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CN116327763B - 一种多巴胺变构抑制剂用作治疗精神障碍性疾病药物的用途 - Google Patents

一种多巴胺变构抑制剂用作治疗精神障碍性疾病药物的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多巴胺转运蛋白变构抑制剂用于制造治疗精神障碍性疾病药物的用途，所述巴胺转运蛋白变构抑制剂为式I所示化合物，以及该化合物与正构抑制剂米诺芬辛联用对巴胺转运蛋白变构的抑制具有协同作用。该式I所示化合物具有抗抑郁作用的潜力。

Description

一种多巴胺变构抑制剂用作治疗精神障碍性疾病药物的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种多巴胺转运蛋白变构抑制剂用作治疗精神障碍性疾病药物的用途。
背景技术
多巴胺转运体(DAT，Dopamine transporter，SLC6A3)，是一类特异性分布于多巴胺神经元表面的跨膜蛋白，属于神经递质钠共转运蛋白家族(NSSs)。作为一个跨膜蛋白，多巴胺转运体在磷脂双分子层以外环境中不稳定,通过现有方式难以进行纯化和结晶。因此，哺乳动物多巴胺转运体的蛋白三维结构迄今尚未被解出。
在大脑中，新合成的多巴胺转运体会被运输到膜上后，也会从膜上内吞而回到胞内，这些回到胞内的多巴胺转运体一部分会重新分布到膜上，一部分则进入溶酶体降解。多巴胺转运体在细胞膜上的动态平衡过程，被认为是生理状态下调节多巴胺转运体功能的重要机制。现在主流观点认为，多巴胺水平的失衡，与多巴胺转运体功能异常相关，且主要是由于多巴胺清除异常所致，其导致主要包括药物成瘾以及与多动症等多巴胺相关的精神疾病。
目前，临床上使用的多巴胺再摄取抑制剂，如哌醋甲酯，安非他酮结合于多巴胺等转运底物的正构位点。近期相关研究发现，NSSs转运蛋白家族广泛存在变构调节作用。变构调节因不直接作用于正构位点，且变构结合位点保守度相对较低。因此，多巴胺转运变构调节作用化合物成为中枢系统药物研发的新方向。
人类精神活动是有机的、协调的、统一的。从接受外界刺激，一直到做出反应，是一系列相互联系不可分割的活动。精神活动包括感觉、知觉、记忆、思维、情绪、注意、意志、智能、人格、意识等，其中任何一方面的变化均可表现为精神活动障碍，即精神活动的各个方面互不协调或精神活动与环境不协调，均可表现为精神异常；包括焦虑症、强迫症、恐怖症、疑病症、抑郁症等。抑郁症是世界第四大疾病，但我国对抑郁症的医疗防治还处在识别率低的局面，地级市以上的医院对其识别率不足20％，只有不到10％的患者接受了相关的药物治疗；而且，同时，抑郁症的发病已开始出现低龄化趋势。30年间，全球抑郁症发病率暴增10～20倍，抑郁症患者人数3.2亿，现在仍然呈上升趋势。对抑郁症的科普、防范、治疗工作亟待重视，抑郁症防治已被列入全国精神卫生工作重点。
安非他酮是目前上市的唯一一种多巴胺再摄取抑制剂，用于治疗抑郁症，曾进入全球重磅产品行列，2010年销售额达10亿美元以上。
开发新型的抗精神病障碍药物，以满足未被满足的临床需求，具有重要的社会意义和经济价值。
发明内容
本发明提供了一种多巴胺转运蛋白变构抑制剂在治疗精神障碍疾病药物中的用途。
本发明的多巴胺转运蛋白变构抑制剂具体涉及一种式I所示化合物，
式I所示化合物在US8138168公开了其制备方法，具有抑制肾素，如血管紧张素I或II等，用于高血压治疗。式I所示化合物的代码为Z236004662。本发明人惊奇发现式I所示化合物对多巴胺转运蛋白的变构具有调节作用，特别是抑制活性。
多巴胺转运蛋白DAT(Dopamine Transporter)的结构知识仍然基于对同质NSS的研究，包括亮氨酸转运蛋白、黑腹果蝇多巴胺转运蛋白(dDAT)和人类血清素转运蛋白(hSERT)。与首次发表的亮氨酸转运蛋白的NSS结构相似，DAT由12个α-螺旋跨膜结构域(TM)组成，通过细胞内和细胞外环(ILs和ELs)连接，其中10个TM(TM1-TM5和TM6-TM10)被组织成两个反向拓扑重复序列。DAT在主要底物结合位点(S1)结合DA或其他神经递质，也被定义为正位位点。靶向DAT的常规药物，如多巴胺再摄取抑制剂(DRI)，作为竞争性抑制剂，占据正构位点。最近，在DAT和其他NSS中也发现了正构位点附近的变构(S2)位点，包括亮氨酸转运体LeuT和血清素转运体(SERT)。然而，变构位点通常不那么保守，可能存在于广泛的残基中，这使得DAT的变构药物发现既有前景又有隐蔽性。
本发明旨在探索人类DAT(hDAT)的另一种变构结合位点，特别是在hDAT的特定构象状态下，并具有正构底物结合。基于hSERT的晶体结构，构建了OC构象DA结合hDAT的同源模型，并通过高斯加速分子动力学(GaMD)模拟进行了优化。通过对平均力势(PMF)的自由能景观分析，表征了模型的平衡状态。一个位于细胞内结构域的新变构结合位点被鉴定并用于虚拟筛选和体外测定，从而发现了化合物Z236004662作为hDAT的新型变构抑制剂(抑制剂)。
Z236004662变构抑制hDAT的分子机制也得到了阐明底物结合关闭(OC)构象是hDAT将DA从突触间隙重新摄取到突触前神经元的必要状态。目前，尚未报道hDAT的结构或抑制剂靶向OC构象。在此，提出了基于结构的策略来鉴定OC构象中针对hDAT的新型变构抑制剂。
为实现上述本发明的目的，提供如下实施方案。
本发明的一种多巴胺转运蛋白变构抑制剂在制造治疗精神障碍性疾病药物中的用途。
上述本发明的用途，所述精神障碍性疾病选自抑郁症、焦虑症、强迫症、抑郁症、双相障碍和精神分裂症中的一种或多种。优选的，所述精神障碍性疾病为抑郁症。
在一优选实施方案中，本发明的用途，所述变构抑制剂为式I所示化合物(Z236004662)，
在另一具体实施方案中，上述本发明的用途，进一步包括将式I所示化合物与其它精神神经病药物联用。所述其它精神病药物选自诺米芬辛、奥氮平、氟西汀、安非它酮。优选的，所述其它精神病药物为诺米芬辛。
另一方面，本发明还提供了一种含有Z236004662化合物的药物组合物在制造精神障碍性疾病药物中的用途，所述Z236004662化合物作为多巴胺转运蛋白变构抑制剂。
上述本发明的药物组合物的用途，所述精神障碍性疾病选自抑郁症、焦虑症、强迫症、抑郁症、双相障碍和精神分裂症中的一种或多种。所述精神障碍性疾病为抑郁症。
一种治疗抑郁症的所述药物组合物，含有Z236004662化合物和药用辅料。所述药物组合物的制剂形式可以是片剂、胶囊、注射剂、口服液等，所用辅料可以本领域常规的药用辅料，崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂等。
Z236004662化合物作为多巴胺转运蛋白变构抑制剂，可以抑制多巴胺转运蛋白变构。其日用量在0.01mg-1000mg,每日1-3次服用。
附图说明
图1为Z236004662组的Z236004662化合物浓度与相对荧光单位曲线下面积关系图；
图2为Z236004662/诺米芬辛组的Z236004662化合物浓度与相对荧光单位曲线下面积关系图。
具体实施方式
以下实施例用于帮助理解和阐明本发明的实质，但不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1生物信息学分析Z236004662化合物的活性
Z236004662化合物活性分别经生物信息学计算分析及细胞层面多巴胺再摄取活性测试实验验证得到。以下试验的化合物Z236004662可以参照US8138168的方法制得，也可以通过商业途径购得。
生物信息学分析：
本化合物通过虚拟筛选方式初步验证结合可能性。筛选所用hDAT蛋白结构通过以电镜解析人5-羟色胺转运体occluded构象蛋白，通过同源模构建。蛋白采用Glide InducedFit Docking分子对接程序，进行诺米芬辛于正构位点的分子对接。然后蛋白进行分子动力学模拟，以捕捉稳定中间态构象。得到蛋白结构采用Sitemap算法，预测其结合位点位于hDAT胞外跨膜区域部分。Z236004662化合物通过Glide虚拟筛选，结果为高评分化合物(Glide Score＝-8.848)。
实施例2Z236004662化合物活性测试
测试多巴胺再摄取变构抑制
多巴胺再摄取活性测试采用神经递质转运体摄取分析试剂盒(NeurotransmitterTransporter Uptake Assay Kit，Molecular Devices，美国)进行。该试剂盒引入一种类似于多巴胺的荧光分子，可模拟多巴胺通过hDAT由细胞外向细胞内的转运神经递质如血清素、多巴胺等。胞外引入特定染料来遮蔽荧光，因而此方法可通过监测胞内荧光强度来反映细胞的多巴胺转运效率。
稳定表达hDAT的HEK293T细胞系培养：HEK-293T细胞维持在DMEM(4.5g/L葡萄糖)中，在37℃下补充10％FBS和5％CO2。通过Attractane转染试剂(Qiagen，Hilden，Germany)将质粒中含有hDAT(NCBI ID:NM_001044.5)CDS片段的mRNA的载体转染到细胞中，并引入2μg/mL嘌呤霉素以维持表达。
本试验活性测试细胞采用稳定表达hDAT的HEK293T细胞系。设置实验组即Z236004662组、Z236004662+诺米芬辛组和对照组，设置采用诺米芬辛作为引入的人多巴胺转运体的正构选择性抑制剂，同时设置仅引入HBSS溶液的细胞作为系统对照。实验组在引入与不引入IC50浓度诺米芬辛的条件下，梯度引入试验化合物Z236004662进行测试。所有细胞在处理后于37℃、5％ CO2的增湿环境中培养30分钟，然后将测定试剂染料溶液添加到细胞中，使用酶标仪，在440nm激发波长，520nm吸收波长下动态持续测量30分钟的荧光强度。剂量-反应曲线用去除系统误差影响的试验组和对照组细胞在30分钟内的荧光强度积分值，采用四参数回归法，得到神经介质相对荧光单位曲线下面积图，并计算出抑制IC50浓度。Z236004662组剂量-反应曲线，计算得到得到单独引入Z236004662化合物组的相对荧光单位曲线下面积图(见图1)，其抑制IC50浓度为24.90μM，Z236004662+诺米芬辛组的Z236004662组剂量-反应曲线，计算得到Z236004662+诺米芬辛组的Z236004662化合物的相对荧光单位曲线下面积图(见图2)，诺米芬辛共同引入下的Z236004662化合物的抑制IC50浓度为2.990μM。其单独引入最大抑制效率约与诺米芬辛半抑制效应相同，共同引入的协同效应与诺米芬辛最大抑制效应接近。表明Z236004662化合物不但具有抑制多巴胺转运蛋白变构效应，而且与诺米芬辛联用具有协同作用。这也说明多巴胺转运蛋白变构抑制剂与其正构抑制剂具有协同作用。
以上实验结果表明Z236004662化合物可作用于hDAT，抑制多巴胺的再摄取。同时，Z236004662化合物与诺米芬辛联用的协同作用效果更好。Z236004662化合物可作为中枢神经系统类药物的先导化合物或治疗药物，具有广阔的前景。有望用作或与诺米芬辛联合使用，作为抗抑郁药物，开发出新的治疗方案。

Claims (5)

1.一种多巴胺转运蛋白变构抑制剂在制造治疗精神障碍性疾病药物中的用途，所述多巴胺转运蛋白变构抑制剂为式I所示化合物，
所述精神障碍性疾病为抑郁症。
2.如权利要求1所述的用途，包括将所述式I所示化合物与其它精神神经系统药物联用。
3.如权利要求2所述的用途，所述其它精神神经系统药物选自诺米芬辛、奥氮平、氟西汀和安非它酮。
4.如权利要求3所述的用途，所述精神神经系统药物为诺米芬辛。
5.一种含有式I所示化合物的药物组合物在制造精神障碍性疾病药物中的用途，所述式I所示化合物作为多巴胺转运蛋白变构抑制剂，所述式I所示化合物如下所示，
所述精神障碍性疾病为抑郁症。
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计算生物学分子模拟和实验验证新型抗抑郁药物分子作用机理的研究;刘函赫;中国优秀硕士学位论文全文数据库工程科技Ⅰ辑;20240116(第02期);B016-1293 *

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