CN116178222A - 环磺酮代谢物m9的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，所述制备方法以环磺酮为原料，在催化剂、氧化剂作用下发生芳构化反应制备得到环磺酮代谢物M9。本发明的合成路线原料易得，合成路线简单，条件温和，能够得到高纯度和高收率的环磺酮代谢物，充分满足了农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及环磺酮代谢物的制备方法，尤其涉及环磺酮代谢物M9的制备方法。
背景技术
农药是重要的农业投入品，农药的使用直接关系到农产品的质量安全和生态环境，新的《农药管理条例》对农药管理工作提出了更高的要求，原药登记的难度提升，主要体现在试验项目的增多。对于原药代谢物的要求体现在环境部分和残留部分，环境部分新增了土壤好氧代谢、土壤厌氧代谢、水-沉积物系统好氧代谢等试验，残留部分新增了植物中代谢、动物中代谢、环境中代谢、加工农产品中农药代谢物残留等试验。完成代谢物相应的毒理试验(如急性经皮毒性试验、亚慢性经口毒性试验、致突变性试验等)至少需要准备2公斤以上的样品，这样大量的样品从植物体中分离得到的难度极大，目前未见到通过分离得到足够满足毒理试验需要量的报道，通过化学手段进行合成的方法也很少，而且合成工艺复杂、合成效率低。同时，农药残留问题一直都是世界各国重点关注的民生问题，世界各国对各种农药残留均有限量标准，农药残留超标会影响到农产品的出口贸易，制备高质量的代谢物标准品对残留量进行检测成为必然。因此，农药代谢物合成研究是农药登记、农残质检和科研领域的急需，社会应用价值极大。
环磺酮(Tembotrione)化学名为2-(2-氯-3-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基-4-甲磺酰基苯甲酰基)环己烷-1,3二酮，CAS号为335104-84-2，是由拜耳公司于2007年研制的三酮类HPPD抑制剂类除草剂，主要用于玉米田和稻田中禾本科和阔叶科杂草防除，对多种杂草具有杀灭作用，对交叉谱杂草(如狗尾草属、野黎属)以及耐草甘膦类、耐乙酰乳酸合成酶抑制剂类、耐麦草畏类的杂草也具有较高的防除效果。环磺酮近年来的市场表现十分优异，备受关注，随着化合物专利到期，农药的登记是目前很多企业的重要工作之一，因此，需要制备大量的环磺酮代谢物以供毒理试验。
欧盟食品安全局对环磺酮代谢物有大量相关报道，文献Reasoned opinion onthe setting of new MRLs for tembotrione in kidney and liver of bovine andswine(EFSA Journal，2012，10，10，2932)、Conclusion on the peer review of thepesticide risk assessment of the active substance tembotrione(EFSA Journal，2013，11，3，3131)、Review of the existing maximum residue levels for tembotrioneaccording to Article 12of Regulation(EC)No 396/2005(EFSA Journal，2018，16，9，5417)、Tembotrion-Volume 3,Annex B.7Residue date(February 2007)公开了环磺酮多种代谢物的产生途径以及分子结构；沈阳化工研究院也对环磺酮在植物体、动物体、大鼠体内、环境代谢途径进行了大量研究，证实了环磺酮不同途径多种代谢物的存在。代谢物M9化学名为2,6-二羟基-2'-氯-3'-(2,2,2-三氟乙氧基)甲基-4'-甲磺酰基二苯甲酮，文献Tembotrion-Volume 3,Annex B.6Toxicology and metabolism(June 2009)报道了环磺酮在大鼠及动物体(畜禽)代谢产生大量的代谢物M9，其放射性强度比例为14.47％，根据农药登记资料要求(中华人民共和国农业部公告第2569号)的相关规定，放射性强度比例大于10％的代谢物为主要代谢物，需提供相应的毒理试验报告。完成相应的毒理试验需要准备大量的样品，目前还未见关于代谢物M9的化学合成方法的相关报道。
因此，开发一种步骤简单、制备效率高的环磺酮代谢物的合成工艺，是本领域亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种环磺酮代谢物的制备方法，具体涉及环磺酮代谢物M9的制备方法。本发明的合成路线原料易得，合成路线简单，条件温和，能够得到高纯度和高收率的环磺酮代谢物，充分满足了农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，所述制备方法包括：以环磺酮为原料，在催化剂、氧化剂作用下发生芳构化反应制备得到环磺酮代谢物M9，反应式如下：
在本发明中，以环磺酮原药为原料，在催化剂、氧化剂作用下发生芳构化反应制备得到环磺酮代谢物M9，该方法收率高，得到的产物纯度高，合成路线简单，条件温和，工艺易于实现，实现了环磺酮代谢物的大量制备，充分满足了农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求。
优选地，所述催化剂为碘或NIS(N-碘代丁二酰亚胺)中的任意一种或两种的组合，进一步优选为碘。
优选地，所述环磺酮与催化剂的摩尔比为1:(0.001～0.1)，例如可以为1:0.002、1:0.004、1:0.006、1:0.008、1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.05、1:0.07或1:0.09等，进一步优选为1:(0.005～0.01)。
在本发明中所述氧化剂为亚砜衍生物。
优选地，所述氧化剂为DMSO。
优选地，所述环磺酮与氧化剂的摩尔比为1:(1.0～30)，例如可以为1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:5、1:8、1:11、1:16、1:21、1:26、1:30等，进一步优选为1:(1.1～2.0)。
优选地，所述反应在溶剂存在下进行。
优选地，所述溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或硝基甲烷中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为二甲基亚砜(DMSO)。
在本发明中，当选择DMSO作为溶剂时，DMSO既作为溶剂也作为氧化剂发挥作用。
优选地，以所述环磺酮的用量为1mol计，所述溶剂的用量为400～2500g，例如500g、800g、1000g、1200g、1400g、1600g、1800g、2000g、2200g或2400g，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。
优选地，所述反应的温度为50～110℃，例如60℃、70℃、80℃、90℃或100℃，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为70～80℃。
优选地，所述反应的时间为5～30h，例如7h、9h、11h、13h、15h、17h、19h、21h、23h、25h、27h或29h，以及上述点值之间的具体点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值，进一步优选为15～20h。
优选地，所述反应完成后还包括产物的后处理。
优选地，所述后处理包括脱溶、加水溶解、溶剂萃取和重结晶。
优选地，所述萃取的试剂包括酯类、芳烃或卤代烃中的任意一种或至少两种的组合，优选但不限于乙酸乙酯、二氯乙烷和甲苯中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述重结晶的试剂包括甲醇、乙醇或醇水溶液。
优选地，所述重结晶的温度为-5～10℃，例如可以为-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃或9℃等，优选0～5℃。
本发明的制备方法，在反应结束后通过所述后处理的步骤后，得到的环磺酮代谢物M9含量大于98.0％。
优选地，所述制备方法具体包括如下步骤：将环磺酮、催化剂与氧化剂在溶剂中于50～110℃反应5～30h，得到粗产物，所述粗产物经脱溶、加水溶解、溶剂萃取和重结晶，得到所述环磺酮代谢物M9；所述催化剂与环磺酮的摩尔比为(0.001～0.01):1；所述氧化剂与环磺酮原药的摩尔比为(1.0～30):1。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的环磺酮主要代谢物M9的制备方法中，以环磺酮原药为起始原料，在催化剂和氧化剂存在下经过一步反应直接芳构化可高收率得到高纯度的环磺酮代谢物M9，纯度≥98.0％，收率在93％以上。所述制备方法的原料易得，步骤简单，操作便捷，实验过程可控，无需苛刻的反应环境，条件温和，工艺易于实现，实现了环磺酮代谢物的大量制备，能够充分满足农药登记中对于环磺酮代谢物的样品量需求，从而可以完成该主要代谢物所必需的毒理试验，获得相应的毒理试验报告，为环磺酮产品获得登记成功提供必需的环磺酮代谢物M9毒理试验报告。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
本发明以下实施例中的定量含量(纯度)通过高效液相色谱(HPLC，LC-20AT，日本岛津)外标法测得。
实施例1
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，90g DMF，0.78g碘(纯度99％，3mmol)和15.8g DMSO(纯度99％，0.2mol)，开动搅拌，升温至80℃保温反应12h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g二氯乙烷搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g甲醇(纯度99％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到41.4g产物M9，定量含量98.6％，收率93.2％。
结构检测：
环磺酮代谢物M9：超高液相色谱-质谱UHPLC-MS(m/z，ESI+)：439.02282(M+H)+；理论值：439.02245(正离子)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：3.22(s，3H，CH3)，3.98～4.04(q，J＝6.0Hz，2H，CH2)，5.33(s，2H，CH2)，6.41(d，J＝6.0Hz，2H，ArH)，7.32～7.36(t，J＝6Hz，1H，ArH)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝6.0Hz，1H，ArH)，9.44(s，2H，ArOH)。
实施例2
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，150g DMSO和0.45g NIS(纯度99％，2mmol)，开动搅拌，升温至80℃保温反应15h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g乙酸乙酯搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g乙醇(纯度99％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到41.9g产物M9，定量含量98.4％，收率94.1％。
以本实施例的方法进行放大制备，投入2224.7g环磺酮(纯度99％，5.0mol)进行反应，最终得到环磺酮代谢物M9共2109.8g，定量含量98.3％，收率94.7％。
实施例3
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，180g乙腈，0.13g碘(纯度99％，0.5mmol)和11.8g DMSO(纯度99％，0.15mol)，开动搅拌，升温至70℃保温反应25h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g甲苯搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入60g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到42.1g产物M9，定量含量98.2％，收率94.4％。
实施例4
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，100g乙腈，0.45g NIS(纯度99％，2mmol)和8.7g DMSO(纯度99％，0.11mol)，开动搅拌，升温至80℃保温反应24h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g甲苯搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入60g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到41.9g产物M9，定量含量98.3％，收率94.0％。
实施例5
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，50g DMF，2.6g碘(纯度99％，10mmol)和7.9g DMSO(纯度99％，0.1mol)，开动搅拌，升温至70℃保温反应26h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g二氯乙烷搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到40.6g产物M9，定量含量98.6％，收率91.4％。氧化剂DMSO用量1.0当量时，收率略受影响。
实施例6
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，200g 1,4-二氧六环，0.262.05g碘(纯度99％，8mmol)和79g DMSO(纯度99％，1mol)，开动搅拌，升温至100℃保温反应5h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g二氯乙烷搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到41.6g产物M9，定量含量98.6％，收率93.6％。
实施例7
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，40g DMF，0.026g碘(纯度99％，0.1mmol)和15.8g DMSO(纯度99％，0.2mol)，开动搅拌，升温至80℃保温反应30h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g二氯乙烷搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到38.5g产物M9，定量含量98.2％，收率86.3％。
实施例8
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，250g DMF，2.6g碘(纯度99％，10mmol)和221g DMSO(纯度99％，2.8mol)，开动搅拌，升温至80℃保温反应6h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g二氯乙烷搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到42.2g产物M9，定量含量98.1％，收率94.5％。
实施例9
本实施例提供一种环磺酮代谢物M9的制备方法，具体步骤如下：
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，80g 1,4-二氧六环，2.05g碘(纯度99％，8mmol)和11.8g DMSO(纯度99％，0.15mol)，开动搅拌，升温至50℃保温反应30h，反应完毕，中控环磺酮＜0.5％后停止反应。负压下脱尽溶剂，向釜残中加入100g二氯乙烷搅拌溶解，之后加入100g水洗去残留杂质，再经分层、20g水洗涤油相、油相脱溶得到M9粗品；向M9粗品中加入50g甲醇水溶液(90％)，升温溶解后，再降温至0℃搅拌结晶1h，之后过滤、烘干得到40.8g产物M9，定量含量98.1％，收率91.4％。
对于实施例2-9得到的产物同样进行了超高液相色谱-质谱检测以及核磁氢谱的检测验证了结构的正确性。
对比例1
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，260g二甲苯和96.7g MnO2(纯度90％，1.0mol)，开动搅拌，升温至140℃保温反应3h，反应结束对反应进行中控，未发现目标产物M9。
对比例2
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，180g二氯乙烷和54.5g过硫酸钾(纯度99％，0.2mol)，开动搅拌，升温至80℃保温反应6h，反应结束对反应进行中控，未发现目标产物M9。
对比例3
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，360g乙腈和96.4g乙酸汞(纯度99％，0.3mol)，开动搅拌，在30℃保温反应12h，反应结束对反应进行中控，HPLC检测目标产物M9面积归一，得到其含量为21.4％，副产大量杂质，此方案收率极低。
对比例4
向三口瓶中加入44.5g环磺酮(纯度99％，0.1mol)，160g乙腈和0.045g氯化钯(纯度99％，0.25mmol)，开动搅拌，在70℃保温反应12h，反应结束对反应进行中控，HPLC检测目标产物M9面积归一，得到其含量为9.3％，副产大量杂质，此方案收率极低。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的环磺酮代谢物M9的制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (10)
1.一种环磺酮代谢物M9的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：以环磺酮为原料，在催化剂、氧化剂作用下发生芳构化反应制备得到环磺酮代谢物M9，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为碘或N-碘代丁二酰亚胺中的任意一种或两种的组合，进一步优选为碘。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环磺酮与催化剂的摩尔比为1:(0.001～0.1)，进一步优选为1:(0.005～0.01)。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为DMSO；
优选地，所述环磺酮与氧化剂的摩尔比为1:(1.0～30)，进一步优选为1:(1.1～2.0)。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂存在下进行；
优选地，所述溶剂选自二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、1,4-二氧六环、二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿或硝基甲烷中的任意一种或至少两种的组合，进一步优选为二甲基亚砜。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于，以所述环磺酮的用量为1mol计，所述溶剂的用量为400～2500g。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为50～110℃，进一步优选为70～80℃；
优选地，所述反应的时间为5～30h。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述反应完成后还包括产物的后处理；
优选地，所述后处理包括脱溶、加水溶解、溶剂萃取和重结晶。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述萃取的试剂包括酯类、芳烃或卤代烃中的任意一种或至少两种的组合，优选乙酸乙酯、二氯乙烷和甲苯中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述重结晶的试剂包括甲醇、乙醇或醇水溶液；
优选地，所述重结晶的温度为-5～10℃，优选0～5℃。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将环磺酮、催化剂与氧化剂在溶剂中于50～110℃反应5～30h，得到粗产物，所述粗产物经脱溶、加水溶解、溶剂萃取和重结晶，得到所述环磺酮代谢物M9；其中所述催化剂与环磺酮的摩尔比为(0.001～0.1):1；所述氧化剂与环磺酮原药的摩尔比为(1.0～30):1。
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