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CN116283618A - 一种胺及胺的合成方法 - Google Patents

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CN116283618A CN202310058472.1A CN202310058472A CN116283618A CN 116283618 A CN116283618 A CN 116283618A CN 202310058472 A CN202310058472 A CN 202310058472A CN 116283618 A CN116283618 A CN 116283618A
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Abstract

本发明公开了一种胺的合成方法，属于有机合成技术领域。合成方法包括如下步骤：以化合物1为原料，合成最终产物，所述化合物1为5‑溴‑2‑甲氧基苯酚；所述最终产物为(S)‑1‑(5‑(苄氧基)‑2‑溴‑4‑甲氧基苯基)‑3‑甲基丁烷‑2‑胺。在合成过程中，对中间产物进行手性拆分和手性提纯，然后以手性拆分和手性提纯后的化合物为原料，合成最终产物。采用本发明的合成方法得到的最终产物收率可达60%，手性纯度高，能够满足生产需求。

Description

一种胺及胺的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种胺及胺的合成方法。
背景技术
胺类化合物是一种重要的有机化合物，在临床中许多药物都是胺或胺类的衍生物，例如蛋白质、激素、抗生素及生物碱等，胺类化合物具有重要的生物和生理活性，因此研究胺的合成方法对人类的健康具有至关重要的作用。
作为一种胺类化合物，(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺，是一种生产流感药物的重要中间体片段，而该胺类化合物中，分子链片段中具有苯环、位于苯环上特定位置的氧原子、溴原子及其他取代基等，同时该胺类化合物分子结构具有手性，因此合成困难，目前暂无该胺类化合物的合成方法，因此对其应用产生了很大的限制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胺的制备方法，该胺为(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺，以解决上述背景技术中的技术问题。
为了实现上述目的，本发明公开了一种胺的合成方法，包括如下步骤：以化合物1为原料，合成最终产物，所述化合物1为5-溴-2-甲氧基苯酚；所述最终产物为(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
进一步的，所述化合物1依次合成化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和最终产物；所述化合物2为2-苄氧基-4-溴苯甲醚；所述化合物3为1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-酮；所述化合物4为(S，Z)-N-(1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-亚甲基) -2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺；所述化合物5为(S)-N-((R)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷 -2-基) -2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺；所述化合物6为(S)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
进一步的，所述化合物6经过手性拆分和手性提纯后，保留手性为S构型的化合物6，并以此为原料，合成最终产物。
本发明同时要求保护一种采用上述的合成方法得到的胺，所述胺为(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
本发明的胺及胺的合成方法具有以下有益效果：以较为常见的化合物1：5-溴-2-甲氧基苯酚为原料，通过五步合成工艺，得到了化合物6：(S)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺，然后对化合物6进行手性拆分和手性提纯，得到最终产物：(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺，最终产物的纯度高、收率高，且本发明的合成方法简单、易于实现。
附图说明
图1：以化合物1合成化合物2的反应方程式；
图2：以化合物2合成化合物3的反应方程式；
图3：以化合物3合成化合物4的反应方程式；
图4：以化合物4合成化合物5的反应方程式；
图5：以化合物5合成化合物6的反应方程式；
图6：化合物6的手性拆分过程反应方程式；
图7：化合物6的手性提纯过程反应方程式；
图8：以化合物6合成最终产物的反应方程式。
实施方式
下面将结合具体实施例对本发明的实施方案进行详细描述，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
一种(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺的合成方法，具体为：
以化合物1为原料，依次合成化合物2、化合物3、化合物4、化合物5和化合物6，然后对化合物6进行手性拆分和手性提纯，最后以手性拆分和手性提纯后的化合物为基础，合成得到(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺；
其中，化合物1为5-溴-2-甲氧基苯酚；
化合物2为2-苄氧基-4-溴苯甲醚；
化合物3为1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-酮；
化合物4为(S，Z)-N-(1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺；
化合物5为(S)-N-((R)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷 -2-基) -2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺；
化合物6为(S)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺；
最终产物即为(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
本发明的合成方法中，由化合物3合成化合物4为关键步骤，该步骤首次将氮元素引入化合物分子结构中。
对化合物6进行手性拆分和手性提纯也是关键步骤，经过手性拆分和手性提纯后，保留手性符合要求的化合物6，并以此为原料，合成最终产物，可确保最终产物具有较高的纯度，并提高最终产物的收率。
实施例
以化合物1合成化合物2，包括如下步骤：
（1）向20L反应釜中加入7.5 kg化合物1（36.9 mol, Mw:203.04, 1.0 eq） ，再加入40L DMF，搅拌至溶清；
（2）向反应釜内加入1800 g NaOH（44.3 mol, 1.2 eq），搅拌40 min；
（3）将反应釜内温升至60℃，滴加BnBr7.9 kg（46.2 mol, Mw:171.03, 1.25 eq）；
（4）滴毕，反应4 h，期间点板监控，直至原料消耗完毕；
（5）反应结束后热过滤除去生成的盐；
（6）将滤液加入反应釜降温至0℃，有大量固体生成；
（7）过滤得固体粗产品；
（8）粗产品分别用水和无水乙醇打浆过滤，得到产物化合物2，为白色固体8.6 kg（Mw:293.16，收率约80%）。
上述反应方程式如图1所示。
实施例
以化合物2合成化合物3，包括如下步骤：
（1）准备原料：7.329 kg化合物2（25 mol，Mw:293.16, 1.0 eq），458 g钯催化剂Pd2(dba)3
（2）在反应釜中将各原料迅速加完，待反应体系成黄色浑浊状，TLC检测，原料点消失后，及时淬灭反应（加完碱后，55℃搅拌反应0.5h左右，以监控为准，直至反应完全）；
（3）向反应体系中加饱和冰盐水，搅拌充分后滴加580 mL的 H2O2，搅拌1h；
（4）加入亚硫酸钠，淀粉碘化钾试纸确保无过氧化物。
（5）分液，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。
（6）浓缩产品用3倍甲醇打浆得灰色固体4.2 kg（Mw: 298.38, 收率56 %左右）。在其他实施例中，滤饼用冷甲醇洗涤一下，滤液可以浓缩，再次加少量甲醇打浆，可进一步提高收率。
上述反应方程式如图2所示。
实施例
以化合物3合成化合物4，包括如下步骤：
（1）向反应釜中加入4200 g化合物3（Mw:298.38, 14 mol, 1.0 eq），3393.6 g叔丁基亚磺酰胺（Mw:121.2, 28 mol, 2.0 eq），31.935 kg的Ti(OEt)4（Mw:228.11 140 mol,10 eq)，THF（30L），氮气置换三次。
（2）加热至60℃反应，反应18h左右，期间点板监控，直至绝大部分原料消耗完毕（PE/EA=4/1）。
（3）反应完成后，冷却至室温，加入EA约30 L，控温不超过40℃，加入饱和NaHCO3水溶液，使得体系呈碱性，PH约9左右，此时会有大量固体生成。
（4）离心除去固体，固体用EA（30*2）打浆2次，合并滤液。
（5）有机层用饱和食盐水洗2次。
（6）有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状产物化合物4，直接用于下一步反应，产率按100%计算（理论5.621 kg，Mw:401.57）。
上述反应方程式如图3所示。
实施例
以化合物4合成化合物5，包括如下步骤：
（1）将化合物4（5.621 Kg, 14 mol, 1.0 eq）加入反应瓶中，加入溶剂THF 56 L。
（2）冷却至-5℃，将9-BBN (56L, 28 mol. 0.5M, 2.0 eq) 逐渐加入反应瓶中，控制温度不要超过5℃。
（3）全部加完，控制温度0℃左右，反应3-4 h，点板监控直到原料消耗完毕。
（4）加入1N HCl淬灭反应，使体系pH=5左右。
（5）浓缩除去部分THF，加入EA 30 L，EA层用饱和食盐水洗2次，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩得粗产品。
（6）浓缩开始为油状，过夜后凝固。产率按100%计算，理论质量为5.65 kg。
上述反应方程式如图4所示。
实施例
以化合物5合成化合物6，包括如下步骤：
（1）将原料化合物5（5.65 kg, Mw:403.58, 14 mol）加入反应瓶中，加入甲醇40L。
（2）冰水浴条件下，将3N HCl（14L, 42 mol）滴加入反应体系中，搅拌反应3-4h。
（3）期间点板监控，直至反应结束。
（4）用K2CO3（Mw:138,28 mol, 4Kg）调节pH=9-10，加入EA萃取（30L*3）。在其他实施例中，此步也可调至中性，优先浓缩除去大部分甲醇。
（5）有机层浓缩，除去甲醇和溶剂。
（6）浓缩物加入EA 30L溶解，饱和盐水洗。有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得化合物6（半固状，收率按100%算，Mw: 299.41，理论质量：4191.74g）。此时，化合物6的手性纯度为91-92%。
上述反应方程式如图5所示。
实施例
对化合物6进行手性拆分，包括如下步骤：
（1）将化合物6加入反应釜中（4191.74 g, 14 mol, 1.0 eq），加入EA 63 L溶解，加热至60℃，将拆分试剂酒石酸（5016.2g酒石酸溶于63L EA中，其中酒石酸：14 mol, Mw358.3, 1.0 eq）滴加入反应体系中。
（2）很快会有大量白色固体形成，60℃加热回流搅拌，体系不会澄清。
（3）回流搅拌1h，冷却至室温（15℃左右），离心得白色固体，白色固体用EA打浆2次（30*2）。其中EA有机层先调减，再浓缩，回收拆分。
（4）固体用水（20 L）打散，将碳酸钾溶液（Mw:138.21, 28 mol, 4kg 溶于10 L水）慢慢加入，调节pH =10。后加入EA（20L*2）萃取两次，合并有机层。
（5）有机相浓盐水洗（20L）一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，浓缩得产品，浓缩物为油状，过夜后凝固得类白色固体2.4kg（Mw:299.41, 8 mol, 拆分收率约60%）。
上述反应方程式如图6所示。
实施例
对手性拆分后的化合物6进行手性提纯，包括如下步骤：
（1）将手性拆分后的化合物6加入反应瓶釜中（2.4 Kg, 8 mol, 1.0 eq），加入正庚烷/EA1比1溶剂 60 L溶解，加热至60℃，将拆分试剂扁桃酸（1217.2g 溶于60L EA 8mol, Mw 152.15, 1.0 eq）滴加入反应体系中。
（2） 60℃加热回流搅拌，加热搅拌1h左右。
（3）搅拌状态下慢慢回复室温（15℃左右），室温搅拌2h，离心得白色固体。（离心液收集，可以再次酒石酸纯化，拆分，防止最终产品不够1.91 kg）。
（4）白色固体用10L水打散，将碳酸钾溶液（Mw:138.21, 10 mol, 1.38 kg 溶于 5L水）慢慢加入，调节pH =10。后加入EA（20L*2）萃取两次，合并有机层。
（5）有机相浓盐水洗（20L）一次，无水硫酸钠干燥有机层。过滤，浓缩得产品，浓缩物为油状，过夜后凝固得白色固体1.91 kg（Mw:299.41, 6.4 mol, 拆分收率约80%）。经过提纯后，化合物6的手性纯度达到99.5%。
上述反应方程式如图7所示。
实施例
以手性拆分和手性提纯后的化合物6合成最终产物，包括如下步骤：
（1）将手性拆分和手性提纯后的化合物6（1.91kg， Mw:299.14, 6.4 mol, 1.0eq）加入反应釜中，加入冰醋酸10L 溶解。在25℃左右，将溴素溶液（1227.3g 溶于10L冰醋酸，Mw=159.8, 7.68 mol, 1.2 eq）慢慢滴加入反应中，反应会放热，控制温度不超过45℃。
（2）滴加过程中可能有固体形成，也可能没有，滴加完毕后，在25℃左右，搅拌反应3-4h，反应过程中必定有固体生成，点板监控直至原料消耗完毕（纯EA爬版）。
（3）冷却至10℃左右过滤得白色固体，滤饼用冷EA洗涤，滤饼即为目标产物。
（4）滤液浓缩除去冰醋酸，加入50 mL EA 打浆，降温至5℃左右。过滤再次得白色滤饼，滤饼用冷EA洗涤，将固体与第（3）步得到固体合并。
（5）最终的白色固体1.45 kg（Mw:378.31, 5.28 mol, 收率 60%）。
上述反应方程式如图8所示。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用于限制发明，凡在本发明的设计构思之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以化合物1为原料，合成最终产物，所述化合物1为5-溴-2-甲氧基苯酚；所述最终产物为(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
2.如权利要求1所述的胺的合成方法，其特征在于：所述化合物1依次合成化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和最终产物；所述化合物2为2-苄氧基-4-溴苯甲醚；所述化合物3为1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-酮；所述化合物4为(S，Z)-N-(1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-亚甲基) -2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺；所述化合物5为(S)-N-((R)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷 -2-基) -2-甲基丙烷-2-亚砜酰胺；所述化合物6为(S)-1-(3-(苄氧基) -4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
3.如权利要求2所述的胺的合成方法，其特征在于：所述化合物6经过手性拆分和手性提纯后，保留手性为S构型的化合物6，并以此为原料，合成最终产物。
4.一种如权利要求1-3中任一项所述的胺的合成方法得到的胺，所述胺为(S)-1-(5-(苄氧基) -2-溴-4-甲氧基苯基) -3-甲基丁烷-2-胺。
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