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CN116253741B - 一种贝洛替康衍生物的合成方法 - Google Patents

一种贝洛替康衍生物的合成方法 Download PDF

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CN116253741B CN202211724254.9A CN202211724254A CN116253741B CN 116253741 B CN116253741 B CN 116253741B CN 202211724254 A CN202211724254 A CN 202211724254A CN 116253741 B CN116253741 B CN 116253741B
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Abstract

本发明提供了一种贝洛替康衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：将化合物IV溶于酸性溶液中搅拌，反应完全后，加入无机碱溶液调pH至8，有机溶剂萃取，有机相合并干燥后，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物V；氮气流下，将化合物V、化合物VI、吡啶对甲苯磺酸盐、邻甲苯酚加入甲苯搅拌，反应完全后，过滤，干燥，得到化合物VII；将化合物VII，溶于酸性溶液，搅拌，反应完全后，加入醚类试剂得到固体，过滤，得产物VIII。本发明的合成方法比现有技术收率高，成本低，适合工业化生产。

Description

一种贝洛替康衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种抗肿瘤药物贝洛替康衍生物，特别是其盐酸盐的合成方法。
背景技术
贝洛替康盐酸盐是一种喜树碱类衍生物，具有拓扑异构酶I(TOP I)抑制活性，由Chong Kun Dang制药研发，于2003年12月10日获得韩国KFDA批准，由Chong Kun Dang在韩国上市销售，商品名为用于治疗非小细胞肺癌和卵巢癌。
贝洛替康的合成主要有两种方法：全合成法和半合成法，具体内容如下。
全合成方法
1996年，韩国的Sang-sup Jew等人以邻硝基苯乙酮为原料，经过曼尼希反应、苯甲酰基保护、保险粉还原、构环反应、脱保护共五步反应得到贝洛替康，反应式如下所示。在上述全合成法中，贝洛替康的总收率为1.86％左右，收率太低，实际生产成本特别高，意义不大。
半合成方法
2000年，韩国的Soon Kil Ahn等人以喜树碱为原料，经过甲基化、曼尼希反应，共两步反应得到贝洛替康，反应式如下所示。在上述半合成法中，最后一步曼尼希反应副产物多，收率低，且难以纯化，影响了该路线的应用。
因此，仍然需要过程简单、收率高成本低的制备贝洛替康衍生物，特别是其盐酸盐的方法。
发明内容
本发明的目的旨在提供一种抗肿瘤药物贝洛替康衍生物的合成方法，即以便宜易得的色胺为起始原料，通过还原胺化、上保护基、氧化断裂双键、脱甲酰基、Friedlander缩合、脱保护基，最终得到目标化合物贝洛替康盐酸盐。本发明的优点：比现有技术收率高，成本低，适合工业化生产。
根据本发明的一个实施方式，其提供了：
一种贝洛替康衍生物的全合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤4：将化合物IV溶于酸性溶液中搅拌，反应完全后，加入无机碱溶液调pH至8，有机溶剂萃取优选三次，有机相合并干燥后，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物V；
优选地，在步骤4中，
所述酸性溶液选自盐酸/甲醇溶液，乙酸，三氟乙酸，优选盐酸/甲醇溶液；
所述无机碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液，
所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，
其中，G选自优选为/>
反应温度为10～100℃，优选65℃，
反应时间为0.5～10小时，优选1小时；
步骤5：氮气流下，将化合物V、化合物VI、吡啶对甲苯磺酸盐、邻甲苯酚加入甲苯搅拌，反应完全后，过滤，干燥，得到化合物VII；
其中，G选自优选为/>
优选地，反应温度为80～150℃，优选110℃；
反应时间为10～40小时，优选24小时；
步骤6：将化合物VII，溶于酸性溶液，搅拌，反应完全后，加入醚类试剂得到固体，过滤，得产物VIII。
其中，G选自优选/>
其中，酸性溶液为：氯化氢/甲醇溶液，甲磺酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸，优选氯化氢/甲醇溶液；即，相应地HX为氯化氢、甲磺酸、三氟甲磺酸，三氟乙酸，优选为氯化氢；
优选地，所述醚类试剂选自二甲基醚、二乙基醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、石油醚，优选甲基叔丁基醚；
反应温度为10～100℃，优选65℃；
反应时间为1～24小时，优选16小时。
根据本发明的一个实施方式，该方法进一步包括：
步骤3：将化合物III，醇，加入反应瓶中，冰浴下，缓慢加入氧化剂，搅拌，反应完全后，减压蒸除所述醇，用有机溶剂萃取优选三次，有机相合并干燥，浓缩后得粗品，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物IV；
其中，G选自优选为/>
其中，优选地，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，优选所述醇为甲醇或乙醇；
所述氧化剂选自高碘酸钠、次氯酸钠、双氧水、高锰酸钾，优选高碘酸钠；
所述有机溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯；
化合物III与氧化剂的摩尔比为1：1～1：10，优选1：3；
反应温度为10～40℃，优选25℃；
反应时间为1～24小时，优选16小时。
根据本发明的一个实施方式，该方法进一步包括：
步骤2：将化合物II，有机碱，保护试剂，非质子溶剂，加入反应瓶中搅拌，反应完全后，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物III；
其中，G选自优选为/>
其中，优选地
所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；
所述保护试剂选自乙酸酐、三氟乙酸酐、氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、甲磺酰氯、三氟甲磺酸酐，优选为乙酸酐；
所述非质子溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；
化合物II与保护试剂的摩尔比为1：1～1：3，优选1：1.5；
反应温度为10～40℃，优选25℃；
反应时间为1～24小时，优选16小时；
根据本发明的一个实施方式，该方法进一步包括：
步骤1：氮气流下，将色胺(化合物I)，还原剂，乙酸，甲醇，加入反应烧瓶中，缓慢滴加丙酮和甲醇的混合溶液，反应完全后，加入2M碳酸钠溶液调pH至8-9，减压蒸除甲醇，二氯甲烷萃取优选三次，有机相合并干燥，浓缩后得化合物II。
其中，优选地，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠，优选氰基硼氢化钠；
色胺(化合物I)、丙酮、还原剂、乙酸的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(1-4)，优选1：1：2：4；
反应温度为10～40℃，优选25℃；
反应时间为1～24小时，优选16小时。
有益效果
本发明的合成方法，以便宜易得的色胺为起始原料，通过还原胺化、上保护基、氧化断裂双键、脱甲酰基、Friedlander缩合、脱保护基，最终得到目标化合物贝洛替康衍生物。本发明比现有技术收率高，成本低，适合工业化生产。
附图说明
图1示出了根据本发明的一个实施方式的制备方法的反应式的示意路线。
图2示出了根据本发明的另一个实施方式的制备方法的反应式的示意路线。
图3示出了根据本发明的另一个实施方式的制备方法的反应式的示意路线。
图4示出了根据本发明的另一个实施方式的制备方法的反应式的示意路线。
具体实施方式
在以下的实施例中，将详细描述符合本发明的抗肿瘤药物贝洛替康盐酸盐的合成方法，但实施例不构成对本发明的限制。
在以下实施例中，如无特殊说明，所使用的原料均购自上海泰坦科技股份有限公司。
实施例1.
氮气流下，将色胺(8g，1.0eq)，氰基硼氢化钠(6.28g，2.0eq)，乙酸(11.42mL，4eq)，甲醇80mL，加入反应烧瓶中，缓慢滴加丙酮(3.67mL，1.0eq)和甲醇80mL的混合溶液，室温搅拌16小时。TLC监测反应完全，加入2M碳酸钠溶液调pH至8-9，减压蒸除甲醇，加水，用二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，浓缩后得化合物II 9.4g，收率94％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),9.04(s,2H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),3.35-3.25(m,1H),3.11(s,4H),1.27(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例2
将化合物II(9.4g，1eq)，三乙胺(4.7mL,2.0eq)，乙酸酐(6.5mL，1.5eq)，二氯甲烷(94mL)，加入反应瓶中，室温搅拌16h。TLC监测反应完全，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物III 10.2g，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(d,J＝38.7Hz,1H),7.59(dd,J＝37.4,7.8Hz,1H),7.34(t,J＝8.7Hz,1H),7.20(dd,J＝35.5,2.2Hz,1H),7.03(dq,J＝31.8,7.6Hz,2H),4.28(ddq,J＝181.3,13.3,6.8Hz,1H),3.41-3.36(m,1H),3.00-2.76(m,2H),2.05(d,J＝17.6Hz,3H),1.16(dd,J＝6.9,2.5Hz,6H).
实施例3
将化合物III(10.2g，1eq)，甲醇612mL，加入反应瓶中，冰浴下，缓慢滴加高碘酸钠(21g，3eq)的水溶液714mL，室温搅拌16h。TLC监测反应完全，减压蒸除甲醇，水溶液用二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥，浓缩后得粗品，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物IV9.6g，收率83％。
实施例4
取浓盐酸4.8mL，甲醇48mL，配置成混合溶液，将化合物V(9.6g，1eq)溶于盐酸/甲醇混合溶液中，65℃搅拌1小时，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调pH至8，二氯甲烷萃取三次，有机相合并干燥后，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物V 7.3g，收率85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80-7.26(m,1H),7.25-7.20(m,3H),6.77-6.74(m,1H),6.56-6.51(m,1H),4.49-4.00(m,1H),3.54-3.39(m，2H),3.25-3.08(m,2H),2.04-2.01(m,3H),1.15-1.08(m,6H).
实施例5
氮气流下，将化合物V(7.3g,1.0eq)、化合物VI(9.3g,1.2eq)、吡啶对甲苯磺酸盐(2.2g,0.3eq)、邻甲苯酚(22.2g,7.0eq)和甲苯(146mL)加入反应瓶中，加热至回流(内温110℃，分液除水)，反应24小时，HPLC检测反应完全，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，干燥，得到黄色固体化合物VII 10.9g，收率78％。
实施例6
将化合物VII 10.9g，溶于饱和氯化氢的甲醇溶液109mL，65℃搅拌16小时，TLC监测反应完全，旋除大部分甲醇，加入甲基叔丁基醚109mL，形成大量固体，过滤，干燥，得黄色固体产物贝洛替康盐酸盐(化合物VIII)9.0g，收率83％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(broad s,2H)，8.42(d,1H,J＝8.4Hz)，8.17(d,1H,J＝8.4Hz),7.86(dd,1H,J＝8.4,8.0Hz),7.74(dd,1H,J＝8.4,8.0Hz),7.32(s,1H),5.37(s,2H),5.43(s,2H)，3.60-3.64(m,2H),3.34-3.45(m,1H),3.13-3.19(m,2H),1.83-1.90(m,2H),1.26(d,6H,J＝6.4Hz),0.87(t,3H,J＝8.0Hz).
根据以上实施例可以看出，根据本发明的实施例的方法以廉价的原料制备了贝洛替康盐酸盐，其总收率为38.6％，且反应条件温和，反应试剂安全，反应副产物和废液易于处理，特别适合工业应用。

Claims (9)

1.一种贝洛替康衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：
步骤1：氮气流下，将化合物I，还原剂，乙酸，甲醇，加入反应烧瓶中，缓慢滴加丙酮和甲醇的混合溶液，反应完全后，加入2M碳酸钠溶液调pH至8-9，减压蒸除甲醇，二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，浓缩后得化合物II，
步骤2：将化合物II，有机碱，保护试剂，非质子溶剂，加入反应瓶中搅拌，反应完全后，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物III；
步骤3：将化合物III，醇，加入反应瓶中，冰浴下，缓慢加入氧化剂，搅拌，反应完全后，减压蒸除所述醇，用有机溶剂萃取，有机相合并干燥，浓缩后得粗品，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物IV；
步骤4：将化合物IV溶于酸性溶液中搅拌，反应完全后，加入无机碱溶液调pH至8，有机溶剂萃取，有机相合并干燥后，使用硅胶柱层析分离纯化，得化合物V；
在步骤4中，使用1:10体积比的浓盐酸/甲醇，且在65℃下反应1小时；
步骤5：氮气流下，将化合物V、化合物VI、吡啶对甲苯磺酸盐、邻甲苯酚加入甲苯搅拌，反应完全后，过滤，干燥，得到化合物VII；
步骤6：将化合物VII，溶于酸性溶液，搅拌，反应完全后，加入醚类试剂得到固体，过滤，得产物VIII，
在步骤6中，酸性溶液为：饱和氯化氢/甲醇溶液，在65℃下反应16小时，
其中，G选自
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
在步骤4中，
所述无机碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液或饱和碳酸钠溶液，
所述有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，
和/或
在步骤5中，
反应温度为80～150℃；
反应时间为10～40小时；
和/或
在步骤6中，
所述醚类试剂选自二甲基醚、二乙基醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚、石油醚。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，G为
在步骤5中，反应温度为110℃，反应时间为24小时；
在步骤6中，所述醚类试剂为甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，
在步骤3中，
所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，
所述氧化剂选自高碘酸钠、次氯酸钠、双氧水、高锰酸钾；
所述有机溶剂是二氯甲烷或乙酸乙酯；
化合物III与氧化剂的摩尔比为1：1～1：10；
反应温度为10～40℃；
反应时间为1～24小时。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，G为
在步骤3中，所述醇为甲醇或乙醇，所述氧化剂为高碘酸钠，化合物III与氧化剂的摩尔比为1：3，反应温度为25℃；反应时间为16小时。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，
在步骤2中，所述有机碱为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；所述保护试剂选自乙酸酐，三氟乙酸酐，氯甲酸苄酯，二碳酸二叔丁酯，甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐；所述非质子溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯；
化合物II与保护试剂的摩尔比为1：1～1：3；
反应温度为10～40℃；
反应时间为1～24小时。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，G为
在步骤2中，所述保护试剂为乙酸酐；化合物II与保护试剂的摩尔比为1：1.5；反应温度为25℃；反应时间为16小时。
8.根据权利要求1所述的方法，其中
在步骤1中，所述还原剂选自氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠，硼氢化钠；
化合物I、丙酮、还原剂、乙酸的摩尔比为1：(1-2)：(1-2)：(1-4)；
反应温度为10～40℃；
反应时间为1～24小时。
9.根据权利要求1所述的方法，
在步骤1中，所述还原剂为氰基硼氢化钠；化合物I、丙酮、还原剂、乙酸的摩尔比为1：1：2：4；反应温度为25℃；反应时间为16小时。
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