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CN116283961A - 一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物及其应用 - Google Patents

一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4‑(3,4,5‑三甲氧基苯基)‑咪唑并[4,5‑c]吡啶类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示；式(I)中，R1为1‑甲基‑吲哚‑4‑基、1‑甲基‑吲哚‑5‑基或1‑甲基‑吲哚‑6‑基。本发明所述化合物对人乳腺癌细胞MCF‑7、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG‑2以及小鼠黑色素瘤细胞B16‑F10的抑制效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。
Figure DDA0003837340770000011

Description

一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物 及其应用
技术领域
本发明涉及4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，该化合物能够抑制肿瘤细胞增殖，可用于治疗肿瘤。
背景技术
微管(microtubule)是由13个微管蛋白原纤维(protofilament)构成的长管状结构。微管蛋白原纤维由微管蛋白(tubulin)亚基组成。每个微管蛋白亚基是由两个相似的球状蛋白(α-微管蛋白和β-微管蛋白)结合而形成的二聚体。癌细胞的生长高度依赖于微管蛋白的动态不稳定性，鉴于微管在癌细胞增殖和分裂中起到关键的作用，微管蛋白成为了抗癌药物比较理想的靶点。微管蛋白抑制剂通过抑制微管蛋白的聚合或者抑制微管的解聚，从而干扰癌细胞的有丝分裂过程，使细胞有丝分裂中断，细胞周期停滞于G2/M期，进而导致癌细胞的凋亡。
目前所有已经上市的微管蛋白抑制剂均与紫杉醇位点或长春花生物碱位点结合。虽然这些抑制剂对各种癌症都有效，但是它们的临床应用面临着一些问题，包括：不可口服、毒副作用大、多药耐药等。靶向秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂相对于已上市微管蛋白抑制剂具有以下优势。①克服紫杉醇和长春碱的耐药性：不仅结合位点不同，而且不是多药耐药/MDR的底物；②高口服生物利用度：结构相对简单，良好的理化性质/水溶性及药代动力学性质；③毒副作用相对较小：高水溶性，不需要用到助溶剂，副反应少。
鉴于微管蛋白在癌细胞增殖和分裂中所起到的关键作用，且目前针对秋水仙碱结合位点这个靶点还没有上市药物。设计开发新型、能够克服紫杉醇耐药性、口服生物利用度高、具有良好药代动力学性质的靶向微秋水仙碱结合位点的微管蛋白抑制剂作为抗癌药物具有重要的意义和广阔的应用前景。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，该化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG-2以及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的抑制效果显著。
本发明解决上述技术问题的方案如下：
一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示：
Figure BDA0003837340750000021
式(I)中，R1为1-甲基-吲哚-4-基、1-甲基-吲哚-5-基或1-甲基-吲哚-6-基。
本发明所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物优选为下述化合物之一：
当R1为1-甲基-吲哚-4-基时，所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003837340750000022
当R1为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003837340750000023
当R1为1-甲基-吲哚-6-基时，所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的化学结构为：
Figure BDA0003837340750000024
上述4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的制备方法包括以下步骤：
(1)将2-溴吡啶-3,4-二胺(A)溶于乙醇中，按2-溴吡啶-3,4-二胺的摩尔量加入1.2摩尔倍的1-甲基-1H-吲哚醛(B)，0.15摩尔倍的对甲苯磺酸，回流反应24小时，反应液减压浓缩后，加入水，利用乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离提纯，得到中间体C；
上述步骤(1)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003837340750000031
(2)取步骤(1)得到的中间体C溶于乙二氧六环-水(9:1)中，按中间体C的摩尔量加入1.2摩尔倍的3,4,5-三甲氧基苯硼酸(D)，2.0摩尔倍的碳酸钠，在1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯催化下，氮气保护下80℃反应12小时，反应液减压浓缩后，加入水，利用乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，柱层析分离提纯，得到所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物(I)；
上述步骤(2)的化学反应式如下式如下：
Figure BDA0003837340750000032
上述合成4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物方法的工艺路线如下：
Figure BDA0003837340750000033
本发明所述4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG-2以及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10的抑制效果显著，可用于制备抗肿瘤药物。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为本发明所述2-(1-甲基-吲哚-4-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ia)的核磁共振氢谱图。
图2为本发明所述2-(1-甲基-吲哚-4-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ia)的核磁共振碳谱图。
图3为本发明所述2-(1-甲基-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ib)的核磁共振氢谱图
图4为本发明所述2-(1-甲基-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ib)的核磁共振碳谱图。
图5为本发明所述2-(1-甲基-吲哚-6-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ic)的核磁共振氢谱图。
图6为本发明所述2-(1-甲基-吲哚-6-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ic)的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
实施例1(制备Ia)
本例所制备的2-(1-甲基-吲哚-4-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ia)的结构式为：
Figure BDA0003837340750000041
上述式(Ia)所示化合物的制备方法由以下步骤组成：
(1)步骤一：化合物C1的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003837340750000042
的化合物：
Figure BDA0003837340750000043
取(100mg,0.532mmol)2-溴吡啶-3,4-二胺(A)溶于5mL无水乙醇，加入(101.6mg,0.638mmol)1-甲基吲哚-4-醛(B1)，(13.7mg,0.080mmol)对甲基苯磺酸，回流反应24h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚-乙酸乙酯2:1柱层析得到固体143mg，收率82.2％。对得到的橙色固体粉末采用核磁共振氢谱方法进行鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝7.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.59(d,J＝5.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.9Hz,1H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),3.88(s,3H)。
(2)步骤二：化合物Ia的制备
按下述方法制备结构式为
Figure BDA0003837340750000051
的化合物：
Figure BDA0003837340750000052
取(140mg,0.428mmol)化合物C1溶于9.0mL二氧六环和1.0mL水，加入(108.9mg,0.513mmol)3,4,5-三甲氧基苯硼酸(D)，(90.7mg,0.856mmol)碳酸钠，(10mg)1,1’-双(二-叔丁基膦基)二茂铁二氯化钯，氮气保护80℃反应12h。TLC监测反应，反应结束后浓缩反应液，浓缩物用乙酸乙酯-水萃取，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，浓缩，经石油醚-乙酸乙酯2:1柱层析得到固体112mg，收率63.2％。
对所得到的黄色固体粉末进行核磁共振氢谱、核磁共振碳谱鉴定，鉴定结果为：1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝3.1Hz,3H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.60(d,J＝2.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.52(d,J＝5.3Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),3.97(s,6H),3.89(s,3H),3.78(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.16,152.69,145.82,140.96,140.63,138.64,138.32,137.26,133.63,131.15,125.99,120.93,120.51,118.92,112.45,106.09,105.83,101.85,60.16,55.87,32.71。
实施例2(制备Ib)
本例所制备的2-(1-甲基-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ib)的结构式为：
Figure BDA0003837340750000053
上述式(Ib)所示化合物以2-溴吡啶-3,4-二胺(A)，1-甲基吲哚-5-醛(B2)，3,4,5-三甲氧基苯硼酸(D)作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0003837340750000061
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.49(s,1H),8.41(s,2H),8.36(d,J＝5.3Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(t,J＝4.5Hz,2H),6.62(d,J＝2.9Hz,1H),3.96(s,6H),3.86(s,3H),3.77(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.07,152.61,145.38,141.23,140.61,138.50,137.58,133.60,131.27,128.08,120.35,120.21,119.54,110.54,106.15,105.72,101.48,60.14,55.81,32.68.
实施例3(制备Ic)
本例所制备的2-(1-甲基-吲哚-6-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(Ic)的结构式为：
Figure BDA0003837340750000062
上述式(Ic)所示化合物以2-溴吡啶-3,4-二胺(A)，1-甲基吲哚-5-醛(B3)，3,4,5-三甲氧基苯硼酸(D)作为原料，具体制备方法与实施例1相同，化学反应式如下：
Figure BDA0003837340750000063
上述方法所得到的产物经核磁共振谱鉴定，结果为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(s,2H),8.41(s,1H),8.38(d,J＝5.3Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝3.0Hz,1H),7.50(d,J＝5.3Hz,1H),6.53(d,J＝2.9Hz,1H),3.98(s,6H),3.91(s,3H),3.77(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ153.92,152.62,145.45,141.21,140.73,138.46,138.15,136.35,133.51,132.32,129.94,122.03,120.90,117.81,108.75,106.10,105.78,100.83,60.13,55.75,32.54.
实施例4(抗肿瘤活性研究)
本发明所述化合物的体外抗肿瘤活性采用以下方法测试所证明。这些效果表明本发明化合物可用于治疗癌症，特别是治疗实体肿瘤，如人乳腺癌，人宫颈癌，人肝癌以及小鼠黑色素瘤。具体测试方法如下：
(1)将处于对数生长期的细胞按照5×104个/mL，100μL/孔的密度接种于96孔板。在37℃，5％CO2，饱和湿度培养箱中培养，待细胞贴壁。
(2)吸出原有培养基，每组加入不同浓度的化合物，化合物浓度分别为0.001μM，0.003μM，0.01μM，0.03μM，0.1μM，1μM。以0.1％的DMSO设为对照组，在细胞培养箱中继续培养48h。
(3)每孔加入10μLMTT液，在培养箱中孵育4h。
(4)弃去培养基，每孔加入150μLDMSO，振荡10min充分溶解甲瓒结晶。
(5)用酶联免疫检测仪测定570nm下的吸光度值。
(6)按以下公式计算细胞生长抑制率：
抑制率＝[(As-Ab)/(Ac-Ab)]×100％
As：实验孔的吸光度(含细胞、MTT、化合物)
Ac：对照孔的吸光度(含细胞、MTT，无化合物)
Ab：空白孔的吸光度(不含细胞和化合物，含MTT)
所测活性结果如表1所示：
表1抗肿瘤活性的比较(Mean±SD)
Figure BDA0003837340750000071
上表中的阳性对照品是公开号为CN106794174A专利申请实施例1中所公开的化合物7(公开号为CN106794174A专利申请的第0357段)，化合物7的合成路线如下：
Figure BDA0003837340750000072
化合物7的合成方法与公开号为CN106794174A专利申请中实施例1相同(见CN106794174A的[0351]和[0352])：
(1)将吲哚-5-醛、2-溴吡啶-3,4-二胺(3mmol)、对甲苯磺酸(0.3mmol)、和15mL的EtOH在氩气保护下回流24h。减压浓缩去除溶剂，添加25mL的水，利用乙酸乙酯(3×50mL)萃取混合物。合并的有机层利用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过柱层析纯化残留物以得到期望的4-溴-2-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
(2)将上述步骤(1)获得的对应的溴化物(1eq)、3,4,5-三甲氧基苯基硼酸(1eq)、碳酸钠(2eq)、四三苯基膦钯(0.1eq)溶于THF(3ml)/水(0.3ml)，回流过夜。减压浓缩去除溶剂，在添加水至浓缩物后，利用乙酸乙酯萃取。有机层利用MgSO4干燥，过滤并且减压浓缩。通过柱层析纯化残留物以得到期望的2-(1H-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。
2-(1H-吲哚-5-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51-8.44(m,2H),8.36(s,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),7.35-7.30(m,2H),6.65(s,1H),4.01(s,6H),3.93(s,3H).
上述体外实验结果显示，4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物对人乳腺癌细胞MCF-7、人宫颈癌细胞HeLa、人肝癌细胞HepG-2以及小鼠黑色素瘤细胞B16-F10具有较强的抑制作用，其中化合物
Figure BDA0003837340750000081
对上述癌细胞的抑制效果均明显优于阳性对照品和对照药品(秋水仙碱)。

Claims (4)

1.一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，该类化合物的化学结构如下式(I)所示，
Figure FDA0003837340740000011
式(I)中，R1为1-甲基-吲哚-4-基、1-甲基-吲哚-5-基或1-甲基-吲哚-6-基。
2.根据权利要求1所述的一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物，其特征在于，所述的一种4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物为下述化合物中的一种：
当R1为1-甲基-吲哚-4-基时，所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的化学结构为：
Figure FDA0003837340740000012
当R1为1-甲基-吲哚-5-基时，所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的化学结构为：
Figure FDA0003837340740000013
当R1为1-甲基-吲哚-6-基时，所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物的化学结构为：
Figure FDA0003837340740000014
3.权利要求1或者2所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物由权利要求1所述的4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物和医学上可接受的辅料组成。
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