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CN116251081A - 3-芳基茚酮类化合物及其药物用途 - Google Patents

3-芳基茚酮类化合物及其药物用途 Download PDF

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CN116251081A
CN116251081A CN202111498389.3A CN202111498389A CN116251081A CN 116251081 A CN116251081 A CN 116251081A CN 202111498389 A CN202111498389 A CN 202111498389A CN 116251081 A CN116251081 A CN 116251081A
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CN
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tubulin
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CN202111498389.3A
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孙逊
霍志鹏
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Fudan University
Original Assignee
Fudan University
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Abstract

本发明属于药物化学和医药技术领域，尤其是涉及3‑芳基茚酮类化合物及其药物用途。本发明对提供的部分化合物进行了微管蛋白靶点活性测试、结合位点确证以及体外抗肿瘤增殖活性测试。实验结果表明，所述3‑芳基茚酮类化合物通过结合于微管蛋白秋水仙碱结合位点，抑制微管蛋白聚合从而发挥抗肿瘤细胞增殖作用。本发明的化合物及其盐类可用于制备微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂，用于恶性肿瘤的治疗。

Description

3-芳基茚酮类化合物及其药物用途
技术领域
本发明属于药物化学和医药技术领域，尤其是涉及3-芳基茚酮类化合物及其药物用途。
背景技术
根据世界卫生组织下属国际癌症研究机构2020年发布的最新统计数据表明(CA:acancer journal for clinicians,2018,68(6):394-424.)，仅在2020年，全球约有19,292,789个恶性肿瘤新发病例和9,958,133个新增死亡病例。随着人口老龄化、吸烟、不健康饮食和生活习惯等因素的累积，根据预测，2030年全球恶性肿瘤发病人数将达到2200万例，死亡人数将攀升至1300万例，恶性肿瘤的发病情况日益严峻。
目前癌症的临床治疗方式主要包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗共五个方案和手段。其中，选择具有细胞毒性药物的化疗方式是肿瘤治疗当中最为常见也最为普遍的治疗手段。但由于长时间使用，不良反应、耐药性和缺乏选择性等问题已严重影响了患者的治疗和康复。因此，寻找更为低毒、有效且抗耐药性的新型抗肿瘤药物是当前新药研发亟需解决的重点和难点。
微管蛋白是抗肿瘤药物成熟且经典的靶点。在微管蛋白异二聚体中，包含有7个位点，分别是：①长春碱结合位点、②laulimalide结合位点、③pironetin结合位点、④maytansine结合位点、⑤紫杉醇结合位点、⑥秋水仙碱结合位点和⑦第七位点。其中，以紫杉醇结合位点抑制剂紫杉醇和长春碱结合位点抑制剂长春碱为代表的微管蛋白上市药物不仅改善和延长了许多肿瘤患者的生活质量和寿命，也为患者家庭带来了诸多希望，显示出微管作为肿瘤治疗药物靶点的巨大潜力。但是由于它们本身理化性质和长时间的临床使用也暴露了诸如副反应及毒副作用大和多药耐药性明显等缺陷(中国冶金工业医学杂志,2011,28(2):137-139.；Cell Motility and the Cytoskeleton,2003,55(2):77-96.)。鉴于现有微管蛋白上市药物面临的问题，微管蛋白秋水仙碱结合位点(colchicine bindingsite,CBS)具有独特的肿瘤血管破坏作用和抗耐药优势，已经成为了抗肿瘤药物研宄的热点之一(Trends in Cell Biology,2018,28(10):776-792.；Science advances,2020,7:eabg4168.)。根据文献报道，微管正常组装时，微管蛋白异二聚体从自由状态下的“弯曲”构象，获得GTP提供的能量，转变成微管蛋白异二聚体“直线”构象，即完成了微管的正常组装。微管蛋白由弯曲构象转变成直线构象的过程中，秋水仙碱位点不同于其它6个位点的关键环节是β-微管蛋白由弯曲构象转变成直线构象的过程中，T7环易被推向至秋水仙碱结合位点(占据位点)，也就是说T7环的形态变化会导致小分子配体无法与秋水仙碱位点结合。即微管生长是一个动态平衡过程，随着T7环动态的运动进而表现出“占据”和“释放”两种可逆状态。当T7环释放空间并允许小分子配体结合时，小分子配体(如秋水仙碱)才能占据秋水仙碱结合位点并有效结合。因此，秋水仙碱的作用机制是当微管蛋白组装时，小分子配体(如秋水仙碱)竞争性地结合位点，导致T7环的空间移动被限制，继而导致由“弯曲”变“直线”的构象变化无法进行，从而使微管蛋白无法以“直线”构象正常组装成微管，进而破坏了微管生长的动力学特性使微管组装被抑制(J.Med.Chem.,2016,59(19):8685-8711.；PNAS,2009,106(33):13775-13779.)。
微管蛋白CBSIs具有同秋水仙碱相似的机制，目前针对于微管蛋白在研CBSIs的研究已取得了较大进展，其中CA-4P、CA-1P、Ombrabulin已进入临床III期和BNC105P已进入临床II期试验，用于多种实体瘤的治疗，但该些药物仍具有一定毒副作用，在延长患者生存期等方面也存在不足。此外以ZD6126为代表的秋水仙碱衍生物由于心脏毒性已终止于临床I期(Journal of Medicinal Chemistry,2005,48(12):4087-4099.；British journal ofhaematology,2020,189(5):e211-e213.；The Lancet Oncology,2015,16(5):531-540.；Biochemical and Biophysical Research Communications,2020,525(1):148-154.)，截止目前尚无一个药物被批准上市。
在微管蛋白CBSIs临床前研究中，秋水仙碱及其类似物是一类重要的微管蛋白CBSIs。秋水仙碱简要构效关系如图1所示，通过分析秋水仙碱的构效关系，以秋水仙碱作为先导化合物，设计、合成的秋水仙碱衍生物由于保持和秋水仙碱类似的结构，在细胞活性和靶点活性方面具有双重保障。但是秋水仙碱具有明显的毒性，对人致死量为6mg～7mg，小鼠腹腔注射LD50为3.5mg/kg，同时其结构中的环庚三烯酮容易发生光化学降解而不稳定。目前，秋水仙碱衍生物的研究主要集中在7位和10位的修饰(J Med Chem.2020,63(19):10618-10651.)。
发明内容
基于现有技术中已知秋水仙碱结合位点抑制剂存在的缺陷，本发明提供3-芳基茚酮类化合物及其药物用途。
具体而言，本发明提供的3-芳基茚酮类化合物被验证为具有微管蛋白聚合抑制活性以及抗肿瘤活性，可以作为一种新型微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂，基于该研究，本发明提供3-芳基茚酮类化合物及其制备方法，以及以其为成分之一的复方药物在制备预防和/或治疗恶性肿瘤相关疾病的药物中的应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
本发明首先提供3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类(简称为药用盐)在制备微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂中的应用，
所述3-芳基茚酮类化合物具有如式(I)所示的结构，
Figure BDA0003401775660000031
式(I)中，R1选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基或氢原子；R2选自甲氧基、卤素或氢原子。
在本发明的一个实施方式中，所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：
Figure BDA0003401775660000032
Figure BDA0003401775660000041
在本发明的一个实施方式中，所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：SH-1、SH-2、SH-10、SH-11、(R)-SH-11或(S)-SH-11。
在本发明的一个实施方式中，所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自立体构型中的R构型。
在本发明的一个实施方式中，所述3-芳基茚酮类化合物在药学上可接受的盐类是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益与风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可做预期的用途并与式I化合物的化学性质相容的。
在本发明的一个实施方式中，所述3-芳基茚酮类化合物在药学上可接受的盐类，适宜的盐的列表可以参见S.M.Birge等,J.Pham.Sci.,1977,66,1-19页。
在本发明的一个实施方式中，所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类在制备用于治疗肿瘤的微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂中的应用。
在本发明的一个实施方式中，所述肿瘤选自宫颈癌、卵巢癌或肝癌。
本发明还提供一种通过作为微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂来发挥抗肿瘤效果的抗肿瘤药物组合物，其包含：治疗有效量的所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，以及药学上可接受的载体。
其中，所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类选自上述式(I)所示的结构，或优选为具体的SH-1、SH-2、SH-3、SH-4、SH-5、SH-6、SH-7、SH-10、SH-11、(R)-SH-11、(S)-SH-11、SH-12、SH-13、SH-14、SH-15、SH-16。
在本发明的一个实施方式中，所述抗肿瘤药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓控释制剂、喷雾剂或纳米给药体系。
本发明还提供几种具体的3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，
具体选自如下所示的化合物或其药用盐：
Figure BDA0003401775660000051
本发明还提供所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类的制备方法，所述3-芳基茚酮类化合物制备路线如下：
Scheme 1
Figure BDA0003401775660000061
其中，步骤i需要的反应试剂为NaOH，用以取代芳基醛，步骤i反应条件为室温；步骤ii需要的反应试剂为MeSO3H，步骤ii反应条件为室温。
所述3-芳基茚酮类化合物在药学上可接受的盐类的制备方法，可以以所述3-芳基茚酮类化合物为原料，采用本领域技术手段制备得到。
基于背景技术中介绍的小分子配体与秋水仙碱结合位点的作用机制，本发明设计的3-芳基茚酮类化合物为一种新型微管蛋白CBSIs，具有同秋水仙碱相同的机制，在规避秋水仙碱高毒性的基础上，能够发挥竞争性结合秋水仙碱位点的作用，可以解决当前临床上出现的不良反应和耐药性等问题，为癌症的临床治疗提供新的治疗选择和用药方案。
本发明的主要设计思想是以微管蛋白CBS为靶点，以秋水仙碱为先导化合物，参考图1，在保持或提高其抗肿瘤活性(A环)、降低其高毒性(B环)和改善其结构不稳定性(C环)的前提下，创新通过骨架跃迁策略，以具有抗乳腺癌活性的3-芳基茚酮天然结构优势骨架替换秋水仙碱的七元环(B环)和环庚三烯酮环(C环)，在保留秋水仙碱活性必需基团(A环)的基础上，结合秋水仙碱结合位点和小分子作用模式特点，基于靶点结构的药物设计，重点聚焦茚酮骨架的3-芳基环进行结构改造与优化并发现了一类具有抗肿瘤活性3-芳基茚酮类结构骨架的CBSIs。
与现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明以具有肿瘤血管破坏作用和抗耐药性独特优势的秋水仙碱结合位点为靶点，聚焦临床上不良反应、耐药性和缺乏选择性等问题，发现了新型3-芳基茚酮类CBSIs及它们在药学上可接受的盐在抗肿瘤药物中的应用。现有技术已报道的化合物SH-1、SH-2、SH-4、SH-6和SH-10仅用于治疗慢性髓性白血病且未通过实验证实其抗肿瘤作用机制(Tetrahedron Letters,2006,47,1637-1640.)。本专利首次明确了这类化合物作为微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂而发挥抗肿瘤作用。同时，肿瘤微环境(肿瘤生长比率、肿瘤细胞倍增时间、肿瘤群体倍增时间)及个体差异(BRCA1/2基因、P53基因和MDR基因)(中国医刊,2021,56,1186-1189)使得不同患者对相同治疗药物的敏感性也是不同的。本专利化合物主要用于宫颈癌、卵巢癌和肝癌的治疗。除以上现有技术报道的化合物结构以外，其余结构未见Scifinder报道，而且具有优于上市肿瘤经典药物顺铂的抗肿瘤活性和部分化合物优于秋水仙碱的抑制微管蛋白聚合的靶点活性。此外，还进一步明确了3-芳基茚酮类化合物手性碳原子的立体构型对于抗肿瘤活性的影响。
附图说明
图1：秋水仙碱简要构效关系；
图2：化合物(R)-SH-11的X-单晶衍射结果确证其正确结构及构型；
图3：化合物(R)-SH-11抑制微管蛋白聚合动力学；
图4：化合物(R)-SH-11竞争结合于微管蛋白秋水仙碱结合位点。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例只是用于进一步说明本发明，并不改变本发明的保护范围。
实施例中3-芳基茚酮类消旋体所涉及的合成路线如下Scheme 1：
Scheme 1
Figure BDA0003401775660000071
试剂及反应条件：(i)NaOH，取代芳基醛，室温；(ii)MeSO3H，室温。
实施例1：SH-3、SH-5、SH-7和SH-11～SH-16的制备
3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-3)
Figure BDA0003401775660000081
取圆底烧瓶(50mL)，依次将原料3',4',5'-三甲氧基苯乙酮(0.5g,2.38mmol,H1)、3-氯-4-甲氧基苯甲醛(0.406g,2.38mmol)和氢氧化钠(1.90g,47.6mmol)溶于甲醇和水各10mL的混合溶剂中，室温搅拌3h，TLC监测反应完全，随即抽滤得查尔酮中间体H2，烘干备用；取圆底烧瓶(50mL)，将所得查尔酮中间体溶于20mL CH2Cl2中，随后向反应体系中加入4mL甲烷磺酸，室温过夜反应，TLC监测反应完全后，加入10mL饱和NaHCO3溶液淬灭反应，用CH2Cl2(3×10mL)、水(10mL)和饱和食盐水(15mL)依次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤并加硅胶拌样，PE:EA＝4:1柱层析纯化，得SH-3白色固体(0.567g,收率66％).M.p.123.6-125.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.09(s,1H),6.96(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.51(dd,J＝8.0,2,1Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.87(s,3H),3.44(s,3H),3.17(dd,J＝19.2,8.0Hz,1H),2.55(dd,J＝19.2,2.1Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ204.9,155.2,153.8,150.4,148.9,144.0,137.6,132.2,129.1,126.5,122.6,112.2,100.4,61.0,60.3,56.4,56.3,47.1,40.7ppm；HRMS(ESI)calcd for C19H20ClO5 +[(M+H)+]:363.0999,found:363.1002.
3-(3-碘-4-甲氧基苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-5)
Figure BDA0003401775660000082
化合物SH-5合成操作同SH-3，所用醛为3-碘-4-甲氧基苯甲醛(0.624g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-5(0.754g,收率70％).M.p.120.1-121.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(s,1H),7.03(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),4.49(dd,J＝8.0,2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.43(s,3H),3.16(dd,J＝19.3,8.0Hz,1H),2.56(dd,J＝19.3,2.5Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.0,157.0,155.2,150.5,148.9,144.1,138.7,138.3,132.3,128.3,111.0,100.5,86.1,61.0,60.3,56.5,56.4,47.2,40.4ppm；HRMS(ESI)calcd for C19H20IO5 +[(M+H)+]:455.0355,found:455.0355.
3-(3,4-二甲氧基苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-7)
Figure BDA0003401775660000091
化合物SH-7合成操作同SH-3，所用醛为3,4-二甲氧基苯甲醛(0.395g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-7(0.509g,收率60％)；M.p.122.2-122.6℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),6.78(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.62(s,1H),4.54(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),3.39(s,3H),3.19(dd,J＝19.3,7.9Hz,1H),2.61(dd,J＝19.3,2.0Hz,1H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.7,155.0,150.5,149.2,149.0,147.9,144.8,137.1,132.2,119.4,111.4,110.7,100.4,61.0,60.3,56.4,56.1,56.0,47.4,41.4ppm；HRMS(ESI)calcd for C20H23O6 +[(M+H)+]:359.1494,found:359.1495.
3-(4-乙氧基-3-氟苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-11)
Figure BDA0003401775660000092
化合物SH-11合成操作同SH-3，所用醛为3-氟-4-乙氧基苯甲醛(0.400g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-11(0.669g,收率78％).M.p.101.0-102.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),6.90-6.79(m,3H),4.51(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.43(s,3H),3.16(dd,J＝19.2,7.8Hz,1H),2.55(dd,J＝19.2,2.2Hz,1H),1.42(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.0,155.2,154.0,151.5,150.5,148.9,145.7,145.6,144.2,137.6,137.6,132.3,122.9,122.8,115.2,115.1,115.1,100.5,65.2,61.0,60.3,56.4,47.2,40.9,14.9ppm；HRMS(ESI)calcdfor C20H22FO5 +[(M+H)+]:361.1451,found:361.1457.
3-(3-氯-4-乙氧基苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-12)
Figure BDA0003401775660000101
化合物SH-12合成操作同SH-3，所用醛为3-氯-4-乙氧基苯甲醛(0.439g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-12(0.592g,收率66％).M.p.99.1-99.5℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.93(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.43(s,3H),3.16(dd,J＝19.2,8.0Hz,1H),2.56(dd,J＝19.2,2.1Hz,1H),1.44(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.0,155.2,153.2,150.4,148.9,144.1,137.5,132.2,129.1,126.4,123.0,113.6,100.4,64.9,61.0,60.2,56.4,47.2,40.7,14.8ppm；HRMS(ESI)calcd for C20H22ClO5 +[(M+H)+]:377.1156,found:377.1157.
3-(3-溴-4-乙氧基苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-13)
Figure BDA0003401775660000102
化合物SH-13合成操作同SH-3，所用醛为3-溴-4-乙氧基苯甲醛(0.545g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-13(0.734g,收率73％).M.p.102.9-103.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.97(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.50(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),3.92(s,3H),3.91(s,3H),3.42(s,3H),3.16(dd,J＝19.3,8.0Hz,1H),2.56(dd,J＝19.3,2.1Hz,1H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.0,155.2,154.2,150.4,148.9,144.1,138.0,132.2,132.2,127.2,113.4,112.3,100.5,65.0,61.0,60.3,56.4,47.2,40.6,14.8ppm；HRMS(ESI)calcd for C20H22BrO5 +[(M+H)+]:421.0651,found:421.0649.
3-(4-异丙氧基苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-14)
Figure BDA0003401775660000111
化合物SH-14合成操作同SH-3，所用醛为4-(异丙氧基)苯甲醛(0.391g,2.38mmol)，反应得SH-14白色固体(0.411g,收率48％).M.p.67.3-68.8℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.54-4.47(m,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.35(s,3H),3.17(dd,J＝19.3,8.0Hz,1H),2.59(dd,J＝19.3,2.0Hz,1H),1.31(s,3H),1.30(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.7,156.7,155.0,150.6,149.0,145.1,136.4,132.3,128.4,116.2,100.4,70.1,61.0,60.2,56.4,47.4,41.0,22.2,22.1ppm；HRMS(ESI)calcd for C21H25O5 +[(M+H)+]:357.1702,found:357.1699.
3-(4-(叔丁氧基)苯基)-4,5,6-三甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-15)
Figure BDA0003401775660000112
化合物SH-15合成操作同SH-3，所用醛为4-(叔丁氧基)苯甲醛(0.424g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-15(0.376g,收率43％).M.p.187.8-189.4℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(s,2H),6.68(d,J＝8.0Hz,1H),6.58(d,J＝8.0Hz,1H),5.35(s,1H),4.52(d,J＝6.4Hz,1H),3.90(s,6H),3.30(s,3H),3.17(dd,J＝19.3,7.9Hz,1H),2.61(dd,J＝19.3,1.8Hz,1H),1.37(s,9H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ206.3,154.9,153.2,150.5,149.1,145.6,136.3,135.9,132.1,126.7,125.2,116.9,100.5,61.0,60.1,56.3,47.5,41.4,34.7,29.7ppm；HRMS(ESI)calcd for C22H27O5 +[(M+H)+]:371.1858,found:371.1857.
4,5,6-三甲氧基-3-(4-(甲硫基)苯基)-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(SH-16)
Figure BDA0003401775660000121
化合物SH-16合成操作同SH-3，所用醛为4-(甲基巯基)苯甲醛(0.362g,2.38mmol)，反应得白色固体SH-16(0.477g,收率58％).M.p.74.2-76.0℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),4.54(dd,J＝8.0,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.90(s,3H),3.39(s,3H),3.17(dd,J＝19.2,8.0Hz,1H),2.57(dd,J＝19.2,1.9Hz,1H),2.45(s,3H)ppm；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ205.3,155.1,150.5,148.9,144.5,141.5,136.6,132.3,127.9,127.1,100.4,61.0,60.2,56.4,47.2,41.2,16.2ppm；HRMS(ESI)calcd for C19H21O4S+[(M+H)+]:345.1161,found:345.1156.
实施例2：体外肿瘤细胞增殖抑制实验
细胞来源及其培养条件
人源宫颈癌细胞系Hela、Siha和MS751、人源卵巢癌细胞系(A2780)和人源肝癌细胞系HepG2订购于中国科学院细胞库，这些细胞均为本领域研究的常规材料。以上肿瘤细胞系均在含10％胎牛血清的DMEM培养液(购自美仑生物)中培养。所有细胞都置于37℃，饱和湿度，5％CO2和95％空气下培养。
细胞增殖抑制实验
采用CCK-8法测定化合物对以上肿瘤细胞的体外抗肿瘤活性，以秋水仙碱和顺铂作为阳性对照。计算其IC50值来评价化合物在体外的抗肿瘤活性。
细胞增殖实验开始前，将各浓度加药实验组、阴性对照组和空白组溶液按照上述方法配制完成。紧接着按照细胞传代步骤，测定细胞悬液的密度，根据铺板要求(2000～3000个/每孔100μL)，向无菌NEST-96孔板中每孔加入100μL细胞悬液，转入培养箱中静置培养24h，(确保细胞已完全贴壁)，随即小心弃去上清，化合物处理组每孔加入含指定浓度目标化合物的细胞培养基100μL，空白组(未接种细胞)和阴性对照组分别加入等量的细胞培养基和含0.1％DMSO的细胞培养基，各组均设置3个复孔。继续静置培养48h后，解冻CCK-8溶液，取出需要检测的细胞，每孔加入10μL的CCK-8溶液，继续静置培养1.5h，将培养板震荡约1min后使用酶标仪测定450nm处吸光值(OD450)，目标化合物抑制率的计算方程为：
抑制率＝1-[(化合物处理组OD450值-空白组平均OD450值)/(阴性对照组OD450值－空白组平均OD450值)]，
IC50值可根据GraphPad Prism 5软件计算得到。
以上实验重复三次，计算三次实验IC50平均值及标准偏差。
Figure BDA0003401775660000131
表1 3-芳基茚酮类化合物抗肿瘤增殖活性评价结果*
Figure BDA0003401775660000132
*目标化合物作用时间为48h，实验结果经3次独立重复实验测定。
表1中未给出具体合成方法的化合物可以根据其结构采用本领域的技术手段来进行合成。
茚酮类CBSIs对于三株肿瘤细胞Hela、A2780和HepG2在总体情况上以对肝癌细胞(HepG2)最为敏感，宫颈癌(Hela)次之，卵巢癌(A2780)相对较弱，见表1。14个化合物对三株肿瘤细胞均具有微摩尔级别的活性，IC50在0.15～23.87μM之间并且有10个目标化合物(SH-1～4、SH-6、SH-10～13和SH-16)活性整体优于顺铂。活性最好的4个代表性化合物(SH-1、SH-2、SH-10和SH-11)抑制三株肿瘤细胞增殖活性IC50值均达到亚微摩尔级(sub-μM,即IC50＜1μM)。其中，以化合物SH-11活性最优，抑制三株肿瘤细胞增殖活性IC50在0.15～0.51μM，是顺铂的12～21倍。
实施例3：部分3-芳基茚酮类化合物抑制微管蛋白聚合动力学实验结果
表2部分3-芳基茚酮类化合物抑制微管蛋白聚合动力学实验结果*
Figure BDA0003401775660000141
*微管蛋白聚合动力学实验由济南华维医药科技有限公司完成。
选取了2个具有代表性结构的化合物进行了其抑制微管蛋白聚合动力学的实验，结果见表2。2个化合物均具有抑制微管蛋白聚合的抑制活性。式(I)中R2为氢原子时，R1分别为甲氧基和甲硫基时，即化合物SH-1和SH-16，IC50值分别17.7μM和25.7μM，以R1为甲氧基时活性优于甲硫基且抗肿瘤细胞增殖活性与抗微管蛋白靶点活性之间存在一致性。根据以上结果，可以得出结论：上述目标化合物可以特异性地抑制微管蛋白聚合动力学并可作为经典的微管蛋白聚合抑制剂而发挥抗肿瘤作用。
实施例4：化合物SH-11光学纯异构体的手性合成及结构确证
SH-11光学纯异构体的结构及手性合成路线见Scheme2，以(R)-SH-11的合成为例，以3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯(H3)为起始原料，在LDA参与下，与(R)-甲基对甲苯亚砜经克莱森缩合反应得到光学纯中间体(R)-H4、随后在哌啶和醋酸的催化作用下，与4-乙氧基-3-氟苯甲醛发生脑科文格尔缩合反应得到光学纯中间体(R)-H5，进一步在甲苯作溶剂，AlCl3催化下经纳扎罗夫环化反应得到光学纯中间体(R)-H6，最后自由基脱辅基得到光学纯终产物(R)-SH-11。(S)-SH-11的合成在步骤i中选择(S)-甲基对甲苯亚砜，(R)-SH-11和(S)-SH-11的合成总收率分别为27％和30％，ee值均大于>99％。
Scheme 2
Figure BDA0003401775660000151
试剂及反应条件：(i)LDA,(R)或(S)-甲基对甲苯亚砜,THF,0℃；(ii)AcOH,Piperidine,4-乙氧基-3-氟苯甲醛,toluene,100℃；(iii)AlCl3,toluene,35℃；(iv)Zn,NH4Cl(sat.),r.t.
通过柱层析分离目标化合物后，经室温缓慢挥发培养得到了目标化合物(R)-SH-11的单晶，旋光值为{[α]2D0＝-42.0(c 0.50,CHCl3)}。通过X-单晶衍生结果(图2)表明：当在合成步骤(i)使用(R)-甲基对甲苯亚砜时，最终脱去辅基后，化合物最终产物3位手性碳原子也为R型，结构的确证为后续靶点活性筛选和结合位点的确证提供了保障。
实施例5：SH-11及其光学纯异构体抗宫颈癌细胞增殖活性评价结果
表3 SH-11及其光学纯异构体抗宫颈癌细胞增殖活性评价结果
Figure BDA0003401775660000152
实验结果(表3)表明：SH-11立体构型的不同对于抗宫颈癌增殖活性也表现出明显区别，其中，R构型活性要优于S构型。(R)-SH-11抑制Hela、Siha和MS751增殖活性IC50值为0.38、0.76和0.29μM，均达到亚微摩尔水平，是顺铂的11～21倍，是(S)-SH-11的3～6倍。(S)-SH-11抑制Hela、Siha和MS751增殖IC50为1.05、4.63和0.91μM，是顺铂的2～7倍。鉴于(R)-SH-11体外较优的抗宫颈癌细胞增殖活性，进一步评价了其抑制微管蛋白聚合的靶点活性并进一步确证其结合位点。
实施例6：体外微管蛋白聚合抑制实验
(1)微管蛋白纯化：在100mM PIPES(pH 6.5)、1mM MgSO4、2mM EGTA、1mM GTP和1mM2-巯基乙醇条件下，通过三次温度依赖性组装/拆卸并周期分离得到猪脑微管蛋白。在第一次聚合循环中，分别添加4M甘油和0.2mM苯甲基磺酰氟。利用磷酸纤维素(P11)层析从微管蛋白制备均一微管蛋白，随后将纯化后的蛋白分装保存在-70℃下备用。
(2)体外微管蛋白聚合抑制实验：在含有1mM GTP和5％甘油的PEM缓冲液(100mMPIPES、1mM MgCl2和1mM EGTA)条件下，不同浓度的化合物与微管蛋白混合，37℃下监测微管蛋白聚合情况，在340nm处使用SPECTRA MAX190(Molecular Device)分光光度计通过光散射计算吸光度值。
实验结果如图3所示，化合物(R)-SH-11能够以浓度依赖的方式抑制微管蛋白聚合，与DMSO组相比，(R)-SH-11在浓度分别为3、6和12.5μM时，可以抑制39％、54％和75％的微管蛋白聚合。同时，(R)-SH-11在3μM即可与6μM秋水仙碱表现出相当的抑制微管蛋白聚合的能力，计算得(R)-SH-11抑制微管蛋白聚合的靶点活性IC50值为6.1±0.4μM，是秋水仙碱的1.6倍，表明(R)-SH-11通过阻碍微管蛋白的聚合而抑制宫颈癌细胞的生长。
实施例7：(R)-SH-11竞争性结合于秋水仙碱结合位点
参照细胞传代步骤，测定细胞悬液密度，向6孔板中每孔加入5×105个细胞，静置过夜培养。次日，每孔加入各浓度目标化合物和对照化合物，作用2h，随后加入100μM EBI作用1.5h，时间结束后，吸走培养基，消化并收集细胞悬液，1500rpm/5min离心并吸去上层清液，将PBS对细胞沉淀润洗2次，离心(1500rpm/5min)并吸去上层PBS，将规定体积的RIAP蛋白裂解液(Radio Immunoprecipitation Assay Lysis Buffer)加入到收集好的细胞中并插入到碎冰中，为使细胞裂解完全，每间隔10min使用涡旋仪混匀一次(5-10s)，30min后于4℃/12000rpm/15min离心并收集上清。BCA(bicinchoninic acid)法测定总蛋白浓度，每个样品加入对应用量的5×loading buffer，混匀后在水浴锅煮沸10min，煮好后冷却备用或-20℃保存。根据配胶流程配置mini胶，根据各样本浓度调整上样体积并控制总蛋白最终上样量为50μg，根据实验需要预留预染Maker泳道，加样完毕后，电泳电压先设置为80V/40min，然后调整为120V、70min。根据实验要求可适当延长和缩短电泳时间。电泳完成后，剪取甲醇浸泡激活过的PVDF膜，根据【泡沫垫/5层滤纸/凝胶/PVDF膜/5层滤纸/泡沫垫的“夹心饼干”】顺序制备转膜体系，转膜电压恒压110V，转膜时间为90min。转膜完成后，使用5％脱脂牛奶进行室温封闭随后使用1X PBST溶液清洗10min，将PVDF膜放入Anti-β-TubulinMouse Monoclonal Antibody溶液，4℃下孵育过夜。次日，回收一抗溶液，1X PBST洗膜6次，每次5min，然后加入对应种属的二抗稀释液，继续室温孵育1h，孵育完成后，1X PBST洗膜6次，每次5min，清洗完成后，将ECL发光液混匀并轻轻滴在PVDF膜上，快速放入成像仪中上机检测，采用Image J软件对显影结果进行统计分析。
实验结果如图4所示，通过与DMSO组对比，发现化合物(R)-SH-11可以从1μM到25μM浓度依赖性地抑制EBI-β-微管蛋白加合物的形成，这表明(R)-SH-11具有与EBI竞争结合秋水仙碱结合位点的能力。而阳性对照药Colchicine在5μM时便可完全抑制EBI与秋水仙碱位点的结合。而阴性对照长春碱在25μM时也未能与EBI竞争性结合，从而导致加合物带十分明显。实验结果确定了化合物(R)-SH-11通过结合秋水仙碱结合位点而抑制微管蛋白聚合的机制，为进一步开展茚酮类CBSIs研究奠定了基础。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点，但本发明创造并不限于所述实施例，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类在制备微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂中的应用，其特征在于：
所述3-芳基茚酮类化合物具有如式(I)所示的结构，
Figure FDA0003401775650000011
式(I)中，R1选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基或氢原子；R2选自甲氧基、卤素或氢原子。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：
Figure FDA0003401775650000012
Figure FDA0003401775650000021
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：
所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：
Figure FDA0003401775650000022
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自立体构型中的R构型。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：
所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类在制备用于治疗肿瘤的微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：
所述肿瘤选自宫颈癌、卵巢癌或肝癌。
7.一种通过作为微管蛋白秋水仙碱结合位点抑制剂来发挥抗肿瘤效果的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：
其包含：治疗有效量的3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，以及药学上可接受的载体；
所述3-芳基茚酮类化合物具有如式(I)所示的结构，
Figure FDA0003401775650000031
式(I)中，R1选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基或氢原子；R2选自甲氧基、卤素或氢原子。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：
所述3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，具体选自如下所示的化合物或其药用盐：
Figure FDA0003401775650000032
Figure FDA0003401775650000041
9.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于：
所述抗肿瘤药物组合物为片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓控释制剂、喷雾剂或纳米给药体系。
10.3-芳基茚酮类化合物或其在药学上可接受的盐类，其特征在于：
具体选自如下所示的化合物或其药用盐：
Figure FDA0003401775650000042
Figure FDA0003401775650000051
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ZHIPENG HUO等: "Discovery of novel tubulin CBSI (R)-9k from the indanone scaffold for the treatment of colorectal cancer", 《RSC MED. CHEM.》, vol. 14, 31 December 2023 (2023-12-31), pages 2738 *
韩吉来等: "白藜芦醇二聚体Quadrangularin A 和Pallidol 合成方法学研究", 《有机化学》, vol. 40, 31 December 2020 (2020-12-31), pages 1571 - 1577 *

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