:879-887；Davidson M,Stevenson M,Hsieh A等人J Clin Lipidol 2018；12:898-907.e892；Fox RS,Peipert JD,Llonch MV等人ExpertRev Cardiovasc Ther 2020:1-8)。
FCS中极度高甘油三酯血症的病因被认为是由极低LPL活性水平所致的无效TG清除。LPL通常用于沿着毛细血管腔表面(主要在心脏、骨骼肌和脂肪组织中)水解乳糜微粒中的TG，促进TG从循环中清除。LPL受许多关键基因的调控，并且其中一个基因或LPL基因本身的功能丧失突变会导致FCS(Surendran RP,Visser ME,Heemelaar S等人J Intern Med2012；272:185-196)。除了LPL基因中的功能丧失突变、无效突变和无义突变外，目前在FCS患者中发现的其它已知直接影响LPL活性的基因包括：载脂蛋白C-II(APOC2)，一种LPL的辅因子(Schuster KB,Wilfert W,Evans D等人Clin Chim Acta 2011；412:240-244)；载脂蛋白A-V(APOA5)(Schaap FG,Rensen PC,Voshol PJ等人J Biol Chem 2004；279:27941-27947)；脂肪酶成熟因子1(LMF1)，一种参与LPL成熟的跨膜蛋白(Doolittle MH,Neher SB,Ben-Zeev O等人J Biol Chem 2009；284:33623-33633)；糖基磷脂酰肌醇锚定HDL结合蛋白1(GP1HBP1)，一种为LPL介导的乳糜微粒加工提供平台的毛细血管内皮细胞蛋白(BeigneuxAP,Davies BS,Gin P等人Cell Metab 2007；5:279-291)。
家族性部分性脂肪营养不良的概述
家族性部分性脂肪营养不良是指一种家族性疾病，其特征为身体各个区域的体脂(脂肪组织)的选择性、进行性流失。患FPL的个体的手臂和腿部皮下脂肪通常减少，并且头部和躯干区域可能有或可能没有脂肪损失。相反，受影响的个体也可能在身体的其它区域，尤其是颈部、面部和腹腔内区域有过多的皮下脂肪堆积。在许多情况下，脂肪组织流失始于青春期。FPL可能与多种代谢异常相关。FPL与某些代谢并发症相关。这些并发症可包括无法代谢葡萄糖、甘油三酯水平升高和糖尿病。已经确定了六种不同的FPL亚型。每种亚型都是由不同基因的突变引起的。四种形式的FPL作为常染色体显性特质遗传；一种形式作为常染色体隐性特质遗传。FPL，Kobberling变种的遗传方式是未知的。
FPL的类型包括FPL2(Dunnigan变种)、FPL1(Kobberling变种)、FPL3(PPARG突变)、FPL4(PLIN1突变)、FPL5(AKT2突变)和常染色体隐性FPL(6型，CIDEC突变)。
严重高甘油三酯血症的概述
如本文所用，严重高甘油三酯血症(SHTG)是指受试者的甘油三酯处于血液中出现乳糜微粒的水平的病状。在某些实施方案中，受试者具有至少500mg/dL的甘油三酯。SHTG可为获得性的或家族性的。例如，患有FCS或FPL的受试者也可能被诊断为患有SHTG。在某些实施方案中，受试者具有至少880mg/dL的甘油三酯。在某些实施方案中，受试者具有至少1000mg/dL的甘油三酯。SHTG可能出现在具有肥胖症、酗酒史和/或糖尿病的受试者中。SHTG可能是由于弱遗传因素与次要因素，如某些药物(例如口服雌激素、糖皮质激素、蛋白酶抑制剂、一些抗高血压药物如氢氯噻嗪、和非选择性β受体阻滞剂、视黄酸(异维甲酸)、他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifen)、环孢菌素、西罗莫司(sirolimus)、胆汁酸结合树脂和抗精神病药物(包括氯氮平和奥氮平)或代谢紊乱(如肥胖症、糖尿病、甲状腺功能减退或肾病)的组合引起，或仅由遗传因素引起。患有SHTG的患者有患急性胰腺炎的风险。参见例如Cybulska,B.等人,Kardiologia Polska2013；71,10:1007–1012。
评估ISIS 678354的功效
在某些实施方案中，本文所述的方法足以有效改善人类受试者的至少一种FCS症状。在某些实施方案中，至少一种症状为乳糜微粒严重升高。在某些实施方案中，至少一种症状为极度升高的TG水平(总是达到远高于1000mg/dL并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高)。在某些实施方案中，至少一种症状为腹痛发作。在某些实施方案中，至少一种症状为复发性急性胰腺炎。在某些实施方案中，至少一种症状为反复绞痛。在某些实施方案中，至少一种症状为出疹性黄色瘤。在某些实施方案中，至少一种症状为肝脾肿大。在某些实施方案中，至少一种症状为身体疲劳。在某些实施方案中，至少一种症状为思维困难。在某些实施方案中，至少一种症状为腹泻。在某些实施方案中，至少一种症状为思维困难。在某些实施方案中，至少一种症状为复发性急性胰腺炎。在某些实施方案中，至少一种症状为视网膜脂血症。在某些实施方案中，至少一种症状为以下任一者的组合：严重乳糜微粒血症、严重高甘油三酯血症、频繁且严重的腹痛、反复绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症、和肝脾肿大。
在某些实施方案中，本文所述的方法足以有效改善以下任一者：严重乳糜微粒血症、严重高甘油三酯血症、频繁且严重的腹痛、反复绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症、和肝脾肿大。
在某些实施方案中，本文所述的方法足以有效改善人类受试者的至少一种FCS症状，如通过临床相关测试、评分或量表所评估。在某些实施方案中，临床相关量表为患者总体严重性印象(PGIS)量表。在某些实施方案中，临床相关量表是患者总体变化印象(PGIC)量表。在某些实施方案中，临床相关测试为空腹甘油三酯水平。在某些实施方案中，临床相关测试为空腹apoB-48水平。在某些实施方案中，临床相关测试、评分或量表为在入组前5年内发生≥2次事件的患者中经裁定胰腺炎事件发生率的降低。在某些实施方案中，临床相关测试、评分或量表为急诊室(ER)就诊次数、全因住院的发生率和总住院天数。在某些实施方案中，健康相关的生活质量通过PROMIS 29+2Profile vs.2.1问卷来测量。
在某些实施方案中，与安慰剂相比，本文所述的方法在ISIS 678354的安全性和耐受性评估(包括不良事件、临床实验室测试、ECG、伴随药物的使用和主要心血管事件(MACE)的经独立裁定事件发生率)中具有足够的耐受性。
VII.某些组合疗法
在某些实施方案中，方法包括将ISIS 678354与至少一种其它药剂共同施用。在某些实施方案中，至少一种其它药剂改善HD或其症状。在某些实施方案中，ISIS 678354与至少一种其它药剂共同施用以产生组合效应。在某些实施方案中，ISIS 678354与至少一种其它药剂共同施用以产生协同效应。
在某些实施方案中，ISIS 678354和至少一种其它药剂同时施用。在某些实施方案中，ISIS 678354和至少一种其它药剂在不同时间施用。在某些实施方案中，ISIS 678354和至少一种其它药剂一起制备在单一配制物中。在某些实施方案中，ISIS 678354和至少一种其它所施用药剂分开制备。
实施例
以下实施例说明了本公开的某些实施方案并且不是限制性的。此外，在提供具体实施方案时，发明人已预期了那些具体实施方案的一般应用。例如，具有具体基序的寡核苷酸的公开为具有相同或类似基序的额外寡核苷酸提供了合理支持。并且，例如，在特别高亲和力的修饰出现在具体位置上时，相同位置上的其它高亲和力修饰也认为是合适的，除非另有指明。
实施例1：临床方案，包括给药参数、功效终点和安全终点
对皮下施用化合物编号678354的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)患者进行一项随机、双盲、安慰剂对照的3期研究。
群组A(由大约n＝30组成)按2:1随机分组，以在第1-25周内每4周皮下接受50mg化合物编号678354或匹配体积的安慰剂(0.5mL)。从第29周开始，群组A接受80mg增加剂量的化合物编号678354，或继续接受匹配体积的安慰剂(0.8mL)，在第29-49周内每4周一次，共计13剂。群组B(由大约n＝30组成)按2:1随机分组，以在第1-49周内每4周皮下接受80mg化合物编号678354或匹配体积的安慰剂(0.8mL)，共计13剂。
禁食10-12小时后采集常规血液化学和尿液样品。测试的功效参数包括与安慰剂相比在6个月时(第23、25和27周的平均值)，以及与安慰剂相比在12个月时(第51周和53周的平均值)空腹甘油三酯(TG)相对于基线(定义为第1天给药前评估和第1天之前最后一次测量的平均值)的百分比变化。患者纳入标准包括治疗前空腹甘油三酯水平≥880mg/dL(10mmol/L)。治疗后评估包括确定达到空腹TG相对于基线降低≥40％的患者比例、达到空腹TG≤750mg/dL(8.4mmol/L)的患者比例、达到空腹TG相对于基线降低≥70％的患者比例，以及达到空腹TG≤500mg/dL(5.7mmol/L)的患者比例。另外，评估标准包括空腹ApoB-48相对于基线的百分比变化，以及确定经裁定急性胰腺炎事件发生率。另外，药物动力学分析包括确定接受经修饰寡核苷酸的所有患者中化合物编号678354的谷值(给药前)和治疗后血浆浓度。
测试的安全参数包括血小板计数、肾功能测试、肝功能测试。所有患者在治疗期的前3个月内每14天(±2天)监测一次肝功能，并且此后在治疗期内每月检查一次。肝功能检查包括监测是否出现肝损伤迹象(黄疸、疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹、异常出血或瘀伤，或嗜酸性粒细胞增多>ULN)，然后在出现肝损伤迹象时进行肝酶和胆红素评估。所有患者在治疗期的前3个月内每14天(±2天)监测一次肾功能检查，并且此后在治疗期内每月检查一次。肾功能监测包括血清肌酐和尿液分析，包括UACR(尿白蛋白/肌酐比)、UPCR(尿蛋白/肌酐比)、尿红细胞(RBC)。在研究治疗期的持续时间内以及在所有治疗后随访时，至少每14天(±2天)监测一次所有患者的血小板计数。在治疗开始(第1天)后直至随访期结束，对所有患者连续评估出血事件的发生率。
在53周的治疗和评估期之后，还有13周的治疗后评估期，患者可选择加入OLE(开放标签扩展)研究，等待IRB/IEC和相关监管机构对此拟议研究的研究批准。所述治疗在改善或治疗FCS方面是治疗有效的(如通过改善一种或多种症状，或通过调节一种或多种生物标志物所观察到的)。
实施例2：临床方案，包括给药参数、功效终点和安全终点
对皮下施用化合物编号678354的家族性部分性脂肪营养不良(FPL)患者进行一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。
群组A(由大约n＝30组成)按2:1随机分组，以在第1-25周内每4周皮下接受50mg化合物编号678354或匹配体积的安慰剂(0.5mL)。从第29周开始，群组A接受80mg增加剂量的化合物编号678354，或继续接受匹配体积的安慰剂(0.8mL)，在第29-49周内每4周一次，共计13剂。群组B(由大约n＝30组成)按2:1随机分组，以在第1-49周内每4周皮下接受80mg化合物编号678354或匹配体积的安慰剂(0.8mL)，共计13剂。
禁食10-12小时后采集常规血液化学和尿液样品。测试的功效参数包括与安慰剂相比在6个月时(第23、25和27周的平均值)，以及与安慰剂相比在12个月时(第51周和53周的平均值)空腹甘油三酯(TG)相对于基线(定义为第1天给药前评估和第1天之前最后一次测量的平均值)的百分比变化。患者纳入标准包括治疗前空腹甘油三酯水平≥880mg/dL(10mmol/L)。治疗后评估包括确定达到空腹TG相对于基线降低≥40％的患者比例、达到空腹TG≤750mg/dL(8.4mmol/L)的患者比例、达到空腹TG相对于基线降低≥70％的患者比例，以及达到空腹TG≤500mg/dL(5.7mmol/L)的患者比例。另外，评估标准包括空腹ApoB-48相对于基线的百分比变化，以及确定经裁定急性胰腺炎事件发生率。另外，药物动力学分析包括确定接受经修饰寡核苷酸的所有患者中化合物编号678354的谷值(给药前)和治疗后血浆浓度。
测试的安全参数包括血小板计数、肾功能测试、肝功能测试。所有患者在治疗期的前3个月内每14天(±2天)监测一次肝功能，并且此后在治疗期内每月检查一次。肝功能检查包括监测是否出现肝损伤迹象(黄疸、疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹、异常出血或瘀伤，或嗜酸性粒细胞增多>ULN)，然后在出现肝损伤迹象时进行肝酶和胆红素评估。所有患者在治疗期的前3个月内每14天(±2天)监测一次肾功能检查，并且此后在治疗期内每月检查一次。肾功能监测包括血清肌酐和尿液分析，包括UACR(尿白蛋白/肌酐比)、UPCR(尿蛋白/肌酐比)、尿红细胞(RBC)。在研究治疗期的持续时间内以及在所有治疗后随访时，至少每14天(±2天)监测一次所有患者的血小板计数。在治疗开始(第1天)后直至随访期结束，对所有患者连续评估出血事件的发生率。
在53周的治疗和评估期之后，还有13周的治疗后评估期。
所述治疗在改善或治疗FPL方面是治疗有效的(如通过改善一种或多种症状，或通过调节一种或多种生物标志物所观察到的)。
实施例3：临床方案，包括给药参数、功效终点和安全终点
对皮下施用化合物编号678354的严重高甘油三酯血症(SHTG)患者进行一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。
群组A(由大约n＝30组成)按2:1随机分组，以在第1-25周内每4周皮下接受50mg化合物编号678354或匹配体积的安慰剂(0.5mL)。从第29周开始，群组A接受80mg增加剂量的化合物编号678354，或继续接受匹配体积的安慰剂(0.8mL)，在第29-49周内每4周一次，共计13剂。群组B(由大约n＝30组成)按2:1随机分组，以在第1-49周内每4周皮下接受80mg化合物编号678354或匹配体积的安慰剂(0.8mL)，共计13剂。
禁食10-12小时后采集常规血液化学和尿液样品。测试的功效参数包括与安慰剂相比在6个月时(第23、25和27周的平均值)，以及与安慰剂相比在12个月时(第51周和53周的平均值)空腹甘油三酯(TG)相对于基线(定义为第1天给药前评估和第1天之前最后一次测量的平均值)的百分比变化。患者纳入标准包括治疗前空腹甘油三酯水平≥500mg/dL。治疗后评估包括确定达到空腹TG相对于基线降低≥40％的患者比例、达到空腹TG≤500mg/dL的患者比例、达到空腹TG相对于基线降低≥70％的患者比例，以及达到空腹TG≤135mg/dL的患者比例。另外，评估标准包括空腹ApoB-48相对于基线的百分比变化，以及确定经裁定急性胰腺炎事件发生率。另外，药物动力学分析包括确定接受经修饰寡核苷酸的所有患者中化合物编号678354的谷值(给药前)和治疗后血浆浓度。
测试的安全参数包括血小板计数、肾功能测试、肝功能测试。所有患者在治疗期的前3个月内每14天(±2天)监测一次肝功能，并且此后在治疗期内每月检查一次。肝功能检查包括监测是否出现肝损伤迹象(黄疸、疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹、异常出血或瘀伤，或嗜酸性粒细胞增多>ULN)，然后在出现肝损伤迹象时进行肝酶和胆红素评估。所有患者在治疗期的前3个月内每14天(±2天)监测一次肾功能检查，并且此后在治疗期内每月检查一次。肾功能监测包括血清肌酐和尿液分析，包括UACR(尿白蛋白/肌酐比)、UPCR(尿蛋白/肌酐比)、尿红细胞(RBC)。在研究治疗期的持续时间内以及在所有治疗后随访时，至少每14天(±2天)监测一次所有患者的血小板计数。在治疗开始(第1天)后直至随访期结束，对所有患者连续评估出血事件的发生率。
在53周的治疗和评估期之后，还有13周的治疗后评估期。
所述治疗在改善或治疗SHTG方面是治疗有效的(如通过改善一种或多种症状，或通过调节一种或多种生物标志物所观察到的)。
序列表
<110> IONIS制药公司(Ionis Pharmaceuticals, Inc.)
<120> 降低APOCIII表达的方法
<130> BIOL0406WO
<150> 63/087,095
<151> 2020-10-02
<160> 3
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 3958
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
ctactccagg ctgtgttcag ggcttggggc tggtggaggg aggggcctga aattccagtg 60
tgaaaggctg agatgggccc gaggcccctg gcctatgtcc aagccatttc ccctctcacc 120
agcctctccc tggggagcca gtcagctagg aaggaatgag ggctccccag gcccaccccc 180
agttcctgag ctcatctggg ctgcagggct ggcgggacag cagcgtggac tcagtctcct 240
agggatttcc caactctccc gcccgcttgc tgcatctgga caccctgcct caggccctca 300
tctccactgg tcagcaggtg acctttgccc agcgccctgg gtcctcagtg cctgctgccc 360
tggagatgat ataaaacagg tcagaaccct cctgcctgtc tgctcagttc atccctagag 420
gcagctgctc caggtaatgc cctctgggga ggggaaagag gaggggagga ggatgaagag 480
gggcaagagg agctccctgc ccagcccagc cagcaagcct ggagaagcac ttgctagagc 540
taaggaagcc tcggagctgg acgggtgccc cccacccctc atcataacct gaagaacatg 600
gaggcccggg aggggtgtca cttgcccaaa gctacatagg gggtggggct ggaagtggct 660
ccaagtgcag gttcccccct cattcttcag gcttagggct ggaggaagcc ttagacagcc 720
cagtcctacc ccagacaggg aaactgaggc ctggagaggg ccagaaatca cccaaagaca 780
cacagcatgt tggctggact ggacggagat cagtccagac cgcaggtgcc ttgatgttca 840
gtctggtggg ttttctgctc catcccaccc acctcccttt gggcctcgat ccctcgcccc 900
tcaccagtcc cccttctgag agcccgtatt agcagggagc cggcccctac tccttctggc 960
agacccagct aaggttctac cttaggggcc acgccacctc cccagggagg ggtccagagg 1020
catggggacc tggggtgccc ctcacaggac acttccttgc aggaacagag gtgccatgca 1080
gccccgggta ctccttgttg ttgccctcct ggcgctcctg gcctctgccc gtaagcactt 1140
ggtgggactg ggctgggggc agggtggagg caacttgggg atcccagtcc caatgggtgg 1200
tcaagcagga gcccagggct cgtccatagg ccgatccacc ccactcagcc ctgctctttc 1260
ctcaggagct tcagaggccg aggatgcctc ccttctcagc ttcatgcagg gctacatgaa 1320
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gcaggccagg tacacccgct ggcctccctc cccatccccc ctgccagctg cctccattcc 1440
cacccacccc tgccctggtg agatcccaac aatggaatgg aggtgctcca gcctcccctg 1500
ggcctgtgcc tcttcagcct cctctttcct cacagggcct ttgtcaggct gctgcgggag 1560
agatgacaga gttgagactg cattcctccc aggtccctcc tttctcccca gagcagtcct 1620
agggcgcgcc gttttagccc tcatttccat tttcctttcc tttccctttc tttccctttc 1680
tatttctttc tttctttctt tctttctttc tttctttctt tctttctttc tttctttctt 1740
tctttctttc ctttctttct ttcttttctt ctttctttct ttcctttctt tctctttctt 1800
tctttctttc tttccttttt ctttctttcc ctctcttcct ttctctcttt ctttcttctt 1860
cttttttttt taatggagtc tccctctgtc acccaggctg gagtgcagtg gtgccatctc 1920
ggctcactgc aacctccgtc tcccgggttc aacccattct cctgcctcag cctcccaagt 1980
agctgggatt acaggcacgc gccaccacac ccagctaatt tttgtatttt tagcagagat 2040
ggggtttcac catgttggcc aggttggtct tgaattcctg acctcagggg atcctcctgc 2100
ctcggcctcc caaagcgctg ggattacagg catgagccac tgcgcctggc cccattttcc 2160
ttttctgaag gtctggctag agcagtggtc ctcagccttt ttggcaccag ggaccagttt 2220
tgtggtggac aatttttcca tgggccagcg gggatggttt tgggatgaag ctgttccacc 2280
tcagatcatc aggcattaga ttctcataag gagccctcca cctagatccc tggcatgtgc 2340
agttcacaac agggttcaca ctcctatgag aatgtaaggc cacttgatct gacaggaggc 2400
ggagctcagg cggtattgct cactcaccca ccactcactt cgtgctgtgc agcccggctc 2460
ctaacagtcc atggaccagt acctatctat gacttggggg ttggggaccc ctgggctagg 2520
ggtttgcctt gggaggcccc acctgaccta attcaagccc gtgagtgctt ctgctttgtt 2580
ctaagacctg gggccagtgt gagcagaagt gtgtccttcc tctcccatcc tgcccctgcc 2640
catcagtact ctcctctccc ctactccctt ctccacctca ccctgactgg cattagctgg 2700
catagcagag gtgttcataa acattcttag tccccagaac cggctttggg gtaggtgtta 2760
ttttctcact ttgcagatga gaaaattgag gctcagagcg attaggtgac ctgccccaga 2820
tcacacaact aatcaatcct ccaatgactt tccaaatgag aggctgcctc cctctgtcct 2880
accctgctca gagccaccag gttgtgcaac tccaggcggt gctgtttgca cagaaaacaa 2940
tgacagcctt gacctttcac atctccccac cctgtcactt tgtgcctcag gcccaggggc 3000
ataaacatct gaggtgacct ggagatggca gggtttgact tgtgctgggg ttcctgcaag 3060
gatatctctt ctcccagggt ggcagctgtg ggggattcct gcctgaggtc tcagggctgt 3120
cgtccagtga agttgagagg gtggtgtggt cctgactggt gtcgtccagt ggggacatgg 3180
gtgtgggtcc catggttgcc tacagaggag ttctcatgcc ctgctctgtt gcttcccctg 3240
actgatttag gggctgggtg accgatggct tcagttccct gaaagactac tggagcaccg 3300
ttaaggacaa gttctctgag ttctgggatt tggaccctga ggtcagacca acttcagccg 3360
tggctgcctg agacctcaat accccaagtc cacctgccta tccatcctgc cagctccttg 3420
ggtcctgcaa tctccagggc tgcccctgta ggttgcttaa aagggacagt attctcagtg 3480
ctctcctacc ccacctcatg cctggccccc ctccaggcat gctggcctcc caataaagct 3540
ggacaagaag ctgctatgag tgggccgtcg caagtgtgcc atctgtgtct gggcatggga 3600
aagggccgag gctgttctgt gggtgggcac tggacagact ccaggtcagg caggcatgga 3660
ggccagcgct ctatccacct tctggtagct gggcagtctc tgggcctcag tttcttcatc 3720
tctaaggtag gaatcaccct ccgtaccctg ccttccttga cagctttgtg cggaaggtca 3780
aacaggacaa taagtttgct gatactttga taaactgtta ggtgctgcac aacatgactt 3840
gagtgtgtgc cccatgccag ccactatgcc tggcacttaa gttgtcatca gagttgagac 3900
tgtgtgtgtt tactcaaaac tgtggagctg acctccccta tccaggccac ctagccct 3958
<210> 2
<211> 567
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 2
aaccctcctg cctgtctgct cagttcatcc ctagaggcag ctgctccagg aacagaggtg 60
ccatgcagcc ccgggtactc cttgttgttg ccctcctggc gctcctggcc tctgcccgag 120
cttcagaggc cgaggatgcc tcccttctca gcttcatgca gggttacatg aagcacgcca 180
ccaagaccgc caaggatgca ctgagcagcg tgcaggagtc ccaggtggcc cagcaggcca 240
ggggctgggt gaccgatggc ttcagttccc tgaaagacta ctggagcacc gttaaggaca 300
agttctctga gttctgggat ttggaccctg aggtcagacc aacttcagcc gtggctgcct 360
gagacctcaa taccccaagt ccacctgcct atccatcctg cgagctcctt gggtcctgca 420
atctccaggg ctgcccctgt aggttgctta aaagggacag tattctcagt gctctcctac 480
cccacctcat gcctggcccc cctccaggca tgctggcctc ccaataaagc tggacaagaa 540
gctgctatga gtaaaaaaaa aaaaaaa 567
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial sequence)
<220>
<223> 合成寡核苷酸
<400> 3
agcttcttgt ccagctttat 20

Claims (95)

1.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000011
Figure FDA0004149260810000012
或其盐。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。
3.一种改善有需要的人类受试者的FCS的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000021
4.一种改善有需要的人类受试者的FCS的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure FDA0004149260810000031
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中FCS的至少一种症状得到改善。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述至少一种症状包括乳糜微粒严重升高和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大，或其组合。
7.一种降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000041
Figure FDA0004149260810000042
或其盐。
8.如权利要求7所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。
9.一种降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000051
10.一种降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure FDA0004149260810000061
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为50mg。
12.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为60mg。
13.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为70mg。
14.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为80mg。
15.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。
16.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg。
17.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5 mg、51.6 mg、51.7 mg、51.8 mg、51.9 mg、52.0 mg、52.1mg、52.2 mg、52.3mg、52.4 mg、52.5 mg、52.6 mg、52.7 mg、52.8mg、52.9 mg、53.0 mg、53.1 mg、53.2 mg、53.3 mg、53.4 mg、53.5mg、53.6 mg、53.7 mg、53.8 mg、53.9 mg、54.0 mg、54.1 mg、54.2mg、54.3 mg、54.4 mg、54.5 mg、54.6 mg、54.7 mg、54.8 mg、54.9mg、55.0 mg、55.1mg、55.2 mg、55.3 mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6 mg、56.7mg、56.8 mg、56.9mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4mg、57.5 mg、57.6 mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5mg、59.6 mg、59.7mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2mg、60.3 mg、60.4 mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3mg、62.4 mg、62.5mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0mg、63.1 mg、63.2 mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1mg、65.2 mg、65.3mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8mg、65.9 mg、66.0 mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9mg、68.0 mg、68.1mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6mg、68.7 mg、68.8 mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7mg、70.8 mg、70.9mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4mg、71.5 mg、71.6 mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5mg、73.6 mg、73.7mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2mg、74.3 mg、74.4 mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3mg、76.4 mg、76.5mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0mg、77.1 mg、77.2 mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1mg、79.2 mg、79.3mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8mg、79.9 mg、80.0 mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9mg、82.0 mg、82.0mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5mg、82.6 mg、82.7 mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6mg、84.7 mg、84.8mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2mg、85.3 mg、85.4 mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3mg、87.4 mg、87.5mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0mg、88.1 mg、88.2 mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、89.3mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0mg、90.1 mg、90.2mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7mg、90.8 mg、90.9 mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0mg、92.1mg、92.2mg、92.3mg、92.4mg、92.5mg、92.6mg、92.7mg、92.8mg、92.9mg、93.0mg、93.1mg、93.2mg、93.3mg、93.4mg、93.5mg、93.6mg、93.7mg、93.8mg、93.9mg、94.0mg、94.1mg、94.2mg、94.3mg、94.4mg、94.5mg、94.6mg、94.7mg、94.8mg、94.9mg、95.0mg、95.1mg、95.2mg、95.3mg、95.4mg、95.5mg、95.6mg、95.7mg、95.8mg、95.9mg、96.0mg、96.1mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg。
18.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg。
19.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。
20.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。
21.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。
22.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。
23.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。
24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
25.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
26.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
27.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
28.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
29.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
30.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
31.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
32.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
33.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
34.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。
35.如权利要求1至23中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次和约每20周一次。
36.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用50mg或约50mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000171
Figure FDA0004149260810000172
或其盐。
37.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000181
Figure FDA0004149260810000182
或其盐。
38.如权利要求36或权利要求37所述的经修饰寡核苷酸，所述经修饰寡核苷酸为钠盐或钾盐。
39.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者鞘内施用50mg或约50mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000191
40.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000201
41.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用50mg或约50mg治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure FDA0004149260810000211
42.一种改善有需要的人类受试者的FCS、降低有需要的人类受试者的APOCIII RNA或降低有需要的人类受试者的APOCIII蛋白的方法，所述方法包括向所述人类受试者皮下施用80mg或约80mg治疗有效量的化合物，其中所述化合物包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中，
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure FDA0004149260810000221
43.如权利要求36至42中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
44.如权利要求36至42中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
45.如权利要求36至42中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
46.如权利要求36至45中任一项所述的方法，其中FCS的至少一种症状得到改善。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述至少一种症状包括乳糜微粒严重升高和TG水平极度升高(总是达到远高于1000mg/dL并且经常上升至高达10,000mg/dL或更高)伴有腹痛发作、身体疲劳、思维困难、腹泻、复发性急性胰腺炎、发疹性皮肤黄色瘤和肝脾肿大，或其组合。
48.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中APOCIII RNA降低。
49.如权利要求1至47中任一项所述的方法，其中APOCIII蛋白降低。
50.如权利要求1至49中任一项所述的方法，所述方法包括检测来自所述人类受试者的生物样品中的空腹甘油三酯水平。
51.如权利要求1至49中任一项所述的方法，所述方法包括检测来自所述人类受试者的生物样品中的空腹apoB-48水平。
52.如权利要求50和51中任一项所述的方法，其中所述生物样品为血浆。
53.如权利要求1至49中任一项的方法，所述方法包括记录所述人类受试者的经裁定急性胰腺炎事件发生率。
54.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述检测发生在所述施用之前。
55.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述检测发生在所述施用之后。
56.如权利要求50至52中任一项所述的方法，其中所述检测发生在所述施用之前和之后。
57.如权利要求50至56中任一项所述的方法，所述方法包括在检测APOCIII RNA或APOCIII蛋白或其组合的量之后调整施用的初始治疗有效量。
58.如权利要求57所述的方法，其中剂量比所述治疗有效量高至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约90％、或至少约100％。
59.如权利要求50至58中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为约50mg或80mg。
60.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000241
Figure FDA0004149260810000242
或其盐。
61.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为钠盐或钾盐。
62.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的根据以下化学结构的化合物：
Figure FDA0004149260810000251
63.一种改善有需要的人类受试者的家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的方法，所述方法包括向所述人类受试者施用治疗有效量的化合物，其包含具有以下化学符号(5’至3’)的经修饰寡核苷酸：AesGes mCesTesTes mCdsTdsTdsGdsTds mCds mCdsAdsGds mCdsTesTesTesAesTe(SEQ ID NO:3)；其中
A＝腺嘌呤核碱基，
mC＝5-甲基胞嘧啶核碱基，
G＝鸟嘌呤核碱基，
T＝胸腺嘧啶核碱基，
e＝2’-OCH2CH2OCH3修饰的核糖基糖部分，
d＝2’-β-D-脱氧核糖基糖部分，并且
s＝硫代磷酸酯核苷间键，
并且其中所述经修饰寡核苷酸具有由以下结构表示的5’-三己基氨基-(THA)-C6GalNAc3端帽，其中磷酸基团连接至5'-核苷的5'-氧原子：
Figure FDA0004149260810000261
64.如权利要求60至63中任一项所述的方法，其中家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、严重高甘油三酯血症(SHTG)或家族性部分性脂肪营养不良(FPL)的至少一种症状得到改善。
65.如权利要求64所述的方法，其中FCS的所述至少一种症状包括乳糜微粒血症、至少1000mg/dL甘油三酯的高甘油三酯血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
66.如权利要求64所述的方法，其中SHTG的所述至少一种症状包括乳糜微粒血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
67.如权利要求64所述的方法，其中FPL的所述至少一种症状包括乳糜微粒血症、腹痛、绞痛、身体疲劳、思维困难、腹泻、急性胰腺炎、发疹性黄色瘤、视网膜脂血症和肝脾肿大，或其组合。
68.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为50mg。
69.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为60mg。
70.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为70mg。
71.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为80mg。
72.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg和100mg。
73.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg和约100mg。
74.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：40.0mg、40.1mg、40.2mg、40.3mg、40.4mg、40.5mg、40.6mg、40.7mg、40.8mg、40.9mg、41.0mg、41.1mg、41.2mg、41.3mg、41.4mg、41.5mg、41.6mg、41.7mg、41.8mg、41.9mg、42.0mg、42.1mg、42.2mg、42.3mg、42.4mg、42.5mg、42.6mg、42.7mg、42.8mg、42.9mg、43.0mg、43.1mg、43.2mg、43.3mg、43.4mg、43.5mg、43.6mg、43.7mg、43.8mg、43.9mg、44.0mg、44.1mg、44.2mg、44.3mg、44.4mg、44.5mg、44.6mg、44.7mg、44.8mg、44.9mg、45.0mg、45.1mg、45.2mg、45.3mg、45.4mg、45.5mg、45.6mg、45.7mg、45.8mg、45.9mg、46.0mg、46.1mg、46.2mg、46.3mg、46.4mg、46.5mg、46.6mg、46.7mg、46.8mg、46.9mg、47.0mg、47.1mg、47.2mg、47.3mg、47.4mg、47.5mg、47.6mg、47.7mg、47.8mg、47.9mg、48.0mg、48.1mg、48.2mg、48.3mg、48.4mg、48.5mg、48.6mg、48.7mg、48.8mg、48.9mg、49.0mg、49.1mg、49.2mg、49.3mg、49.4mg、49.5mg、49.6mg、49.7mg、49.8mg、49.9mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、50.0mg、50.1mg、50.2mg、50.3mg、50.4mg、50.5mg、50.6mg、50.7mg、50.8mg、50.9mg、51.0mg、51.1mg、51.2mg、51.3mg、51.4mg、51.5mg、51.6mg、51.7mg、51.8mg、51.9mg、52.0mg、52.1mg、52.2mg、52.3mg、52.4mg、52.5mg、52.6mg、52.7mg、52.8mg、52.9mg、53.0mg、53.1mg、53.2mg、53.3mg、53.4mg、53.5mg、53.6mg、53.7mg、53.8mg、53.9mg、54.0mg、54.1mg、54.2mg、54.3mg、54.4mg、54.5mg、54.6mg、54.7mg、54.8mg、54.9mg、55.0mg、55.1mg、55.2mg、55.3mg、55.4mg、55.5mg、55.6mg、55.7mg、55.8 mg、55.9 mg、55.0 mg、55.1 mg、55.2 mg、55.3mg、55.4 mg、55.5 mg、55.6 mg、55.7 mg、55.8 mg、55.9 mg、56.0mg、56.1 mg、56.2 mg、56.3 mg、56.4 mg、56.5 mg、56.6mg、56.7mg、56.8 mg、56.9 mg、57.0 mg、57.1 mg、57.2 mg、57.3 mg、57.4mg、57.5 mg、57.6mg、57.7 mg、57.8 mg、57.9 mg、58.0 mg、58.1mg、58.2 mg、58.3 mg、58.4 mg、58.5 mg、58.6 mg、58.7 mg、58.8mg、58.9 mg、59.0 mg、59.1 mg、59.2 mg、59.3 mg、59.4 mg、59.5mg、59.6 mg、59.7 mg、59.8 mg、59.9 mg、60.0 mg、60.1 mg、60.2mg、60.3 mg、60.4mg、60.5 mg、60.6 mg、60.7 mg、60.8 mg、60.9mg、61.0 mg、61.1 mg、61.2 mg、61.3 mg、61.4 mg、61.5 mg、61.6mg、61.7 mg、61.8 mg、61.9 mg、62.0 mg、62.1 mg、62.2 mg、62.3mg、62.4 mg、62.5 mg、62.6 mg、62.7 mg、62.8 mg、62.9 mg、63.0mg、63.1 mg、63.2mg、63.3 mg、63.4 mg、63.5 mg、63.6 mg、63.7mg、63.8 mg、63.9 mg、64.0 mg、64.1 mg、64.2 mg、64.3 mg、64.4mg、64.5 mg、64.6 mg、64.7 mg、64.8 mg、64.9 mg、65.0 mg、65.1mg、65.2 mg、65.3 mg、65.4 mg、65.5 mg、65.6 mg、65.7 mg、65.8mg、65.9 mg、66.0mg、66.1 mg、66.2 mg、66.3 mg、66.4 mg、66.5mg、66.6 mg、66.7 mg、66.8 mg、66.9 mg、67.0 mg、67.1 mg、67.2mg、67.3 mg、67.4 mg、67.5 mg、67.6 mg、67.7 mg、67.8 mg、67.9mg、68.0 mg、68.1 mg、68.2 mg、68.3 mg、68.4 mg、68.5 mg、68.6mg、68.7 mg、68.8mg、68.9 mg、69.0 mg、69.1 mg、69.2 mg、69.3mg、69.4 mg、69.5 mg、69.6 mg、69.7 mg、69.8 mg、69.9 mg、70.0mg、70.1 mg、70.2 mg、70.3 mg、70.4 mg、70.5 mg、70.6 mg、70.7mg、70.8 mg、70.9 mg、71.0 mg、71.1 mg、71.2 mg、71.3 mg、71.4mg、71.5 mg、71.6mg、71.7 mg、71.8 mg、71.9 mg、72.0 mg、72.1mg、72.2 mg、72.3 mg、72.4 mg、72.5 mg、72.6 mg、72.7 mg、72.8mg、72.9 mg、73.0 mg、73.1 mg、73.2 mg、73.3 mg、73.4 mg、73.5mg、73.6 mg、73.7 mg、73.8 mg、73.9 mg、74.0 mg、74.1 mg、74.2mg、74.3 mg、74.4mg、74.5 mg、74.6 mg、74.7 mg、74.8 mg、74.9mg、75.0 mg、75.1 mg、75.2 mg、75.3 mg、75.4 mg、75.5 mg、75.6mg、75.7 mg、75.8 mg、75.9 mg、76.0 mg、76.1 mg、76.2 mg、76.3mg、76.4 mg、76.5 mg、76.6 mg、76.7 mg、76.8 mg、76.9 mg、77.0mg、77.1 mg、77.2mg、77.3 mg、77.4 mg、77.5 mg、77.6 mg、77.7mg、77.8 mg、77.9 mg、78.0 mg、78.1 mg、78.2 mg、78.3 mg、78.4mg、78.5 mg、78.6 mg、78.7 mg、78.8 mg、78.9 mg、79.0 mg、79.1mg、79.2 mg、79.3 mg、79.4 mg、79.5 mg、79.6 mg、79.7 mg、79.8mg、79.9 mg、80.0mg、80.1 mg、80.2 mg、80.3 mg、80.4 mg、80.5mg、80.6 mg、80.7 mg、80.8 mg、80.9 mg、81.0 mg、81.1 mg、81.2mg、81.3 mg、81.4 mg、81.5 mg、81.6 mg、81.7 mg、81.8 mg、81.9mg、82.0 mg、82.0 mg、82.1 mg、82.2 mg、82.3 mg、82.4 mg、82.5mg、82.6 mg、82.7mg、82.8 mg、82.9 mg、83.0 mg、83.1 mg、83.2mg、83.3 mg、83.4 mg、83.5 mg、83.6 mg、83.7 mg、83.8 mg、83.9mg、84.0 mg、84.1 mg、84.2 mg、84.3 mg、84.4 mg、84.5 mg、84.6mg、84.7 mg、84.8 mg、84.9 mg、85.0 mg、85.0 mg、85.1 mg、85.2mg、85.3 mg、85.4mg、85.5 mg、85.6 mg、85.7 mg、85.8 mg、85.9mg、86.0 mg、86.1 mg、86.2 mg、86.3 mg、86.4 mg、86.5 mg、86.6mg、86.7 mg、86.8 mg、86.9 mg、87.0 mg、87.1 mg、87.2 mg、87.3mg、87.4 mg、87.5 mg、87.6 mg、87.7 mg、87.8 mg、87.9 mg、88.0mg、88.1 mg、88.2mg、88.3 mg、88.4 mg、88.5 mg、88.6 mg、88.7mg、88.8 mg、88.9 mg、89.0 mg、89.0 mg、89.1 mg、89.2 mg、89.3mg、89.4 mg、89.5 mg、89.6 mg、89.7 mg、89.8 mg、89.9 mg、90.0mg、90.1 mg、90.2 mg、90.3 mg、90.4 mg、90.5 mg、90.6 mg、90.7mg、90.8 mg、90.9mg、91.0 mg、91.1 mg、91.2 mg、91.3 mg、91.4mg、91.5 mg、91.6 mg、91.7 mg、91.8 mg、91.9 mg、92.0 mg、92.0mg、92.1 mg、92.2 mg、92.3 mg、92.4 mg、92.5 mg、92.6 mg、92.7mg、92.8 mg、92.9 mg、93.0 mg、93.1 mg、93.2 mg、93.3 mg、93.4mg、93.5 mg、93.6mg、93.7 mg、93.8 mg、93.9 mg、94.0 mg、94.1mg、94.2 mg、94.3 mg、94.4 mg、94.5 mg、94.6 mg、94.7 mg、94.8mg、94.9 mg、95.0 mg、95.1 mg、95.2 mg、95.3 mg、95.4 mg、95.5mg、95.6 mg、95.7 mg、95.8 mg、95.9 mg、96.0 mg、96.1 mg、96.2mg、96.3mg、96.4mg、96.5mg、96.6mg、96.7mg、96.8mg、96.9mg、97.0mg、97.1mg、97.2mg、97.3mg、97.4mg、97.5mg、97.6mg、97.7mg、97.8mg、97.9mg、98.0mg、98.1mg、98.2mg、98.3mg、98.4mg、98.5mg、98.6mg、98.7mg、98.8mg、98.9mg、99.0mg、99.1mg、99.2mg、99.3mg、99.4mg、99.5mg、99.6mg、99.7mg、99.8mg、99.9mg和100.0mg。
75.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：约40.0mg、约40.1mg、约40.2mg、约40.3mg、约40.4mg、约40.5mg、约40.6mg、约40.7mg、约40.8mg、约40.9mg、约41.0mg、约41.1mg、约41.2mg、约41.3mg、约41.4mg、约41.5mg、约41.6mg、约41.7mg、约41.8mg、约41.9mg、约42.0mg、约42.1mg、约42.2mg、约42.3mg、约42.4mg、约42.5mg、约42.6mg、约42.7mg、约42.8mg、约42.9mg、约43.0mg、约43.1mg、约43.2mg、约43.3mg、约43.4mg、约43.5mg、约43.6mg、约43.7mg、约43.8mg、约43.9mg、约44.0mg、约44.1mg、约44.2mg、约44.3mg、约44.4mg、约44.5mg、约44.6mg、约44.7mg、约44.8mg、约44.9mg、约45.0mg、约45.1mg、约45.2mg、约45.3mg、约45.4mg、约45.5mg、约45.6mg、约45.7mg、约45.8mg、约45.9mg、约46.0mg、约46.1mg、约46.2mg、约46.3mg、约46.4mg、约46.5mg、约46.6mg、约46.7mg、约46.8mg、约46.9mg、约47.0mg、约47.1mg、约47.2mg、约47.3mg、约47.4mg、约47.5mg、约47.6mg、约47.7mg、约47.8mg、约47.9mg、约48.0mg、约48.1mg、约48.2mg、约48.3mg、约48.4mg、约48.5mg、约48.6mg、约48.7mg、约48.8mg、约48.9mg、约49.0mg、约49.1mg、约49.2mg、约49.3mg、约49.4mg、约49.5mg、约49.6mg、约49.7mg、约49.8mg、约49.9mg、约50.0mg、约50.1mg、约50.2mg、约50.3mg、约50.4mg、约50.5mg、约50.6mg、约50.7mg、约50.8mg、约50.9mg、约51.0mg、约51.1mg、约51.2mg、约51.3mg、约51.4mg、约51.5mg、约51.6mg、约51.7mg、约51.8mg、约51.9mg、约52.0mg、约52.1mg、约52.2mg、约52.3mg、约52.4mg、约52.5mg、约52.6mg、约52.7mg、约52.8mg、约52.9mg、约53.0mg、约53.1mg、约53.2mg、约53.3mg、约53.4mg、约53.5mg、约53.6mg、约53.7mg、约53.8mg、约53.9mg、约54.0mg、约54.1mg、约54.2mg、约54.3mg、约54.4mg、约54.5mg、约54.6mg、约54.7mg、约54.8mg、约54.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约55.0mg、约55.1mg、约55.2mg、约55.3mg、约55.4mg、约55.5mg、约55.6mg、约55.7mg、约55.8mg、约55.9mg、约56.0mg、约56.1mg、约56.2mg、约56.3mg、约56.4mg、约56.5mg、约56.6mg、约56.7mg、约56.8mg、约56.9mg、约57.0mg、约57.1mg、约57.2mg、约57.3mg、约57.4mg、约57.5mg、约57.6mg、约57.7mg、约57.8mg、约57.9mg、约58.0mg、约58.1mg、约58.2mg、约58.3mg、约58.4mg、约58.5mg、约58.6mg、约58.7mg、约58.8mg、约58.9mg、约59.0mg、约59.1mg、约59.2mg、约59.3mg、约59.4mg、约59.5mg、约59.6mg、约59.7mg、约59.8mg、约59.9mg、约60.0mg、约60.1mg、约60.2mg、约60.3mg、约60.4mg、约60.5mg、约60.6mg、约60.7mg、约60.8mg、约60.9mg、约61.0mg、约61.1mg、约61.2mg、约61.3mg、约61.4mg、约61.5mg、约61.6mg、约61.7mg、约61.8mg、约61.9mg、约62.0mg、约62.1mg、约62.2mg、约62.3mg、约62.4mg、约62.5mg、约62.6mg、约62.7mg、约62.8mg、约62.9mg、约63.0mg、约63.1mg、约63.2mg、约63.3mg、约63.4mg、约63.5mg、约63.6mg、约63.7mg、约63.8mg、约63.9mg、约64.0mg、约64.1mg、约64.2mg、约64.3mg、约64.4mg、约64.5mg、约64.6mg、约64.7mg、约64.8mg、约64.9mg、约65.0mg、约65.1mg、约65.2mg、约65.3mg、约65.4mg、约65.5mg、约65.6mg、约65.7mg、约65.8mg、约65.9mg、约66.0mg、约66.1mg、约66.2mg、约66.3mg、约66.4mg、约66.5mg、约66.6mg、约66.7mg、约66.8mg、约66.9mg、约67.0mg、约67.1mg、约67.2mg、约67.3mg、约67.4mg、约67.5mg、约67.6mg、约67.7mg、约67.8mg、约67.9mg、约68.0mg、约68.1mg、约68.2mg、约68.3mg、约68.4mg、约68.5mg、约68.6mg、约68.7mg、约68.8mg、约68.9mg、约69.0mg、约69.1mg、约69.2mg、约69.3mg、约69.4mg、约69.5mg、约69.6mg、约69.7mg、约69.8mg、约69.9mg、约70.0mg、约70.1mg、约70.2mg、约70.3mg、约70.4mg、约70.5mg、约70.6mg、约70.7mg、约70.8mg、约70.9mg、约71.0mg、约71.1mg、约71.2mg、约71.3mg、约71.4mg、约71.5mg、约71.6mg、约71.7mg、约71.8mg、约71.9mg、约72.0mg、约72.1mg、约72.2mg、约72.3mg、约72.4mg、约72.5mg、约72.6mg、约72.7mg、约72.8mg、约72.9mg、约73.0mg、约73.1mg、约73.2mg、约73.3mg、约73.4mg、约73.5mg、约73.6mg、约73.7mg、约73.8mg、约73.9mg、约74.0mg、约74.1mg、约74.2mg、约74.3mg、约74.4mg、约74.5mg、约74.6mg、约74.7mg、约74.8mg、约74.9mg、约75.0mg、约75.1mg、约75.2mg、约75.3mg、约75.4mg、约75.5mg、约75.6mg、约75.7mg、约75.8mg、约75.9mg、约76.0mg、约76.1mg、约76.2mg、约76.3mg、约76.4mg、约76.5mg、约76.6mg、约76.7mg、约76.8mg、约76.9mg、约77.0mg、约77.1mg、约77.2mg、约77.3mg、约77.4mg、约77.5mg、约77.6mg、约77.7mg、约77.8mg、约77.9mg、约78.0mg、约78.1mg、约78.2mg、约78.3mg、约78.4mg、约78.5mg、约78.6mg、约78.7mg、约78.8mg、约78.9mg、约79.0mg、约79.1mg、约79.2mg、约79.3mg、约79.4mg、约79.5mg、约79.6mg、约79.7mg、约79.8mg、约79.9mg、约80.0mg、约80.1mg、约80.2mg、约80.3mg、约80.4mg、约80.5mg、约80.6mg、约80.7mg、约80.8mg、约80.9mg、约81.0mg、约81.1mg、约81.2mg、约81.3mg、约81.4mg、约81.5mg、约81.6mg、约81.7mg、约81.8mg、约81.9mg、约82.0mg、约82.0mg、约82.1mg、约82.2mg、约82.3mg、约82.4mg、约82.5mg、约82.6mg、约82.7mg、约82.8mg、约82.9mg、约83.0mg、约83.1mg、约83.2mg、约83.3mg、约83.4mg、约83.5mg、约83.6mg、约83.7mg、约83.8mg、约83.9mg、约84.0mg、约84.1mg、约84.2mg、约84.3mg、约84.4mg、约84.5mg、约84.6mg、约84.7mg、约84.8mg、约84.9mg、约85.0mg、约85.1mg、约85.2mg、约85.3mg、约85.4mg、约85.5mg、约85.6mg、约85.7mg、约85.8mg、约85.9mg、约86.0mg、约86.1mg、约86.2mg、约86.3mg、约86.4mg、约86.5mg、约86.6mg、约86.7mg、约86.8mg、约86.9mg、约87.0mg、约87.1mg、约87.2mg、约87.3mg、约87.4mg、约87.5mg、约87.6mg、约87.7mg、约87.8mg、约87.9mg、约88.0mg、约88.1mg、约88.2mg、约88.3mg、约88.4mg、约88.5mg、约88.6mg、约88.7mg、约88.8mg、约88.9mg、约89.0mg、约89.1mg、约89.2mg、约89.3mg、约89.4mg、约89.5mg、约89.6mg、约89.7mg、约89.8mg、约89.9mg、约90.0mg、约90.1mg、约90.2mg、约90.3mg、约90.4mg、约90.5mg、约90.6mg、约90.7mg、约90.8mg、约90.9mg、约91.0mg、约91.1mg、约91.2mg、约91.3mg、约91.4mg、约91.5mg、约91.6mg、约91.7mg、约91.8mg、约91.9mg、约92.0mg、约92.1mg、约92.2mg、约92.3mg、约92.4mg、约92.5mg、约92.6mg、约92.7mg、约92.8mg、约92.9mg、约93.0mg、约93.1mg、约93.2mg、约93.3mg、约93.4mg、约93.5mg、约93.6mg、约93.7mg、约93.8mg、约93.9mg、约94.0mg、约94.1mg、约94.2mg、约94.3mg、约94.4mg、约94.5mg、约94.6mg、约94.7mg、约94.8mg、约94.9mg、约95.0mg、约95.1mg、约95.2mg、约95.3mg、约95.4mg、约95.5mg、约95.6mg、约95.7mg、约95.8mg、约95.9mg、约96.0mg、约96.1mg、约96.2mg、约96.3mg、约96.4mg、约96.5mg、约96.6mg、约96.7mg、约96.8mg、约96.9mg、约97.0mg、约97.1mg、约97.2mg、约97.3mg、约97.4mg、约97.5mg、约97.6mg、约97.7mg、约97.8mg、约97.9mg、约98.0mg、约98.1mg、约98.2mg、约98.3mg、约98.4mg、约98.5mg、约98.6mg、约98.7mg、约98.8mg、约98.9mg、约99.0mg、约99.1mg、约99.2mg、约99.3mg、约99.4mg、约99.5mg、约99.6mg、约99.7mg、约99.8mg、约99.9mg和约100.0mg。
76.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量在以下范围内：40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至70mg、40mg至60mg、40mg至50mg、50mg至100mg、50mg至80mg、50mg至70mg、50mg至60mg、60mg至100mg、60mg至80mg、60mg至70mg、70mg至100mg、70mg至80mg、80mg至100mg、80mg至90mg和90mg至100mg中的任一者。
77.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于100mg、小于95mg、小于90mg、小于85mg、小于80mg、小于75mg、小于70mg、小于65mg、小于60mg、小于55mg、小于50mg、小于45mg和小于40mg。
78.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：小于约100mg、小于约95mg、小于约90mg、小于约85mg、小于约80mg、小于约75mg、小于约70mg、小于约65mg、小于约60mg、小于约55mg、小于约50mg、小于约45mg和小于约40mg。
79.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少40mg、至少45mg、至少50mg、至少55mg、至少60mg、至少65mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少85mg、至少90mg、至少95mg和至少约100mg。
80.如权利要求60至67中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为以下中的任一者：至少约40mg、至少约45mg、至少约50mg、至少约55mg、至少约60mg、至少约65mg、至少约70mg、至少约75mg、至少约80mg、至少约85mg、至少约90mg、至少约95mg和至少约100mg。
81.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
82.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
83.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
84.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
85.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
86.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每4周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
87.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每8周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
88.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每12周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
89.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每16周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
90.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括约每20周一次施用所述经修饰寡核苷酸。
91.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：每1周一次、每2周一次、每3周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每7周一次、每8周一次、每9周一次、每10周一次、每11周一次、每12周一次、每13周一次、每14周一次、每15周一次、每16周一次、每17周一次、每18周一次、每19周一次和每20周一次。
92.如权利要求60至80中任一项所述的方法，所述方法包括以如下中的任一者施用所述经修饰寡核苷酸：约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、约每6周一次、约每7周一次、约每8周一次、约每9周一次、约每10周一次、约每11周一次、约每12周一次、约每13周一次、约每14周一次、约每15周一次、约每16周一次、约每17周一次、约每18周一次、约每19周一次和约每20周一次。
93.如权利要求60至92中任一项所述的方法，其中所述受试者患有FCS。
94.如权利要求60至92中任一项所述的方法，其中所述受试者患有FPL。
95.如权利要求60至94中任一项所述的方法，其中所述受试者患有STHG。
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