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CN116217471B - 一种紫檀芪吡啶盐类化合物、中间体化合物、组合物、药物、制备方法和应用 - Google Patents

一种紫檀芪吡啶盐类化合物、中间体化合物、组合物、药物、制备方法和应用 Download PDF

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CN116217471B CN202310271561.4A CN202310271561A CN116217471B CN 116217471 B CN116217471 B CN 116217471B CN 202310271561 A CN202310271561 A CN 202310271561A CN 116217471 B CN116217471 B CN 116217471B
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Abstract

本发明提供了一种紫檀芪吡啶盐类化合物、中间体化合物、组合物、药物、制备方法和应用，属于药物化学技术领域。本发明提供的化合物具有如式Ι所示结构式，其中，R选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；X选自氯、溴、氟或碘。本发明提供的化合物对植物病原细菌和真菌具有良好的抑制作用，对烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、花椰菜花叶病毒和马铃薯Y病毒具有显著的抑制作用。

Description

一种紫檀芪吡啶盐类化合物、中间体化合物、组合物、药物、制 备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种紫檀芪吡啶盐类化合物、中间体化合物、组合物、药物、制备方法和应用。
背景技术
植物细菌性、真菌性和病毒性病害，如水稻白叶枯病、辣椒青枯病、白菜叶斑病、烟草青枯病、柑桔溃疡病、猕猴桃溃疡病和黄瓜灰霉病、辣椒枯萎病、油菜菌核病、小麦赤霉病、马铃薯晚疫病、蓝莓根腐病、葡萄座腔菌、火龙果炭疽病、水稻纹枯病、烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、花椰菜花叶病毒和马铃薯Y病毒等，是由植物病原细菌、真菌和病毒引起并影响农作物生产的几种重要病害，主要表现为坏死、枯萎、腐烂等症状。由于传统杀菌剂、抗病毒剂的使用不仅增加了植物病原微生物的抗药性而且影响环境和危害农作物安全。
紫檀芪(Pterostilbene，简称PTE)，为反式二苯乙烯类化合物，是白藜芦醇的甲基化衍生物。据文献报道：2018年，Kolouchova等人研究发现微生物粘附在表面和随后的生物膜形成可能会导致食品工业污染和医疗器械感染，并可能显著影响术后护理。一些植物产生具有抗氧化和抗菌特性的物质，能够抑制食源性病原菌的生长和生物膜的形成。IrenaKolouchova和Jan Masak进一步研究发现，白藜芦醇和紫檀芪能抑制食品工业中白色念珠菌、表皮葡萄球菌和大肠杆菌初始生物膜的形成，并破坏已形成的生物膜。由此说明，白藜芦醇和紫檀芪能有效控制食品工业中食源性细菌生物膜的污染。
2020年，Vankova等人报道了紫檀芪(Pterostilbene,PTE)对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、粪肠球菌(Enterococcus faecalis)的生物膜的作用。MTT实验、结晶紫染色实验、CLSM(激光共聚焦显微镜)观察结果表明：PTE显著影响革兰氏阳性球菌生物膜的形成，同时能够清除成熟的生物膜。因此PTE可以治疗金黄色葡萄球菌和粪肠球菌生物膜引起的疾病感染。
因此，有必要以紫檀芪为基础，开发一种环境安全并且具有高活性和高选择性的新型杀菌剂、抗病毒剂。
发明内容
有鉴于此，本发明目的在于提供一种紫檀芪吡啶盐类化合物、中间体化合物、组合物、药物、制备方法和应用，本发明提供的化合物对对植物病原细菌具有良好的抑制效果，针对病原真菌具有显著的抑制作用，针对烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、花椰菜花叶病毒和马铃薯Y病毒具有显著的抑制作用。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：一种具有如式Ι所示结构式的紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物：
其中，R选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；X选自氯、溴、氟或碘。
优选的，所述R选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个；其中，所述取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代。
优选的，所述化合物选自以下结构A～R中的一种：
本发明还提供了制备所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物的中间体化合物，具有如式II所示结构式：
本发明还提供了所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：
本发明还提供了含有所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物的组合物。
本发明还提供了一种药物，含有所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物或所述组合物；及稀释剂或辅料。
优选的，所述稀释剂或辅料适用于乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂。
本发明还提供了所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物、所述组合物或所述药物在防治农业病虫害中的应用。
优选的，所述农业病虫害为植物细菌性病害、植物真菌性病害或病毒性病害。
有益技术效果：
本发明提供的紫檀芪吡啶盐类化合物对植物病原细菌和真菌具有良好的抑制作用；针对病原细菌，如水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae,Xoo)或柑橘溃疡病菌(Xanthomonas axonopodis pv.citri,Xac)等均具有良好的抑制效果，针对病原真菌，如葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea,B.d)、火龙果炭疽病菌(Colletotrichungloeosporioides,C.g)或水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani,R.s)等具有显著的抑制作用，对烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、花椰菜花叶病毒和马铃薯Y病毒具有显著的抑制作用。
(2)本发明提供的紫檀芪吡啶盐类化合物的制备方法简单，反应条件温和。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所举实施例是为了更好地对本发明进行说明，但并不是本发明的内容仅局限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围
本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，并且无意于限制本公开。除非在上下文中具有明显不同的含义，否则单数形式的表达包括复数形式的表达。如本文所使用的，应当理解，诸如“包括”、“具有”、“包含”之类的术语旨在指示特征、数字、操作、组件、零件、元件、材料或组合的存在。在说明书中公开了本发明的术语，并且不旨在排除可能存在或可以添加一个或多个其他特征、数字、操作、组件、部件、元件、材料或其组合的可能性。如在此使用的，根据情况，“/”可以被解释为“和”或“或”。
本发明中所使用到的术语“烷基”是包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和烃基。例如“C1-20烷基”(或亚烷基)目的是C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C14、C16、C18、C20烷基。另外，例如“C1-20烷基”表示具有1到20个碳原子的烷基。烷基可为非取代或取代的，以使一个或多个其氢原子被其它化学基团取代。烷基的实施例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如正丙基和异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、异戊基、新戊基)、正庚基、正辛基、十烷基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“烯基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳双键。例如“C2-6烯基”(或亚烯基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基,2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“炔基”是既包括直链或支链结构的烃，且具有一个或多个出现在链中任何稳定点的碳-碳叁键。例如“C2-6炔基”(或亚炔基)目的是包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“取代的”指的是在指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子以选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的一般化合价。如果没有其它说明，取代基命名至中心结构。例如，可以理解的是当(环烷基)烷基是可能的取代基，该取代基至中心结构的连接点是在烷基部分中。此处使用的环双键是形成于两个临近环原子之间的双键(如C＝C、C＝N或N＝N)。当提到取代时，特别是多取代时，指的是多个取代基在指定基团上的各个位置上取代，如二氯苯基指的是1,2-二氯苯基、1,3-二氯苯基、1,4-二氯苯基和2,4-二氯苯基。取代基和或变量的组合是允许的，仅当这些组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定结构暗示所述化合物以有用的纯度从反应混合物分离出来时是足够稳定的，随之配制形成有效的治疗试剂。优选地，目前所述化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基。
本发明中所使用到的术语“芳基”指的是在环部分具有6到12个碳原子的单环或双环芳香烃基，如苯基和萘基，每个可被取代的。
本发明中所使用到的术语“卤素”或“卤素原子”指的是氯、溴、氟和碘。
本发明中所使用到的术语“卤代烷基”指的是具有一个或多个卤素取代基的取代烷基。例如“卤代烷基”包括单、双和三氟甲基；即便卤代烷基中的卤代被明确为氟、氯、溴、碘，同样指的是具有一个或多个氟、氯、溴、碘取代基的取代烷基。
本发明中所使用到的术语“杂芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元单环基团，9-或10-元双环基团，和11到14元三环基团，在至少一个环中具有至少一个杂原子(O，S或N)，所述含杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N中的杂原子。含杂原子的杂芳基的每个环可含一个或两个氧或硫原子和/或由1到4个氮原子，前提是每个环中杂原子的总数是4或更少，且每个环具有至少一个碳原子。完成双环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，并可以是饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。双环或三环的杂芳基必须包括至少一个全芳香环，氮其它稠合环可为芳香性或非芳香性的。杂芳基可在任何环的任何可利用氮或碳原子上连接。当化合价允许，如果所述其它环是环烷基或杂环，其另外任选以＝O(氧)取代。示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基及其类似物。示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并呋喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基及其类似物。
本发明中所使用到的术语“X”如果没有其它说明，表明X选自氯、溴、氟和碘。
本发明中所使用到的术语“化合物”如果没有其它说明，理解为包括游离态和其盐。“盐”表示以无机和/或有机酸和碱形成酸式和/或碱式盐；另外，“盐可包括两性离子(内盐)，如当式I化合物含有碱性片段如胺或吡啶或咪唑环，和酸式片段如羧酸。药物上可接受的(即非毒性、生理学上可接受的)盐是优选的，如可接受的金属和胺盐，其中阳离子没有显著贡献毒性或盐的生物活性。然而，其它盐可是有用的，如在制备过程中采用分离或纯化步骤，因此也包含于本发明范围中。
本发明中，C1-C10烷基指的是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基及其同分异构体；C1-C10烷氧基指的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及其同分异构体；C2-C5烯基指的是乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基及其同分异构体。
本发明中，当提到取代基为烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，或这些取代基具体的为某个具体的烯基、炔基、烷基、卤素、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基、羟基、氨基、巯基、膦基时，指的是一个到三个上述取代基。如甲基苯基指的是一个到三个甲基取代的苯基。
本发明一方面提供一种具有如式Ι所示结构式的紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物：
其中，R选自氢、氘、任意取代或未取代的烷基、任意取代或未取代的烯基、任意取代或未取代的炔基、任意取代或未取代的烷氧基、任意取代或未取代的环烷基、任意取代或未取代的芳基、任意取代或未取代的杂芳基中的一个或多个；X选自氯、溴、氟或碘。
本发明中的紫檀芪吡啶盐类化合物是具有生物活性的植物源天然产物，大多数植物源农药对哺乳动物的毒性较低甚至无毒，使用中对人畜比较安全，是新农药创制和研发的重要资源。
在一些实施方式中，所述R选自氢、氘、C1-C20烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C15芳基、取代或未取代的C6-C10杂芳基中的一个或多个；其中，所述取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代。
在一些实施方式中，所述R选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、正庚基、正辛基、十烷基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基；其中，所述取代为被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氨基、羟基、卤素、硝基和三氟甲基中的一个或多个取代。
在一些实施方式中，R选自氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1,1-二甲基、1,5-二甲基己基、正庚基、正辛基、十烷基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、1,1-二乙醇基、丙烯基、烯丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、苯基、苄基、苯乙基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基、2-甲氧基苯乙基、3-甲氧基苯乙基、4-甲氧基苯乙基、2-甲基苯乙基、3-甲基苯乙基、4-甲基苯乙基、2-氯苯乙基、3-氯苯乙基、4-氯苯乙基、2-氟苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、2-溴苯乙基、3-溴苯乙基、4-溴苯乙基、2-氨基苯乙基、3-氨基苯乙基、4-氨基苯乙基、2-羟基苯乙基、3-羟基苯乙基、4-羟基苯乙基、2-硝基苯乙基、3-硝基苯乙基、4-硝基苯乙基、2-三氟甲基苯乙基、3-三氟甲基苯乙基、4-三氟甲基苯乙基。
在一些实施例中，所述化合物任选自以下结构A～R中的一种：
本发明还提供了制备所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物的中间体化合物，具有如式II所示结构式：
在一些实施方式中，所述式II所示结构式的中间体化合物的制备方法，包括以下步骤：
本发明还提供了所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物的制备方法，包括以下步骤：
在一些实施方式中，所述制备方法，包括以下步骤：
本发明还提供了含有所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物的组合物。
本发明还提供了一种药物，含有所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物或所述组合物；及稀释剂或辅料。
优选的，所述稀释剂或辅料适用于乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂。
本发明还提供了所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其立体异构体、盐、溶剂化物、所述组合物或所述药物在防治农业病虫害中的应用。
在一些实施方式中，所述的紫檀芪吡啶盐类化合物除了可以单独用于除虫害外，还可以与其他杀虫有效成分组成组合物联合作用除虫害。
在一些实施方式中，可以将上述紫檀芪吡啶盐类化合物添加稀释剂或辅料制备成各种剂型应用在不同的使用环境中。
在一些实施方式中，所述农业病虫害为植物细菌性病害、植物真菌性病害或病毒性病害；所述农业病虫害可以为植物叶枯病和植物溃疡病。
在一些实施方式中，所述农业病虫害为水稻白叶枯病、黄瓜白叶枯病、魔芋白叶枯病、柑橘溃疡病、烟草青枯病、葡萄溃疡病、番茄溃疡病、猕猴桃溃疡病、苹果溃疡病、黄瓜灰霉病菌、辣椒枯萎病原菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、马铃薯晚疫病菌、蓝莓根腐、葡萄座腔菌、火龙果炭疽病、水稻纹枯病、烟草花叶病毒、黄瓜花叶病毒、花椰菜花叶病毒和马铃薯Y病毒中的一种或多种。
为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例中用到的所有原料和溶剂均为市售产品。
实施例1
步骤1.中间体化合物(E)-1-(3-氧基)吡啶基-3-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯)苯氧基)异丙基-2-醇的制备
将0.20g，0.66mmol紫檀芪和0.18g，1.2mmol碳酸钾加入到15mL反应管中，进行多次氩气置换除去管中空气；继续使用注射器滴加0.10g，0.73mmoL的环氧溴丙烷和5mL无水DMF，同时在反应管上装一个氩气球进行惰性气体保护，然后在40℃条件下搅拌8小时至完全反应；停止反应，加入30mL乙酸乙酯，有机层采用45mL饱和氯化铵水洗三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶，柱层析，得无色油状液体，收率71.7％。
其核磁数据为：
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ5.76(s,1H,isopropyl-C＝CH),5.44–5.25(t,J＝15.0,1H,C＝CH),4.37(ddd,J＝23.5,12.0,3.0,1H,1/2COOCH2 ),3.90(ddd,J＝18.0,12.5,6.0,1H,1/2COOCH2 ),3.17(td,J＝6.5,3.0,1H,epoxy-O-CH),2.82(td,J＝5.0,1.0,1H,1/2epoxy-O-CH2 ),2.61(td,J＝4.5,2.5,1H,1/2epoxy-O-CH2 ),2.20(ddd,J＝20.5,13.5,6.5,1H,CH),2.09–2.02(m,4H),1.95–1.93(d,J＝10.0,1H,CH),1.88–1.86(d,J＝10.0,1H,CH),1.81–1.76(m,2H,CH2),1.64–1.55(m,4H,CH2+CH2),1.27(s,3H,CH3 CCOO),1.24–1.13(m,2H,CH2),1.00(dd,J＝6.5,4.0,6H,2CH3),0.82(s,3H,CH3)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ178.28,145.42,135.62,122.47,120.58,64.92,50.98,49.54,49.52,46.82,46.81,45.20,44.70,38.35,37.26,37.24,34.97,34.65,27.53,25.74,22.55,21.48,20.92,18.17,17.10,14.13.
取一个洁净的100mL圆底烧瓶，将磁力搅拌子、无色油状液体(1.6mmol)和无水碳酸钾(1.92mmol)加入至圆底烧瓶中，其次，使用10mL无菌注射器将30mL无水异丙醇分三次加入烧瓶中并搅拌值中间体完全溶解，然后，将3-羟基吡啶(3.2mmol)加入圆底烧瓶中，最后加装直型干燥管并将反应体系加热至60℃反应6小时，TLC监测反应，基本反应完全，后处理为直接脱溶，湿法上柱(二氯甲烷/甲醇,CH2Cl2:MeOH,V/V,100:1-30:1)梯度洗脱，脱溶纯化得到白色固体的紫檀芪羟基吡啶中间体((E)-1-(3-氧基)吡啶基-3-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯)苯氧基)异丙基-2-醇)5.7g，产率为87.3％。
步骤2.目标化合物(E)-1-(3-((4-氯苄基)氧基))吡啶基-3-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯)苯氧基)异丙基-2-醇-氯化物(E)的制备
首先，取一个洁净的15mL耐压管，其次，将紫檀芪羟基吡啶中间体((E)-1-(3-氧基)吡啶基-3-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯)苯氧基)异丙基-2-醇)(0.74mmol)加入至耐压管中并加入5mL干燥的无水DMF值中间体完全搅拌溶解，随后加入4-氯苄氯(1.98mmol)，最后，将反应体系加热至75℃反应24小时并随时进行TLC监测。后处理：直接湿法上柱(二氯甲烷/甲醇,CH2Cl2:MeOH,V/V,100:1-20:1)梯度洗脱，脱溶纯化得到含氨基醇吡啶盐结构的紫檀芪目标化合物A((E)-1-(3-((4-氯苄基)氧基))吡啶基-3-(4-(3,5-二甲氧基苯乙烯)苯氧基)异丙基-2-醇-氯化物(E))。
采用以上述实施例类似的步骤，仅替换相应的原料制备得到下述化合物，合成的含氨基醇结构的紫檀芪吡啶盐类化合物的结构及核磁共振氢谱和碳谱数据如表1所示，物化性质如表2所示。
表1化合物的核磁共振氢谱、碳谱、氟谱数据和高分辨质谱数据
表2.目标化合物A-R的理化性质
试验例1对植物病原细菌的初筛
EC50(median effective concentration)是评价植物病原菌对化合物敏感性的重要指标，同时也是对目标化合物作用机制研究时，化合物浓度设置的重要参数。在浓度梯度实验中，采用二倍稀释法设定合适的5个浓度，最后将药剂对植物病原菌的抑制率、药剂浓度换算成对数值，通过SPSS软件回归分析得到毒力曲线，计算出EC50。
采用浊度法测试目标化合物对植物病原菌的有效中浓度EC50，试验对象为水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Psa)。DMSO溶解在培养基中作为空白对照。将水稻白叶枯病菌(水稻白叶枯病原菌在M210固体培养基)放到NB培养基中，在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用；将柑橘溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中；将猕猴桃溃疡病菌(在M210固体培养基上)放到NB培养基中,在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养到对数生长期备用。将药剂(化合物)配置成不同浓度(例：100,50,25,12.5,6.25μg/mL)的含毒NB液体培养基5mL加入到试管中，分别加入40μL含有植病细菌的NB液体培养基，在28-30℃、180rpm恒温摇床中振荡，其中水稻白叶枯病原菌培养48h，柑橘溃疡病菌培养48h，猕猴桃溃疡病菌培养24h。将各个浓度的菌液在酶标仪上测定OD595值，并且另外测定对应浓度的含毒无菌NB液体培养基的OD595值。
其中，细菌液体培养基：水：1L，葡萄糖：10g，蛋白栋：5g，牛肉膏：3g，酵母粉：1g，M210固体培养基：水：1L，葡萄糖：10g，蛋白栋：5g，牛肉膏：3g，酵母粉：1g。
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
抑制率％＝[(校正后对照培养基菌液OD值-校正含毒培养基OD值)/校正后对照培养基菌液OD值]×100
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表3所示。
表3目标化合物(A-R)对水稻白叶枯病菌(Xoo)、柑橘溃疡病菌(Xac)、猕猴桃溃疡病菌(Psa)和烟草青枯病菌(R.s)四种植物细菌的抗菌活性
注：aEC50表示为三次独立重复的平均值±SD(标准误差)；TCb作为阳性对照组。
从表3中可以看出，在离体试验中，目标化合物对植物致病病原菌(如水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌)表现出了良好的抑菌活性：
化合物A-R对Xoo表现出了良好的抑菌活性，其EC50为0.28-24.8μg/mL；
化合物A-R对Xoc表现出了良好的抑菌活性，其EC50为0.84-11.6μg/mL；
化合物A-R对Xac表现出了良好的抑菌活性，其EC50为1.24-26.9μg/mL；
化合物A-R对Psa表现出了较好的抑菌活性，其EC50为5.41-159μg/mL；
因此，化合物A～R可用于制备抗植物病原细菌的农药。
试验例2：对植物病原真菌的初筛
采用菌丝体生长速率抑制法在PDA培养基上测定了化合物对葡萄座腔菌(Botryosphaeria dothidea,B.d)、小麦赤霉病菌(Gibberella zeae,G.z)、辣椒枯萎病菌(Fusarium oxysporum，F.o.)、茄子黄萎病菌(Verticillium dahliae，V.d)、水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani,R.s)等植物病原真菌及卵菌的抗菌活性，菌种均提前活化。用万分之一天平称取待测化合物加入1mL DMSO溶解后在无菌操作台中转移至15mL灭菌的离心管中，加入9mL吐温水(Tween-20)定溶10mL，倒入培养基中，混匀后平均分装至9个培养皿中冷却备用；在无菌操作台内，以灭菌的打孔器(5mm)将生长正常的菌落制成菌饼，用接菌环将菌饼倒扣于培养基中央，于28℃条件下培养3～5天，待对照菌落生长至整个平板直径的2/3时用直尺按十字交叉法测量2次，以平均值计算菌落直径大小。我们选择对抗细菌活性较高的部分化合物，初筛浓度为25μg/mL时，根据下列公式计算该化合物对真菌的生长抑制率。将啶酰菌胺作为对照药剂一起参与测试。
计算公式如下：抑制率(％)＝(C1-C2)/(C1-0.5)×100
公式中：C1-对照菌落直径即DMSO处理的菌落直径；
C2-处理菌落直径即加药处理的菌落直径；
0.5-为母菌菌饼的直径。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，目标化合物实验结果如表4所示。
表4含氨基醇结构的紫檀芪吡啶盐类化合物对植物病原真菌的初筛结果
从表4中可以看出，在离体活性测试中，浓度为25μg/mL时，目标化合物G、H、J、K、O对植物致病真菌(小麦赤霉病菌和辣椒枯萎病菌)表现出了良好的抑菌活性，初筛结果为21.73-67.38％，高于对照药啶酰菌胺12.02-16.67％。同时对葡萄座啌菌表现出一定的抑菌活性，最好活性为41.74％，与对照药啶酰菌胺40.19％的抑制率几乎相当。可用于制备抗植物病原真菌的农药。
试验例3：对植物病毒的初筛
采用半叶枯斑法测试雷公藤红素对植物病毒的抑制率，试验对象为烟草花叶病毒(Tobacco mosaic virus)。选择长势较一致的心叶烟，并用油性记号笔在盆钵侧面标记样品编号，并将心叶烟整齐的摆放在试验台上；提前用磷酸缓冲液将TMV粗提液稀释至适宜的浓度，备用。
1)治疗活性：
首先，选取长势较一致的心叶烟，用毛笔人工摩擦将已提前稀释至适宜浓度的TMV接种于撒有金刚砂的适龄叶片上，全叶接种病毒，每叶片都人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度需尽量做到均匀，之后将接种后的叶片用无菌水冲洗。冲洗完成后，将植株在室外避光通风处静置约1h，待叶片表面水珠完全干后，在右半叶涂施已提前配置好的化合物药液，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照。将植株放置于温度为23±1℃，光照10000Lux，光照16h，黑暗8h的光照培养箱内培养。3-4d后观察并记录产生枯斑的数目，每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
2)保护活性
首先，选取长势较一致的心叶烟，在右半叶涂施已提前配置好的化合物药液，左半叶涂施对应剂量的溶剂作对照，并将其放置于温度为23±1℃，光照10000Lux的光照培养箱内培养12h。随后用毛笔人工摩擦将已提前稀释至适宜浓度的TMV接种于撒有金刚砂的适龄叶片上，全叶接种病毒，每叶片都人工轻轻涂抹病毒一次，左右半叶涂抹力度需尽量做到均匀，之后将接种后的叶片用无菌水冲洗。冲洗完成后，将植株放置于温度为23±1℃，光照10000Lux，光照16h，黑暗8h的光照培养箱内培养。3-4d后观察并记录产生枯斑的数目，每药剂处理设3株，每株3-4片叶。按上述方法每药剂进行3次重复。
3)实验结果统计
对植株进行观察同时并做好记录。当空白对照的半叶上呈现明显枯斑，约在实验3-4d后便可调查，分别计算并记录每片叶的左右半叶的枯斑数，按照下列公式计算出供试化合物对烟草花叶病毒的抑制率，即相对效果。
Y＝(C-A)/C×100％
其中；Y为化合物对烟草花叶病毒的抑制率
C为对照组枯斑数，单位：个；
A为化合物处理组枯斑数，单位：个。
对照组枯斑数和化合物处理组枯斑数都可以参用各组重复的平均数或各组重复的枯斑总数。每个处理都是用本叶的另一半作为对照，再设置一组商品宁南霉素的处理作为对比。
本发明实施例辅以说明本发明的技术方案，但实施例的内容并不局限于此，部分目标化合物实验结果如表5所示。
表5紫檀芪吡啶盐类化合物(500μg/mL)对抗烟草花叶病毒生物活性测试结果
从表5中可得，紫檀芪吡啶盐类化合物G、H、J、K、O对烟草花叶病毒也表现出优异的抑制活性。其中，在药物浓度为500μg/mL时，其治疗活性分别为63.1％、72.2％、62.7％、56.9％、74.2％，显著优于商品药宁南霉素(56.8％)，其保护活性分别为74.1％、76.6％、64.5％、78.1％、75.4与商品药宁南霉素(76.1％)几乎相当。
综上可述，紫檀芪吡啶盐类化合物对植物病毒具有较好的抑制作用，该类化合物在新型抗植物致病病原细菌、真菌和植物病毒农药的发现中具有极高的研发价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种具有如式Ι所示结构式的紫檀芪吡啶盐类化合物或其盐：
其中，R选自苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、2-氟苄基、3-氟苄基、4-氟苄基、2-溴苄基、3-溴苄基、4-溴苄基、2-氨基苄基、3-氨基苄基、4-氨基苄基、2-羟基苄基、3-羟基苄基、4-羟基苄基、2-硝基苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-三氟甲基苄基、3-三氟甲基苄基、4-三氟甲基苄基。
2.根据权利要求1所述的紫檀芪吡啶盐类化合物或其盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构A～R中的一种：
3.一种紫檀芪吡啶盐类化合物，其特征在于，具有以下所示结构式：
4.权利要求1所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.含有权利要求1所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其盐的组合物。
6.一种药物，含有权利要求1所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其盐或权利要求5所述的组合物；及稀释剂或辅料。
7.根据权利要求6所述的药物，其特征在于，所述稀释剂或辅料为用于乳油、粉剂、可湿性粉剂、颗粒剂、水剂、悬浮剂、超低容量喷雾剂、可溶性粉剂、微胶囊剂、烟剂、水乳剂或水分散性粒剂。
8.权利要求1所述紫檀芪吡啶盐类化合物或其盐、权利要求5所述组合物或权利要求6所述药物在防治农业病虫害中的应用；
所述农业病虫害为植物细菌性病害、植物真菌性病害或病毒性病害。
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