CN116217553B

CN116217553B - 一种三嗪酮类化合物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN116217553B
Application number: CN202310136911.6A
Authority: CN
Inventors: 杨峰; 吴望腾; 周立勇; 叶四明; 朱高翔; 刘翊
Original assignee: JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGXI SYNERGY PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2022-03-23
Filing date: 2023-02-20
Publication date: 2025-03-28
Anticipated expiration: 2043-02-20

Abstract

本发明提供一种结构式V的三嗪酮类化合物及其制备方法，以及所述结构式V的三嗪酮类化合物作为起始原料在制备S‑217622中的应用。本发明还提供一种新颖、高效、环保的S‑217622的制备方法。

Description

一种三嗪酮类化合物及其制备方法和应用

相关申请的交叉引用

本专利申请要求于2022年3月23日提交的申请号为CN202210291040.0的中国发明专利申请的优先权权益，在此将其全部内容引入作为参考。

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新颖的三嗪酮类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

由SARS冠状病毒2(severe acute respiratorysyndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒感染(COVID-2019)疫情严重威胁了人类的生命健康。在积极研发和推广疫苗接种的同时，寻找有效的抗病毒药物对遏制疫情也同样有重要的意义。

S-217622(CAS：2647530-73-0)，化学名：(E)-6-((6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-基)亚氨基)-3-((1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)-1-(2,4,5-三氟苄基)-1,3,5-三嗪烷-2,4-二酮，结构式如I所示；是由盐野义制药株式会社和北海道大学研发的一种小分子口服3CL蛋白酶抑制剂。

从结构上看，与三嗪酮母核连接的P1、P1＇和P2三个基团是S-217622与活性相关的关键基团。S-217622作用机制与辉瑞获批上市的COVID-19口服治疗药物Paxlovid类似，在多种冠状病毒的生命周期中起到重要作用，其潜在优势是对目前已经发现的所有新冠病毒变种都有作用，且对奥密克戎毒株的抑制活性略强。

S-217622的小鼠代谢试验显示，其半衰期较长，可实现单药治疗新型冠状病毒肺炎，且疗效显著，较辉瑞的Paxlovid更具优势。

2022年2月8号，盐野义公布了S-217622的II/III期临床试验的IIa期部分数据。在抗病毒方面，与安慰剂组相比，S-217622组有显著作用。

目前已公开的S-217622的合成路线如下所示：

第一步，S-乙基异硫脲氢溴酸盐与异氰酸叔丁酯反应制备化合物A，产率50％；第二步，化合物A与化合物B发生取代反应得到化合物C，产率93％；第三步，用三氟乙酸脱保护，以97％的收率生成化合物D；第四步，化合物D与化合物E发生取代反应，制备出化合物F，收率为45％；第五步，化合物G用强碱脱除乙巯基，再和化合物F反应，以25％的收率得到最终的化合物I，即S-217622。

显然，该路线存在一定的问题。首先，第一步反应原料——S-乙基异硫脲氢溴酸盐和异氰酸叔丁酯价格都较贵，不利于降低成本；其次，第四步和第五步反应收率太低，分别只有45％和25％，不适于工业化大生产；最后，第五步脱下来的乙硫醇极易挥发(沸点36.2℃)，味臭且有毒，不利于环保和安全生产。

因此，为确保安全生产、降低民众用药成本和提高药物的可及性，发明人致力于开发出一条新的反应条件更温和、成本适中、环境友好的S-217622合成路线。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的三嗪酮类化合物及其制备方法，以及该化合物作为S-217622关键中间体在合成S-217622中的应用。本发明提供的经由该新的三嗪酮类化合物而最终得到S-217622的方法，收率高，成本低。

为了实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式V的三嗪酮类化合物，

其中，R＝O或S。

本发明还提供上述结构式V的化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤A：在碱存在下，结构式VII的三聚氯氰与结构式VIII的化合物反应，得到结构式VI的化合物，经分离或不分离用于下一步反应；

其中，R＝O或S，R₁＝C₁～C₄的烷基或苄基；

步骤B:在催化剂的存在下，结构式VI的化合物经水解后得到结构式V的化合物；

其中，R和R₁如前所定义。

上述结构式V的合成路线如下所示：

优选地，所述R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基。

优选地，所述步骤A中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)和DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)中的一种或几种；更优选为碳酸钾或碳酸钠。

优选地，所述步骤A中，结构式VII的三聚氯氰与结构式VIII的化合物的摩尔比为1:0.9～1:2；更优选为1:0.9～1:1.2。

优选地，所述步骤A中，结构式VII的三聚氯氰与所述碱的摩尔比为1:0.5～1:5；更优选为1:0.5～1:2。

优选地，所述步骤A中，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或几种；更优选为二氯甲烷。

优选地，所述步骤A中，反应温度为-10℃～60℃；更优选为0℃～30℃。

优选地，所述步骤B中，所述催化剂选自N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种；更优选为N-甲基吗啉。

优选地，所述步骤B中，结构式VI的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.5；更优选为1:0.05～1:0.3。

优选地，所述步骤B中，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种；更优选为四氢呋喃。

本发明还有一个目的在于提供上述结构式V的化合物作为起始原料在制备S-217622中的应用。

此外，本发明还提供一种结构式I的S-217622的制备方法，

包括将所述结构式V的化合物作为起始原料，经过如下步骤：

步骤1：在碱的存在下，所述结构式V的化合物与3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑的盐反应制备得到结构式IV的化合物，

其中，R＝O或S；

步骤2：结构式IV的化合物与二乙胺反应生成结构式III的化合物，

步骤3：在碱的存在下，结构式III的化合物与1-(氯甲基)-2,4,5-三氟甲苯反应得到结构式II的化合物，

步骤4：在催化剂存在下，结构式II的化合物与6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺反应得到所述S-217622。

上述结构式I的S-217622的合成路线如下所示：

优选地，所述结构式V的化合物通过本发明所述的制备方法制备得到。

优选地，所述3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑的盐选自盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐。

优选地，所述步骤1中，所述化合物V与3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑的盐的摩尔比为1:0.8～1:2；更优选为1:1～1:1.2。

优选地，所述步骤1中，所述碱选自碳酸钾或碳酸钠中的一种。

优选地，所述步骤1中，所述化合物V与所述碱的摩尔比为1:0.8～1:5；更优选为1:1～1:3。

优选地，所述步骤1中，溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、丙酮、甲醇和乙醇中的一种或几种；更优选为乙腈。

优选地，所述步骤1的反应温度为20～150℃，更优选为40～100℃。

优选地，所述步骤2中，所述化合物III与二乙胺的摩尔比为1:0.8～1:10；更优选为1:1～1:3。

优选地，所述步骤2的反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、DMF和DMSO中的一种或几种；更优选为二氯甲烷。

优选地，所述步骤2的反应温度为10～100℃；更优选为20～60℃。

优选地，所述步骤3中，所述结构式III的化合物与1-(氯甲基)-2,4,5-三氟甲苯的摩尔比为1:1～1:2；更优选为1:1～1:1.2。

优选地，所述步骤3中，所述碱选自碳酸钾或碳酸钠中的一种。

优选地，所述步骤3中，所述结构式III的化合物与碱的摩尔比为1:0.8～1:5；更优选为1:1～1:2。

优选地，所述步骤3的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、丙酮、甲醇和乙醇中的一种或几种；更优选为乙腈。

优选地，所述步骤3的反应温度选自20～150℃，更优选为40～100℃。

优选地，所述步骤4中，所述催化剂选自N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、DABCO、三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种；更优选为N-甲基吗啉。

优选地，所述步骤4中，所述结构式II的化合物与所述催化剂的摩尔比为1:0.05～1:2；更优选为1:0.05～1:0.2。

优选地，所述步骤4中的化合物II与6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺的摩尔比为1:0.8～1:2，更优选为1:1～1:1.2。

优选地，所述步骤4的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷和丙酮中的一种或几种；更优选为甲醇或乙醇。

优选地，所述步骤4的反应温度为20～150℃；更优选为40～100℃。

与现有技术相比，本发明具有以下的有益效果：

1、结构式V的化合物合成路线新颖，起始原料廉价易得，不使用现有技术中的昂贵试剂和原料；

2、包括结构式V的制备方法在内，各个单步收率均在85％以上，尤其是制备S-217622时上P2基团的步骤2和上P1＇的步骤4，因此制备S-217622的总收率高，有利于降低生产成本。

3、因为利用了结构式V的化合物作为制备S-217622的起始原料，避免了乙硫醇的产生；上述步骤4中脱除的含硫化合物沸点高，不易挥发，方便处理。因此本发明提供的S-217622制备方法反应环境友好，有利于保护操作人员的安全。

4、反应温和，工艺简单，整个制备过程无高温高压反应，非常适合于工业化生产。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1结构式V-1的化合物的制备

500ml反应瓶中加入18.4g结构式VII的三聚氯氰(0.1mol)、100ml二氯甲烷、9.0g结构式VIII-1的羟基乙酸甲酯(0.1mol)以及13.8g碳酸钾粉末(0.1mol)，室温搅拌反应2h，过滤，滤液减压旋蒸至干；残留物不经处理直接加入24.6g醋酸钠、100ml四氢呋喃、1.3g的N-甲基吗啉(0.01mol)以及2.0g水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液减压旋蒸至剩余1/2；降温至0～5℃，加入100ml庚烷，搅拌1h，过滤，烘干，得到15.5g白色固体的结构式V-1的化合物，产率92％，纯度99％。

MS(m/z)：[M-1]^-168.0。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：12.36(1H，s)，4.65(2H，s)。

实施例2结构式V-1化合物的制备

500ml反应瓶中加入18.4g结构式VII的三聚氯氰(0.1mol)、100ml乙酸乙酯、11.8g结构式VIII-2的羟基乙酸异丙酯(0.1mol)以及12.2g三乙胺(0.12mol)，室温搅拌反应2h，过滤，滤液减压旋蒸至干；残留物不经处理直接加入13.8g醋酸钾、100ml丙酮、1.5g的三乙胺(0.014mol)以及2.0g水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液减压旋蒸至剩余1/2，降温至0～5℃，加入100ml庚烷，搅拌1h，过滤，烘干，得到14.4g白色固体的结构式V-1的化合物，产率85％，纯度98％。

质谱与核磁数据与实施例1一致。

实施例3结构式V-1化合物的制备

500ml反应瓶中加入18.4g结构式VII的三聚氯氰(0.1mol)、100ml乙腈、16.6g结构式VIII-3羟基乙酸苄酯(0.1mol)以及4.0g氢氧化钠(0.1mol)，室温搅拌反应2小时，过滤，滤液减压旋蒸至干；残留物不经处理直接加入13.8g碳酸钾、100ml乙腈，1.0g的N-甲基哌啶(0.1mol)以及2.0g水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液减压旋蒸至剩余1/2，降温至0～5℃，加入100ml庚烷，搅拌1h，过滤，烘干，得到13.7g白色固体的结构式V-1的化合物，产率81％，纯度98％。

质谱与核磁数据与实施例1一致。

实施例4结构式V-2化合物的制备

500ml反应瓶中加入18.4g结构式VII的三聚氯氰(0.1mol)、100ml二氯甲烷、10.6g结构式VIII-4的巯基乙酸甲酯(0.1mol)以及13.8g碳酸钾粉末(0.1mol)，室温搅拌反应30min，过滤，滤液减压旋蒸至干；残留物不经处理直接加入24.6g醋酸钠、100ml四氢呋喃，1.0g的N-甲基吗啉(0.01mol)以及2.0g水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液减压旋蒸至剩余1/2，降温至0～5℃，加入100ml庚烷，搅拌1h，过滤，烘干，16.7g白色固体的结构式V-2de化合物，产率90％、纯度99％。

MS(m/z)：[M-1]^-184.0。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：12.48(1H，s)，4.32(2H，s)。

实施例5结构式V-2化合物的制备

500ml反应瓶中加入18.4g结构式VII的三聚氯氰(0.1mol)、100ml四氢呋喃、13.4g结构式VIII-5的巯基乙酸异丙酯(0.1mol)以及13.8g碳酸钾粉末(0.1mol)，室温搅拌反应1小时，过滤；滤液中直接加入24.6g醋酸钠、1.0g的N-甲基吗啉(0.01mol)以及2.0g水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液减压旋蒸至剩余1/2，降温至0～5℃，加入100ml庚烷，搅拌1h，过滤，烘干，16.3g白色固体的结构式V-2的化合物，产率88％、纯度99％。

质谱与核磁数据与实施例4一致。

实施例6结构式V-2化合物的制备

500ml反应瓶中加入18.4g结构式VII的三聚氯氰(0.1mol)、100ml丙酮、18.2g巯基乙酸苄酯(0.1mol)以及13.8g碳酸钾粉末(0.1mol)，室温搅拌反应2小时，过滤，滤液中直接加入24.6g醋酸钠、1.0g的N-甲基吗啉(0.01mol)以及2.0g水，室温搅拌反应48h，过滤，滤液减压旋蒸至剩余1/2，降温至0～5℃，加入100ml庚烷，搅拌1h，过滤，烘干，15.7g白色固体的结构式V-2的化合物，产率85％、纯度98％。

质谱与核磁数据与实施例4一致。

实施例7结构式I化合物(S-217622)的制备

步骤1：结构式IV-1化合物的制备

反应瓶中加入16.9g(0.1mol)化合物V-1、18.5g的3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐(0.11mol)、30.4g碳酸钾(0.22mol)以及200ml乙腈，升温至80℃反应3h；反应液减压旋蒸至干，残留物加入200ml水搅拌，用乙酸乙酯萃取(三次，每次200ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤；将滤液减压旋蒸浓缩至约50ml，冰水浴降温至0～5℃，滴加100ml庚烷，搅拌2h，过滤，烘干，得24.6g结构式IV-1的化合物(白色固体)，收率93％、纯度99％。

MS(m/z)：[M+1]⁺265.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：8.73(1H，s)，4.69(2H，s)，4.51(2H，s),3.73(3H，s)。

步骤2：结构式III-1化合物的制备

反应瓶中加入上一步反应制备得到的10.0g(37.9mmol)化合物IV-1、3.0g(41.0mmol)二乙胺、50ml二氯甲烷，升温至40℃反应5h，减压旋蒸至干，得12.8g结构式III-1的化合物(白色固体)，产率100％，纯度98％。

MS(m/z)：[M+1]⁺310.2。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：11.27(1H，s)，8.73(1H，s)，4.60(2H，s)，4.50(2H，s),3.73(3H，s)，3.52(6H，s)。

步骤3.结构式II-1化合物的制备

反应瓶中加入上一步反应制备得到的10.0g(32.3mmol)结构式III-1的化合物、5.9g(32.7mmol)的1-(氯甲基)-2,4,5-三氟甲苯、4.5g(32.6mmol)碳酸钾粉末以及100ml乙腈，升温至80℃反应3h，反应液减压旋蒸至干，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取(三次，每次100ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤；将滤液减压旋蒸浓缩至约30ml，冰水浴降温至0～5℃，滴加90ml庚烷，搅拌2h，过滤，烘干，得12.6g结构式II-1的化合物(白色固体)，产率88％，纯度99％。

MS(m/z)：[M+1]⁺454.2。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：8.73(1H，s)，6.85(1H，s)，6.67(1H，s)，5.11(2H，s)，4.60(2H，s)，4.50(2H，s),3.73(3H，s)，3.52(6H，s)。

步骤4.结构式I的化合物的制备

反应瓶中加入上一步制备得到的5.0g(11.0mmol)结构式II-1的化合物、2.1g(11.6mmol)的6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺、0.21g(2.1mmol)的N-甲基吗啉以及30ml甲醇，升温至70℃反应15h；反应液减压旋蒸至干，用2-甲基四氢呋喃重结晶，得到4.6g的结构式I的化合物(白色固体)，即S-217622，产率83％，纯度99％。

MS(m/z)：[M+1]⁺532.2，533.7。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：10.55(1H，s)，8.73(1H，s)，8.11(1H，s)，7.95(1H，s)，6.85(1H，s)，6.67(1H，s)，6.07(1H，s)，5.11(2H，s)，4.50(2H，s),3.91(3H，s)，3.73(3H，s)。

实施例8结构式I化合物(S-217622)的制备

步骤1.结构式IV-2的化合物的制备

反应瓶中加入18.5g(100mmol)结构式V-2的化合物、18.5g(110mmol)的3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐、30.4g(220mmol)碳酸钾粉末以及200ml四氢呋喃，升温至80℃反应3h；旋干溶剂，加入200ml水，用乙酸乙酯萃取(三次，每次200ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤；将滤液体积浓缩至约50ml，冰水浴降温至0-5℃，滴加100ml庚烷，搅拌2h，过滤，烘干，得26.9g结构式IV-2的化合物(白色固体)，产率96％，纯度99％。

MS(m/z)：[M+1]⁺281.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：8.73(1H，s)，4.50(2H，s)，4.36(2H，s),3.73(3H，s)。

步骤2.结构式III-2的化合物的制备

瓶中加入上一步制备的10.0g(35.7mmol)结构式IV-2的化合物、2.9g(39.7mmol)二乙胺、50ml乙酸乙酯，升温至40℃反应5h，旋干，得12.6g结构式III-2的化合物(白色固体)，产率100％，纯度98％。

MS(m/z)：[M+1]⁺326.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：11.32(1H，s)，8.73(1H，s)，4.59(2H，s)，4.11(2H，s),3.73(3H，s)，3.51(6H，s)。

步骤3.结构式II-2化合物的制备

瓶中加入上一步制备的10.0g(30.7mmol)结构式III-2的化合物、5.6g(31.0mmol)的1-(氯甲基)-2,4,5-三氟甲苯、4.3g(40.6mmol)碳酸钠以及100ml二氯甲烷，升温至80℃反应3h，蒸干溶剂，加入100ml水，用乙酸乙酯萃取(三次，每次100ml)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤；将滤液体积浓缩至约30ml，冰水浴降温至0-5℃，滴加90ml庚烷，搅拌2h，过滤，烘干，得13.0g结构式II-2的化合物(白色固体)，产率92％，纯度99％。

MS(m/z)：[M+1]⁺470.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-d₆)：8.73(1H，s)，6.85(1H，s)，6.67(1H，s)，5.09(2H，s)，4.60(2H，s)，4.11(2H，s),3.73(3H，s)，3.51(6H，s)。

步骤4.结构式I化合物的制备

瓶中加入上一步制备的5.0g(10.6mmol)结构式II-2的化合物、2.0g(11.0mmol)的6-氯-2-甲基-2H-吲哚-5-胺、0.20g(2.0mmol)的N-甲基吗啉以及30ml乙醇，升温至70℃反应15h；蒸干溶剂，用2-甲基四氢呋喃重结晶，得到4.5g结构式I的化合物(白色固体)，即S-217622，产率85％，纯度99％。

质谱与核磁数据与实施例7一致。

Claims

1.一种结构式V的三嗪酮类化合物，

其中，R＝O或S。

2.权利要求1所述的结构式V的化合物的制备方法，包括如下步骤：

其中，R＝O或S，R₁＝C₁～C₄的烷基或苄基；

其中，R和R₁如前所定义；

所述催化剂选自以下组合中的一种：醋酸钠和N-甲基吗啉、醋酸钾和三乙胺、碳酸钾和N-甲基哌啶。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述R₁选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或苄基。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、吡啶、DBU和DABCO中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。

6.根据权利要求2、4或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，结构式VII的三聚氯氰与所述碱的摩尔比为1:0.5～1:5。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，结构式VII的三聚氯氰与所述碱的摩尔比为1:0.5～1:2。

8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，结构式VII的三聚氯氰与结构式VIII的化合物的摩尔比为1:0.9～1:2。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，结构式VII的三聚氯氰与结构式VIII的化合物的摩尔比为1:0.9～1:1.2。

10.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈和丙酮中的一种或几种。

11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，反应溶剂为二氯甲烷。

12.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，反应温度为-10℃～60℃。

13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A中，反应温度为0℃～30℃。

14.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，结构式VI的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.5。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，结构式VI的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.3。

16.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，反应溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈和丙酮中的一种或几种。

17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，反应溶剂为四氢呋喃。