CN116171280A

CN116171280A - 酪蛋白激酶1δ调节剂

Info

Publication number: CN116171280A
Application number: CN202180063954.5A
Authority: CN
Inventors: T·P·勒博尔德; C·普雷维尔; A·V·萨曼特; B·T·施伊尔曼; L·E·汉娜; M·塞厄斯塔德; S·麦卡佛; 吴东培; K·帕特里克; E·斯威夫特
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2020-09-17
Filing date: 2021-09-16
Publication date: 2023-05-26
Also published as: WO2022058920A1; AU2021342792A1; EP4214214A1; KR20230069963A; JP2023541465A; MX2023003165A; US20230339970A1; CA3189706A1

Abstract

具有式(I)的化合物、包含它们的药物组合物、制备它们的方法和使用它们的方法，包括用于治疗与酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)调节相关的疾病状态、障碍和病症的方法，例如与情绪/精神障碍、神经退行性疾病、癌症、成瘾和物质滥用障碍、疼痛和代谢性疾病相关的疾病状态、障碍和病症。其中R¹、R²、R³、和R⁴是本文定义的。

Description

酪蛋白激酶1δ调节剂

技术领域

本发明涉及某些具有酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)调节特性的融合化学实体、包含这些化学实体的药物组合物、用于制备这些化学实体的化学方法及它们在治疗疾病、障碍或病症中的用途。

背景技术

昼夜节律紊乱是心境障碍的主要标志。重度抑郁障碍(MDD)和双相障碍中经常报告抑制和相移体温、活动和荷尔蒙节律(Hickie,I.B.,等人,Manipulating the sleep-wake cycle and circadian rhythms to improve clinical management of majordepression[操纵睡眠-觉醒周期和昼夜节律来改善重度抑郁症的临床管理].BMC Med[BMC医学],2013.11:第79页；Germain,A.和D.J.Kupfer,Circadian rhythm disturbances indepression[抑郁症的昼夜节律紊乱].Hum Psychopharmacol[人类精神药理学],2008.23(7):第571-85页)。抑郁症状也是在白天出现，其中最严重的症状典型地发生在早晨(Rusting,C.L.和R.J.Larsen,Diurnal patterns of unpleasant mood:associationswith neuroticism,depression,and anxiety[不愉快情绪的昼夜模式：与神经质、抑郁症和焦虑的关联].J Pers[人格杂志],1998.66(1):第85-103)，并且抑郁症在世界上长时间接受很少阳光的地区更普遍(Booker,J.M.,等人,Seasonal depression and sleepdisturbances in Alaska and Siberia:a pilot study[阿拉斯加和西伯利亚的季节性抑郁症和睡眠障碍：一项试点研究].Arctic Med Res[北极医学研究],1991.增刊:第281-4页)。最常见的心境障碍之一是季节性情感障碍(SAD)，这是一种抑郁症状仅在白天较短且黎明较晚的冬季出现的综合征(Lam,R.W.和R.D.Levitan,Pathophysiology of seasonalaffective disorder:a review[季节性情感障碍的病理生理学：综述].J PsychiatryNeurosci[精神病学与神经科学杂志],2000.25(5):第469-80页；Magnusson,A.和D.Boivin,Seasonal affective disorder:an overview[季节性情感障碍：概述].Chronobiol Int[国际时间生物学],2003.20(2):第189-207页)。因此，确定纠正这些昼夜节律紊乱的机制可能具有减轻心境障碍的额外治疗益处。

许多昼夜节律基因与心境障碍有关(Benedetti,F.,等人,Influence of CLOCKgene polymorphism on circadian mood fluctuation and illness recurrence inbipolar depression[CLOCK基因多态性对双相抑郁症的昼夜情绪波动及疾病复发的影响].Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet[美国医学遗传学杂志B辑-神经精神遗传学],2003.123B(1):第23-6页；Soria,V.,等人,Differential association of circadiangenes with mood disorders:CRY1 and NPAS2 are associated with unipolar majordepression and CLOCK and VIP with bipolar disorder[昼夜节律基因与心境障碍的差异关联：CRY1和NPAS2与单相重度抑郁症相关，CLOCK和VIP与双相障碍相关].Neuropsychopharmacology[神经精神药理学],2010.35(6):第1279-89页)。在临床前，通过敲低视交叉上核(SCN)中的Bmal1表达来扰乱SCN分子钟导致了小鼠中SCN PER2:LUC节律的抑制和延长并延长了跑轮节律(wheel-running rhythms)(Landgraf,D.,等人,GeneticDisruption of Circadian Rhythms in the Suprachiasmatic Nucleus CausesHelplessness,Behavioral Despair,and Anxiety-like Behavior in Mice[视交叉上核昼夜节律的遗传紊乱导致小鼠无助、行为绝望和焦虑样行为].Biol Psychiatry[生物精神病学],2016.80(11):第827-835页)。最值得注意的是，SCN分子节律紊乱增加了习得性无助测试和悬尾实验中的抑郁样行为(Ko,C.H.和J.S.Takahashi,Molecular components ofthe mammalian circadian clock[哺乳动物生物钟的分子成分].Hum Mol Genet[人类分子遗传学],2006.15规格编号(Spec No)2:第R271-7页；Reppert,S.M.和D.R.Weaver,Molecular analysis of mammalian circadian rhythms[哺乳动物昼夜节律的分子分析].Annu Rev Physiol[生理学年度综述],2001.63:第647-76页)。此外，SCN BMAL1敲低增加了亮/暗箱中的焦虑样行为。总之，这些发现表明SCN分子节律的振幅降低和周期增加可以导致抑郁和焦虑样行为增加。

控制昼夜节律的主要分子钟位于下丘脑的SCN中并由一个在大约24小时的过程中循环的转录反馈回路组成(Ko,C.H.和J.S.Takahashi,Molecular components of themammalian circadian clock[哺乳动物生物钟的分子成分].Hum Mol Genet[人类分子遗传学],2006.15规格编号(Spec No)2:第R271-7页；Reppert,S.M.和D.R.Weaver,Molecularanalysis of mammalian circadian rhythms[哺乳动物昼夜节律的分子分析].Annu RevPhysiol[生理学年度综述],2001.63:第647-76页)。主要的转录激活因子由昼夜节律运动输出周期蛋白Kaput(CLOCK)以及大脑和肌肉ARNT样蛋白1(BMAL1)之间的二聚体组成。此复合物与许多基因(包括Period(Per)和隐花色素(Cry)基因)的启动子结合。CRY和PER蛋白在细胞质中形成异二聚体并移动到细胞核中，在细胞核中，其抑制CLOCK/BMAL1的作用，从而产生一个时间由许多激酶调节的负反馈回路。已知酪蛋白激酶1δ(CSNK1D)通过磷酸化PER2来调节内部标准生物钟的各种反馈回路。先前的报告已证明，两种不同CSNK1D抑制剂PF-670462和PF-5006739在细胞报告基因测定和多种物种的体内运动活动中显著延长了昼夜节律(Wager Travis T.等人,Casein Kinase 1δ/εInhibitor PF-5006739AttenuatesOpioid Drug-Seeking Behavior[酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂PF-5006739减弱寻求阿片类药物的行为],2014年12月17日；5(12):第1253-65页)。CSNK1D抑制介导的周期延长伴随着体外和体内PER2蛋白的核内滞留和定位增加(Meng,Q.J.,等人,Entrainment of disruptedcircadian behavior through inhibition of casein kinase 1(CK1)enzymes[通过抑制酪蛋白激酶1(CK1)酶的昼夜节律行为的扰乱].Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院院刊],2010.107(34):第15240-5页；Smyllie,N.J.,等人,Visualizing andQuantifying Intracellular Behavior and Abundance of the Core Circadian ClockProtein PERIOD2[可视化和量化核心生物钟蛋白PERIOD2的细胞内行为和丰度].CurrBiol[当代生物学],2016.26(14):第1880-6页)。由于具有在各种心境障碍和睡眠障碍中使昼夜节律紊乱和睡眠/觉醒周期正常化的潜在能力，靶向CSNK1D的小分子抑制剂可能在许多心境障碍中具有治疗效用，这些心境障碍包括1型双相抑郁症、2型双相抑郁症、季节性情感障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、心境恶劣、强迫症、精神分裂症、分裂情感障碍、混合发作双相疾病(mixed episode bipolar disease)、重度抑郁障碍、经前焦虑症、时差综合征、家族性睡眠时相提前综合征、睡眠相延迟综合征、非24小时睡眠-觉醒相障碍、不规则睡眠-觉醒节律障碍。

酪蛋白激酶是一组在真核生物中普遍表达的进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。该组包括两个家族：酪蛋白激酶1(CK1)和酪蛋白激酶2(CK2)。已在人类中鉴定出六种不同的CK1基因，即CK1α、γ1、γ2、γ3、δ、和ε。每个同种型都由一个高度保守的激酶结构域，然后是一个高度可变的C末端非催化结构域组成。CK1家族的成员是单体、组成型活性、不依赖辅因子的激酶(Knippschild,U.,等人,The casein kinase 1family:participation inmultiple cellular processes in eukaryotes[酪蛋白激酶1家族：参与真核生物的多个细胞过程].Cell Signal[细胞信号],2005.17(6):第675-89页)。通过磷酸化不同的底物，如细胞酶、转录蛋白、细胞骨架和非细胞骨架蛋白、病毒癌基因和受体，CK1调节多种细胞过程，包括细胞信号传导、囊泡运输、细胞分裂、DNA修复途径和昼夜节律(Knippschild,U.,等人,The casein kinase 1family:participation in multiple cellular processes ineukaryotes[酪蛋白激酶1家族：参与真核生物的多个细胞过程].Cell Signal[细胞信号],2005.17(6):第675-89页；Bischof,J.,等人,CK1delta kinase activity is modulatedby Chk1-mediated phosphorylation[CK1δ激酶活性受Chk1介导的磷酸化调节].PLoS One[[公共科学图书馆·综合]],2013.8(7):第e68803页；Schittek,B.和T.Sinnberg,Biological functions of casein kinase 1isoforms and putative roles intumorigenesis[酪蛋白激酶1同种型的生物学功能和在肿瘤发生中的推定作用].MolCancer[分子癌症],2014.13:第231页)。由于在肿瘤进展中的作用，靶向CSNK1D的小分子抑制剂可能在几种癌症中表现出治疗效用，这些癌症包括胃肠癌、乳腺癌、肾癌、皮肤癌、血液癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、头/颈癌。

遗传学研究表明了酪蛋白激酶对PER蛋白的作用在调节昼夜周期中的重要作用。叙利亚仓鼠CK1ε基因突变(tau)缩短了行为节律的昼夜周期。在生物化学上，tau突变(CK1ε^tau，T178C取代)对激酶蛋白的活性有不同的影响，其降低一般激酶活性，同时增加PER蛋白特定残基的活性(Gallego,M.,等人,An opposite role for tau in circadian rhythmsrevealed by mathematical modeling[数学模型揭示了tau在昼夜节律中的相反作用].Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院院刊],2006.103(28):第10618-23页；Lowrey,P.L.,等人,Positional syntenic cloning and functional characterizationof the mammalian circadian mutation tau[哺乳动物昼夜节律突变tau的定位同线克隆和功能表征].Science[科学],2000.288(5465):第483-92页)。tau是一种关于昼夜节律底物的功能获得性突变，在tau突变仓鼠和小鼠中会导致PER稳定性降低和昼夜周期长度缩短(Gallego,M.,等人,An opposite role for tau in circadian rhythms revealed bymathematical modeling[数学模型揭示了tau在昼夜节律中的相反作用].Proc Natl AcadSci U S A[美国国家科学院院刊],2006.103(28):第10618-23页；Meng,Q.J.,等人,Setting clock speed in mammals:the CK1 epsilon tau mutation in miceaccelerates circadian pacemakers by selectively destabilizing PERIOD proteins[设置哺乳动物的时钟速度：小鼠中CK1εtau突变通过选择性地破坏PERIOD蛋白的稳定性来加速昼夜节律起搏器].Neuron[神经元],2008.58(1):第78-88页)。在人类中，家族性睡眠时相提前综合征(FASPS)是一种基于昼夜节律的睡眠障碍，其中受影响个体具有较短的昼夜节律周期和时相提前的睡眠-觉醒周期。一项研究确定了在人类PER2中具有突变的FASPS谱系(hPER2；S662G突变)；此突变防止启动磷酸化，因此阻止了CK1介导的磷酸化(Toh,K.L.,等人,An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleepphase syndrome[家族性睡眠时相提前综合征的hPer2磷酸化位点突变].Science[科学],2001.291(5506):第1040-3页)。第二项研究确定了FASPS家族中CSNK1D激酶结构域内的显性突变(Xu,Y.,等人,Functional consequences of a CKIdelta mutation causingfamilial advanced sleep phase syndrome[导致家族性睡眠时相提前综合征的CKIδ突变的功能影响].Nature[自然],2005.434(7033):第640-4页)。对小鼠中的这种突变进行建模也揭示了周期长度的变化。

CSNK1D与神经退行性障碍有关，包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和额颞痴呆(FTD)。特别地，已证明AD患者脑组织的CSNK1D mRNA表达水平比正常细胞高30倍(Flajolet,M.,等人,Regulation of Alzheimer's disease amyloid-beta formation bycasein kinase I[酪蛋白激酶I对阿尔茨海默病淀粉样蛋白-β形成的调节].Proc NatlAcad Sci U S A[美国国家科学院院刊],2007.104(10):第4159-64)。已证明，以错误折叠的不溶性形式存在于AD细胞中的β-淀粉样蛋白刺激CSNK1D活性。总之，这些条件促进tau蛋白的异常磷酸化，其是CSNK1D同种型的AD相关底物。最近的报告还强调了CSNK1D在神经病理学(包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化)中的潜在作用(Nonaka,T.,等人,Phosphorylationof TAR DNA-binding Protein of43kDa(TDP-43)by Truncated Casein Kinase 1deltaTriggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43[截短酪蛋白激酶1δ对43kDa的TAR DNA结合蛋白(TDP-43)的磷酸化触发TDP-43的错误定位和积累].J Biol Chem[生物化学杂志],2016.291(11):第5473-83页；Morales-Garcia,J.A.,等人,Biological andPharmacologicalCharacterization of Benzothiazole-Based CK-1delta Inhibitorsin Models of Parkinson's Disease[基于苯并噻唑的CK-1δ抑制剂在帕金森病模型中的生物学和药理学特征].ACS Omega[美国化学学会Omega刊],2017.2(8):第5215-5220页)。由于CSNK1D与神经退行性障碍的昼夜节律紊乱以及tau、α-突触核蛋白和TDP-43的直接过度磷酸化两者有关，因此可以探索疾病修正和对症治疗方法在神经退行性障碍(包括先前列出的那些以及唐氏综合征、进行性核上性麻痹、关岛帕金森综合征和皮克病)中的治疗效用。

靶向CSNK1D的小分子抑制剂也可以减轻成瘾/物质滥用。先前的报告表明，由于CSNK1D对蛋白质cAMP调节的神经元磷蛋白32(DARPP-32)的磷酸化/调节，其与成瘾/物质滥用有关(Nairn,A.C.,等人,The role of DARPP-32in the actions of drugs of abuse[DARPP-32在药物滥用行为中的作用].Neuropharmacology[神经药理学],2004；47(增刊1),第14–23页；Falcon,E.,McClung,C.A.,A role for the circadian genes in drugaddiction[昼夜节律基因在药物成瘾中的作用].Neuropharmacology[神经药理学],2009.56(增刊1):第91–96页)。其他报告表明，CSNK1D的市售小分子抑制剂PF-670462在许多成瘾/物质滥用模型中显示出疗效，包括可卡因和酒精恢复的条件性位置偏爱(AbacaC.,Albrecht U.,Spangel,R.Cocaine sensitization and reward are under theinfluence of circadian genes and rhythm[可卡因致敏和奖赏受昼夜节律基因和节律的影响].Proc.Natl.Acad.Sci.[国家科学院院刊]2002.99(13),第9026-9030页；Spangel,R.,等人,The clock gene Per2 influences the glutamatergic system and modulatesalcohol consumption[时钟基因Per2影响谷氨酸能系统并调节酒精消耗].Nat.Med.[自然医学]2005.11(1),第35–4页；Perreu-Lenz,Vengeliene,V.,等人,Inhibition of thecasein kinase 1epsilon/delta prevents relapse like alcohol drinking[酪蛋白激酶1ε/δ的抑制防止像饮酒的复发].Neuropsychopharmacology[神经精神药理学]2012,37(9)第2121-2131页)。进一步发表的报告称，PF-5006739还可有效减弱芬太尼的自施用(Wager Travis T.等人,Casein Kinase 1δ/εInhibitor PF-5006739Attenuates OpioidDrug-Seeking Behavior[酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂PF-5006739减弱阿片类药物寻求行为],2014年12月17日；5(12):第1253-65页)。因此，合成以抑制CSNK1D活性的化合物可以在许多涉及化学品(可卡因、鸦片制剂、烟草、酒精、安非他命、吸入剂、苯环己哌啶)的成瘾/物质滥用适应症、冲动控制障碍(间歇性爆发性障碍、盗窃癖、纵火癖、赌博)和行为障碍(食物、性、购物、切割、锻炼、寻求疼痛)中表现出治疗效用。

最近，已发表的报告还表明CSNK1D在各种代谢障碍的发病机制中的潜在作用。在ob/ob和饮食诱导的肥胖小鼠(代谢功能障碍的两种模型)中，每日施用CSNK1D抑制剂PF-5006739改善了葡萄糖耐受性(Cunningham,P.S.,等人Targeting the circadian clockvia CK1d/e to improve glucose homeostasis in obesity[通过CK1d/e靶向昼夜节律钟以改善肥胖症的葡萄糖稳态].Sci Rep.[科学报告]2016,6,第29983页)。此外，当用CSNK1D特异性抑制剂处理人脂肪细胞系时，测量到基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加(Xu,P.,等人,Gene expression levels of Casein kinase 1(CK1)isoforms are correlated toadiponectin levels in adipose tissue of morbid obese patients and site-specific phosphorylation mediated by CK1 influences multimerization ofadiponectin[酪蛋白激酶1(CK1)同种型的基因表达水平与病态肥胖患者脂肪组织中的脂联素水平相关，并且CK1介导的位点特异性磷酸化影响脂联素的多聚化].Mol CellEndocrinol[分子与细胞内分泌学]；2015,406:第87-101页)。因此，小分子抑制剂可能对许多代谢疾病中的葡萄糖利用产生有益影响，这些代谢疾病包括1型糖尿病、特发性糖尿病、2型糖尿病、B细胞功能遗传缺陷、胰岛素作用的遗传缺陷(A型胰岛素抵抗、多诺霍综合征、Rabson-Mendahall综合征、脂肪萎缩性糖尿病)、胰腺外分泌疾病(胰腺炎、肿瘤、外伤、囊性纤维化、血色素沉着症、胰腺纤维结石病(fibrocalculouspancreatopathy))、内分泌病(肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、生长抑素瘤、醛固酮瘤)、药物/化学诱导(灭鼠优(Vacor)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪类、狄兰汀、∝-干扰素)、感染(先天性风疹、巨细胞病毒)、不常见形式(“僵人”综合征、抗-胰岛素受体抗体)、遗传综合征(唐氏综合征、克兰费尔特综合征、特纳综合征、Wolfram综合征、弗里德赖希共济失调、亨廷顿舞蹈症、劳-穆-比综合征、强直性肌营养不良、卟啉症、普拉德-威利综合征)、妊娠糖尿病。

CSNK1D的小分子抑制剂也已被证明在各种临床前疼痛模型(包括评估机械异常性疼痛的von Frey以及炎症性疼痛模型)中有效(Young,E.E.,等人,Systems genetic andpharmacological analysis identifies candidate genes underlyingmechanosensation in the von Frey test[系统遗传和药理学分析确定了von Frey测试中机械感觉的候选基因].Genes Brain Behav[基因、脑与行为]；2016,15(6):第604-615和Kurihara,T.,等人,Alleviation of behavioral hypersensitivity in mouse modelsof inflammatory pain with two structurally different casein kinase1(CK1)inhibitors[用两种结构不同的酪蛋白激酶1(CK1)抑制剂减轻炎症性疼痛小鼠模型中的行为超敏反应].Mol Pain.[分子疼痛]2014；10:第17页)。因此，开发的CSNK1D小分子抑制剂的翻译元件还可以在许多疼痛适应症中具有治疗益处，这些疼痛适应症包括伤害性疼痛(关节炎、机械背痛、手术后疼痛)、炎症性疼痛(痛风、类风湿性关节炎)、神经性疼痛(神经病、神经根痛、三叉神经痛)和功能性疼痛(纤维肌痛、肠易激综合征)。

发明内容

本发明的实施例涉及化学实体，含有它们的药物组合物，制备和纯化它们的方法，以及使用它们治疗与CSNK1D调节相关的疾病、障碍和病症的方法。本发明的另外的实施例是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或被诊断患有与CSNK1D调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。

本发明的另外的实施例、特征和优点将通过以下详细描述和本发明的实践而变得明显。

本发明的实施例是具有式(I)的化合物，

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(b)任选地被卤素或C_1-3烷基取代的5-氟-2-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-氯吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、6-甲氧基吡啶-2-基、5-氯-6-甲基吡啶-2-基、或3,5-二氟吡啶-4-基；以及

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

(d)任选地被选自由以下组成的组的一个成员取代的4-吡啶基：卤素、C_1-3卤代烷基、CH₂OH、OC_1-3烷基、(C＝O)-NHCH₃、NH₂、NH-(C＝O)C_1-3烷基、NH-(C＝O)C_1-3卤代烷基、NH-(C＝O)苯基、NH-(C＝O)环丙基和NH-(C＝O)环丙基，其中环丙基被一个或两个卤素取代；2,5-二氟-4-吡啶基；

或5-甲基吡啶-2-胺；

(e)选自由以下组成的组的稠合杂芳基：噻吩并[3,2-b]吡啶基；任选地被卤素、C_1-3烷基、或NH₂取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基；

1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基；任选地被一个、两个或三个成员取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，这些成员各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、和CN；吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基；任选地被C_1-3烷基取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基；任选地被C_1-3烷基取代的1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；任选地被C_1-3烷基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基；任选地被一个、两个或三个成员取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基，这些成员各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、和环丙基；2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；2-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基；或任选地被C_1-3烷基取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；以及

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

R^f独立地选自由以下组成的组：H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、环丁基，并且两个R^f成员一起形成C_3-6环烷基，其中C_3-6环烷基任选地被一个或两个卤素成员取代；

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

R^h独立地选自由以下组成的组：H、卤素、OH、C_1-3烷基、CH₂OCH₃、CH₂CH₂OCH₃、C_1-3卤代烷基、CH₂OCHF₂、CH₂OCF₃、CN和

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

具体实施方式

如本文所用，术语“包括(including)”、“含有(containing)”和“包含(comprising)”以其开放式、非限制性意义使用。

除非在特定使用情况下具体限定，否则术语“烷基”是指在链中具有1至8个碳原子的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基、以及根据本领域的普通技术人员和本文提供的教导被认为等同于前述实例中任一项的基团。“C_1-6烷基”是指在链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基。“C_1-3烷基”是指在链中具有1至3个碳原子的直链或支链烷基。

术语“环烷基”是指每个碳环具有3至12个环原子的饱和或者部分饱和、单环、稠合多环或者螺多环碳环。环烷基的示例性实例包括以下为适当键接的部分的形式的实体：

术语“卤素”或“卤代”表示氯、氟、溴或碘。

术语“卤代烷基”是指在链中具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团，任选地用卤素取代氢。如本文所用的术语“C_1-4卤代烷基”是指在链中具有1到4个碳原子的直链或支链烷基基团，任选地用卤素取代氢。“卤代烷基”基团的实例包括三氟甲基(CF₃)、二氟甲基(CF₂H)、单氟甲基(CH₂F)、五氟乙基(CF₂CF₃)、四氟乙基(CHFCF₃)、单氟乙基(CH₂CH₂F)、三氟乙基(CH₂CF₃)、四氟三氟甲基乙基(-CF(CF₃)₂)、和根据本领域的普通技术人员和本文提供的观点被认为等同于任何上述实例中的任一项的基团。

术语“芳基”是指每个环具有6个原子的单环芳香族碳环(具有全是碳的环原子的环结构)(芳基中的碳原子是sp2杂化的)。

术语“苯基”表示以下部分：

如本文所用的术语“杂芳基”是指包含5至14个环原子的芳香族单环或多环环体系，其中从1至4个环原子独立地是O、N或S并且其余环原子是碳原子。在一个实施例中，杂芳基具有5至10个环原子。在另一个实施例中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子。在另一个实施例中，杂芳基是单环的并且具有5或6个环原子和至少一个氮环原子。杂芳基通过环碳原子连接并且杂芳基的任何氮原子可以任选地被氧化成对应的N-氧化物。术语“杂芳基”还包括已稠合至苯环的如上所定义的杂芳基。

如本文所用的术语“5元杂芳基”是指具有5个环原子的如上所定义的杂芳基。示例性5元杂芳基的非限制性实例包括：

如本文所用的术语“6元杂芳基”是指具有6个环原子的如上所定义的杂芳基。示例性6元杂芳基的非限制性实例包括：

如本文所用的术语“5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基”是指具有9个环原子的如上所定义的杂芳基。示例性5,6-稠合双环杂芳基或6,5-稠合双环杂芳基的非限制性实例包括：

如本文所用的术语“6,6-稠合双环杂芳基”是指具有9个环原子的如上所定义的杂芳基。示例性6,6-稠合双环杂芳基的非限制性实例包括：

如本文所用的术语“杂环烷基”是指非芳香族的环体系，1至4个环原子独立地是O、N或S并且其余环原子是碳原子，该环体系可任选地稠合至另一个环(芳香族或杂芳香族的)。示例性杂环烷基的非限制性实例包括：

本领域技术人员将认识到，以上列举或阐述的杂芳基、杂环烷基、环烷基和芳基种类并非详尽的，并且还可以在这些定义的术语范围内选择另外种类。

术语“取代的”意指指定基团或部分中带有一个或多个取代基。术语“未取代的”意指指定基团中不带有取代基。术语“任选地取代的”意指指定基团是未取代的或被一个或多个取代基取代。在术语“取代的”用于描述结构体系时，意指取代发生在体系上任何化合价允许的位置上。

术语“可变附接点”是指允许在结构中的多于一个替代位置处附接的基团。该附接将始终替换其中一个环原子上的氢原子。换句话说，所有键合排列都由单个图表表示，如下图所示。

本领域技术人员将认识到，如果对于给定的环存在多于一个这样的取代基，则每个取代基的键合独立于所有其他取代基。以上列举或阐述的基团并非详尽的。

本文所给出的任何式旨在表示具有该结构式描绘的结构及其某些变化或某些形式的化合物。特别地，本文所给出的具有任何式的化合物可以具有不对称中心，并且因此以不同的对映异构体形式存在。通式化合物的所有光学异构体和立体异构体及其混合物都被认为在该通式的范围内。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；因此，此类化合物可以作为单独的(R)-或(S)-立体异构体或作为其混合物产生。因此，本文给出的任何式旨在表示外消旋体、其对映体形式中的一种或多种、其非对映体形式中的一种或多种及其混合物。此外，本文给出的任何式也旨在是指以下中的任一种：此类化合物的水合物、溶剂化物、多晶型物及其混合物，即使此类形式未明确列出。

绝对立体化学是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)R-S系统指定的。手性中心(其绝对构型已知)由前缀R和S标记，由标准序列规则程序指定，并在必要时在适当的位标之后(Pure&Appl.Chem.[纯粹与应用化学]45,1976,11–30)。

立体中心处的术语“R”表示立体中心是纯的如本领域中定义的R构型；同样，术语“S”意指立体中心是纯S构型。如本文所用，术语“RS”是指以R-构型和S-构型的混合物存在的立体中心。

含有一个未用立体键标号画出的立体中心的化合物是2种对映异构体的混合物。含有均未用立体键标号画出的2个立体中心的化合物是4种非对映体的混合物。具有均标记有“RS”且用立体键标号画出的2个立体中心的化合物是具有如所画出的相对立体化学的2组分混合物。未用立体键标号画出的未标记立体中心是R和S构型的混合物。就用立体键标号画出的未标记立体中心而言，绝对立体化学是如所绘出的。

某些实例含有描绘或标记为(*R)或(*S)的化学结构。当(*R)或(*S)用于化合物的名称或化合物的化学表示中时，其旨在表示该化合物在该立体中心是纯的单一异构体；然而，该立体中心的绝对构型尚未确定。因此，指定为(*R)的化合物是指在该立体中心具有(R)或(S)绝对构型的纯单一异构体的化合物，并且指定为(*S)的化合物是指在该立体中心具有(R)或(S)绝对构型的纯单一异构体的化合物。例如，(*R)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶：

是指以下中任一种的化合物：

伪不对称立体中心的处理方式与手性中心相同，但给予小写符号r或s(Angew.Chem.Int.Ed.Engl[应用化学英文国际版],1982,21,567–583)。

在本文中提及的化合物代表提及以下任一种：(a)这样的化合物的实际列举形式，和(b)这样的化合物在介质中的任何形式，在命名时即已考虑该化合物处于该介质中。例如，本文提及如R-COOH的化合物包括提及以下任一种：例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)。在此实例中，R-COOH(s)是指固体化合物，因为其可例如存在于片剂或一些其他固体药物组合物或制剂中；R-COOH(sol)是指化合物在溶剂中的非解离形式；而R-COO-(sol)是指化合物在溶剂中的解离形式，如化合物在水性环境中的解离形式，无论这样的解离形式是衍生自R-COOH、衍生自其盐、或衍生自在所考虑的介质中解离后产生的R-COO-的任何其他实体。在另一实例中，如“将实体暴露于具有式R-COOH的化合物”的表达是指将该实体暴露于在进行这样的暴露的介质中存在的化合物R-COOH的一种或多种形式。在又另一实例中，如“使实体与具有式R-COOH的化合物反应”的表达是指，使(a)(发生这样的反应的介质中存在的一种或多种化学相关形式的这样的实体)与(b)(发生这样的反应的介质中所存在的一种或多种化学相关形式的化合物R-COOH)反应。在这方面，如果这样的实体例如处于水性环境中，应当理解，化合物R-COOH处于这样的相同介质中，并且因此使该实体暴露于如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)种类的介质中，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义代表“水性”。在这些命名实例中选择了羧酸官能团；然而，这一选择并不旨在作为限制，而其仅是说明。应当理解，可以根据其他官能团提供类似的实例，包括但不限于羟基、碱性氮成员(如在胺中的那些)、以及在含有化合物的介质中根据已知的方式相互作用或转化的任何其他基团。此类相互作用和转化包括但不限于解离、缔合、互变异构、溶剂分解(包括水解)、溶剂化(包括水合)、质子化和去质子化。就此方面在本文中未进一步提供实例，这是因为这些在给定介质中的相互作用和转化对于任何本领域普通技术人员是已知的。

在本文中给出的任何式还旨在表示这些化合物的未标记形式以及同位素标记形式。除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的富集形式的原子替换外，同位素标记的化合物具有本文所给出的式描绘的结构。可以以超过天然丰度的形式掺入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯以及碘的同位素，如分别是²H(或化学符号D)、³H(或化学符号T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、以及¹²⁵I。此类同位素标记的化合物可以用于代谢研究(优选¹⁴C)、反应动力学研究(用，例如，²H或³H)、包括药物或者底物组织分布测定的检测或者成像工艺(如正电子发射断层成象(PET)或者单-光子发射计算断层成象(SPECT))、或者患者的放射性治疗中。特别地，¹⁸F或¹¹C标记的化合物可以特别优选地用于PET或SPECT的研究。此外，用较重的同位素如氘(即，²H或D)进行取代可以赋予由更好的代谢稳定性引起的某些治疗优势(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。本发明的同位素标记化合物通常可以通过进行以下方案或实例中披露的程序、以及以下所述通过容易获得的同位素标记试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

当涉及本文给出的任何式时，从指定变量的可能种类列表中进行的特定的部分的选择并不旨在将在其他地方出现的该变量的种类限定为相同选择。换言之，当变量出现不止一次时，除非另有说明，从指定列表中进行的种类选择独立于式中其他地方的相同变量的种类选择。

术语C_n-m烷基是指在链中具有总数N个碳成员的直链或者支链脂肪链，其满足n≤N≤m，同时m>n。

当相同数量的取代基分配给不同的基团时，对每个这样的基团的特定的单个取代基分配意指相对于对其余基团的特定的单个取代基分配独立地进行。作为说明，但不作为限制，如果基团Q和R中的每一个都可以是H或F，则对Q的H或F的选择独立于对R的H或F的选择进行，因此Q的赋值选择不决定或限制R的赋值选择，反之亦然，除非另有明确说明。在这方面的示例性权利要求叙述将读作“Q和R各自独立地是H或F”，或“Q和R各自独立地选自由H和F组成的组”。

除非另有说明，说明书和权利要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括两种单独的对映异构体及其外消旋混合物或其他混合物。立体化学的测定方法和立体异构体的分离方法在本领域中是众所周知的。

在另一实例中，通过参考已知形成两性离子的化合物，在本文中涵盖两性离子化合物，即使没有以其两性离子形式进行明确命名。如一种或多种两性离子及其同义词一种或多种两性离子化合物等术语是IUPAC认可的标准名称，这种名称是众所周知的，并且是定义的科学名称的标准集的一部分。在这方面，两性离子这个名称被生物学关联化学实体数据库(Chemical Entities of Biological Interest(ChEBI))的分子实体词典指定为名称标识CHEBI：27369。如通常所熟知，两性离子或两性离子化合物是具有相反符号的形式单位电荷的中性化合物。有时，这些化合物参考术语“内盐”。其他来源将这些化合物称为“偶极离子”，虽然后面的术语被另一些其他来源认为是误称。作为具体实例，氨基乙酸(即氨基酸甘氨酸)具有式H₂NCH₂COOH，并且在一些介质中(在这个情况下是在中性介质中)以两性离子⁺H₃NCH₂COO^-的形式存在。两性离子、两性离子化合物、内盐和偶极离子以这些术语的已知和充分确定含义落入本发明的范围内，在任何情形中本领域普通技术人员都应当如此理解。因为不必命名本领域普通技术人员会认识到的每一个实施例，因此本文中没有明确给出与本发明的化合物相关的两性离子化合物的结构。但是其是本发明实施例的一部分。在此方面，本文中没有提供进一步的实例，因为在给定介质中导致给定化合物的各种形式的相互作用和转化是本领域任何普通技术人员已知的。

通过关于取代基术语的第一实例，如果取代基S¹ _实例是S₁和S₂中的一个，并且取代基S² _实例是S₃和S₄中的一个，则这些分配是指根据以下选择给出的本发明的实施例：S¹ _实例是S₁并且S² _实例是S₃；S¹ _实例是S₁并且S² _实例是S₄；S¹ _实例是S₂并且S² _实例是S₃；S¹ _实例是S₂并且S² _实例是S₄；以及此类选择中每一个的等效物。为了简洁起见，本文相应地使用较短的术语“S¹ _实例是S₁和S₂中的一个，并且S² _实例是S₃和S₄中的一个”，但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫一实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。

此外，当将多于一种赋值给予任何成员或取代基时，本发明的实施例包含可以由所列举的独立采用的赋值及其等价赋值构成的各种组合。通过关于取代基术语的第二实例，如果本文描述取代基S_实例是S₁、S₂和S₃中的一个，则此列表是指本发明的实施例，其中S_实例是S₁；S_实例是S₂；S_实例是S₃；S_实例是S₁和S₂中的一个；S_实例是S₁和S₃中的一个；S_实例是S₂和S₃中的一个；S_实例是S₁、S₂和S₃中的一个；并且S_实例是这些选择中每一个的任何等效物。为了简洁起见，本文相应地使用较短的术语“S_实例是S₁、S₂和S₃中的一个”，但并非以限制的方式。在通用术语中所述的以上关于取代基术语的笫二实例旨在阐述各种在本文中所述的取代基赋值。

命名“C_i-C_j”或“C_i-j”，其中j>i，当本文中将其应用于一类取代基时，意指本发明实施例，其中从i至j(包括i和j)的每一种数目的碳成员的独立地实现。举例来说，术语C₁-C₃独立地是指具有一个碳成员(C₁)的实施例、具有两个碳成员(C₂)的实施例和具有三个碳成员(C₃)的实施例。

“药学上可接受的盐”旨在意指无毒的、生物学耐受的或以其他方式生物学上适于施用至受试者的由式(I)表示的化合物的酸或碱的盐。通常参见,S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts[药用盐]”,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66:1-19,和Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection,and Use[药用盐、特性、选择和使用手册],Stahl和Wermuth编辑,Wiley-VCH和VHCA,苏黎世,2002。优选的药学上可接受的盐是那些不具有过度毒性、刺激或变态反应的药理学有效且适于与患者组织接触的盐。

具有式(I)的化合物可以具有足够酸性的基团、足够碱性的基团或两者的官能团，并且因此与多种无机碱或有机碱、以及无机酸和有机酸反应，以形成药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、和扁桃酸盐。

具有式(I)的化合物可含有至少一个碱性氮，因此所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如，用无机酸处理游离碱，该无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或者用有机酸处理游离碱，该有机酸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)(如葡糖醛酸或者半乳糖醛酸)、α-羟基酸(如扁桃酸、柠檬酸或者酒石酸)、氨基酸(如天冬氨酸或者谷氨酸)、芳香酸(比如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或者肉桂酸)、磺酸(如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基磺酸)、酸(如本文作为实例给出的那些)的任何相容混合物、和被认为是等效物的任何其他酸及其混合物。

具有式(I)的化合物可含有羧酸部分，所需的药学上可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如，用无机或者有机碱处理游离酸，该碱如胺(伯、仲或者叔)、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱(如本文作为实例给出的那些)的任何相容的混合物、和根据此技术的普通水平技术人员的观点被认为是等效物或者可接受的替代品的任何其他碱及其混合物。合适的盐的示例性实例包括衍生自氨基酸(如甘氨酸和精氨酸)、氨、碳酸盐、碳酸氢盐、伯胺、仲胺和叔胺、以及环胺(如苄胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、N-甲基-葡糖胺和氨丁三醇)的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

本发明的化合物，包括本发明的它们的药学上可接受的盐，无论是单独的还是组合的，(统称为“活性剂(active agent)”或“活性剂(active agents)”)在本发明的方法中可用作CSNK1D-调节剂。此类用于调节CSNK1D的方法包括使用治疗有效量的至少一种本发明的化学实体。

在一些实施例中，CSNK1D调节剂是抑制剂并且用于被诊断患有或患有与蛋白激酶CSNK1D活性相关的疾病、障碍或病症(如本文所述的那些)的受试者。症状或疾病状态旨在包括在“疾病、障碍或病症”的范围内。

因此，本发明涉及使用本文所述的活性剂治疗被诊断患有或患有与蛋白激酶CSNK1D活性相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。如本文所用的术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”旨在是指为了通过调节蛋白激酶CSNK1D活性实现治疗或预防益处而将本发明的活性剂或组合物施用于受试者。治疗包括逆转、改善、缓解、抑制与CSNK1D调节相关的疾病、障碍或病症或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状的进展、减轻其严重性或对其进行预防。术语“受试者”是指需要此种治疗的哺乳动物患者，如人。

术语“组合物”是指包括治疗有效量的指定成分的产品，以及任何直接或间接由指定量的指定成分的组合产生的产品。

术语“CSNK1D抑制剂”旨在涵盖与蛋白激酶CSNK1D相互作用以显着降低或消除其催化活性，从而增加其底物浓度的化合物。术语“CSNK1D-调节的”用于是指受蛋白激酶CSNK1D活性调节影响的情况，包括受CSNK1D活性抑制影响的情况。本披露涉及通过向有需要的受试者施用治疗有效量的蛋白激酶CSNK1D调节剂来治疗、改善和/或预防神经退行性疾病和/或障碍、精神障碍和癌症的方法。

术语“调节剂”包括抑制剂和激活剂，其中“抑制剂”是指降低、预防、灭活、脱敏或下调CSNK1D表达或活性的化合物，并且“激活剂”是增加、激活、促进、敏化或上调CSNK1D表达或活性的化合物。

如本文所用，除非另有说明，否则术语“影响(affect)”或“受影响(affected)”(当提及受CSNK1D的抑制的影响的疾病、病症或障碍时)包括所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或表现的频率和/或严重性的降低；和/或包括预防所述疾病、病症或障碍的一种或多种症状或表现的发展或者该疾病、病症、或障碍的发展。

在根据本发明的治疗方法中，将治疗有效量的至少一种根据本发明的活性剂施用于患有或诊断为具有此类疾病、障碍或病症的受试者。“治疗有效量”意指在需要这样的治疗的受试者中对于指定的疾病、障碍或病症通常足以引起所需的治疗或预防益处的量或剂量。本发明的活性剂的有效量或剂量可以通过常规方法确定，如建模、剂量递增研究或临床试验，并且考虑常规因素，例如施用或药物递送的模式或途径，活性剂的药代动力学，疾病、障碍或病症的严重程度和过程，受试者的先前或正在进行的治疗，受试者的健康状况和对药物的响应，以及治疗医师的判断。对于70-kg的人，合适剂量的示例性范围是从约1至1000mg/天(单剂量或多剂量单位)(例如，BID、TID、QID或按形式要求)。例如，合适的剂量为从约100至300mg/天(单剂量或多剂量单位)。

一旦受试者的疾病、障碍或病症出现改善，可调整剂量，用于预防性或维持性治疗。例如，随着症状变化，施用的剂量或频率或两者可以减少至维持所需的治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已经被减轻到适当的水平，治疗可以停止。然而，在有任何症状复发时，受试者可能需要长期的间歇治疗。

此外，设想本发明的化合物单独使用、与一种或多种本发明的其他化合物组合使用、或与另外的活性成分组合使用以治疗下文论述的病症。另外的活性成分可以与至少一种本发明的化合物、本发明的活性剂单独共同施用或与这样的活性剂一起包含在根据本发明的药物组合物中。在示例性实施例中，另外的活性成分是已知或发现有效治疗与蛋白激酶CSNK1D调节相关的病症、障碍或疾病的那些，如另一种蛋白激酶CSNK1D抑制剂或对与特定病症、障碍或疾病相关的另一种靶标具有活性的化合物。该组合可以用于增强疗效(例如，通过将化合物包括在组合中增强根据本发明的活性剂的效力或有效性)，减少一种或多种副作用，或减少根据本发明的活性剂的所需剂量。

当涉及抑制靶标时，“有效量”意指足以影响蛋白激酶CSNK1D调节的量。

设想本发明的活性剂单独或与一种或多种另外的活性成分组合使用以配制本发明的药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种根据本发明的活性剂。

通常用于药物组合物中的药学上可接受的赋形剂是无毒的、生物学耐受的以及以其他方式生物学上适于施用至受试者的物质(如惰性物质)，将其添加到药理学组合物中，或者以其他方式用作媒介物、载体或稀释剂以促进试剂的施用并且与之相容。此类赋形剂的实例包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

含有一个或多个活性剂剂量单位的药物组合物的递送形式可以使用药学上可接受的赋形剂和本领域普通技术人员已知或可以获得的混配技术制备。在本发明方法中，组合物可以通过合适的递送途径施用，例如口服、肠胃外、直肠、局部或经眼途径或者通过吸入施用。

制剂可以为片剂、胶囊、小袋、糖锭、粉剂、粒剂、锭剂、重构粉剂、液体制剂或栓剂的形式。组合物可以配制用于多种施用途径中的任一种，如静脉输注、局部施用或口服施用。优选地，组合物可以配制用于口服施用。

对于口服施用，本发明的活性剂可以以片剂或胶囊的形式提供，或者以溶液、乳液或混悬液的形式提供。为了制备口服组合物，可以配制活性剂以产生例如对于70-kg人的剂量，合适剂量的示例性范围是从约1至1000mg/天(单剂量或多剂量单位)。优选地，合适的剂量为从约100至300mg/天(单剂量或多剂量单位)。

口服片剂可包括与相容的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。示例性液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是示例性崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶。润滑剂(如果存在的话)可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可用如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料进行包衣，以延缓在胃肠道中的吸收，或可用肠溶包衣进行包衣。

口服施用胶囊包括硬明胶和软明胶或(羟丙基)甲基纤维素胶囊。为制备硬明胶胶囊，可将活性成分与固体、半固体或液体稀释剂混合。用于口服施用的液体可以呈混悬液、溶液、乳液或糖浆的形式，或可以被冻干或在使用前以用水或其他合适的媒介物重构的干燥产品的形式呈现。这样的液体组合物可以任选含有：药学上可接受的赋形剂，如悬浮剂(例如，山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶等)；非水性媒介物，例如油(例如，杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，如卵磷脂；以及调味剂和着色剂(如果需要)。

本发明的活性剂还可以通过非口服途径施用。例如，可将组合物配制成栓剂、灌肠剂或泡沫剂用于直肠施用。对于肠胃外施用，包括静脉内、肌内、腹膜内或皮下途径，可以将本发明的试剂提供在缓沖至适当pH和等渗性的无菌水溶液或混悬液中或者提供在肠胃外可接受的油中。合适的水性媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。此类形式可以以单位剂量形式(如安瓿或一次性注射装置)、以多剂量形式(如从中可取出合适的剂量的小瓶)、或以可用于制备可注射配制品的固体形式或预浓缩物存在。与药用载体经从几分钟至几天范围内的时间段混合的示例性输注剂量在从约1至1000μg/kg/分钟范围内的试剂。

对于局部施用，试剂可以在约0.01％至约20％、优选0.1％至10％(药物比媒介物)的浓度与药用载体混合。本发明的试剂的另一种施用模式可利用贴剂配制品来影响透皮递送。

可替代地，在本发明的方法中，活性剂可以经鼻或口服途径(例如以还含有适合载体的喷雾配制品形式)吸入施用。

在另一个实施例中，本发明涉及治疗患有或诊断患有与CSNK1D调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要此种治疗的受试者施用治疗有效量的活性剂。

具有式(I)的化合物可用于治疗、改善和/或预防受CSNK1D抑制影响的疾病、病症或障碍的方法。此类方法包括向需要此类治疗、改善和/或预防的受试者(包括动物、哺乳动物和人)施用治疗有效量的具有式(I)的化合物，或其对映异构体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐。

特别地，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于治疗、改善和/或预防神经退行性疾病和/或障碍、精神障碍和癌症。更具体地，具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体可用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所定义的具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂合物或立体异构体来治疗、改善和/或预防情绪或精神障碍、神经退行性疾病、肿瘤适应症、成瘾或物质滥用适应症、代谢适应症和疼痛。

情绪/精神障碍包括：1型两极型忧郁症、2型两极型忧郁症、季节性情感障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑障碍、心境恶劣、强迫症、精神分裂症、分裂情感障碍、混合发作躁郁症、重度抑郁症、经前焦虑症、时差综合征、睡眠状态提前综合征、睡眠时相推迟综合症、非24小时睡眠-觉醒时相障碍和不规则睡眠-觉醒节律障碍。

神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、额颞叶痴呆、唐氏综合症、进行性核上性麻痹、关岛帕金森痴呆综合症和皮克病。

肿瘤适应症包括：胃肠、乳腺、肾脏、皮肤、血液、结直肠、胰腺、前列腺、卵巢、膀胱、肝脏和头/颈。

涉及化学品(如可卡因、鸦片制剂、烟草、酒精、安非他命、吸入剂和苯环己哌啶)的成瘾和物质滥用适应症、冲动控制障碍(如间歇性爆发障碍、盗窃癖、纵火癖和赌博)和行为障碍(如食物、性、购物、切割、锻炼和寻痛)。

代谢性疾病包括：1型糖尿病、特发性、2型糖尿病、B细胞功能遗传缺陷、胰岛素作用遗传缺陷(如A型胰岛素抗性、矮怪病、Rabson-Mendahall综合征和脂肪萎缩性糖尿病)、胰腺外分泌疾病(如胰腺炎、瘤形成、外伤、囊性纤维化、血色素沉着症和纤维结石性胰腺病(fibrocalculous pancreatopathy))、内分泌病(如肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进症、生长抑素瘤和醛固酮瘤)、药物/化学品引起的(如吡甲硝苯脲(Vacor)、戊烷脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、利尿剂、狄兰汀和α-干扰素)、感染(如先天性风疹和巨细胞病毒)不常见的形式(如“僵人”综合征和抗胰岛素受体抗体)、遗传综合症(如唐氏综合症、克氏综合症、特纳综合症、沃尔弗拉姆综合症、弗里德赖希共济失调、亨廷顿氏舞蹈病、劳蒙毕综合征、强直性肌营养不良、卟啉症和普拉德-威利综合征)和妊娠糖尿病。

疼痛包括伤害性疼痛(如关节炎、机械性背痛和手术后疼痛)、炎症性疼痛(如痛风和类风湿性关节炎)、神经性疼痛(如神经病、神经根痛和三叉神经痛)和功能性疼痛(如纤维肌痛和肠易激综合症)。

本发明的其他实施例提供了一种用于调节蛋白激酶CSNK1D活性的方法，该方法包括当此类受体在受试者体内时，包括将蛋白激酶CSNK1D暴露于治疗有效量的至少一种选自本发明化合物的化合物。

本发明的实施例是具有式(I)的化合物，

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

或5-甲基吡啶-2-胺；

(e)选自由以下组成的组的稠合杂芳基：噻吩并[3,2-b]吡啶基；任选地被卤素、C_1-3烷基、或NH₂取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基；1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基；任选地被一个、两个或三个成员取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，这些成员各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、和CN；吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基；任选地被C_1-3烷基取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基；任选地被C_1-3烷基取代的1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；任选地被C_1-3烷基取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基；任选地被一个、两个或三个成员取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基，这些成员各自独立地选自由以下组成的组：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、和环丙基；2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；2-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基；或任选地被C_1-3烷基取代的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；以及

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另外的实施例是具有式(I-1)的化合物，

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

R²选自由以下组成的组：

(e)选自由以下组成的组的稠合杂芳基：

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

R^a选自由以下组成的组：H、C_1-3卤代烷基、CH₂OH、(C＝O)-NHCH₃、NH₂、NH-(C＝O)C_1-3烷基、NH-(C＝O)C_1-3卤代烷基、NH-(C＝O)环丙基、NH-(C＝O)环丙基，其中环丙基被一个或两个卤素、NH-(C＝O)苯基和OC_1-3烷基取代；

R^b是H、卤素或OCH₃；

R^c是H、C_1-3卤代烷基或CN；

R^d独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C_1-3烷基和环烷基；

R^e选自由以下组成的组：H、卤素和C_1-3烷基；

R^f独立地选自由以下组成的组：H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、环丙基、环丁基，并且两个R^f成员一起形成环丙基；

R^g是H或C_1-3烷基；

R^h独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C_1-3烷基、CH₂OCH₃、和C_1-3卤代烷基；

X选自由以下组成的组：CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R¹是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R¹是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R¹是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R¹是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R¹是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R²是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R²是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R²是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R²是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R²是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R³-R⁴是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R³-R⁴是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R³-R⁴是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R³-R⁴是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中R³-R⁴是

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中m是1。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中m是2。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中m是3。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中m是4。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中n是1。本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中n是2。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其中n是3。

本发明的另一个实施例是如下表1中所示的化合物。

表1.

本发明的另一个实施例是选自由以下组成的组的化合物：

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；以及

(4aS,5aS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其具有式(IA)：

其中

R¹选自由以下组成的组：4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基、3,5-二氟吡啶-2-基、

R²选自由以下组成的组：

以及

R^h独立地选自由以下组成的组：H、F、OH、CH₃、CD₃、CH₂F、CD₂F、CH₂OCH₃、CH₂OCD₃、CD₂OCD₃、CH₂CH₂OCH₃、CH₂OCHF₂、CH₂OCF₃、CN、和

n是1、2或3；以及

p是0或1。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其具有式(IB)：

其中

R¹选自由以下组成的组：

4-氯苯基、4-氟苯基、4-氯-3-氟-苯基、5-氟吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、5-氟吡啶-3-基、3,5-二氟吡啶-2-基、3,5-二氟吡啶-4-基、5-氟-6-甲基-2-吡啶基、6-甲氧基吡啶-2-基和5-氯-6-甲基吡啶-2-基；

R²选自由以下组成的组：

R^f独立地选自由以下组成的组：H、D、OH、CH₃、CD₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂F、CF₃、OCH₃、环丙基、环丁基，并且两个R^f成员一起形成环丙基，其中环丙基任选地被两个F成员取代；以及

m是1、2、3或4。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其具有式(IC)：

其中

R¹选自由以下组成的组：4-氟苯基、5-氟吡啶-2-基和3,5-二氟吡啶-2-基；

R²选自由以下组成的组：

R^g独立地选自由以下组成的组：H、F和CH₃；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；以及

n是1或2。

本发明的另外的实施例是具有式(I)的化合物，其具有式(ID)：

其中

Y是CH或N；并且

Z选自由以下组成的组：

并且

如本文所用，术语“本发明的化合物”包括式(I)涵盖的所有化合物，如体现在式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID)或其组合中的物质。

本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含：

(A)治疗有效量的至少一种化合物，其选自具有式(I)的化合物

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

或5-甲基吡啶-2-胺；

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；

以及(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种表1中的化合物，以及表1化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，表1化合物的药学上可接受的前药，以及表1的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(IA)的化合物，以及具有式(IA)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，具有式(IA)的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(IA)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(IB)的化合物，以及具有式(IB)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，具有式(IB)的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(IB)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(IC)的化合物，以及具有式(IC)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，具有式(IC)的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(IC)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另外的实施例是药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种具有式(ID)的化合物，以及具有式(ID)的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物，具有式(ID)的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(ID)的药学活性代谢物；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。

具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的对映异构体和非对映异构体也在本发明的范围内。具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物也在本发明的范围内。具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的药学上可接受的前药，以及具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的药学活性代谢物也在本发明的范围内。

具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的同位素变体也在本发明的范围内，例如具有式(I)的氘代化合物。具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的盐、N-氧化物或溶剂化物也在本发明的范围内。具有式(I)(式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的同位素变体的药学上可接受的前药，以及具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的同位素变体的药学活性代谢物也在本发明的范围内。

本发明的另外的实施例是治疗患有或被诊断患有由蛋白激酶CSNK1D活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式(I)的化合物的化合物：

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

或5-甲基吡啶-2-胺；

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

以及向对其有需要的受试者施用其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体。

本发明的另外的实施例是治疗患有或被诊断患有由蛋白激酶CSNK1D受体活性介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种选自具有式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物，具有(式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的对映异构体和非对映异构体，具有式(I)(式(I)(以及式(I-1)、式(IA)、式(IB)、式(IC)和式(ID))的化合物的同位素变体，以及所有前述物质的药学上可接受的盐。

现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本发明方法的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，该合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明，否则变量如上文参考式(I)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。

本文使用的缩写和首字母缩略词包括以下：

表2：

制备实例

现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本发明方法的示例性化合物。

方案1

根据方案1，可商购或可合成获得的5-(甲氧基羰基)哌啶-2-甲酸是从5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸开始、通过用氢化催化剂如钯碳(Pd/C)等在合适的溶剂混合物如冰乙酸(AcOH)/甲醇(MeOH)等中，在2MPa的氢气(H₂)下制备的。

方案2

根据方案2，1-叔丁基2-甲基5-亚甲基哌啶-1,2-二甲酸酯是在合适的强碱如KHMDS存在下，在溶剂如甲苯中在1-叔丁基2-甲基5-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯与甲基三苯基溴化鏻之间的维蒂希(Wittig)反应中制备的。

方案3

根据方案3，4,4-双(甲基-d₃)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯是由(S)-二叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯通过用强碱如LiHMDS等去质子化、随后在合适的溶剂如THF等中用CD₃I处理制备的。4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯是由4,4-双(甲基-d₃)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯使用还原剂如BH₃·THF等，在合适的溶剂如THF等中制备的。4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-2-甲酸盐酸盐是使用本领域技术人员已知的条件通过酸介导的4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-1,2-二甲酸二叔丁酯脱保护制备的。

方案4

根据方案4，6-(羟甲基)哌啶-2-酮与苯甲醛在酸催化剂如TsOH等存在下，在合适的溶剂如甲苯等中反应以提供3-苯基四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮。3-苯基四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮使用强碱如LDA等去质子化，然后用CD₃I在合适的溶剂如THF等中处理以提供3-苯基-6-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮。3-苯基-6-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮使用强碱如LDA等去质子化，然后用烷基化剂如CD₃I在合适的溶剂如THF等中处理以提供3-苯基-6,6-双-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮。3-苯基-6,6-双-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮使用酸性脱保护条件(如TFA/CH₂Cl)脱保护以提供6-(羟甲基)-3,3-双(甲基-d₃)哌啶-2-酮。6-(羟甲基)-3,3-双(甲基-d₃)哌啶-2-酮使用合适的还原剂如LiAlH₄等在溶剂如THF等中在范围从0℃至65℃的温度下还原，以提供(5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-基)甲醇。(5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-基)甲醇与CbzCl在碱如K₂CO₃等存在下，在合适的溶剂或溶剂混合物如THF/H₂O等中反应以提供2-(羟甲基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-1-甲酸苄酯。2-(羟甲基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-1-甲酸苄酯的氧化是使用氧化剂如CrO₃/H₂SO₄等，在合适的溶剂如水等中实现的以提供1-((苄氧基)羰基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸。1-((苄氧基)羰基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸的氢化是使用合适的钯催化剂如10％Pd/C等；在溶剂如EtOAc、MeOH等中；在H₂(15psi)下实现的以得到5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸。

方案5

根据方案5，(S)-1-叔丁基2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯与三氟甲基三甲基硅烷(称为鲁珀特-普拉卡什(Ruppert-Prakash)试剂，TMSCF₃)、碘化钠在合适的溶剂如THF等中，在范围从室温至70℃的温度下反应持续12至16小时的时间段，以提供(6S)-5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯。(6S)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸盐酸盐是由(6S)-5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯分两步制备的。在第一步中，(6S)-5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯使用合适的碱如氢氧化锂一水合物、水性氢氧化钠(NaOH)等，在合适的溶剂如EtOH、水或其混合物中；在60℃至80℃的温度下皂化持续1-6h的时间段，以提供(6S)-5-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸。(6S)-5-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸用酸如TFA、HCl等；在合适的溶剂如DCM等中，在室温下脱保护，以提供(6S)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸。

以类似的方式，1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸是由1-叔丁基2-甲基5-亚甲基哌啶-1,2-二甲酸；使用上述方法制备的。

方案6

根据方案6，2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸甲酯的S_N2烷基化；使用碱如K₂CO₃、Cs₂CO₃、氢化钠(NaH)等；有或没有添加剂，如KI；合适的溶剂，如ACN、THF、DMF、DCM、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等；持续4-16h的时间段；得到2-(苄基(丙-2-炔-1-基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯。2-(苄基(丙-2-炔-1-基)氨基)-3-羟基丙酸甲酯使用催化剂如Ag₂CO₃等在合适的溶剂如甲苯等中环化得到4-苄基-6-亚甲基吗啉-3-甲酸甲酯。4-苄基-6-亚甲基吗啉-3-甲酸甲酯的二氟环丙烷化(difluorocylopronanation)是用三氟甲基三甲基硅烷，使用先前描述的方法实现的以得到7-苄基-1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯。7-苄基-1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯的氢解是使用先前描述的方法实现的，以得到1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯。使用先前描述的条件皂化1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸甲酯得到1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸。

方案7

根据方案7，1-((苄氧基)羰基)-4,4-二甲基哌啶-2-甲酸是从4,4-二甲基环己烷-1-酮开始制备的。4,4-二甲基环己烷-1-酮肟是由4,4-二甲基环己烷-1-酮通过以下方式制备的：在合适的碱如碳酸钠(Na₂CO₃)等存在下，在合适的溶剂混合物(如乙醇(EtOH)和水(H₂O))中，在100℃温度下用盐酸羟胺处理。3,3-二氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮是通过4,4-二甲基环己烷-1-酮肟使用亲电子试剂如五氯化磷(PCl₅)等在溶剂如二甲苯等中在范围从35℃至90℃的温度下进行扩环制备的。3-氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮是通过使用氢化催化剂如钯碳(Pd/C)等，在溶剂如冰乙酸(AcOH)等中，在50psi氢气(H₂)的气氛下还原3,3-二氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮制备的。具有式(III)的化合物(其中PG是CBz保护基团)是由3-氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮使用无机碱如八水氢氧化钡等在合适的溶剂如H₂O等中，在115℃的温度下制备的，随后用保护剂如氯甲酸苄酯(CbzCl)在合适的溶剂如THF等中在室温下处理。

方案8

根据方案8，具有式(V)的氨基酸(其中R³和R⁴是如权利要求1中所定义的)是由可商购的受保护的具有式(IV)的氨基酸(包括具有式(III)的化合物)(其中PG是合适的氮保护基团，如叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧基羰基(Cbz)、苄基(Bn)等)使用本领域技术人员已知的适合去除特定保护基团的条件，如TFA、Pd/C和氢等；在没有共溶剂的情况下或在合适的溶剂如二氯甲烷(DCM)、甲醇(MeOH)、乙酸乙酯(EtOAc)等中制备的。

方案9

根据方案9，具有式(VII)的化合物是由具有式(VI)的化合物制备的，其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基芳基、杂芳基、烷基或环烷基。例如，使可商购或可合成获得的具有式(VI)的化合物(其中R¹是合适取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基)经受Bestmann-Ohira条件(使用炔基化试剂如(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯等，在合适的碱如碳酸钾等存在下，在质子溶剂如甲醇等中)。在替代方法中，从4-溴噻唑分两步制备具有式(VII)的化合物，其中R¹是噻唑。在第一步中，使用钯催化剂如Pd(PPh₃)₂Cl₂等，在助催化剂如碘化铜(I)等存在下，在碱性溶剂如三乙胺等中，在85℃的温度下，使用常规加热或微波反应器，在4-溴噻唑与(三甲基甲硅烷基)乙炔之间的Sonogashira偶联提供4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑。使用本领域技术人员已知的方法，例如使用氟化物源如TBAF等，在溶剂如THF等中实现TMS保护基团的脱保护，以提供具有式(VII)的化合物，其中R¹是噻唑。

方案10

根据方案10，具有式(IX)的吡唑化合物(其中R¹是合适取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基，并且R³和R⁴是如权利要求1中所定义的)是由可商购的或可合成获得的适当取代的环状、桥接或稠合的具有式(V)的氨基酸化合物制备的。具有式(VIII)的化合物是由具有式(V)的化合物通过亚硝基源如亚硝酸钠等，在酸性溶剂如盐酸水溶液等中制备的，随后用脱水试剂如三氟乙酸酐(TFAA)等，在合适的溶剂如乙腈(ACN)等中脱水。具有式(IX)的化合物是通过具有式(VIII)的化合物与具有式(VII)的化合物(其中R¹是合适取代的芳基、杂芳基、烷基或环烷基)之间的[3+2]环加成在合适的溶剂如甲苯、均三甲苯、二苯醚等中；在150℃与210℃之间的温度下；使用常规加热或微波反应器制备的，其中R³和R⁴是如权利要求1中所定义的。

方案11

根据方案11，使具有式(VIII)的化合物(其中R³和R⁴一起形成

其中R^f是CH₃，并且m是2)在环加成反应中与丙炔酸乙酯反应(使用先前描述的方法)以提供6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯。将6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯使用还原剂如硼氢化锂等，用质子性添加剂如甲醇等，在溶剂如THF等中还原以提供(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇。将(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇用氧化剂如二氧化锰等，在合适的溶剂如氯仿等中，在60℃的温度下氧化，以提供6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛。使6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛与1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(TosMIC)在碱如碳酸钾等存在下；在合适的溶剂如甲醇等中；在80℃的温度下反应以提供具有式(IX)的化合物，其中R¹是噁唑-5-基，R³和R⁴一起形成

其中R^f是CH₃，并且m是2。

方案12

根据方案12，2-甲基丙烷-1,1-d₂-1,2-二醇是由2-羟基-2-甲基丙酸甲酯还原制备的(使用还原剂如氘化铝锂等，在溶剂如THF等中，在范围从0℃至室温的温度下)。2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂ 4-甲基苯磺酸酯是由使用亲电子试剂如甲苯磺酰氯(TsCl)等，有机碱如三乙胺(NEt₃)等，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)等，在溶剂如DCM等中，在RT℃的温度下处理2-甲基丙烷-1,1-d₂-1,2-二醇持续16h的时间段制备的。

方案13

根据方案13，将苯甲醇用烷基化剂如2-溴乙酸甲酯、无机碱如NaH等在合适的溶剂如THF等中，在约0℃的温度下烷基化持续0.5h至18h的时间段以提供2-(苄氧基)乙酸甲酯。使2-(苄氧基)乙酸甲酯在格氏加成反应中与甲基-d₃-碘化镁在合适的溶剂如THF等中，在范围从0℃至rt℃的温度下反应持续16h的时间段，以提供2-((苄氧基)甲基)丙烷-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇。苄基保护基团的脱保护是使用氢化催化剂如钯碳(Pd/C)等，在溶剂如EtOAc等中，在氢气(H₂)气氛(50psi)下，在50℃的温度下，持续16h的时间段实现的，以提供2-(甲基-d₃)丙烷-3,3,3-d₃-1,2-二醇。2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃ 4-甲基苯磺酸酯是由2-(甲基-d₃)丙烷-3,3,3-d₃-1,2-二醇使用先前描述的方法制备的。

方案14

根据方案14，具有式(XIIIa)的化合物是由可商购或可合成获得的具有式(XII)的化合物(其中R¹是被一个或两个各自独立地选自卤素和OC_1-3烷基的成员取代的吡啶基)使用格氏试剂如甲基溴化镁、甲基碘化镁等；在合适的溶剂如THF等中；在范围从-70℃至室温的温度下制备的。

具有式(XIIIb)的化合物是由可商购或可合成获得的具有式(XII)的化合物(其中R¹是被一个或两个卤素成员取代的吡啶基)分两步制备的。在第一步中，使用酸性催化剂(如硫酸等)在水溶液中在110℃的温度下实现腈的水解以提供酸。在第二步中，使用甲基化试剂如(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷等，在溶剂如甲苯等中，用质子助溶剂如甲醇等制备具有式(XIIIb)的化合物。

具有式(XIV)的化合物是由具有式(XIIIa)或(XIIIb)的化合物；碳酸二甲酯或乙酸乙酯；合适的碱如叔戊氧基钾、氢化钠等之间的克莱森缩合在范围从-10℃至50℃温度下制备的。具有式(XV)的吡唑啉酮化合物是由具有式(XIV)的化合物，使用可商购的肼源如水合肼等，在溶剂如乙酸等中，在80℃的温度下制备的。

方案15

根据方案15，具有式(XVII)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基，n是1或2，R^g是H或C_1-3烷基，并且X是CH₂、CH(CH₃)或CH₂CH₂)是通过使用本领域的技术人员已知的方法用具有式(XVI)的化合物(或3,3-双(氯甲基)氧杂环丁烷)烷基化具有式(XV)的化合物制备的。例如，使具有式(XV)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)与具有式(XVI)的烷基亲电体化合物(其中HAL独立地是Cl和Br，n是1或2，R^g是H或C_1-3烷基，且X是CH₂、CH(CH₃)或CH₂CH₂)用合适的碱如K₂CO₃、Cs₂CO₃、氢化钠(NaH)等；有或没有添加剂，如KI；合适的溶剂，如ACN、THF、DMF、DCM、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等；在范围从室温至180℃的温度下；持续4-16h的时间段；使用常规加热或微波加热反应，以提供具有式(XVII)的化合物。以类似的方式，使3,3-双(氯甲基)氧杂环丁烷与5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮反应以提供2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[氧杂环丁烷-3,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

类似地，使顺式-1,2-双(溴甲基)环丙烷(可商购或使用本领域技术人员已知的方法从3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮合成)与5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮使用如先前描述的方法反应以提供2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙烯并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

具有式(XVII)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基，n是1或2，且R^g是如权利要求1中所定义的)是通过具有式(XVIa)的化合物(通过合适取代的可合成获得或可商购的丙二醇与TosCl或MsCl在碱如三乙胺等存在下在合适的溶剂如DCM等中的反应制备)(其中Z是甲基或对甲苯基且R^g是如权利要求中所定义的)与具有式(XV)的化合物在碱如Cs₂CO₃等存在下；在溶剂如DMF等中；在范围从50℃-70℃的温度下反应制备的。

方案16

根据方案16，使具有式(VII)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)与2-重氮基乙酸乙酯在高沸点溶剂如甲苯中，在105℃的温度下，使用微波或常规加热反应，以得到具有式(XIX)的吡唑化合物。可替代地，具有式(XIX)的吡唑化合物分两步由可商购或可合成获得的具有式(XIIIa)的化合物(其中R¹是如权利要求中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)制备。在第一步中，将具有式(XIIIa)的化合物与草酸二乙酯、合适的碱如叔丁醇钠(NaOtBu)等在合适的溶剂如乙醇(EtOH)中在室温下缩合，得到具有式(XVIII)的化合物。具有式(XIX)的吡唑化合物是通过具有式(XVIII)的化合物与肼在溶剂如乙酸等中在室温下反应来制备的。

方案17

根据方案17，将具有式(XIX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)还原为具有式(XX)的化合物(使用本领域技术人员已知的合适的还原剂如LiAlH₄、氘化铝锂、DIBAL-H、BH₃·THF、NaBH₄等；在合适的溶剂(如THF、甲苯、MeOH等)中，在范围从0℃至室温的温度下)。具有式(XX)的化合物用甲硅烷基保护基团(如叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)、三甲基甲硅烷基(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)和三异丙基甲硅烷基(TIPS)醚，优选TBDPS)保护。例如使具有式(XX)的化合物与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBDMSCl)；合适的碱如咪唑、三乙胺、DMAP等；在合适的溶剂如DCM、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)等中；反应持续约2h的时间段，得到具有式(XXI)的化合物，其中PG是TBDMS。

方案18

根据方案18，将具有式(XX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用具有式(XXII)的α卤代酮化合物(其中HAL是Br，并且R^f是C_1-3烷基或C_3-6环烷基)；用合适的碱如K₂CO₃、Cs₂CO₃等；合适的溶剂如ACN、THF、DMF、DCM等；在室温下；烷基化持续4-16h的时间段以提供具有式(XXIV)的化合物。使用本领域技术人员已知的合适还原剂如LiAlH₄、DIBAL-H、BH₃.THF、或NaBH₄，在合适的溶剂如THF、甲苯或MeOH等中实现具有式(XXIV)的化合物的还原以提供具有式(XXV)的化合物。

将具有式(XX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用具有式(XXIII)的环氧乙烷化合物(其中每个R^f独立地是H和C_1-3烷基)使用先前描述的烷基化条件烷基化以提供具有式(XXV)的化合物，其中每个R^f独立地是H或C_1-3烷基。

在酸性或碱性条件下使用H₂SO₄、H₃PO₄、ZnCl₂、KOH和TsCl的组合、KOtBu和MsCl的组合等；任选地在溶剂如甲苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷等中；在从90℃至120℃的温度下环化具有式(XXV)的化合物持续6至18h的时间段提供具有式(XXVI)的化合物，其中每个R^f独立地是H、C_1-3烷基、C_3-6环烷基，并且m是1、2或3。

方案19

根据方案19，使具有式(XXI)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基，并且PG是TBDMS)与2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂ 4-甲基苯磺酸酯或2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃ 4-甲基苯磺酸酯使用本领域技术人员已知的烷基化条件进行反应。例如，用2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂ 4-甲基苯磺酸酯或2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃ 4-甲基苯磺酸酯烷基化具有式(XXI)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基，并且PG是TBDMS)(利用合适的无机碱如Cs₂CO₃等；碘化钾(KI)等；在合适的溶剂如二甲基乙酰胺(DMA)等中；在120℃的温度下，在微波辐射下持续0.5h的时间段)得到具有式(XXV)的化合物，其中每个R^f独立地是H、D、CH₃和CD₃，并且m是1、2、3或4。

使具有式(XXI)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基，并且PG是TBDMS)与具有式(XXIII)的环氧乙烷化合物(其中每个R^f独立地是H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基)使用先前描述的烷基化条件进行反应以提供具有式(XXV)的化合物，其中每个R^f独立地是H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基。

将具有式(XXI)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用具有式(XXIIa)的α卤代酮化合物(其中HAL是Br，R^f是C_1-3烷基，并且R^g是H或CH₃)使用本领域技术人员已知的或先前描述的条件进行烷基化，以提供具有式(XXVa)的化合物。由具有式(XXVa)的化合物分两步制备具有式(XXV)的化合物，其中m是1、2、3或4，且每个R^f独立地是H或C_1-3烷基。在第一步中，使具有式(XXVa)的化合物与三甲基(三氟甲基)硅烷或烷基锂或格氏试剂如MeLi、MeMgBr等；在合适的溶剂如THF、DCM等中；在-70℃至室温下；在亲核加成反应中反应持续3h至16h的时间段。随后使用四正丁基氟化铵(TBAF)在合适的溶剂如THF等中；在室温下持续1h的时间段实现甲硅烷基保护基团的脱保护，得到具有式(XXV)的化合物。使用先前描述的方法将具有式(XXV)的化合物环化成具有式(XXVI)的化合物。

将具有式(XXI)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷使用先前描述的条件烷基化并环化。例如，具有式(XXI)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)与2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷；合适的碱如Cs₂CO₃等；在合适的溶剂如DMF等中；在范围从50℃的温度下使用常规加热反应2小时；随后在120℃下微波照射反应10分钟；提供具有式(XXVIa)的化合物，其中m是2，且R^f独立地是C_1-3烷基和OH。

方案20

根据方案20，使(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲醇(可商购或通过1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙烷甲酸甲酯的酯还原制备)在光延(Mitsunobu)反应中与具有式(XIX)的化合物(其中R¹是5-氟吡啶-2-基)使用偶联剂如DIAD等、添加剂如PPh₃等，在合适的溶剂如THF等中反应以得到1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯。1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的酯还原是使用本领域技术人员已知的方法如LiAlH₄；在合适的溶剂如THF等中；在范围从0℃至室温的温度下实现的以得到(1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。使用TBAF/THF实现甲硅烷基保护基团的脱保护以得到1-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇。使用试剂如TsCl，在碱如KOH的存在下，在合适的溶剂如二噁烷中，在100℃的温度下脱水环化1-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇得到2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]。

方案21

根据方案21，使1-肼基-2-甲基丙-2-醇(可商购或使用本领域技术人员已知的方法通过2,2-二甲基环氧乙烷与水合肼之间的反应制备)与3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸甲酯使用先前描述的方法缩合以提供3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-醇。具有式(XVII)的化合物(其中X是键，R^g是CH₃，且n是2)是通过脱水环化3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-醇制备的(使用脱水试剂如纯的多磷酸，在120℃的温度下)。

方案22

根据方案22，将具有式(XIX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用具有式(XXIIa)的α卤代酮化合物(其中HAL是Br，R^f是C_1-3烷基，并且R^g是H或CH₃)使用本领域技术人员已知的或先前描述的条件进行烷基化，以提供具有式(XXIX)的化合物。

将具有式(XIX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用具有式(XXIII)的环氧乙烷化合物(其中每个R^f独立地是H、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基)使用先前描述的烷基化条件进行烷基化以提供具有式(XXX)的化合物。

将具有式(XIX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用具有式(XXVII)的2-卤代醇化合物(其中HAL是Br或Cl，每个R^g独立是H或CH₃，并且R^f是C_1-3卤代烷基)使用先前描述的条件进行烷基化，以提供具有式(XXXI)的化合物。在烷基化条件下，乙酯可能水解成酸(CO₂H)。

使用本领域技术人员已知的方法或如先前描述的方法还原具有式(XXIX)、(XXX)和(XXI)的化合物得到具有式(XXV)的化合物。随后使用先前描述的条件环化具有式(XXV)的化合物得到具有式(XXVI)的化合物，其中m是1、2或3，并且每个R^f独立地是H、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基，并且两个R^f成员一起形成环丙基。

方案23

根据方案23，将具有式(XIX)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)用2,4-二溴丁酸乙酯使用先前描述的条件进行烷基化，以提供具有式(XXXII)的化合物，其中两个R^f成员一起形成环丙基环。类似地，将具有式(XIX)的化合物用2-溴丙酸乙酯使用先前描述的条件烷基化以提供具有式(XXXII)的化合物，其中一个R^f成员是H并且另一个R^f成员是C_1-3烷基。将具有式(XXXII)的化合物(其中一个R^f成员是H且另一个R^f成员是C_1-3烷基)用MeI使用碱如LiHMDS、LDA等；在溶剂如THF、Et₂O或甲苯等中；在范围从-78℃至室温的温度下进一步烷基化以提供具有式(XXXII)的化合物，其中每个R^f是C_1-3烷基。随后使用先前描述的条件还原酯然后环化，提供具有式(XXVI)的化合物。

方案24

根据方案24，将具有式(XIX)的化合物使用烷基化试剂如(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷等在碱如Cs₂CO₃等存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基乙酰胺等中进行烷基化。随后使用溴化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺等，用乙酸为溶剂；在150℃的温度下，使用微波照射；持续0.1h的时间段一步实现溴化和乙酰化以提供具有式(XXXIV)的化合物。将具有式(XXXIV)的化合物使用合适的碱如氢氧化锂一水合物、氢氧化钠水溶液(NaOH)等；在合适的溶剂如EtOH、水或其混合物中；在60℃至80℃的温度下；皂化持续1-6h的时间段以提供具有式(XXXV)的化合物。将具有式(XXXV)的化合物使用脱水剂如

等在碱如三乙胺等存在下，在溶剂如DMF等中进行分子内缩合得到具有式(XXXVI)的化合物。

方案25

根据方案25，使可商购或可合成获得的具有式(XXXVII)的化合物(其中n是1或2)与具有式(XXXVIII)的肼化合物(其中PG是CBz)使用本领域技术人员已知的还原胺化条件进行反应。例如，使具有式(XXXVII)的化合物(其中n是1或2)与N-苄氧基羰基肼；还原剂如氰基硼氢化钠(NaBH₃CN)等；在酸性添加剂如乙酸等存在下；在合适的溶剂如甲醇等中；在室温下；反应持续14-24h的时间段以提供具有式(XXXIX)的化合物，其中PG是CBz。将具有式(XXXIX)的化合物使用本领域技术人员已知的或如先前描述的条件皂化以提供具有式(XL)的化合物。具有式(XLI)的内酰胺由具有式(XL)的化合物分两步制备。在第一步中，使具有式(XL)的化合物与肽偶联试剂如

等；在合适的碱如三乙胺等存在下；在合适的非质子溶剂如DCM等中反应。在第二步中，CBz保护基团的脱保护是使用催化剂如Pd/C等；在酸性添加剂如对甲苯磺酸(TsOH)等存在下；在合适的溶剂如甲醇等中；在氢气气氛下实现的以提供具有式(XLI)的内酰胺化合物。

将具有式(XLI)的化合物与可商购或可合成获得的具有式(XIV)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所定义的合适取代的苯基或吡啶基)在脱水剂如分子筛等存在下；在合适的溶剂如吡啶等中进行亚胺缩合得到具有式(XLII)的化合物。使具有式(XLII)的化合物在环状缩合反应中使用本领域技术人员已知的或如先前描述的条件反应以得到具有式(XLIII)的化合物。将具有式(XLIII)的化合物使用先前描述的条件皂化以提供具有式(XLIV)的化合物。

使具有式(XLIV)的化合物在脱羧溴化反应中使用亲电子溴化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺等；在合适的溶剂如DMF等中；在50℃的温度下反应以提供具有式(XLV)的化合物。

方案26

根据方案26，将具有式(XLVI)的化合物用合适的烷基化剂如碘甲烷、CD₃I等；合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、NaH等；在合适的溶剂，如THF等中；在范围从-70℃至环境温度的温度下烷基化持续3至6h的时间段以提供具有式(XLVII)的化合物，其中R^h是C_1-3烷基或CD₃。将具有式(XLVI)的化合物用合适的氟化剂如NFSI等；合适的碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LDA)等；在合适的溶剂，如THF等中；在范围从-70℃至室温的温度下氟化以得到具有式(XLVII)的化合物，其中R^h是F。使用本领域技术人员已知的还原条件实现将酯还原成醇。例如，将具有式(XLVII)的化合物(其中R^h是F、C_1-3烷基、或CD₃)用合适的还原剂如LiAlD₄、LiBH₄等；在合适的溶剂，如THF等中；在范围从0℃至室温的温度下还原以得到具有式(XLVIII)的化合物，R^h是F、C_1-3烷基或CD₃，并且每个R^j是H或D。

具有式(XLIX)的化合物(其中R^h是C_1-3烷基，且n是2)是由具有式(XLVIII)的化合物分两步制备的，其中R^h是C_1-3烷基，并且每个R^j是H或D。在第一步中，具有式(XLVIII)的化合物的磺酰化是用甲磺酰氯；在合适的溶剂如二氯甲烷等中；用叔胺碱如三乙胺等；在范围从0℃至环境室温的温度下实现的。随后具有式(XLVIII)的化合物的甲磺酸酯的置换是使用NaI；Zn(粉尘)；在合适的极性非质子溶剂如HMPA等中；在范围从室温至125℃的温度下；持续72h的时间段实现的以得到具有式(XLIX)的化合物，其中R^h是C_1-3烷基且n是2。可替代地，使具有式(XLVIII)的化合物(其中每个R^j是H或D)的甲磺酸酯与四丁基氟化铵三水合物在合适的溶剂如甲乙酮中；在范围从室温至90℃的温度下；反应持续24的时间段以提供具有式(XLIX)的化合物，其中每个R^h独立地是C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基，并且n是2，其中C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基任选地被一个或多个氘原子取代。

将具有式(XLVIII)的化合物(R^h是F或C_1-3烷基)用合适的烷基化剂如碘甲烷；合适的碱如NaH；在合适的溶剂，如THF等中；在范围从0℃至室温的温度下烷基化以得到具有式(XLIX)的化合物，其中n是2，且一个R^f成员是CH₂OCH₃，并且一个R^f成员是F或C_1-3烷基。

使具有式(XLVIII)的化合物(R^h是F)与2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸在合适的催化剂如CuI等存在下；在合适的溶剂如MeCN等中反应以提供具有式(XLIX)的化合物，其中n是2，且一个R^f成员是CH₂OCHF₂，并且一个R^f成员是F。

具有式(XLIX)的化合物(其中n是2，一个R^h成员是F并且另一个R^h成员是CH₂OCF₃)由具有式(XLVIII)的化合物(其中R^h是F)分两步制备。在第一步中，具有式(XLVIII)的化合物用合适的碱如NaH等去质子化；随后用二硫化碳处理；然后用MeI处理；在合适的溶剂，如THF等中；得到S-甲基二硫代碳酸酯中间体化合物。在第二步中，S-甲基二硫代碳酸酯中间体在本领域技术人员已知的氧化氟化条件下反应。例如，使用氟源如HF-吡啶等；氧化剂如1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮等；在合适的溶剂如DCM等中；以得到具有式(XLIX)的化合物，其中n是2，一个R^h成员是F，并且另一个R^h成员是CH₂OCF₃。

具有式(XLIX)的化合物(其中n是2，R^h独立地是CN和CD₃)由具有式(XLVIII)的化合物(其中R^h是CD₃)分三步制备。在第一步中，氧化具有式(XLVIII)的化合物(使用氧化剂如戴斯-马丁高碘烷(DMP)；在合适的溶剂如二氯甲烷等中；在范围从约0℃至约25℃的温度下；持续约0.5至4小时的时间段)以提供相应的醛中间体。在第二步中，肟形成是使用盐酸羟胺；在弱碱如乙酸钠等存在下；在合适的溶剂，如THF等中；在约50℃的温度下；持续约4-7小时实现的。在第三步中，肟的脱水是使用脱水剂如SOCl₂等；在碱如三乙胺等存在下；在合适的溶剂，如THF等中；实现的以提供具有式(XLIX)的化合物，其中n是2，R^h独立地是CN和CD₃。

方案27

根据方案27，使7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶与合适的烷基化剂如(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷使用碱如NaH，在合适的溶剂如THF中，在范围从0℃至室温的温度下反应持续1至12小时以得到具有式(L)的化合物，其中PG是SEM且HAL是Cl。

方案28

根据方案28，使可商购或可合成获得的4-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲醛通过与试剂如

在促进剂如三乙胺三氢氟酸盐存在下，在合适的溶剂如CH₂Cl₂中，在范围从0℃至室温的温度下反应来脱氧氟化以得到具有式(LI)的化合物，其中R^b是H，HAL是Br，R^c是CHF₂，并且PG是苯磺酰基(Bs)。

以类似的方式，分两步制备具有式(LI)的化合物，其中R^b是H、HAL是Br、R^c是CHF₂且PG是SEM。在第一步中，将4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛用合适的氮保护基团(PG)(如SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基))使用本领域技术人员已知的方法保护。例如，使4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛与2-氯甲氧基乙基三甲基硅烷在碱如NaH等存在下，在合适的溶剂如DMF等中；在范围从0℃至室温的温度下反应。在第二步中，将4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛用氟化剂如DAST、

等，在合适的溶剂如DCM等中，在范围从-78℃至50℃的温度下氟化持续2-24h的时间段。在优选的方法中，使4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛与氟化剂如DAST，在合适的溶剂如DCM中，在室温下反应20h，以提供具有式(LI)的化合物，其中R^b是H，R^c是CF₂H并且PG是SEM。

另外，将4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶用氟化剂如XeF₂等；在合适的溶剂如CCl₄等中；在40℃的温度下处理以提供4-溴-3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

方案29

根据方案29，将7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶用合适的烷基化剂如碘甲烷使用先前描述的条件进行烷基化以得到7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

方案30

根据方案30，使2-氯-5-氟嘧啶在S_NAr反应中与水合肼在溶剂如EtOH等中，在60℃的温度下反应，以提供5-氟-2-肼基嘧啶。5-氟-2-肼基嘧啶与3-碘代丙炔醛(根据本领域所述方法分两步从三甲基甲硅烷基乙炔制备)之间的在添加剂如TFA等存在下，在合适的溶剂如THF等中的缩合反应提供5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)嘧啶。使5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)嘧啶在脱水剂如TFAA等存在下，在添加剂如3-戊酮等存在下，在合适的溶剂如THF等中，在60℃的温度下反应以提供5-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似的方式，根据上述方法从2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(使用本领域技术人员已知的方法，通过使2,4-二氯-5-氟嘧啶与甲基氯化镁在催化剂如Fe(acac)₃的存在下反应制备)开始制备5-氟-4-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

方案31

根据方案31，使可商购或可合成获得的具有式(LII)的化合物(其中HET²是如权利要求1中所定义的合适取代的吡啶基、1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶或1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈)与具有式(VII)的化合物(其中R¹是如权利要求1所述的合适取代的吡啶基)在Sonogashira条件下，使用钯催化剂XPhos PdG3、PdCl₂(Cy*Phine)₂等；合适的碱如Cs₂CO₃、Et₃N等；在存在或不存在铜添加剂如CuI下；在合适的溶剂如MeCN、DMF等中；在80℃至125℃的温度下；偶联持续2至8h的时间段以得到具有式(LIII)的化合物，其中HET²任选地被适当的氮保护基团取代。

方案32

根据方案32，可商购或可合成获得的具有式(LVIa)的化合物(其中R^d是C_1-3烷基或C_3-6环烷基，R^e是H或C_1-3烷基，且PG是苄基)是由具有式(II)的化合物(其中R^e是H或C_1-3烷基并且PG是苄基)与具有式(LIV)的化合物(其中R^d是C_1-3烷基或C_3-6环烷基)使用催化剂如对甲苯磺酸(TsOH)或乙酸等；在合适的溶剂如甲苯等中；在范围从70℃至溶剂的回流温度的温度下缩合持续约14-24h制备的。

具有式(LV)的化合物(其中R^d是C_1-3烷基)是通过丙二酸二乙酯与原乙酸三乙酯之间的克脑文盖尔缩合(Knoevenagel condensation)，在路易斯酸如氯化锌等的存在下，在140℃的温度下制备的。具有式(LVIb)的化合物是由具有式(LV)的化合物与式(II)(其中R^e是H或C_1-3烷基并且PG是苄基)在120℃的温度下的纯反应制备的。

具有式(LVIa)的化合物或具有式(LVIb)的化合物的热环化是在高沸点溶剂混合物如Dowtherm ^TMA等中，在275℃的温度下持续约1-6h的时间段实现的以提供具有式(LVII)的化合物，其中R^k是H或CO₂Et。具有式(LVII)的化合物(其中R^k是H)的脱氧溴化是使用溴化剂如氧溴化磷(POBr₃)等，在溶剂的混合物如甲苯和DMF等中，在范围从60℃至115℃的温度下持续1-2h的时间段实现的以得到具有式(LVIII)的化合物，其中R^g是H或C_1-3烷基，R^d是C_1-3烷基或C_3-6环烷基并且PG是苄基。

在替代方法中，具有式(LVIII)的化合物(其中R^g是H或C_1-3烷基，R^d是C₁₃烷基，R^k是CO₂H，并且PG是苄基)分两步由具有式(LVII)的化合物(其中R^k是CO₂Et)制备。在第一步中，具有式(LVII)的化合物(其中R^k是CO₂Et)的皂化是使用合适的碱如氢氧化钠水溶液(NaOH)，在合适的溶剂如EtOH等中；在78℃的温度下实现的，得到具有式(LVII)的化合物，其中R^k是CO₂H。具有式(LVII)的化合物(其中R^k是CO₂H)的脱氧溴化是使用本领域技术人员已知或如先前描述的方法实现的以得到具有式(LVIII)的化合物，其中R^g是H或C_1-3烷基，R^d是C_1-3烷基，HAL是Br并且PG是苄基。

方案33

根据方案33，使具有式(LVIII)的化合物(其中HAL是Br，R^k是CO₂H，R^g是H或C_1-3烷基，R^d是C_1-3烷基并且PG是苄基)使用试剂如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等，在碱如三乙胺(TEA)等、醇如叔丁醇(t-BuOH)等存在下，在溶剂如甲苯等中，并且在80℃-90℃的温度下在柯提斯重排(Curtius rearrangement)中反应以得到具有式(LIX)的化合物，其中PG¹是BOC。BOC保护基团的脱保护是通过与合适的酸如TFA、HCl等在合适的溶剂如DCM、二噁烷等中在范围从0℃至40℃的温度下反应实现的以得到具有式(LX)的化合物。使具有式(LX)的化合物在巴尔茨-席曼(Balz-Scheimann)反应条件下反应，例如，重氮化具有式(LX)的化合物(使用四氟硼酸盐源如四氟硼酸乙醚络合物(HBF₄·Et₂O)等，与重氮化试剂如亚硝酸异戊酯等，在溶剂如ACN等中，在室温下)，随后将重氮化中间体在离子液体溶剂如[BMIM]BF₄等中在200℃的温度下进行热分解得到具有式(LXI)的化合物，其中HAL是Br，n是2，R^d独立地选自C_1-3烷基和F，并且Re是C_1-3烷基，并且PG是苄基。

方案34

根据方案34，将可商购或可合成获得的具有式(LXII)的化合物(其中HAL是Br或Cl，R^b是H或OC_1-3烷基，且R^c是H、C_1-3卤代烷基或CN)在本领域技术人员已知的条件下，用合适的氮保护基团(PG)如SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)、叔丁氧基羰基(BOC)、Ts(甲苯磺酰基)或苯磺酰基等保护，以提供具有式(LI)的化合物。将具有式(LXII)的化合物用SEM保护基团使用本领域技术人员已知的条件保护，例如通过使具有式(LXII)的化合物与2-氯甲氧基乙基三甲基硅烷在碱如NaH等存在下，在合适的溶剂如DMF等中，在范围从0℃至室温的温度下进行反应以提供具有式(LI)的化合物，其中PG是SEM。将具有式(LXII)的化合物用BOC保护基团使用本领域技术人员已知的条件保护，例如通过使具有式(LXII)的化合物与二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)在碱如Et₃N和催化剂如DMAP的存在下，在合适的溶剂如DCM中，在范围从0℃至室温的温度下反应持续约4-7h的时间段以提供具有式(LI)的化合物，其中PG是BOC。将具有式(LXII)的化合物用磺酰基保护基团如甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)、甲苯磺酰基(Ts)、硝基苯磺酰基(Ns)和三氟甲磺酰基(Tf)使用本领域技术人员已知的条件进行保护。例如，将具有式(LXII)的化合物用碱如Cs₂CO₃等；4-甲基苯磺酰氯；在合适的溶剂如乙腈等中进行处理以提供具有式(LI)的化合物，其中PG是Ts。以类似的方式，具有式(LXII)的化合物的N-磺酰化是用苯磺酰氯、碱如NaH在合适的溶剂如DMF等中实现的，得到具有式(LI)的化合物，其中PG是苯磺酰基(Bs)。

具有式(LXIVa)的杂芳基硼化合物是由具有式(LI)的化合物(其中HAL是Br或Cl，R^b是H或OC_1-3烷基，R^c是H、C_1-3卤代烷基或CN，并且PG是SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)、Ts(甲苯磺酰基)、苯磺酰基或BOC(叔丁氧基羰基))使用本领域技术人员已知的条件如宫浦硼基化条件制备的。例如，将具有式(LI)的化合物(其中HAL是Br或Cl，R^b是H或OC_1-3烷基，R^c是H、C_1-3卤代烷基或CN，并且PG是SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基)、Ts(甲苯磺酰基)、苯磺酰基或BOC(叔丁氧基羰基))用过渡金属催化剂如1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)等；在合适的溶剂如二甲基亚砜(DMSO)或1,4-二噁烷等中；以及碱如乙酸钾等；和硼源，如4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(B₂Pin₂)、双(频哪醇合)二硼、频哪醇硼烷等；在范围从80℃至100℃的温度下；处理持续2-8h的时间段以提供具有式(LXIVa)的化合物，其中HAL是Br或Cl，R^b是H或OC_1-3烷基，并且R^c是H、C_1-3卤代烷基或CN。

以类似的方式，将具有式(LXIII)的化合物(其中HAL是Br，R^e是H、卤素和C_1-3烷基，且R^d独立地选自H、C_1-3烷基和环丙基)用SEM保护基团使用本领域技术人员已知或如先前描述的条件保护，以提供具有式(LXIa)的化合物，其中PG是SEM。将具有式(LXIa)的化合物使用本领域技术人员已知的条件如宫浦硼基化条件或如先前描述的条件硼基化以提供具有式(LXIVb)的化合物。

方案35

根据方案35，将可商购或可合成获得的具有式(LII)的化合物(HET²是6元杂芳基、稠合5,6-或稠合6,5-杂芳基、或任选地被合适的氮保护基团取代的稠合6,6-杂芳基环，并且HAL是Br或Cl)使用本领域技术人员已知的条件如宫浦硼基化条件或如先前描述的条件硼基化以提供具有式(LXV)的化合物。

方案36

根据方案36，具有式(LXVI)的化合物(其中R¹、R³和R⁴是如权利要求1中所定义的且HAL是Cl、Br或I)是由具有式(IX)的化合物(其包括具有式(XVII)、(XXVI)和(XLIX)的化合物)使用亲电子卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)等；在合适的溶剂如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、ACN等中制备的。

方案37

根据方案37，将具有式(LXVI)的化合物使用本领域技术人员已知的条件硼基化以提供具有式(LXVII)的化合物，其中R¹、R³和R⁴是如权利要求1中所述的。例如，将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪通过用碱如正丁基锂在2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷存在下在溶剂如THF或甲苯等中；在-78℃的温度下处理2h来硼基化以得到2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-酸锂。

方案38

根据方案38，使具有式(VIII)的化合物(其中R³和R⁴是如权利要求1中所定义的)在环加成反应中与2-乙炔基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷使用先前描述的条件进行反应以提供具有式(LXVIIa)的化合物。例如，使6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐与2-乙炔基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷在溶剂如二甲苯或甲苯等中；在150℃下反应16h以提供2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。具有式(LXVI)的化合物由具有式(LXVIIa)的化合物分两步制备。在第一步中，使具有式(LXVIIa)的化合物在金属介导的交叉偶联反应中与可商购或可合成获得的合适取代的芳基或杂芳基卤化物在钯催化剂如PdCl₂(dtbpf)、Pd(PPh₃)₄、双(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl₂(PPh₃)₂)、双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷络合物、(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-二苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-二苯基)]钯(II)甲磺酸盐(RuPhos Pd G3)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(Pd(dppf)Cl₂)等、碱如KF、K₃PO₄、水性Na₂CO₃、Cs₂CO₃等存在下；在合适的溶剂如1,4-二噁烷、DMF、乙腈(ACN)、水或其混合物中；在范围从60℃至120℃的温度下；使用传统或微波加热；反应持续约16至48小时的时间段。随后使用先前描述的方法进行卤化得到具有式(LXVI)的化合物。

方案39

根据方案39，具有式(I)的化合物是由具有式(LXVI)的化合物(包括具有式(XXXVI)和(XLV)的化合物)(其中R¹、R³和R⁴是如权利要求1中所定义的，并且HAL是Br或I)和可商购或可合成获得的合适取代的具有式(LXVIII)的单环或双环杂芳基硼酸或具有式(LXV)的硼酸酯(其还包括具有式(LXIVa)、(LXIVb)的化合物)(任选地含有合适的氮保护基团如BOC、SEM、苄基、甲苯磺酰基等)在本领域技术人员已知的Pd催化的交叉偶联反应中制备的。例如，具有式(LXVI)的化合物与具有式(LXVIII)或(LXV)的化合物使用铃木偶联条件如钯催化剂(如

A Pd G3、XPhos Pd G3、Pd(dppf)Cl₂等；任选地具有配体如dppf)；碱如K₃PO₄、K₂CO₃、水性Na₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃等；在合适的溶剂如1,4-二噁烷、叔戊醇、DMF、水或其混合物中；在范围从60℃至130℃的温度下，使用微波或常规加热；反应持续4至24h的时间段。在本领域技术人员已知的条件下实现氮保护基团的脱保护，提供具有式(I)的化合物。例如，与酸如TFA、HCl等，任选地在合适的溶剂如DCM等中，在室温下反应；或者与亲核试剂如氟化物等在合适的溶剂如THF等中反应。

将具有式(I)的化合物(其中R²部分是任选地被F和CH₃取代的1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)使用氯化试剂如NCS等，任选地在碱如氢化钠等存在下，在合适的溶剂如DMF等中进行氯化以提供具有式(I)的化合物，其中1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基另外被Cl取代。

将具有式(I)的化合物(其中R²部分是吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)使用先前描述的或本领域技术人员已知的条件进行溴化或氯化，以提供具有式(I)的化合物，其中R²部分是被Br或Cl取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。具有式(I)的化合物(其中R²部分是吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)的碘化是使用强碱如n-BuLi等；随后添加碘化剂如二碘乙烷等在合适的溶剂如THF等中实现的。

使具有式(I)的化合物(其中R²部分是被Br或Cl取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)在铃木偶联反应条件下使用硼试剂如2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷；在钯催化剂如Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂等、碱如K₂CO₃等存在下；在合适的溶剂如二噁烷等中进行反应以提供具有式(I)的化合物，其中R²部分是被CH₃取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。

使具有式(I)的化合物(其中R²部分是被Br或Cl取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)在布赫瓦尔德(Buchwald)偶联反应条件下与二苯甲酮亚胺在碱如t-BuOK、钯催化剂如Pd₂(dba)₃等(任选地具有配体如rac-BINAP等)的存在下；在合适的溶剂如二噁烷等中进行反应以提供具有式(I)的化合物，其中R²部分是被NH₂取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。

使具有式(I)的化合物(其中R²部分是被碘取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)在乌尔曼(Ullman)偶联反应条件下与氨基甲酸叔丁酯；铜试剂如CuI等；在碱如K₂CO₃等存在下；在合适的溶剂如甲苯等中进行反应。随后使用本领域技术人员已知的条件使氨基甲酸叔丁酯保护基团脱保护提供具有式(I)的化合物，其中R²部分是被NH₂取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基。

将具有式(I)的化合物(其中R³和R⁴一起形成

)用合适的烷基化剂如MeI等；合适的碱如Cs₂CO₃等；使用先前描述的条件进行烷基化以提供具有式(I)的化合物，其中R³和R⁴一起形成

将具有式(I)的化合物(其中R³和R⁴一起形成

并且R^h是如权利要求1所述的)使用本领域技术人员已知或如先前描述的方法进行氯化以提供具有式(I)的化合物，其中R³和R⁴一起形成

其中一个R^h成员是Cl。将具有式(I)的化合物(其中R³和R⁴一起形成

其中一个R^h成员是Cl)使用水和适当的有机溶剂如DMF等水解以提供具有式(I)的化合物，其中R³和R⁴一起形成

其中一个R^h成员是OH。

方案40

根据方案40，使具有式(LIII)的化合物(其中R¹是如权利要求1中所述的合适取代的吡啶基并且HET²是如权利要求1中所定义的合适取代的吡啶基、1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶或1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈)与具有式(VIII)的化合物如6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐在合适的溶剂如二甲苯或甲苯等中；在150℃下反应持续16h以提供具有式(I)的化合物。

方案41

根据方案41，具有式(I)的化合物(其中R³和R⁴一起形成

)是由具有式(LXVI)的化合物和具有式(LXIVb)的化合物制备的。例如，2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄酯是由3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄酯和6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶使用如先前描述的铃木偶联条件制备的。4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶由交叉偶联产物分两步制备。在第一步中，SEM保护基团的脱保护是通过与酸如TFA、HCl等，任选地在合适的溶剂如DCM等中，在室温下反应实现的。在第二步中，使用本领域技术人员已知的氢化条件实现Cbz脱保护。

方案42

根据方案42，将2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪用氧化剂如m-CPBA等，在溶剂如DCM等中氧化以提供4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物的脱氧氯化是使用试剂如TsCl等在溶剂如DMF等中在85℃的温度下实现的以提供3-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。使3-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪在铃木偶联反应中与三氟(3,3,3-三氟丙基)硼酸钾使用先前描述的方法进行反应以得到具有式(LXVIII)的化合物，其中R^d是3,3,3-三氟丙基，R^e是H，并且n是1。

方案43

根据方案43，使具有式(LXVI)的化合物(其中R¹、R³和R⁴是如权利要求1中所定义的，且HAL是Cl、Br或I)与具有式(LII)的化合物(其中HET²是甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基、6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基等，其中HET²被合适的氮保护基团如SEM、THP等保护；并且HAL是Br)在使用试剂如B₂Pin₂等的还原交叉偶联反应中；在钯催化剂如Pd(tBu₃P)₂等、碱如K₃PO₄等存在下；在溶剂如二噁烷等中；在约80℃至100℃的温度下进行反应。在本领域技术人员已知的条件下实现氮保护基团的脱保护，以提供具有式(I)的化合物。

可使用本领域普通技术人员已知的方法将具有式(I)的化合物转化为其相应盐。例如，在溶剂如Et₂O、CH₂Cl₂、THF、MeOH、氯仿或异丙醇中用三氟乙酸、HCl或柠檬酸处理具有式(I)的胺以提供相应的盐形式。可替代地，通过反相HPLC纯化条件，因此获得三氟乙酸或甲酸盐。从极性溶剂(包括极性溶剂的混合物和极性溶剂的水性混合物)或从非极性溶剂(包括非极性溶剂的混合物)中通过重结晶可以以结晶形式获得具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐的结晶形式。

当根据本发明的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映异构体存在。当化合物具有两个或更多个手性中心时，它们可以另外以非对映体存在。应当理解，所有这些异构体及其混合物都涵盖在本发明的范围内。

根据上述方案制备的化合物可通过特定形式的合成或通过拆分以单一形式(如单一对映异构体)获得。根据上述方案制备的化合物可以作为各种形式的混合物可替代地获得，如外消旋(1:1)或非外消旋(非1:1)混合物。当获得对映异构体的外消旋和非外消旋混合物时，可使用本领域普通技术人员已知的常规分离方法分离单一对映异构体，如手性色谱、重结晶、非对映异构体的盐形成、衍生为非对映异构体的加合物、生物转化、或酶转化。当获得区域异构体或非对映异构体的混合物时，适用情况下，可以使用常规方法(如色谱法或结晶法)对单个的异构体进行分离。

提供以下具体实例以进一步说明本发明和各种优选实施例。

实例

在获得以下实例中所述的化合物和相应的分析数据中，除非另有说明，否则遵循以下实验和分析方案。

除非另有说明，否则将反应混合物在室温(rt)在氮气气氛下进行磁力搅拌。当溶液被“干燥”时，它们通常经干燥剂(如Na₂SO₄或MgSO₄)进行干燥。当混合物、溶液和萃取物被“浓缩”时，它们典型地在旋转蒸发器中在减压下进行浓缩。微波辐射条件下的反应在Biotage Initiator或CEM(微波反应器)Discover仪器中进行。

用预填充柱在硅胶(SiO₂)上进行正相硅胶色谱法(FCC)。

制备型反相高效液相色谱法(RP HPLC)在以下任一方法下进行：

反相制备型HPLC方法A：

Welch Xtimate C18柱(5μm，150mm x25mm)：洗脱液：50％至80％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％HCOOH。

反相制备型HPLC方法B：

Boston Uni C18柱(5μm，150mm x40mm)：洗脱液：70％至100％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％HCOOH。

反相制备型HPLC方法C：

Agilent HPLC；Waters XBridge C18柱(5μm，50x100mm)洗脱液：经15min，5％-90％MeCN/20mM NH₄OH，流速80mL/min。

反相制备型HPLC方法D：

ACCQ Prep HPLC、XBridge C18 OBD柱(5μM，50x100)：洗脱液：0％-100％MeCN/水，20mM NH₄OH改性剂。

反相制备型HPLC方法E：

Welch Xtimate C18柱(5μM，150x25mm)：洗脱液：32％至62％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.04％NH₃H₂O。

反相制备型HPLC方法F：

Phenomenex Gemini NX-C18柱(3μm，75mm x30mm)：洗脱液：33％至63％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃；或洗脱液：21％至51％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃；或洗脱液：35％至65％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mMNH₄HCO₃；或洗脱液：30％至30％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃。

反相制备型HPLC方法G：

Boston Prime C18柱(5μm，150mm x30mm)：洗脱液：35％至65％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃；或洗脱液：40％至70％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃；或洗脱液：70％至100％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃；或洗脱液：30％至60％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃。

反相制备型HPLC方法H：

ACCQ Prep HPLC；XBridge C18 OBD柱(5μM，50x100)，洗脱液20％-80％MeCN:H₂Ow/0.05％TFA。

反相制备型HPLC方法I：

Boston Green ODS柱(5μM，150mm x30mm)；洗脱液：20％至50％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.25％HCOOH。

制备型超临界流体高效液相色谱法(SFC)在Jasco制备型SFC系统或Waters PrepSFC 150AP系统上进行。分离在100至150巴下进行，流速范围为40至60mL/min。将柱加热至35℃至40℃。

SFC方法A：

DAICEL

OD柱：(10μm，250mm x50mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，20％:80％至20％:80％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v)。

SFC方法B：

DAICEL

OD-H柱：(5μm，250mm x30mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，20％:80％至20％:80％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v)。

SFC方法C：

DAICEL

AD-H柱：(10μm，250mm x30mm)或(5μm，250mm x30mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v)或等度洗脱：IPA(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v)。

SFC方法D：

DAICEL

AD柱：(10μm，250mm x30mm)或(5μm，250mm x30mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v)或洗脱液：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％至45％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v)或等度洗脱：IPA(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，50％:50％至50％:50％(v/v)。

SFC方法E：

DAICEL

OJ柱(10μm，250mm x30mm)：洗脱液：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，25％至25％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，15％:85％至15％:85％(v/v)。

SFC方法F：

DAICEL

柱(5μm，250mm x30mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，25％:75％至25％:75％(v/v)或等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v)或等度洗脱：IPA(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，65％:35％至65％:35％(v/v)。

SFC方法G：

DAICEL

IG柱：(10μm，250mm x30mm)：等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v)。

SFC方法H：

DAICEL

IC柱(5μm，250mm x30mm)：等度洗脱：MeOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，35％:65％至35％:65％(v/v)。

SFC方法I：

Chiralcel OZ-H柱(5μm 250x21mm)：流动相：25％甲醇，含有0.2％三乙胺，75％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测

光化学反应在PennOC光反应器M1(450nm波长、100％LED功率、100％风扇功率和750rpm搅拌)中进行。

除非另有说明，否则质谱(MS)是在Agilent系列1100MSD上使用正模式下的电喷雾电离(ESI)获得的。计算(calcd.)质量对应于精确质量。

使用ACE Excel 3C18柱(3μm，2.1x35mm，T＝50C)在Agilent1260系列上获得分析型LCMS。流动相A：在H₂O中的0.05％TFA，和流动相B：100％乙腈。方法梯度从5％B开始，在2.2分钟内以1.0mL/min的流速达到100％B。MS检测器是设置为正离子模式的AgilentG6125B MSD。

在Bruker Avance Neo光谱仪上获得核磁共振(NMR)光谱。多重性的定义如下：s＝单峰，d＝二重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，dd＝双二重峰，dt＝双三重峰，td＝三重双峰。应当理解，对于包含可交换质子的化合物，所述质子可以在NMR谱上可见或者在NMR谱上不可见，这取决于用于运行NMR谱的溶剂的选择和化合物在溶液中的浓度。

化学名称是使用ChemDraw Ultra 17.1(剑桥软件公司(CambridgeSoft Corp.)，马萨诸塞州剑桥市)或OEMetaChem V1.4.0.4(开放视野公司(Open Eye))生成的。

指定为*R或*S的化合物是未确定绝对构型的对映异构体纯的化合物。

中间体1：5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。

向L-脯氨酸(506mg，4.4mmol)在H₂O(1mL)中的溶液中添加亚硝酸钠(455mg，6.6mmol)，随后添加HCl(在H₂O中37％，0.77mL，9.2mmol)。将反应在室温搅拌12小时，然后用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤、并浓缩。将残余物溶解于MeCN(4.4mL)中，并添加三氟乙酸酐(0.92mL，6.6mmol)。将反应在室温搅拌2小时，然后用碳酸钾(1.2g，8.8mmol)淬灭。将反应浓缩，然后添加水(10mL)，并且将所得混合物用4:1CH₂Cl₂:异丙醇(5 x25mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤、并浓缩，以得到标题化合物(310mg，56％)。MS(ESI)：C₅H₆N₂O₂的质量计算值126.0；m/z实测值127.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ4.54-4.47(m,2H),2.87-2.80(m,2H),2.80-2.69(m,2H)。

中间体2：6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐。

步骤A：4-亚硝基吗啉-3-甲酸。向吗啉-3-甲酸(361mg，2.8mmol)中添加水(0.64mL)、亚硝酸钠(285mg，4.1mmol)和HCl(在H₂O中37％，0.46mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后添加水。将水相用20％IPA在CHCl₃中的混合物萃取3次。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将材料不经任何进一步纯化原样用于下一步骤。MS(ESI)：C₅H₈N₂O₄的质量计算值160.1；m/z实测值161.1[M+H]⁺。

步骤B：6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐。向4-亚硝基吗啉-3-甲酸在乙腈(2.8mL)中的溶液中添加三氟乙酸酐(0.58mL，4.1mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。然后添加碳酸钾(762mg，5.5mmol)，随后添加水。将水相用20％IPA在CHCl₃中的混合物萃取4次。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤、并蒸发，以得到标题化合物(248mg，63％产率)。将材料不经任何进一步纯化原样用于下一步骤。MS(ESI)：C₅H₆N₂O₃的质量计算值142.0；m/z实测值143.1[M+H]⁺。

中间体3：(S)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。

步骤A：(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐。将HCl/1,4-二噁烷(30mL，4M)滴加到含有(2S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸(5.00g，21.8mmol)的100mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩至干，以得到呈白色固体的标题化合物(4g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.22(br s,1H),8.52(br s,1H),4.41-4.23(m,1H),3.70-3.51(m,1H),2.35-2.19(m,1H),2.16-2.00(m,2H),1.61-1.49(m,1H),1.33-1.29(m,J＝6.8Hz,3H)。

步骤B：(S)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(2S,5S)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸和使用AcOH代替HCl，以及在步骤B中使用THF代替ACN。

中间体4：(R)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体3、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(2R,5R)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸代替(2S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.85-4.65(m,1H),2.97-2.77(m,3H),2.43-2.31(m,1H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H)。

中间体5：(S)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(2S,4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酸代替L-脯氨酸。MS(ESI)：C₅H₅FN₂O₂的质量计算值144.0；m/z实测值145.1[M+H]⁺。

中间体6：外消旋(3bS,4aR)-3b,4,4a,5-四氢环丙[3,4]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(1S,5R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酸代替L-脯氨酸。MS(ESI)：C₆H₆N₂O₂的质量计算值138.0；m/z实测值139.1[M+H]⁺。

中间体7：(4aR,5aR)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑- 6-鎓-3-醇盐。

将(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸(1.00g，4.40mmol)在TFA(10mL)中的溶液在室温搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶解于水(5mL)和水性HCl(37％，0.75mL)的混合物中。一次性添加亚硝酸钠(455mg，6.60mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时、然后用水稀释并用氯仿/异丙醇的4:1混合物萃取3次。将合并的有机层干燥(MgSO₄)、浓缩、并在高真空下过夜。将残余物溶解于MeCN(15mL)中，滴加三氟乙酸酐(0.92mL，6.6mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌两小时。将混合物通过添加K₂CO₃(3.0g，22mmol)淬灭并在室温搅拌20分钟，然后浓缩以除去溶剂，并在水和4:1DCM/异丙醇之间分配。将水层用4:1DCM/异丙醇萃取3次，并且将合并的有机物干燥(MgSO₄)并浓缩，以获得346mg(2.51mmol，57％产率)的标题化合物，将其不经纯化直接用于后续转化。MS(ESI)：C₆H₆N₂O₂的质量计算值138.0；m/z实测值139.1[M+H]⁺。

中间体8：(4aS,5aS)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑- 6-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体7的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(1S,3S,5S)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸代替(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸。MS(ESI)：C₆H₆N₂O₂的质量计算值138.0；m/z实测值139.1[M+H]⁺。

中间体9：4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用哌啶-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。MS(ESI)：C₆H₈N₂O₂的质量计算值140.1；m/z实测值141.1[M+H]⁺。

中间体10：外消旋7-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3- 醇盐。

以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基哌啶-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。MS(ESI)：C₇H₁₀N₂O₂的质量计算值154.1；m/z实测值154.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.44(qd,J＝6.6,13.1Hz,1H),2.73-2.47(m,2H),2.30-2.16(m,1H),2.11-1.97(m,1H),1.86-1.75(m,2H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H)。

中间体11：6,6-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5,5-二氟哌啶-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。MS(ESI)：C₆H₆F₂N₂O₂的质量计算值176.0；m/z实测值177.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.04(t,J＝11.9Hz,2H),2.82-2.66(m,2H),2.48-2.38(m,2H)。

中间体12：5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐。

步骤A：4,4-二氟哌啶-2-甲酸。以类似于中间体3的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用1-(叔丁氧基羰基)-4,4-二氟哌啶-2-甲酸代替(2S,5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-甲基吡咯烷-2-甲酸。将标题化合物不经进一步纯化用于后续步骤。

步骤B：5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐。以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,4-二氟哌啶-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。MS(ESI)：C₆H₆F₂N₂O₂的质量计算值176.0；m/z实测值176.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.60-4.49(m,2H),3.21(t,J＝13.4Hz,2H),2.62(tt,J＝6.3,12.1Hz,2H)。

中间体13：5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐。

步骤A：4,4-二甲基环己烷-1-酮肟。将4,4-二甲基环己酮(16.0g，127mmol)、NH₂OH·HCl(11.5g，165mmol)、Na₂CO₃(17.6g，166mmol)、H₂O(80mL)、和EtOH(80mL)添加到250mL三颈圆底烧瓶(配备机械搅拌器、冷凝管和温度计)中。将所得混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温。在减压下除去大部分EtOH，将残余物用H₂O(80mL)稀释，并且将所得混合物用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈白色固体的标题化合物(17g，95％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),2.41-2.34(m,2H),2.17-2.09(m,2H),1.40-1.34(m,2H),1.30(t,J＝6.7Hz,2H),0.95(s,6H)。

步骤B：3,3-二氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮。在35℃，将由4,4-二甲基环己酮肟(8.0g，57mmol)和二甲苯(100mL)组成的溶液滴加到由PCl₅(35.4g，170mmol)和二甲苯(300mL)组成的搅拌浆料混合物中。将所得混合物在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温、倾倒入饱和Na₂CO₃(450mL)中并用乙酸乙酯(400mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物与石油醚(100mL)研磨，并且将悬浮液经由过滤分离。将滤饼用石油醚(100mL)洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，以得到呈灰色固体的标题化合物(7.8g，66％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.36(br s,1H),3.25-3.14(m,2H),2.55(s,2H),1.51-1.45(m,2H),1.09(s,6H)。

步骤C：3-氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮。将3,3-二氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮(1.0g，4.8mmol)、冰乙酸(30mL)、和湿Pd/C(500mg，10wt.％)添加到100mL加氢瓶中。将所得混合物在H₂(50psi)下在室温搅拌15小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将二氯甲烷(60mL)和水性饱和NaHCO₃(60mL)添加到残余物中，并且将混合物搅拌10分钟。将有机层分离、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色固体的标题化合物(800mg，96％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.12(br s,1H),4.73(dd,J＝1.5,11.8Hz,1H),3.39-3.24(m,1H),3.22-3.11(m,1H),2.07-1.86(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.11(s,3H),1.01(s,3H)。

步骤D：1-((苄基氧基)羰基)-4,4-二甲基哌啶-2-甲酸。将3-氯-5,5-二甲基氮杂环庚烷-2-酮(800mg，粗品)、Ba(OH)₂·8H₂O(1.8g，5.7mmol)和H₂O(30mL)添加到100mL三颈圆底烧瓶(配备机械搅拌器、冷凝管和温度计)中。将所得混合物在115℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用由CbzCl(1.1g，6.4mmol)和THF(30mL)组成的溶液处理。将所得混合物在室温搅拌16小时。将pH用1M HCl调节至pH＝3并用二氯甲烷(60mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.34-7.28(m,5H),5.19-5.12(m,2H),4.09-3.91(m,2H),3.33-3.13(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.66(dd,J＝7.4,14.2Hz,1H),1.45-1.34(m,2H),0.96(s,3H),0.92(s,3H)。

步骤E：4,4-二甲基哌啶-2-甲酸。将1-((苄基氧基)羰基)-4,4-二甲基哌啶-2-甲酸(1.5g，粗品)、甲醇(30mL)、和湿Pd/C(500mg，10wt.％)添加到100mL加氢瓶中。将所得混合物在H₂(50psi)下在室温搅拌15小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用甲醇(50mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈无色油状物的标题产物(1g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤F：5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐。以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,4-二甲基哌啶-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸、和在步骤B中使用THF代替CH₃CN。MS(ESI)：C₈H₁₂N₂O₂的质量计算值168.1；m/z实测值169.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.29(t,J＝6.5Hz,2H),2.43(s,2H),1.90(t,J＝6.4Hz,2H),1.14(s,6H)。

中间体14：外消旋(5aR,6aS)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3, 4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体7的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸代替(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸、使用6当量的三氟乙酸酐代替1.5当量的三氟乙酸酐、并且将乙腈溶液搅拌过夜代替搅拌两小时。MS(ESI)：C₇H₈N₂O₂的质量计算值152.1；m/z实测值153.1[M+H]⁺。

中间体15：外消旋(5aR,6aS)-6,6-二氟-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体7的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(叔丁氧基羰基)-7,7-二氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸代替(1R,3S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸、使用6当量的三氟乙酸酐代替1.5当量的三氟乙酸酐、并且将乙腈溶液搅拌过夜代替搅拌两小时。MS(ESI)：C₇H₆F₂N₂O₂的质量计算值188.0；m/z实测值189.1[M+H]⁺。

中间体16：(R)-4-甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓- 3-醇盐。

以类似于中间体1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(2R,3S)-2-甲基吗啉-3-甲酸代替L-脯氨酸。MS(ESI)：C₆H₈N₂O₃的质量计算值156.1；m/z实测值157.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ4.73(q,J＝6.50Hz,1H),4.38-4.45(m,2H),4.27(dt,J＝12.29,3.49Hz,1H),3.90-4.04(m,1H),1.42(d,J＝6.50Hz,3H)。

中间体17：6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓- 3-醇盐。

以类似于中间体1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6,6-二甲基吗啉-3-甲酸代替L-脯氨酸。MS(ESI)：C₇H₁₀N₂O₃的质量计算值170.1；m/z实测值171.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ4.64(s,2H),4.31(s,2H),1.31(s,6H)。

中间体18：5-((苄基氧基)羰基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡嗪- 8-鎓-3-醇盐。

以类似于中间体1的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-((苄基氧基)羰基)哌嗪-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。MS(ESI)：C₁₃H₁₃N₃O₄的质量计算值275.1；m/z实测值276.1[M+H]⁺。

中间体19：7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

将在矿物油中的氢化钠(625mg，60％纯度，15.6mmol)分批添加到由7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.60g，10.4mmol)和THF(15mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后用在0℃(冰/水)滴加的(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.30mL，18.6mmol)处理。将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(1.5g，46％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₈ClN₃OSi的质量计算值283.1m/z实测值283.9[M+H]⁺。

中间体20：7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

将在矿物油中的氢化钠(250mg，60％纯度，6.25mmol)添加到由7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(600mg，3.03mmol)和THF(12mL)组成的0℃溶液中。将所得混合物在0℃搅拌0.5小时，然后通过滴加MeI(3.16g，22.3mmol)进行处理。将混合物搅拌8小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后用饱和NaHCO₃(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到产物(160mg，21％)。MS(ESI)：C₇H₆BrN₃的质量计算值211.0；m/z实测值212.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88(s,1H),8.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.74(d,J＝4.8Hz,1H),4.29-4.26(m,3H)。

中间体21：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

步骤A：4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(430mg，2.1mmol)在DMF(4.3mL)中的溶液中添加NaH(60％分散于矿物油中，128mg，3.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟、然后冷却至0℃，随后缓慢添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.42mL，2.4mmol)。然后将反应混合物加温至室温。16小时后，添加水，并且将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用NaCl饱和水溶液洗涤、经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(在己烷中0％-100％EtOAc)以得到标题化合物(639mg，91％产率)。MS(ESI)：C₁₃H₁₉BrN₂OSi的质量计算值326.1；m/z实测值327.0[M+H]⁺。

步骤B：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在密封容器中合并4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(639mg，1.95mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(595mg，2.3mmol)、乙酸钾(383mg，3.9mmol)、1,4-二噁烷(13mL)和Pd(dppf)Cl₂·DCM(159mg，0.2mmol)。然后将反应混合物用氮气脱气5分钟、密封并加热至100℃持续16小时。将反应混合物冷却、通过

垫过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，在己烷中0％-100％EtOAc)以得到标题化合物(545mg，76％产率)。MS(ESI)：C₁₉H₃₁BN₂O₃Si的质量计算值374.2；m/z实测值293.1[(M-C₆H₁₀)+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.34(d,J＝4.6Hz,1H),7.46(d,J＝4.6Hz,1H),7.39(d,J＝3.5Hz,1H),6.92(d,J＝3.6Hz,1H),5.69(s,2H),3.58–3.45(m,2H),1.40(s,12H),0.97–0.84(m,2H),-0.08(s,9H)。

中间体22：(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)硼酸。

以类似于中间体21、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：C₁₂H₂₀BN₃O₃Si的质量计算值293.1；m/z实测值294.1[M+H]⁺。

中间体23：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于中间体21、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：C₁₈H₃₀BN₃O₃Si的质量计算值375.2m/z实测值294.1[M-C₆H₁₀)+H]⁺和376.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.15(s,1H),7.39(s,1H),5.73(s,2H),3.60-3.53(m,2H),2.62(s,3H),1.36(s,12H),0.86-0.74(m,2H),0.11(s,9H)。

中间体24：1-苄基-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：甲基(E)-3-((1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸酯。将1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(5.00g，26.7mmol)、甲基3-氧代丁酸酯(5.59g，48.1mmol)和TsOH(0.10g，0.53mmol)在甲苯(10V)中的混合物在70℃在N₂下加热14小时。将混合物冷却至室温并过滤。将滤饼用甲苯(2V)洗涤。将合并的滤液浓缩，以得到残余物，将其通过硅胶色谱法纯化(PE-EA＝20:1、15:1、10:1、8:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(6.3g，83％)。MS(ESI)：C₁₆H₁₉N₃O₂的质量计算值285.1；m/z实测值286.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.00(s,1H),7.34–7.23(m,5H),5.81(s,1H),5.18(s,2H),4.57(s,1H),3.69(s,3H),2.27(s,3H),1.72(s,3H)。

步骤B：1-苄基-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。在N₂下，在圆底烧瓶中将Dowtherm A^TM(48mL，8V)加热至240℃，并且添加甲基(E)-3-((1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸酯(6.0g，21.0mmol)。将反应混合物搅拌2h、冷却至室温、并添加石油醚(48mL，8V)。将固体通过过滤收集并用石油醚洗涤两次，以产生灰白色固体(5.0g)。通过用乙酸乙酯和石油醚(V/V＝1:5)浆化来进一步纯化，以得到标题化合物(4.5g，85％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₅N₃O的质量计算值253.1；m/z实测值254.2[M+H]⁺。

步骤C：1-苄基-4-溴-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂下，向1-苄基-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(4.5g，17.8mmol)在甲苯(45.0ml，10V)和DMF(13.5ml，3V)中的混合物中添加POBr₃(6.1g，21.3mmol)。将混合物在110℃加热1h，然后冷却至室温。将反应用冷水(225mL，50V)淬灭，然后用DCM(225mL*2，50V*2)萃取。将合并的有机层浓缩，以给出粗制油状物。通过硅胶色谱法进一步纯化(PE-EA＝100:1至60:1至40:1至20:1)以得到标题化合物(4.6g，82％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₄BrN₃的质量计算值315.0；m/z实测值316.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.33–7.24(m,5H),7.15(s,1H),5.32(s,2H),2.72(s,3H),2.65(s,3H)。

步骤D：1-苄基-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。以类似于中间体21、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用1-苄基-4-溴-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21，步骤A)。MS(ESI)：C₂₁H₂₆BN₃O₂的质量计算值363.2m/z实测值364.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.37-7.28(m,4H),7.27-7.20(m,1H),6.88(s,1H),5.79-5.69(m,1H),5.66-5.59(m,1H),2.71(s,3H),1.91(s,3H),1.26(s,12H)。

中间体25：1-苄基-4-溴-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：二乙基2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸酯。在N₂下，将二乙基丙二酸酯(200.0g，1.25mol)和ZnCl₂(25.5g，0.187mol)的溶液加热至140℃。滴加原乙酸三乙酯(608.4g，3.75mol)，并且将混合物在140℃±5℃搅拌。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(PE：EA＝50:1、30:1至10:1)以产生标题化合物(135.0g，47％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.26(q,J＝7.2Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.30(td,J＝7.1,4.0Hz,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤B：二乙基2-(1-((1-苄基-1H-吡唑-5-基)氨基)亚乙基)丙二酸酯。

将1-苄基-1H-吡唑-5-胺(60.0g，0.35mol)和二乙基2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸酯(122.0g，0.53mol)的混合物在120℃在N₂下加热12小时，然后冷却至室温，将反应混合物浓缩并通过柱色谱法(PE，PE：EA＝30:1至10:1)纯化，以得到标题化合物(89.0g，71％)。MS(ESI)：C₁₉H₂₃N₃O₄的质量计算值357.2；m/z实测值358.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.78(s,1H),7.52(s,1H),7.38–7.19(m,5H),6.05(s,1H),5.23(s,2H),4.32–4.13(m,4H),1.79(s,3H),1.38–1.21(m,6H)。

步骤C：乙基1-苄基-4-羟基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸酯。以类似于中间体24、步骤B的方式制备标题化合物，使用二乙基2-(1-((1-苄基-1H-吡唑-5-基)氨基)亚乙基)丙二酸酯代替甲基(E)-3-((1-苄基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸酯。MS(ESI)：C₁₇H₁₇N₃O₃的质量计算值311.1；m/z实测值312.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ13.27(s,1H),8.12(s,1H),7.40–7.23(m,5H),5.65(s,2H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),2.89(s,3H),1.50(t,J＝7.1Hz,3H)。

步骤D：1-苄基-4-羟基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸。向乙基1-苄基-4-羟基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸酯(58.0g，0.186mol)在EtOH(290mL，5V)中的溶液中添加溶解于H₂O(116mL，2V)中的NaOH(22.4g，0.56mol)，并且将混合物加热至回流(78℃)。3小时后，将溶解于H₂O(29mL，0.5V)中的另外的NaOH(22.4g，0.56mol)添加到反应混合物中。再过3小时后，将反应冷却至室温并浓缩以除去EtOH。添加H₂O(870mL，15V)，并且用浓HCl将pH调节至pH＝2。将固体通过过滤收集并真空干燥，以得到标题化合物(50.0g，95％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₃N₃O₃的质量计算值283.1；m/z实测值284.1[M+H]⁺。

步骤E：1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸。以类似于中间体24、步骤C的方式制备标题化合物，使用1-苄基-4-羟基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸代替1-苄基-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。MS(ESI)：C₁₅H₁₂BrN₃O₂的质量计算值345.0m/z实测值346.0[M+H]⁺。

步骤F：叔丁基(1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸酯。将1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-甲酸(33.0g，95.4mmol)、DPPA(39.3g，143.2mmol)、TEA(19.3g，190.8mmol)、t-BuOH(21.2g，286.2mmol)和甲苯(330mL，10V)的混合物加热至80℃至90℃持续4小时。将反应冷却至室温并添加水(330mL，10V)。将水性混合物用乙酸乙酯(330mL，10V)萃取，并且将有机层真空浓缩，以给出15.8g粗制油状物(通过LCMS，94％纯度)，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₉H₂₁BrN₄O₂的质量计算值416.1m/z实测值417.1[M+H]⁺。

步骤G：1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺。在0℃，向在二氯甲烷(64mL，4V)中的叔丁基(1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氨基甲酸酯(15.8g，粗品)(获得自步骤F)中添加TFA(64ml，4V)。将混合物加温至室温并搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，并且将残余物用水性NaHCO₃(50mL)碱化、用二氯甲烷(50mL x2)萃取。将有机层合并、并浓缩。将残余物通过色谱法纯化，以给出10.5g 1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(通过LCMS，97.1％纯度)和2步产率34.7％。MS(ESI)：C₁₄H₁₃BrN₄的质量计算值316.0m/z实测值317.0[M+H]⁺。

步骤H：1-苄基-4-溴-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-胺(9.0g，28.4mmol，1.0eq)和ACN(45mL，5V)的混合物中添加HBF₄·Et₂O(5.5g，34.1mmol，1.2eq)。将混合物搅拌，以给出澄清溶液。然后在0℃滴加亚硝酸异戊酯(3.99g，34.0mmol)。在减压下除去溶剂，以得到粗制1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-四氟硼酸重氮，将其在庚烷(90mL，10V)中浆化，以得到呈固体的1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-四氟硼酸重氮(11.7g，99％产率)。向反应器中添加[BMIM]BF₄(10mL，50V)，并加热至200℃。将1-苄基-4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-四氟硼酸重氮(2.0g，1.20mmol)快速添加到反应器中，并且将所得混合物搅拌5min，然后将反应快速冷却至30℃。将多个批次(12.5g)合并用于后处理。添加水(30mL，15V)并用乙酸乙酯(20mL x2，10V x2)萃取。将有机相在减压下除去，以给出粗制1-苄基-4-溴-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，将其通过色谱法进一步纯化以给出标题化合物(720mg，7.5％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₁BrFN₃的质量计算值319.0m/z实测值321.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.96(s,1H),7.36–7.26(m,5H),5.68(s,2H),2.71-2.68(m,3H)。

中间体26：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于中间体21、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。MS(ESI)：C₁₉H₃₂BN₃O₃Si的质量计算值389.2；C₁₃H₂₂BN₃O₃Si(水解的BPin酯)的质量计算值307.2；m/z实测值308.2[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δppm 8.3(s,1H)7.4(s,1H)5.9(s,2H)3.6-3.7(m,2H)2.7-2.7(m,3H)1.3-1.4(m,12H)0.9-1.0(m,2H)-0.1-0.0(m,9H)。

中间体27：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2，118mg，0.83mmol)和2-乙炔基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(252mg，1.66mmol)在二甲苯(0.8mL)中的溶液加热至150℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，然后浓缩。通过色谱法FCC纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到44mg(21％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₂H₁₉BN₂O₃的质量计算值250.1；m/z实测值251.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.43(s,1H),4.87(s,2H),4.33(t,J＝5.19Hz,2H),4.15-4.06(m,2H),1.38-1.35(m,12H)。

中间体28：2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶

在N₂下，向含有4-溴-2-(二氟甲基)吡啶(62mg，0.3mmol)、双(频哪醇合)二硼(91mg，0.36mmol)、乙酸钾(59mg，0.6mmol)和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(24mg，0.03mmol)的小瓶中添加1,4二噁烷。将小瓶加盖，并且将反应加热至90℃持续3小时。将混合物冷却至室温，然后用EtOAc稀释并通过

垫过滤。将滤液浓缩以得到标题化合物，将其不经进一步纯化使用。MS(ESI)：C₆H₆BF₂NO₂的质量计算值173.0；m/z实测值174.1[M+H]⁺。

中间体29：7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶dwu23_2379

以类似于中间体28的方式制备标题化合物，不同之处在于使用7-溴噻吩并[3,2-b]吡啶代替4-溴-2-(二氟甲基)吡啶。MS(ESI)：C₁₃H₁₆BNO₂S的质量计算值261.1；C₇H₆BNO₂S(水解的BPin酯)的质量计算值179.0；m/z实测值180.1[M+H]⁺。

中间体30：2-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,5-萘啶。

以类似于中间体28的方式制备标题化合物，不同之处在于使用8-溴-2-甲氧基-1,5-萘啶代替4-溴-2-(二氟甲基)吡啶。MS(ESI)：C₁₅H₁₉BN₂O₃的质量计算值286.1；C₉H₉BN₂O₃(水解的BPin酯)的质量计算值204.1；m/z实测值205.2[M+H]⁺。

中间体31：1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶

以类似于中间体28的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-溴-1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶代替4-溴-2-(二氟甲基)吡啶和使用DME代替1,4二噁烷。MS(ESI)：C₁₄H₂₀BN₃O₂的质量计算值273.1；m/z实测值274.3[M+H]⁺。

中间体32：2-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

步骤A.4-溴-2-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向三乙胺三氢氟酸盐(1.85mL，11.1mmol)在二氯甲烷(41mL)中的0℃溶液中依次添加

(1.88g，8.2mmol)和4-溴-1-苯基磺酰基-7-氮杂吲哚-2-吡咯甲醛(1.5g，4.1mmol)。30分钟后，将反应加温至室温。将反应用饱和NaHCO₃(aq)淬灭并用二氯甲烷(2X)萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到765mg(48％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₄H₉BrF₂N₂O₂S的质量计算值386.0；m/z实测值386.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.31(d,J＝5.25Hz,1H)8.26-8.29(m,2H)7.60-7.65(m,1H)7.49-7.55(m,2H)7.43(d,J＝5.13Hz,1H)7.44(t,J＝54.47Hz,1H)7.06(d,J＝0.75Hz,1H)。

步骤B.2-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在压力容器中，将4-溴-2-(二氟甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.13mmol)、乙酸钾(38mg，0.39mmol)、双(频哪醇合)二硼(49mg，0.19mmol)、和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)溶解于1,4-二噁烷(0.65mL)中。将所得混合物用N₂脱气并在80℃加热2h。将反应冷却至室温并在乙酸乙酯和H₂O之间分配。将各层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2X5mL)萃取。将有机层合并、并用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、通过

过滤、并浓缩。不经进一步纯化使用。MS(ESI)：C₁₄H₁₁BF₂N₂O₄S(水解的BPin酯)的质量计算值352.1；m/z实测值353.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(d,J＝4.63Hz,1H)8.12-8.19(m,2H)7.92(s,1H)7.57-7.78(m,3H)7.55(d,J＝4.63Hz,1H)7.28(s,1H)1.33(s,12H)。

中间体33：乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。

将乙基2-重氮乙酸酯(3.9mL，37mmol)、1-乙炔基-4-氟苯(3.0g，25mmol)、和甲苯(15mL)添加到20mL微波管中。将所得混合物在105℃经由微波辐射加热2小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物与另外批次合并，并在减压下浓缩至干。将残余物与石油醚:乙酸乙酯(30:1，20mL)研磨，并且将所得悬浮液经由过滤分离。将滤饼用石油醚(10mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(4.0g)。将合并的滤液在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)以得到呈白色固体的标题化合物(0.8g)。LC-MS(ESI)：C₁₂H₁₁FN₂O₂的质量计算值234.08m/z实测值235.1[M+H]⁺。

中间体34：乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。

方法A：

步骤A.乙基4-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氧代丁酸酯。将1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(4.03g，28.99mmol)、草酸二乙酯(5.91mL，1.08g/mL，43.48mmol)和叔丁醇钠(5.01g，52.18mmol)溶解于EtOH中，并在室温搅拌15h。将所得混合物用HCl(1M，25mL)、然后用水(200mL)稀释以沉淀出呈白色固体的产物。将固体滤出并通过LCMS分析，然后不经进一步纯化继续使用。MS(ESI)：C₁₁H₁₀FNO₄的质量计算值239.20；m/z实测值240.1[M+H]⁺。

步骤B.乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将乙基4-(5-氟吡啶-2-基)-2,4-二氧代丁酸酯(6g，25.08mmol)溶解于AcOH(26.73mL，1.049g/mL，466.97mmol)中，并且经5min滴加肼(3.97mL，1.021g/mL，123.87mmol)，这之后将反应在室温搅拌15h，然后将反应用2M HCl(10mL)和去离子水(200mL)稀释，沉淀出产物：乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯，将其滤出为白色固体并冻干24h，以产生2.3g白色粉末。MS(ESI)：C₁₁H₁₀FN₃O₂的质量计算值235.2；m/z实测值236.1[M+H]⁺。

方法B：

将乙基2-重氮乙酸酯(6.6mL，62mmol)、2-乙炔基-5-氟吡啶(5.0g，41mmol)、和甲苯(50mL)添加到100mL密封管中。将所得混合物在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干。将残余物与另外批次合并、与石油醚:乙酸乙酯＝15:1(100mL)研磨，并且将所得悬浮液经由过滤分离。将滤饼用石油醚:乙酸乙酯＝15:1(100mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(13g)。LC-MS(ESI)：C₁₁H₁₀FN₃O₂的质量计算值235.08m/z实测值236.1[M+H]⁺。

中间体35：2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。

方法A

步骤A.(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。将LiAlH₄(4.72g，124mmol)添加到由乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34，11.7g，49.7mmol)和THF(200mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后用H₂O(5mL)和水性NaOH(15wt％，5mL)缓慢淬灭。当添加另外部分的H₂O(15mL)时，将反应混合物在室温搅拌0.5小时。将所得混合物在室温再搅拌0.5小时，然后经无水MgSO₄干燥。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(8.8g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₉H₈FN₃O的质量计算值193.07m/z实测值194.1[M+H]⁺。

步骤B.2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。将TBSCl(10.3g，68.3mmol)添加到由(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(8.5g)、1H-咪唑(9.3g，137mmol)、二氯甲烷(80mL)、和DMF(4mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(7.6g，54％)。LC-MS(ESI)：C₁₅H₂₂FN₃OSi的质量计算值307.15m/z实测值308.2[M+H]⁺。

或

方法B

将TBSCl(3.0g，20mmol)添加到由(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(中间体35，来自步骤A的产物，2.6g)、1H-咪唑(2.75g，40.4mmol)、CH₂Cl₂(40mL)、和DMF(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(80mL)洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(1.4g)。LCMS(ESI)：C₁₅H₂₂FN₃OSi的质量计算值307.15m/z，实测值308.1[M+1]⁺。总运行时间为9.5分钟。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.33-12.93(m,1H),8.65-8.51(m,1H),8.04-7.89(m,1H),7.87-7.68(m,1H),6.81-6.64(m,1H),4.77-4.61(m,2H),0.88(s,9H),0.07(s,6H)。

中间体36：二-D-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。

在N₂下，在室温，将LiAlD₄(390mg，9.29mmol)添加到由乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34，1.0g，4.3mmol)和THF(30mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温在N₂下搅拌2小时，然后用THF(20mL)稀释。将混合物用H₂O(0.4mL)缓慢，然后用15％NaOH_(aq)(0.4mL)缓慢淬灭。将所得混合物在室温搅拌0.5小时，然后用H₂O(1.2mL)稀释。将所得混合物在室温再搅拌0.5小时，然后用无水MgSO₄处理。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(1.2g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₉H₆D₂FN₃O的质量计算值195.08m/z实测值196.1[M+H]⁺。

中间体37：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。向在二甲苯(1.75mL)中的6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2，248mg，1.7mmol)中添加2-乙炔基-5-氟吡啶(445mg，3.5mmol)。将反应混合物在150℃搅拌16小时。将粗材料经由硅胶色谱法直接纯化(在己烷中0％-100％EtOAc)以给出标题化合物(87％的所需环化产物2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪，312mg，82％)的混合物。MS(ESI)：C₁₁H₁₀FN₃O的质量计算值219.1；m/z实测值220.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.91(ddd,J＝8.8,4.5,0.6Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.8,8.2,2.9Hz,1H),6.59–6.56(m,1H),4.89(d,J＝0.8Hz,2H),4.29–4.24(m,2H),4.17–4.12(m,2H)。仅报告主要的所需环化产物。

步骤B：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。向2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(250mg，1.1mmol)在DMF(4.6mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(223mg，1.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。将有机相用水洗涤两次、用NaCl饱和水溶液洗涤一次、分离、经MgSO₄干燥并蒸发。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(在己烷中0％-100％EtOAc)以给出标题化合物(275mg，81％产率)。MS(ESI)：C₁₁H₉BrFN₃O的质量计算值297.0；m/z实测值298.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝2.9Hz,1H),7.98(ddd,J＝8.7,4.4,0.6Hz,1H),7.46(ddd,J＝8.8,8.1,3.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.26–4.21(m,2H),4.16–4.10(m,2H)。

中间体38：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体1)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₂H₁₀BrFN₂的质量计算值280.0；m/z实测值281.1[M+H]⁺。

中间体39：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体1)代替6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)。MS(ESI)：C₁₁H₉BrFN₃的质量计算值281.0；m/z实测值282.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.61(d,J＝3.00Hz,1H),7.88(dd,J＝8.76,4.50Hz,1H),7.78(td,J＝8.82,3.00Hz,1H),4.20(t,J＝7.32Hz,2H),2.90-2.81(m,2H),2.62-2.54(m,2H)。

中间体40：3-溴-5-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体138)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₁H₈BrF₂N₃的质量计算值299.0；实测值299.9[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.61(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.77(td,J＝8.8,2.9Hz,1H),5.95–5.80(m,1H),4.59–4.47(m,1H),4.42(dd,J＝25.7,13.4Hz,1H),3.43–3.30(m,1H),3.06(dd,J＝26.1,17.6Hz,1H)。

中间体41：(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体5)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶。MS(ESI)：C₁₂H₉BrF₂N₂的质量计算值298.0；m/z实测值299.0[M+H]⁺。

中间体42：(S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体3)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及在240℃微波辐射2h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂的质量计算值294.0m/z实测值294.9[M+H]⁺。

中间体43：(R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(R)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体4)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及在240℃微波辐射1h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂的质量计算值294.0m/z实测值294.9[M+H]⁺。

中间体44：(S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b] 吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体3)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用二苯醚代替二甲苯、以及在240℃微波辐射1h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃的质量计算值295.0m/z实测值295.9[M+H]⁺。

中间体45：(R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b] 吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体4)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、在150℃微波辐射1.5h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃的质量计算值295.0m/z实测值295.7[M+H]⁺。

中间体46：外消旋(3bS,4aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙[3, 4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(3bS,4aR)-3b,4,4a,5-四氢环丙[3,4]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐(中间体6)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₂H₉BrFN₃的质量计算值293.0；m/z实测值294.0[M+H]⁺。

中间体47：(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(4aR,5aR)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐(中间体7)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₂H₉BrFN₃的质量计算值293.0；m/z实测值294.0[M+H]⁺。

中间体48：(4aS,5aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(4aS,5aS)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐(中间体8)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₂H₉BrFN₃的质量计算值293.0；m/z实测值294.0[M+H]⁺。

中间体49：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体9)代替6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃的质量计算值295.0；m/z实测值296.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝2.9Hz,1H),8.00(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.8,8.1,2.9Hz,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),2.76(t,J＝6.4Hz,2H),2.14–2.01(m,2H),2.00–1.85(m,2H)。

中间体50：3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体9)代替6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)和使用2-乙炔基-3,5-二氟吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶、以及在155℃微波加热1hr代替常规加热16小时。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₂H₁₀BrF₂N₃的质量计算值313.0；m/z实测值313.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(d,J＝2.3Hz,1H),8.12-8.01(m,1H),4.13(t,J＝6.0Hz,2H),2.69(t,J＝6.4Hz,2H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.82(m,2H)

中间体51：外消旋3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋7-甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体10)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、以及在155℃微波辐射1.5h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95-7.74(m,2H),7.18-6.95(m,2H),4.38-4.18(m,1H),2.88-2.61(m,2H),2.27-2.11(m,1H),2.09-1.93(m,1H),1.90-1.71(m,2H),1.60(d,J＝6.6Hz,3H)。

中间体52：3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6,6-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体11)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及在240℃微波辐射1h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrF₃N₂的质量计算值330.00m/z实测值330.9[M+H]⁺。

中间体53：3-溴-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6,6-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体11)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₂H₉BrF₃N₃的质量计算值331.0；m/z实测值332.0[M+H]⁺。

中间体54：3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体12)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用二苯醚代替二甲苯、以及在240℃微波辐射2h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrF₃N₂的质量计算值330.00m/z实测值330.9[M+H]⁺。

中间体55：3-溴-5,5-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5,5-二氟-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体12)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、以及在240℃微波辐射1h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₂H₉BrF₃N₃的质量计算值331.0m/z，实测值331.9[M+H]⁺。

中间体56：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a] 吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体13)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及在240℃微波辐射1h代替常规加热。在步骤B中使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃的质量计算值323.0m/z，实测值323.8[M+2H]⁺。

中间体57：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a] 吡啶。

步骤A：(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲磺酸甲酯。将MsCl(1.78g，15.5mmol)分批添加到由(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(中间体59，500mg，1.91mmol)、Et₃N(1.52mL，10.9mmol)、和二氯甲烷(10mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在室温在N₂下搅拌4h。将反应混合物用饱和水性NaHCO₃(5mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:5)以得到呈黄色固体的标题化合物(665mg，99％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₈FN₃O₃S的质量计算值339.1m/z，实测值340.1[M+H]⁺。

步骤B：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。将NaI(537mg，3.58mmol)添加到由(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲磺酸甲酯(450mg，1.33mmol)、Zn粉(460mg，7.03mmol)、和HMPA(8mL)组成的溶液中。将所得混合物在125℃搅拌72h。将反应混合物逐渐加温至环境温度、然后用H₂O(5mL)淬灭、并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:5)以得到呈黄色固体的标题化合物(250mg，76％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃的质量计算值245.1m/z，实测值246.3[M+H]⁺。

步骤3：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)和在步骤B中使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃的质量计算值323.0m/z，实测值323.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.62(d,J＝3.1Hz,1H),7.90(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.78(d,J＝3.0,8.8Hz,1H),3.85(s,2H),2.69(t,J＝6.7Hz,2H),1.69(t,J＝6.7Hz,2H),1.03(s,6H)。

中间体58：甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯。

步骤A：5-(甲氧基羰基)哌啶-2-甲酸。将5-(甲氧基羰基)吡啶甲酸(25.0g，138mmol)、湿Pd/C(5g，10％)、AcOH(500mL)、MeOH(62.5mL)添加到1L高压烧瓶中。将所得混合物在H₂(10atm)在室温搅拌24小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到标题产物(15g，57％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤B：6-(甲氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3- 醇盐。以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5-(甲氧基羰基)哌啶-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。将标题化合物不经进一步纯化用于后续步骤。

步骤C：甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯。向6-(甲氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(7.52g，37.9mmol)在二甲苯(80mL)中的溶液中添加2-乙炔基-5-氟吡啶(11.5g，95.0mmol)。将反应在145℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩至干，以给出标题化合物。纯化(FCC，SiO₂，洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(8g，76％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₆FN₃O₂的质量计算值275.1m/z，实测值275.9[M+H]⁺。

中间体59：(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)甲醇。

步骤A：甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯。将双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(22.3mL，在THF中1M，22.3mmol)滴加到由甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(中间体58，2.45g，8.9mmol)和THF(50mL)组成的-70℃(干冰/乙醇)溶液。将所得混合物在-70℃搅拌50分钟，然后用在-70℃滴加的碘甲烷(11g，71.1mmol)处理。将所得混合物再搅拌4h。将反应混合物逐渐加温至环境温度、然后倾倒入饱和NH₄Cl(50mL)中并用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.8g)。MS(ESI)：C₁₅H₁₆FN₃O₂的质量计算值289.1m/z，实测值290.3[M+H]⁺。

步骤B：(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇。将LiBH₄(1.76g，81.0mmol)分批添加到由甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(1.8g，6.22mmol)和THF(35mL)组成的0℃(冰/水)混合物中。将所得混合物在室温搅拌16h。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.53(m,1H),7.91(m,1H),7.71(m,1H),6.53(s,1H),4.85(m,1H),3.96(m,1H),3.78(d,J＝12.6Hz,1H),3.31-3.28(m,2H),2.83-2.76(m,2H),1.79-1.69(m,1H),1.62-1.53(m,1H),0.98(s,3H)。

中间体60：3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶。

步骤A：6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。四丁基氟化铵三水合物(2.22g，7.04mmol)添加到由(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲磺酸甲酯(中间体57产物(来自步骤A)，450mg，1.33mmol)和甲基乙基酮(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在90℃搅拌24h。将反应混合物逐渐加温至环境温度、然后用饱和NH₄Cl(8mL)淬灭并用乙酸乙酯(25mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(125mg，35％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₅F₂N₃的质量计算值263.1m/z，实测值263.9[M+H]⁺。

步骤B：3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶。以类似于中间体7、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪、以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrF₂N₃的质量计算值341.0m/z，实测值341.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(d,J＝2.9Hz,1H),7.98-7.68(m,2H),4.52-4.27(m,2H),4.09-3.91(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.89-1.70(m,2H),1.06(s,3H)。

中间体61：3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：甲基6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯。将LiHMDS(4.4mL，4.34mmol，在THF中1M)滴加到由甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(中间体58，800mg，2.91mmol)和THF(15mL)组成的冷却的(-70℃；干冰/乙醇)溶液中。将所得混合物在-70℃搅拌50分钟，然后通过在-70℃滴加NFSI(1.83g，5.80mmol)处理。将所得混合物搅拌5小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后倾倒入饱和NH₄Cl(20mL)中并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(850mg)。MS(ESI)：C₁₄H₁₃F₂N₃O₂的质量计算值293.1m/z，实测值294.1[M+H]⁺。

步骤B：(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇。在0℃，将LiBH₄(0.821g，37.68mmol)分批添加到甲基6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(0.85g，2.90mmol)和THF(15mL)的混合物中。将混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色固体的标题化合物(0.7g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₃H₁₃F₂N₃O的质量计算值265.1m/z，实测值265.9[M+H]⁺。

步骤C：6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a] 吡啶。将在矿物油中的氢化钠(151mg，60％纯度，1.53mmol)分批添加到由(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(500mg，1.89mmol)和THF(10mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。在0℃，将所得混合物用MeI(2.68g，18.9mmol)处理，然后搅拌1.5小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色固体的产物(350mg)。MS(ESI)：C₁₄H₁₅F₂N₃O的质量计算值279.1m/z，实测值279.9[M+H]⁺。

步骤D：3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)、以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrF₂N₃O的质量计算值357.0，实测值357.8[M+H]⁺

中间体62：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5- a]吡啶。将在矿物油中的氢化钠(153mg，60％纯度，3.83mmol)分批添加到由(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(中间体59，500mg，1.91mmol)和THF(15mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物用滴加的MeI(3.40g，23.9mmol)处理并搅拌1.5小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色固体的产物(320mg，纯度96.41％，产率59％)。LC-MS(ESI)：C₁₅H₁₈FN₃O的质量计算值275.3m/z实测值276.0[M+H]⁺

步骤B：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体62，步骤A)代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)、以及使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₅H₁₇BrFN₃O的质量计算值353.05m/z实测值353.8[M+H]⁺。

中间体63：外消旋(5aR,6aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(5aR,6aS)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐(中间体14)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃的质量计算值307.0；m/z实测值308.0[M+H]⁺。

中间体64：外消旋(5aR,6aS)-3-溴-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(5aR,6aS)-6,6-二氟-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐(中间体15)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₃N₃的质量计算值343.0；m/z实测值344.0[M+H]⁺。

中间体65：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。向磷酸三钾(75mg，0.35mmol)在H₂O(0.7mL)中的溶液中添加1-溴-4-氟苯(0.02mL，0.18mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体27，44mg，0.18mmol)、XPhos Pd G3(6mg，0.007mmol)、和THF(0.7mL)。将反应小瓶加盖并通过N₂喷射脱气。将混合物加热至50℃持续16h。将反应混合物冷却、用H₂O(1mL)稀释、并用EtOAc(3x5mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到16mg(42％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₂H₁₁FN₂O的质量计算值218.1；m/z实测值219.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91-7.79(m,3H),7.13(t,J＝8.69Hz,3H),6.33(s,1H),4.90(s,2H),4.22-4.14(m,4H)。

步骤B.3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，使用2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪、以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₂H₁₀BrFN₂O的质量计算值296.0；m/z实测值298.6[M+H]⁺。

中间体66：3-溴-2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用1-氯-4-乙炔基苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、和在150℃微波辐射1小时代替常规加热；以及在步骤B中使用DCM代替DMF。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.86-7.81(m,2H),7.56-7.51(m,2H),4.75(s,2H),4.18-4.13(m,2H),4.13-4.07(m,2H)。

中间体67：3-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用1-氯-4-乙炔基-2-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶、和在150℃微波辐射1小时代替常规加热；以及在步骤B中使用DCM代替DMF。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.80-7.75(m,1H),7.74-7.68(m,2H),4.76(s,2H),4.20-4.14(m,2H),4.14-4.07(m,2H)

中间体68：3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-乙炔基-5-氟吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶、和在150℃微波辐射1小时代替常规加热；以及在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₁H₉BrFN₃O的质量计算值297.0m/z实测值297.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(s,1H),8.63(s,1H),8.05-8.00(m,1H),4.78(s,2H),4.23-4.18(m,2H),4.14-4.10(m,2H)。

中间体69：(R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A使用(R)-4-甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体16)代替6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(d,J＝3.00Hz,1H)8.00-7.93(m,1H)7.51-7.44(m,1H)4.97(q,J＝6.67Hz,1H)4.32-4.18(m,3H)4.04-3.95(m,1H)1.72(d,J＝6.63Hz,3H)。

中间体70：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。在N₂下，将LiAlH₄(1.5g，39.5mmol)分批添加到含有由乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，5.4g，23mmol)和THF(50mL)组成的0℃(冰/水)溶液的250mL三颈圆底烧瓶中。将混合物在N₂下在室温搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(2mL)，然后用15％NaOH(aq.，2mL)淬灭。将所得混合物通过

垫过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(40mL x3)洗涤。将滤液用盐水(50mL x2)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并浓缩，以获得产物，将其通过FCC进一步纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)以得到呈白色固体的标题化合物(4g，90％)。MS(ESI)：C₁₀H₉FN₂O的质量计算值192.1m/z实测值193.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.09-12.61(m,1H),7.79(d,J＝6.0Hz,2H),7.34-7.20(m,2H),6.67-6.46(m,1H),5.31(br s,1H),4.55-4.36(m,2H)。

步骤B：(R)-1-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇。将Cs₂CO₃(4g，12.3mmol)添加到由(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2g，10.4mmol)和(R)-2-甲基环氧乙烷(6g，103.3mmol)组成的混合物中。将所得混合物在室温搅拌12小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以给出呈无色油状物的产物(1.9g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₃H₁₅FN₂O₂的质量计算值250。1m/z实测值251.2[M+H]⁺。

步骤C：2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将(R)-1-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1.9g，7.59mmol)和浓H₂SO₄(15mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物小心添加到用冰冷却的150mL水中，然后将混合物用15％水性NaOH调节至pH＝7至8，将其用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，92％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₃FN₂O的质量计算值232.1m/z实测值233.2[M+H]⁺。

步骤D：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)、以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂O的质量计算值310.0m/z实测值311.1[M+H]⁺。

中间体71：(*R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

从中间体70纯化标题化合物。通过SFC方法A纯化。收集纯的级分，并且将挥发物在减压下除去。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(846mg，44％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂O的质量计算值310.01m/z实测值311.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87-7.78(m,2H),7.36-7.25(m,2H),4.87-4.81(m,1H),4.77-4.66(m,1H),4.22(dd,J＝2.9,12.4Hz,1H),4.13-4.02(m,1H),3.79(dd,J＝10.7,12.2Hz,1H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H)。

中间体72：(*S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

从中间体70纯化标题化合物。通过SFC方法A纯化。收集纯的级分，并且将挥发物在减压下除去。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(756mg，39％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂O的质量计算值310.0m/z实测值311.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87-7.80(m,2H),7.34-7.26(m,2H),4.87-4.82(m,1H),4.75-4.68(m,1H),4.26-4.19(m,1H),4.12-4.03(m,1H),3.83-3.74(m,1H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H)。

中间体73：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

步骤A：(R)-1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇。将Cs₂CO₃(6.8g，20.9mmol)添加到由(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(中间体35，来自步骤A的产物，2g，10.4mmol)和(R)-2-甲基环氧乙烷(12g，206.6mmol)组成的混合物中。将所得混合物在室温搅拌24小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以给出呈黄色油状物的产物(1.8g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₂H₁₄FN₃O₂的质量计算值251.1m/z实测值252.1[M+H]⁺。

步骤B：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将(R)-1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1.8g，7.16mmol)和浓H₂SO₄(15mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物小心添加到用冰冷却的150mL水中，然后将混合物用15％水性NaOH调节至pH＝7至8，将其用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(650mg，39％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₂FN₃O的质量计算值233.10m/z实测值234.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.47-7.40(m,1H),6.57(s,1H),5.01(d,J＝15.0Hz,1H),4.82(d,J＝14.9Hz,1H),4.25-4.17(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.94-3.85(m,1H),1.43(d,J＝6.2Hz,3H)。

步骤C：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)、以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃O的质量计算值311.0m/z实测值312.1[M+H]⁺。

中间体74：(*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体73，640mg)通过SFC方法A纯化。收集纯的级分，并且将挥发物在减压下除去。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(376mg，59％)。

中间体75：(*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪

将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体73，640mg)通过SFC方法A纯化。收集纯的级分，并且将挥发物在减压下除去。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(182mg，29％)。

中间体76：3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：2-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇。将乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体94，来自步骤A的产物，4.9g，14.6mmol)溶解于THF(250mL)中，并在冰/MeOH浴中在N₂气氛下冷却至-10℃。将反应混合物搅拌15min，在-10℃经15min滴加LiAlH₄(在THF中1M，22mL，22mmol)，将反应经2小时缓慢加温至0℃。然后将反应用乙酸乙酯(150mL)在0℃稀释，并伴随搅拌1小时而加温至室温。然后将反应用饱和水性罗谢尔盐(100mL)淬灭，然后剧烈搅拌2小时，然后转移至分液漏斗。将各层分离，并且将水层用更多的乙酸乙酯(70mL x3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以产生透明无色油状物。MS(ESI)：C₁₃H₁₅FN₂O₂的质量计算值250.1；m/z实测值251.1[M+H]⁺。

步骤B：3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体81、步骤C-D的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-1-醇(中间体76，来自步骤A的产物)代替1-氟-3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂O的质量计算值310.0；m/z实测值311.1[M+H]⁺。

中间体77：3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

步骤A.乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将1-溴丁烷-2-酮(321mg，2.13mmol)分批添加到由乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34，500mg，2.13mmol)、K₂CO₃(441mg，3.19mmol)、和CH₃CN(6mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在室温搅拌4小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈白色固体的标题化合物(834mg)。LC-MS(ESI)：C₁₅H₁₆FN₃O₃的质量计算值305.12m/z实测值306.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝4.4,8.6Hz,1H),7.58-7.36(m,2H),5.50-5.30(m,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(q,J＝7.3Hz,2H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤B.1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇。在N₂下，在100mL三颈圆底烧瓶中，将LiAlH₄(264mg，6.96mmol)分批添加到由乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-氧代丁基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(709mg，2.32mmol)和THF(8mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌4小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后用H₂O(1mL)和水性NaOH(15％，1mL)缓慢淬灭。将混合物经

垫过滤，并且将滤饼用MeOH(20mL x3)洗涤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(872mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₆FN₃O₂的质量计算值265.12m/z实测值266.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.46(d,J＝2.9Hz,1H),7.91(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),7.43(dt,J＝2.9,8.5Hz,1H),6.61-6.53(m,1H),5.08-4.95(m,1H),4.79(br d,J＝14.8Hz,1H),4.26-4.19(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.85-3.79(m,1H),1.78-1.70(m,2H),1.09-1.06(m,3H)。

步骤C.6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。在100mL三颈圆底烧瓶中，将1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(632mg，2.38mmol)溶解于H₃PO₄(3mL)和甲苯(30mL)中。将所得混合物在110℃搅拌6小时。将反应混合物逐渐冷却至室温。将pH用1M NaOH(4mL)调节至7并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用水(30mL x3)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(420mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O的质量计算值247.11m/z实测值248.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO–d₆)δ8.51(br d,J＝2.9Hz,1H),7.98-7.81(m,1H),7.78-7.65(m,1H),6.65-6.41(m,1H),4.52(br s,1H),4.11(br d,J＝5.1Hz,1H),3.60(br d,J＝9.9Hz,1H),3.10-2.97(m,2H),1.48-1.31(m,2H),0.90(br t,J＝7.3Hz,3H)。

步骤D.3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

在8mL密封管中，将6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(50mg，0.20mmol)溶解于DMF(1mL)中。将混合物冷却至0℃，然后通过滴加由N-溴代琥珀酰亚胺(36mg，0.20mmol)和DMF(1mL)组成的溶液处理。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物与另外批次合并，然后用H₂O(15mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(300mg，43％)。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.0m/z实测值326.0[M+H]⁺。

中间体78：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。

步骤A.1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁烷-2- 酮。将1-溴-3-甲基丁烷-2-酮(1.8g，11mmol)添加到由(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(中间体35，来自步骤A的产物，2.2g，粗品)、Cs₂CO₃(7.4g，23mmol)、和CH₃CN(25mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(40mL)稀释并用乙酸乙酯(40mL x2)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:9)以得到呈黄色油状物的标题化合物(900mg)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃O₂的质量计算值277.12m/z实测值278.4[M+H]⁺。

步骤B.1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁烷-2- 醇。将NaBH₄(232mg，6.13mmol)添加到由1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁烷-2-酮(850mg，3.07mmol)和MeOH(10mL)组成的溶液中。之前将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物(450mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₈FN₃O₂的质量计算值279.14m/z实测值280.3[M+H]⁺。

步骤C.2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将H₃PO₄(1.5mL)添加到由1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基丁烷-2-醇(330mg，1.18mmol)和甲苯(15mL)组成的溶液中。将所得悬浮液在110℃搅拌16小时。将反应混合物逐渐冷却至室温、倾倒入H₂O(20mL)中。将pH用3M NaOH调节至pH＝8。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(300mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃O的质量计算值261.13m/z实测值261.9[M+H]⁺。

步骤D.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；并且在0℃进行反应代替在室温进行反应。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃O的质量计算值339.04m/z实测值339.8[M+H]⁺。

中间体79：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。

步骤A.3-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸。将乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，5.0g，21mmol)、3-溴-1,1,1-三氟丙-2-醇(5.4g，28mmol)和Cs₂CO₃(13.9g，42.7mmol)的混合物在MeCN(100mL)中在室温搅拌16小时，然后将100mL水添加到反应混合物中，在75℃搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯萃取，将有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过反相HPLC纯化(Boston Uni C1840*150*5um柱(洗脱液：42％至72％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％HCOOH))以得到标题化合物(4.5g，14mmol，66％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀F₄N₂O₃的质量计算值318.1；实测值318.9[M+H]⁺。

步骤B.1,1,1-三氟-3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇。将LiAlH₄(268mg，7.06mmol)分批添加到由3-(4-氟苯基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(750mg，2.36mmol)和THF(20mL)组成的0℃溶液。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将混合物用水(0.3mL)、然后15％水性NaOH(0.3mL)淬灭，然后将Mg₂SO₄(300mg)添加到混合物中。将所得混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(10mL x3)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈白色固体的标题化合物(470mg，59％)，将其直接用于下一步骤。

步骤C.2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将t-BuOK(170mg，1.52mmol)添加到由1,1,1-三氟-3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(470mg，1.55mmol)和THF(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌15分钟。在室温，将MsCl(540mg，4.71mmol)和另外的t-BuOK(350mg，3.12mmol)添加到混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在75℃加热2小时。将反应用饱和NaHCO₃(10mL)淬灭，然后在室温搅拌0.5小时。将混合物用乙酸乙酯(30ml x3)萃取，并且将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)以得到呈白色固体的标题化合物(230mg，50％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀F₄N₂O的质量计算值286.1；m/z实测值286.9[M+H]⁺。

步骤D.3-溴-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将NBS(170mg，0.955mmol)添加到由2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(230mg，0.804mmol)和二氯甲烷(10mL)组成的混合物中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将混合物用二氯甲烷(15mL)稀释并用水(10mL x3)洗涤。将有机相在减压下浓缩至干，以给出残余物，将残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)以得到呈白色固体的标题化合物(270mg，92％)。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₄N₂O的质量计算值363.98；m/z实测值364.9[M+H]⁺。

中间体80：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪。

步骤A.乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。向乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34，300mg，1.28mmol)和Cs₂CO₃(623mg，1.9mmol)在DMF(6.4mL)中的悬浮液中添加3-溴-1,1,1-三氟-2-丙醇(0.27mL，2.6mmol)。将混合物在室温搅拌16h，然后用EtOAc(50mL)稀释并过滤。将滤液用5％水性LiCl(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤然后干燥(Na₂SO₄)并过滤。通过色谱法纯化(硅胶，0％-60％EtOAc/己烷)以得到284mg(64％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₄H₁₃F₄N₃O₃的质量计算值347.1；m/z实测值348.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(d,J＝2.88Hz,1H),7.94(dd,J＝8.76,4.38Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),5.07-4.97(m,1H),4.94-4.86(m,1H),4.57-4.47(m,1H),4.40(q,J＝7.13Hz,2H),4.25(d,J＝7.13Hz,1H),1.41(t,J＝7.13Hz,3H)。

步骤B.1,1,1-三氟-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2- 醇。将乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(50mg，0.14mmol)在THF(1.5mL)中的溶液冷却至-78℃，然后滴加二异丁基氢化铝(0.32mL，在甲苯中1M，0.32mmol)。将反应在-78℃搅拌一小时，然后添加另外部分的二异丁基氢化铝(0.32mL，在甲苯中1M，0.32mmol)。将反应加温至室温，然后搅拌4小时。将反应用丙酮淬灭，然后添加30％水性酒石酸钾钠(10mL)，并且将混合物用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤，以得到46mg(105％)的标题化合物，将其不经进一步纯化使用。MS(ESI)：C₁₂H₁₁F₄N₃O₂的质量计算值305.1；m/z实测值306.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(d,J＝3.00Hz,1H),7.97(dd,J＝9.07,4.32Hz,1H),7.75(td,J＝8.79,2.94Hz,1H),6.72(s,1H),5.46-5.40(m,1H),4.60(dd,J＝6.75,5.38Hz,2H),4.41-4.30(m,3H)。

步骤C.2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将1,1,1-三氟-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(203mg，0.67mmol)在H₂SO₄(0.7mL，13mmol)中的溶液加热至90℃持续16h。将反应混合物冷却，然后用水性NaOH淬灭并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤，以得到160mg(84％)的标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(d,J＝3.00Hz,1H),7.93(dd,J＝8.82,4.44Hz,1H),7.45(td,J＝8.44,2.88Hz,1H),6.65(s,1H),5.19(d,J＝14.88Hz,1H),4.94(d,J＝14.88Hz,1H),4.49-4.27(m,3H)。

步骤D.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)。MS(ESI)：C₁₂H₈BrF₄N₃O的质量计算值365.0；m/z实测值366.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.59(d,J＝2.88Hz,1H),7.99(dd,J＝8.76,4.38Hz,1H),7.53-7.46(m,1H),5.12(d,J＝15.38Hz,1H),4.84(d,J＝15.26Hz,1H),4.48-4.35(m,2H),4.34-4.24(m,1H)。

中间体81：3-溴-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

步骤A.1-(3-氟-2-羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸。向乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，2.0g，8.5mmol)和Cs₂CO₃(8.3g，25.6mmol)在DMF(11mL)中的悬浮液中添加1-氯-3-氟异丙醇(0.727mL，10.2mmol)。将混合物在室温搅拌60h，然后用1N HCl(38.4mL)稀释以调节pH＝2。将所得混合物用DCM-IPA(4/1，3x25mL)萃取，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤并在减压下蒸发，以得到3g(99.6％，80％纯)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₂F₂N₂O₃的质量计算值282.1；m/z实测值283.1[M+H]⁺。

步骤B.1-氟-3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇。向1-(3-氟-2-羟基丙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(2.8g，80％纯，7.9mmol)在THF(118mL)中的溶液中滴加硼烷四氢呋喃复合物(32mL，在THF中1M，32mmol)，并且将所得溶液在50℃搅拌18小时。然后冷却，并添加另外部分的硼烷四氢呋喃复合物(16mL，在THF中1M，16mmol)，并且将所得溶液在50℃进一步搅拌4小时。将反应用MeOH(4.4mL)淬灭然后在减压下浓缩以除去溶剂。将所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，0％-50％EtOAc/DCM)以得到1.38g(65％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₄F₂N₂O₂的质量计算值268.1；m/z实测值269.1[M+H]⁺。

步骤C.6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将1-氟-3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(1.38g，5.1mmol)在H₂SO₄(11.8mL，217.6mmol)中的溶液加热至120℃持续18h。将反应混合物冷却，然后用水性NaOH淬灭并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤并蒸发。将所得残余物通过色谱法纯化(硅胶，0％-50％EtOAc/己烷)以得到810mg(63％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₂F₂N₂O的质量计算值250.1；m/z实测值251.1[M+H]⁺。

步骤D.3-溴-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。向6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(810mg，3.2mmol)在DMF(3.2mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(720mg，4.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h，然后蒸发除去溶剂。将所得残余物通过硅胶色谱法纯化(在己烷中0％-40％EtOAc)以给出标题化合物(680mg，64％产率)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrF₂N₂O的质量计算值328.0；m/z实测值329.1[M+H]⁺。

中间体82：3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪]。

步骤A：乙基1-(1-(乙氧基羰基)环丙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将乙基2,4-二溴丁酸酯(3.05g，11.1mmol)添加到由乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，2.0g，8.5mmol)、Cs₂CO₃(5.57g，17.1mmol)、和CH₃CN(30mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物倾倒入H₂O(40mL)中并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(700mg，19％)。

步骤B：(3-(4-氟苯基)-1-(1-(羟基甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。在N₂下，在100mL三颈圆底烧瓶中，将LiAlH₄(230mg，6.06mmol)分批添加到由乙基1-(1-(乙氧基羰基)环丙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(700mg，2.02mmol)和THF(10mL)组成的0℃溶液中。

将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物逐渐加温至室温。在0℃，将H₂O(0.23mL)添加到反应混合物中，然后将15％水性NaOH(0.23mL)添加到混合物中。将所得混合物经

垫过滤，并且将滤饼用MeOH(5mL x4)洗涤。将滤液经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈白色固体的标题化合物(700mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅FN₂O₂的质量计算值262.11m/z实测值262.9[M+H]⁺。

步骤C：2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]。将t-BuOK(200mg，1.78mmol)添加到由(3-(4-氟苯基)-1-(1-(羟基甲基)环丙基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(550mg，2.10mmol)和THF(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌15分钟，然后用MsCl(530mg，4.63mmol)和另外的t-BuOK(505mg，4.50mmol)在室温处理。将所得混合物在室温再搅拌1小时并在75℃搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)淬灭。将混合物在室温搅拌0.5小时并用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(500mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₃FN₂O的质量计算值244.10m/z实测值245.0[M+H]⁺。

步骤D：3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)、以及使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₂BrFN₂O的质量计算值322.01m/z实测值322.7[M+H]⁺。

中间体83：3-溴-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。

步骤A.1-环丙基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酮。将2-溴-1-环丙基乙酮(405.0mg，2.485mmol)添加到由(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(中间体35，来自步骤A的产物，400.0mg，2.071mmol)、Cs₂CO₃(1.349g，4.141mmol)、和CH₃CN(20mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2小时。将悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1至1:3)以得到呈黄色固体的标题化合物(350mg，60％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₄FN₃O₂的质量计算值275.11m/z，实测值276.1[M+H]⁺。

步骤B.1-环丙基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。将四氢硼酸钠(96.20mg，2.543mmol)添加到由1-环丙基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(350.0mg，1.271mmol)和MeOH(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色固体的标题化合物(350mg，97％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃O₂的质量计算值277.12m/z，实测值278.1[M+H]⁺。

步骤C.6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将氯化锌(II)(1.57g，11.5mmol)添加到由1-环丙基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(320mg，1.15mmol)、和1,2-二氯乙烷(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在90℃搅拌12小时。将反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝2:1至0:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(150mg，40％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₄FN₃O的质量计算值259.11m/z，实测值260.1[M+H]⁺。

步骤D.3-溴-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪，在DCM中代替DMF。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.47(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.97(d,J＝15.6Hz,1H),4.66(d,J＝15.2Hz,1H),4.30(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),4.08(dd,J＝10.4,12.4Hz,1H),3.30-3.17(m,1H),1.15-1.03(m,1H),0.78-0.63(m,2H),0.59-0.49(m,1H),0.45-0.34(m,1H)。

中间体84：3-溴-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。

步骤A.1-环丁基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酮。

将2-溴-1-环丁基乙酮(549.8mg，3.106mmol)添加到由(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(中间体35，来自步骤A的产物，500.0mg，2.588mmol)、Cs₂CO₃(1.687g，5.177mmol)、和CH₃CN(20mL)组成的混合物中。将所得混合物在室温搅拌12小时。将所得黄色悬浮液过滤，并且将滤液在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:2)以得到呈黄色油状物的标题化合物(360mg，44％)。LC-MS(ESI)：C₁₅H₁₆FN₃O₂的质量计算值289.12m/z，实测值290.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.76-7.70(m,1H),6.73(s,1H),5.14(s,2H),4.44(d,J＝5.6Hz,2H),3.48-3.37(m,1H),2.22-2.13(m,1H),2.11-2.03(m,2H),1.96-1.85(m,2H),1.78-1.69(m,1H)。

步骤B.1-环丁基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醇。

将四氢硼酸钠(94.16mg，2.489mmol)添加到由1-环丁基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙酮(360.0mg，1.244mmol)和MeOH(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物(350mg，91％)。LC-MS(ESI)：C₁₅H₁₈FN₃O₂的质量计算值291.14m/z，实测值292.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(d,J＝2.8Hz,1H),7.94(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.73(dt,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.67(s,1H),5.32(t,J＝5.6Hz,1H),5.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.56(t,J＝5.2Hz,1H),4.00-3.97(m,1H),3.83-3.75(m,1H),2.37-2.28(m,1H),1.92-1.70(m,6H)。¹⁹F NMR(376MHz,DMSO-d₆)δ-129.55(s,1F)。

步骤C.6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将KOH(191mg，3.40mmol)和H₂O(1mL)添加到由1-环丁基-2-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(330mg，1.13mmol)、TsCl(238mg，1.25mmol)、和1,4-二噁烷(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，48％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.90(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.42(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.57(s,1H),5.03(d,J＝14.8Hz,1H),4.79(d,J＝15.2Hz,1H),4.17(d,J＝9.6Hz,1H),3.86-3.79(m,2H),2.65-2.54(m,1H),2.14-1.90(m,6H)。

步骤D.3-溴-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪，在DCM中代替DMF。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.47(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.96(d,J＝15.2Hz,1H),4.69(d,J＝15.2Hz,1H),4.15(d,J＝9.2Hz,1H),3.84-3.77(m,2H),2.64-2.54(m,1H),2.13-1.91(m,6H)。

中间体85：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-乙醇吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。在N₂下，将甲基溴化镁(在THF中1M，18mL)滴加到由5-氟吡啶甲腈(2.0g，16.4mmol)和无水THF(50mL)组成的-60℃溶液中。将反应在-60℃搅拌1至2小时，然后在室温搅拌4小时。将反应用饱和NH₄Cl溶液淬灭、用EtOAc(50mLx3)萃取、用盐水(30mL)洗涤、在无水Na₂SO₄上干燥并浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，68％)。

步骤B：甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯。将在矿物油中的氢化钠(1.73g，60％纯度，43.3mmol)分批添加到由1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(3.00g，21.6mmol)和碳酸二甲酯(72.7mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在室温搅拌3h，以给出橙色/红色悬浮液。将所得混合物倾倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂)以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.4g，57％产率)。MS(ESI)：C₉H₈FNO₃的质量计算值197.2；m/z实测值198.2[M+H]⁺。

步骤C：(4s,7s)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-乙醇吡唑并[1,5- a]吡啶。以类似于中间体143、步骤A-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用甲基4-氧代环己烷甲酸酯代替甲基3-氧代环戊烷甲酸酯、和在步骤E中使用甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯代替乙基3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸酯。MS(ESI)：C₁₄H₁₃BrFN₃的质量计算值321.0；m/z实测值322.0[M+H]⁺。

中间体86：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：甲基2-(苄基氧基)乙酸酯。在氮气下，在0℃，向苯基甲醇(10g，92mmol)在THF中的溶液中添加NaH(60％)(7.00g，183mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌0.5小时。然后在0℃添加甲基2-溴乙酸酯(17.0mL，184mmol)，并且将反应混合物加温至室温并进一步搅拌16h。将反应混合物用冰-水淬灭并浓缩。将残余物重新溶解于EtOAc中并用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥并浓缩。将其通过快速柱进一步纯化，以获得呈无色油状物的标题化合物(16g，96％)。

步骤B：2-((苄基氧基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇。将甲基-d₃-碘化镁(100mL，100mmol，在乙氧基乙烷中1M)滴加到由甲基2-(苄基氧基)乙酸酯(4.5g，25mmol)和THF(50mL)组成的0℃(冰/水)混合物中。将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将混合物用饱和水性NH₄Cl(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩至干，以得到粗制化合物，将其通过快速柱纯化，以得到呈油状物的标题化合物(3.6g，77％)。

步骤C：2-(甲基-d₃)丙烷-3,3,3-d3-1,2-二醇。将2-((苄基氧基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇(3.6g，19mmol)、Pd/C(1.5g)、和EA(30mL)添加到75mL加氢瓶中。将所得混合物在H₂(50psi)下在50℃搅拌16小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用EA(60mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题产物(1.5g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.53-3.34(m,2H),2.48-2.13(m,2H)。

步骤D：2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃4-甲基苯磺酸酯。将TosCl(2.97g，15.6mmol)添加到由2-(甲基-d₃)丙烷-3,3,3-d3-1,2-二醇(1.0g，10mmol)、TEA(3.62ml，26.0mmol)、DMAP(127mg，1.04mmol)、和二氯甲烷(20mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过快速柱纯化，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.8g，69％)。

步骤E：2-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丙-1,1,1, 3,3,3-d₆-2-醇。将2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d3 4-甲基苯磺酸酯(500mg，1.997mmol)、2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，614.03mg，1.997mmol)、Cs₂CO₃(3.25g，9.975mmol)、KI(331.6mg，1.998mmol)、和DMA(12mL)添加到20mL微波管中。将所得混合物在120℃经由微波辐射加热0.5小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物倾倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂)以得到呈干净油状物的化合物(280mg，37.67％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀D₆FN₃O₂的质量计算值271.3；m/z实测值272.2[M+H]⁺。

步骤F：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。将KOH(380.5mg，6.782mmol)和H₂O(2.5mL)添加到由2-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d₆-2-醇(460mg，1.695mmol)、TsCl(517.2mg，2.713mmol)和二噁烷(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂)以得到呈白色固体的标题化合物(150mg，34.93％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.78-7.72(m,1H),6.59(s,1H),4.84(s,2H),4.00(s,2H)。

步骤G：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪。将NBS(112mg，0.629mmol)添加到由2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(150mg，0.592mmol)和二氯甲烷(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2小时，然后用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过快速柱纯化，以得到呈白色固体的标题化合物(145mg，73.65％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(d,J＝3.0Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.84-7.77(m,1H),4.75(s,2H),4.02(s,2H)。

中间体87：(外消旋)顺式-3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.乙基3-(4-氟苯基)-1-(3-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将3-溴丁烷-2-酮(2.3mL，3.8mmol)添加到由乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，4.0g，17mmol)、Cs₂CO₃(11g，34mmol)、和CH₃CN(60mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至15:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(3.7g，71％)。MS(ESI)：C₁₆H₁₇FN₂O₃的质量计算值304.1m/z实测值305.4[M+H]⁺。

步骤B.3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇。在N₂下，将LiAlH₄(1.4g，37mmol)分批添加到由乙基3-(4-氟苯基)-1-(3-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(3.7g，12mmol)和THF(50mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后用THF(40mL)稀释并用H₂O(1.4mL)和水性NaOH(15wt％，1.4mL)缓慢淬灭。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后用H₂O(4.2mL)进一步处理。将所得混合物在室温再搅拌0.5小时，然后经无水MgSO₄干燥。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈黄色半固体的标题化合物(3.0g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₇FN₂O₂的质量计算值264.1m/z实测值265.1[M+H]⁺。

步骤C.(外消旋)顺式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪和(外消旋)反式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。将3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(3.0g)添加到由H₃PO₄(3mL)和甲苯(30mL)组成的溶液中。将所得混合物在130℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物与另外批次合并，然后倾倒入饱和NaHCO₃(60mL)中，并且将所得混合物用乙酸乙酯(70mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)以得到呈黄色固体的(外消旋)顺式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(800mg，粗品)和呈白色固体的(外消旋)反式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(500mg，17％)。将(外消旋)顺式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪通过制备型HPLC方法A进一步纯化，以得到纯产物。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的(外消旋)顺式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(520mg)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.84-7.67(m,2H),7.12-7.04(m,2H),6.20(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.86-4.76(m,1H),4.32-4.20(m,1H),4.15-3.99(m,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H)。(外消旋)反式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₁₄H₁₅FN₂O的质量计算值246.12m/z实测值247.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.83-7.71(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.24(s,1H),5.01-4.92(m,1H),4.84-4.74(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.71-3.60(m,1H),1.63(d,J＝6.5Hz,3H),1.42(d,J＝6.3Hz,3H)。

步骤D：(外消旋)顺式-3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用顺式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂O的质量计算值324.0m/z实测值324.8[M+H]⁺。

中间体88：(外消旋)反式-3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(外消旋)反式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体87，来自步骤C的产物)代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂O的质量计算值324.0m/z实测值325.0[M+H]⁺。

中间体89：(外消旋)顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇。

将反式2,3-二甲基环氧乙烷(2.5mL，28mmol)添加到由2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，1.0g，3.3mmol)、Cs₂CO₃(2.6g，8.0mmol)、和CH₃CN(50mL)组成的溶液中。将所得混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(15mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.3g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₃H₁₆FN₃O₂的质量计算值265.1m/z实测值266.1[M+H]⁺。

步骤B.(外消旋)顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

在40mL密封管中，将1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(1.2g，4.5mmol)溶解于H₃PO₄(1.5mL)和甲苯(15mL)中。将所得混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物逐渐冷却至室温、然后用H₂O(20mL)稀释。将pH用2N NaOH调节至pH＝8、并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，8％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O₃的质量计算值247.1m/z实测值248.1[M+H]⁺。

步骤C.(外消旋)顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将NBS(144mg，0.809mmol)添加到由顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(200mg，0.809mmol)和DMF(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物用饱和Na₂S₂O₅(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈白色固体的标题化合物(240mg，90％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.0m/z实测值325.9[M+H]⁺。

中间体90：(6*R,7*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将(外消旋)顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体89，240mg，0.736mmol)通过SFC方法B进一步纯化。收集纯的级分，并且将挥发物在减压下除去。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的(6*R,7*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(100mg，42％)，MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.0m/z实测值326.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(d,J＝2.76Hz,1H),7.87-7.97(m,1H),7.75-7.85(m,1H),4.66-4.88(m,2H),4.28-4.38(m,1H),4.10-4.20(m,1H),1.22-1.33(m,6H)；和呈白色固体的(6*S,7*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体91)(120mg，50％)。

中间体91：(6*S,7*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物纯化并与中间体89分离。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.0m/z实测值326.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(d,J＝2.87Hz,1H),7.87-8.03(m,1H),7.74-7.84(m,1H),4.64-4.88(m,2H),4.28-4.37(m,1H),4.09-4.18(m,1H),1.23-1.32(m,6H)。

中间体92：(外消旋)顺式-3-溴2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将3-溴丁烷-2-酮(2.7mL，25mmol)添加到由乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34，4.5g，19mmol)、Cs₂CO₃(12.5g，38.4mmol)、和CH₃CN(100mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(3.9g，63％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₆FN₃O₃的质量计算值305.1m/z实测值306.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.60(d,J＝2.76Hz,1H),8.00(dd,J＝4.52,8.78Hz,1H),7.73-7.84(m,1H),7.39(s,1H),5.82-5.94(m,1H),4.26-4.35(m,2H),2.08-2.19(m,3H),1.72(d,J＝7.28Hz,3H),1.26-1.37(m,3H)。

步骤B.3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇。将LiAlH₄(1.5g，40mmol)添加到由乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3-氧代丁烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(3.9g，13mmol)和THF(50mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后用H₂O(1.5mL)和水性NaOH(15wt％，1.5mL)缓慢淬灭。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后用H₂O(4.5mL)进一步处理。将所得混合物在室温再搅拌0.5小时，然后经无水MgSO₄干燥。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(200mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(2.5g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₃H₁₆FN₃O₂的质量计算值265.1m/z实测值266.2[M+H]⁺。

步骤C.(外消旋)顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪和(外消旋)反式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。将3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-醇(2.5g)添加到含有由H₃PO₄(3mL)和甲苯(30mL)组成的溶液的40mL密封管中。将所得混合物在130℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入H₂O(50mL)中，将pH用2N NaOH调节至pH＝8并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的(外消旋)顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(400mg，15％)；MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O的质量计算值247.1m/z实测值248.1[M+H]⁺；和呈白色固体的(外消旋)反式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(500mg，17％)；MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O的质量计算值247.1m/z实测值248.1[M+H]⁺。

步骤D：(外消旋)顺式-3-溴2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，使用(外消旋)顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.0m/z实测值326.1[M+H]⁺。

中间体93：(外消旋)反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，使用(外消旋)反式-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体92，来自步骤C的产物)代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.1m/z实测值326.1[M+H]⁺。

中间体94：3-溴-2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

步骤A：乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将乙基2-溴丙酸酯(3.7g，20mmol)添加到由乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，4.0g，17mmol)、Cs₂CO₃(13.6g，41.7mmol)和MeCN(150mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将混合物通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(150mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(4.9g，83％)。LC-MS(ESI)：C₁₇H₁₉FN₂O₄的质量计算值334.13m/z实测值335.4[M+H]⁺。

步骤B：乙基1-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将LiHMDS(14mL，14mmol，在THF中1M)滴加到由乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(2.8g，8.4mmol)和THF(30mL)组成的冷却(-70℃；干冰/乙醇)溶液中。将所得混合物在-70℃搅拌20分钟，然后在-70℃滴加MeI(20.0g，141mmol)。将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后与另外批次合并、并倾倒入饱和NH₄Cl(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(2.4g.82％)。LC-MS(ESI)：C₁₈H₂₁FN₂O₄的质量计算值348.15m/z实测值349.1[M+H]⁺。

步骤C：2-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇。在N₂下，将LiAlH₄(1.0g，26mmol)分批添加到含有由乙基1-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(2.40g，6.89mmol)和THF(30mL)组成的0℃(冰/水)溶液的100mL三颈圆底烧瓶中。将混合物在N₂下在室温搅拌1小时。将反应混合物用水(5mL)和15％NaOH_(aq)(5mL)淬灭。将混合物通过

垫过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(30mLx3)洗涤。将滤液用盐水(30mL x2)洗涤、经无水MgSO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(1.8g，粗品)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₇FN₂O₂的质量计算值264.13m/z实测值265.2[M+H]⁺。

步骤D：2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.8g，6.81mmol)和浓H₂SO₄(12mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将反应混合物在90℃搅拌16小时。将反应混合物小心添加到用冰冷却的水(150mL)中，然后将混合物用15％水性NaOH调节至pH＝7至8。将水性混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(1g，60％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅FN₂O的质量计算值246.12m/z实测值247.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84-7.73(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.42(s,1H),4.82(s,2H),3.81(s,2H),1.46(s,6H)。

步骤D：3-溴-2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)、以及使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂O的质量计算值324.03m/z实测值325.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87-7.79(m,2H),7.34-7.26(m,2H),4.76(s,2H),3.86(s,2H),1.47(s,6H)。

中间体95：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

以类似于中间体94、步骤A-D的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34)代替乙基1-(1-乙氧基-1-氧代丙-2-基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体94，步骤A)；在步骤C中使用LiBH₄代替LiAlH₄；以及在步骤D中使用DCM代替DMF。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65-8.63(m,1H),7.95-7.90(m,1H),7.83-7.77(m,1H),4.77(s,2H),3.88(s,2H),1.48(s,6H)。

中间体96：3-溴-6,6-二甲基-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

步骤A：4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑。将4-溴噻唑(2.0g，12.2mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(2.1mL，14.9mmol)、CuI(100mg，0.52mmol)和三乙胺(8mL)添加到压力瓶中。将混合物用N₂喷射5分钟，然后用Pd(PPh₃)₂Cl₂(132mg，0.19mmol)处理。将小瓶密封，并且将所得混合物在85℃经由微波辐射加热1.5h。将反应混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩至干并通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.3g，89％)。MS(ESI)：C₈H₁₁NSSi的质量计算值181.0m/z实测值182.1[M+H]⁺。

步骤B：4-乙炔基噻唑。将TBAF(14.0mL，14.0mmol)添加到4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑(2.3g，12.7mmol)在THF(40mL)中的溶液中。将溶液在环境温度搅拌2h。将所得混合物倾倒入水(50mL)中，将各层分离，并且将水层用DCM(50mL，2x)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将粗制残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(680mg，49％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),4.39-4.14(m,1H)

步骤C：6,6-二甲基-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-乙炔基噻唑代替2-乙炔基-5-氟吡啶和使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₁H₁₃N₃OS的质量计算值235.1m/z实测值236.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),6.43(s,1H),4.80(s,2H),4.60(s,2H),4.27(s,2H),3.94(s,2H),1.27(d,J＝3.7Hz,14H)

步骤D：3-溴-6,6-二甲基-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6,6-二甲基-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体96，步骤C)代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A)以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₁H₁₂BrN₃OS的质量计算值313.0m/z实测值314.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),4.72(s,2H),3.97(s,2H),1.27(s,6H)。

中间体97：3-溴-6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

步骤A：乙基6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯。将丙炔酸乙酯(1.15g，11.72mmol)、6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17，1.5g，8.81mmol)和二甲苯(10mL)的溶液经由微波辐射在150℃加热1h。将反应混合物冷却至室温。通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到1.4g(69％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₁H₁₆N₂O₃的质量计算值224.1；m/z实测值225.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.57(s,1H),4.86(s,2H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),4.03(s,2H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(s,6H)。

步骤B：(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇。在室温，将MeOH(0.4mL，9.89mmol)添加到LiBH₄(545mg，25.01mmol)在THF(20mL)中的悬浮液中。将乙基6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲酸酯(1.4g，6.2mmol)添加到反应中，并且将所得混合物在40℃搅拌16h。将反应用1M HCl淬灭，并且将pH调节至pH＝1。将所得混合物在室温搅拌1h。然后将混合物的pH用固体K₂CO₃调节至pH＝8并且将混合物用EtOAc(20mL，x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩至干，以得到呈棕色油状物的标题化合物(1.3g)，将其不经进一步纯化使用。MS(ESI)：C₉H₁₄N₂O₂的质量计算值182.1；m/z实测值182.9[M+H]⁺。

步骤C：6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛。将MnO₂(5.6g，64mmol)添加到(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(1.3g，粗品)和CHCl₃(15mL)的溶液中。在N₂下，将反应在60℃搅拌1h。将悬浮液通过

过滤，并且将溶剂蒸发。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)以给出标题化合物(900mg，98％)。MS(ESI)：C₉H₁₂N₂O₂的质量计算值180.1；m/z实测值181.2[M+H]⁺。

步骤D：6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。在40mL烧瓶中，将6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-2-甲醛(900mg，4.99mmol)、1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(1.5g，7.7mmol)、K₂CO₃和MeOH(15mL)合并。将所得混合物在80℃加热10小时。将悬浮液通过

过滤并且将垫用MeOH(5mL x3)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，然后通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:2)以得到标题化合物(850mg，74％)。MS(ESI)：C₁₁H₁₃N₃O₂的质量计算值219.1；m/z实测值220.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.38(s,1H),7.43(s,1H),6.41(s,1H),4.83(s,2H),3.98(s,2H),1.28(s,6H)。

步骤E：3-溴-6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪、以及使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₁H₁₂BrN₃O₂的质量计算值297.0；m/z实测值298.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ7.96(s,1H),7.67(s,1H),4.79(s,2H),3.99(s,2H),1.39(s,6H)。

中间体98：3-溴-6,6-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体108、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛代替5-氯-6-甲基吡啶甲醛。MS(ESI)：C₁₂H₁₅BrN₄O的质量计算值310.0m/z实测值311.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.65-7.60(m,1H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),4.71(s,2H),3.93(s,2H),3.69(s,3H),1.29(s,6H)。

中间体99：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂O的质量计算值324.0；m/z实测值325.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.87(t,J＝6.59Hz,2H),7.12(t,J＝8.33Hz,2H),4.79(s,2H),3.96(s,2H),1.41(s,6H)。

中间体100：3-溴-2-(5-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

步骤A.5-氯-2-乙炔基吡啶。将由二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(4.99g，26.0mmol)和甲醇(20mL)组成的溶液添加到由5-氯吡啶甲醛(4.90g，34.6mmol)、K₂CO₃(4.78g，34.6mmol)和甲醇(30mL)组成的混合物中。将所得混合物在室温搅拌3小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(300mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.7g，57％)。LCMS(ESI)：C₇H₄ClN的质量计算值137.00m/z，实测值138.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.66(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),3.21(s,1H)。

步骤B.3-溴-2-(5-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用5-氯-2-乙炔基吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶、以及微波加热1hr代替常规加热16小时。LCMS(ESI)：C₁₃H₁₃BrClN₃O的质量计算值341.0m/z，实测值342.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(br s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),4.80(s,2H),4.01(s,2H),1.40(s,6H)。

中间体101：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和在155℃微波加热1hr代替常规加热16小时，以及在步骤B中使用DCM代替DMF。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.48(dt,J＝3.0,8.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.01(s,2H),1.39(s,6H)。

中间体102：4-(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体9)和4-乙炔基噻唑。MS(ESI)：针对C₁₀H₁₀BrN₃S的质量计算值282.97m/z实测值283.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.19(s,1H),7.99(s,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.03-1.97(m,2H),1.88-1.80(m,2H)。

中间体103：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-4,4-d₂。

步骤A.1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基-d₂)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2- 醇。将2,2-二甲基环氧乙烷(10.0mL，112mmol)添加到由二-D-(3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(1.0g，粗品)、Cs₂CO₃(4.0g，12mmol)、和CH₃CN(30mL)组成的溶液中。将所得混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(40mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈黄色半固体的标题化合物(1.0g，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₄D₂FN₃O₂的质量计算值267.14m/z实测值267.9[M+H]⁺。

步骤B.2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4-d₂ 。浓度H₂SO₄(15mL)添加到由1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基-d₂)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.0g，粗品)和二氯甲烷(15mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在70℃加热2小时。将反应混合物逐渐冷却至室温、倾倒入冰水(60mL)中，并且将pH用4N NaOH调节至pH＝6。将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(160mg)。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₂D₂FN₃O的质量计算值249.12m/z实测值250.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.90(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.43(dt,J＝2.9,8.5Hz,1H),6.58(s,1H),4.03(s,2H),1.40(s,6H)。

步骤C.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪-4,4-d₂ 。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4-d₂代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；以及使用DCM代替DMF。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrD₂FN₃O的质量计算值327.04m/z实测值328.0[M+H]⁺。

中间体104：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-胺。

将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101，400mg，1.23mmol)、2-氨基吡啶-4-硼酸频哪醇酯(337mg，1.53mmol)、Cs₂CO₃(1.21g，3.68mmol)和

A Pd G3(45mg，0.06mmol)合并于2-甲基-2-丁醇(9.8mL)和水(2.4mL)中。将氮气鼓泡通过反应混合物2分钟，将所得混合物加热至90℃持续16小时。将反应混合物用EtOAc(3x25mL)萃取，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤并蒸发。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％MeOH，含有在DCM中的2M NH₃，0％-50％)以给出标题化合物(174mg，42％)。MS(ESI)：C₁₈H₁₈FN₅O的质量计算值339.1；m/z实测值340.1[M+H]⁺。

中间体105：2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂。

向3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101，331mg，1mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.27mL，1.3mmol)在THF(2mL)和甲苯(2mL)中的溶液(冷却至-78℃)中滴加正丁基锂(0.95mL，在己烷中1.6M，1.5mmol)。2h后，将反应加温至室温，然后添加频哪醇(36mg，0.3mmol)和水(0.056mL，3mmol)。将所得沉淀物收集、用Et₂O漂洗、并空气干燥，以得到260mg(64％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₅BFN₃O₃的质量计算值291.1；m/z实测值292.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(br dd,J＝8.63,4.88Hz,1H),8.40(d,J＝2.75Hz,1H),7.60(td,J＝8.85,3.06Hz,1H),4.92(s,2H),3.85(s,2H),1.25(s,6H),1.02(s,6H),0.84(s,6H)。

中间体106：3-溴-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用乙炔基-6-甲氧基吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶，以及在170℃微波加热1.5hr代替常规加热16小时。

MS(ESI)：C₁₄H₁₆BrN₃O₂的质量计算值337.0m/z，实测值337.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81-7.70(m,1H),7.49-7.44(m,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.03-4.02(m,2H),3.96-3.94(m,3H),1.31(s,6H)。

中间体107：3-溴-2-(3-氯吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

以类似于中间体100、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-氯异烟醛代替5-氯吡啶甲醛。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrClN₃O的质量计算值341.0m/z，实测值342.1[M+H]⁺。

中间体108：3-溴-2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.3-氯-6-乙炔基-2-甲基吡啶。将二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(0.988g，5.14mmol)和MeOH(3mL)添加到由5-氯-6-甲基吡啶甲醛(500mg，3.21mmol)、K₂CO₃(1.109g，8.023mmol)、和MeOH(8mL)组成的混合物中。将所得混合物在室温搅拌3小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用MeOH(20mL x2)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1至3:1)以得到呈棕色油状物的标题化合物(233mg，47％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(s,1H),2.52(s,3H)。

步骤B.3-溴-2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用氯-6-乙炔基-2-甲基吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶、以及在170℃微波加热2hr代替常规加热16小时。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrClN₃O的质量计算值355.01m/z，实测值355.9[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80-7.74(m,1H),7.71-7.67(m,1H),4.79(s,2H),4.02(s,2H),2.72(s,3H),1.39(s,6H)。

中间体109：3-溴-2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体108、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5-氟-6-甲基吡啶甲醛代替5-氯-6-甲基吡啶甲醛。

MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃O的质量计算值339.04m/z实测值339.8[M+H]⁺。

中间体110：3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用4-乙炔基-3,5-二氟吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶、以及在150℃微波加热1hr代替常规加热16小时，以及在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrF₂N₃O的质量计算值343.0m/z，实测值343.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(s,2H),4.82(s,2H),4.03(s,2H),1.42(s,6H)。

中间体111：3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用2-乙炔基-3,5-二氟吡啶代替2-乙炔基-5-氟吡啶、以及在155℃微波加热1hr代替常规加热16小时，以及在步骤B中使用DCM代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrF₂N₃O的质量计算值343.0m/z，实测值343.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(d,J＝2.3Hz,1H),8.17-8.03(m,1H),4.78(s,2H),4.04(s,2H),1.31(s,6H)。

中间体112：3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-酮。将1-溴丁烷-2-酮(640mg，4.24mmol)添加到由2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，1.0g，3.3mmol)、Cs₂CO₃(2.12g，6.51mmol)、和CH₃CN(15mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒入H₂O(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.3g，65％)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₂₈FN₃O₂Si的质量计算值377.19m/z实测值378.9[M+H]⁺。

步骤B.1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇。将MeLi(5.25mL，在Et₂O中1.6M，8.40mmol)滴加到由1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-酮(1.15g，1.86mmol)和二氯甲烷(15mL)组成的-70℃(干冰/EtOH)溶液中。将混合物搅拌1小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后在室温搅拌9小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(700mg，89％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₃₂FN₃O₂Si的质量计算值393.22m/z实测值394.1[M+H]⁺。

步骤C.1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2- 醇。将TBAF(3.5mL，在THF中1M，3.5mmol)添加到由1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇(700mg，1.78mmol)和THF(10mL)组成的溶液中。将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:2)以得到呈黄色油状物的标题化合物(490mg，97％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₈FN₃O₂的质量计算值279.14m/z实测值280.1[M+H]⁺。

步骤D.6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。将H₃PO₄(1.5mL)添加到由1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇(460mg，1.65mmol)和甲苯(15mL)组成的溶液中。将所得混合物在110℃搅拌16小时。将反应混合物倾倒入H₂O(20mL)中，将pH用3M NaOH调节至pH＝8并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(390mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃O的质量计算值261.13m/z实测值261.9[M+H]⁺。

步骤E.3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。将NBS(265mg，1.49mmol)添加到由6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(390mg，1.49mmol)和二氯甲烷(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用H₂O(15mL)淬灭并用二氯甲烷(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到粗制化合物，将其通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(300mg)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃O的质量计算值339.1m/z实测值339.7[M+H]⁺。

中间体113：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。

步骤A：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑。将TBSCl(6.6g，44mmol)添加到由(3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(中间体70，来自步骤A的产物，5.60g，29.1mmol)、咪唑(6.00g，87.4mmol)、二氯甲烷(40mL)、和DMF(8mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将残余物用水(100mL)稀释，并且将所得混合物用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1至5:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(7.22g，75％)。LC-MS(ESI)：C₁₆H₂₃FN₂OSi的质量计算值306.16m/z实测值307.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.62(br s,1H),7.84-7.58(m,2H),7.18-6.97(m,2H),6.40(s,1H),4.82(s,2H),1.02-0.83(m,9H),0.23-0.00(m,6H)。

步骤C：3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1- 基)丁烷-2-酮。将3-溴丁烷-2-酮(2.176mL，20.7mmol)添加到由5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(5.0g，16mmol)、Cs₂CO₃(10.6g，32.6mmol)、和MeCN(50mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至15:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(5.6g，89％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₂₉FN₂O₂Si的质量计算值376.20m/z实测值377.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.87-7.69(m,2H),7.13-7.00(m,2H),6.52-6.38(m,1H),4.98(q,J＝7.0Hz,1H),4.78-4.62(m,2H),2.02-1.90(m,3H),1.74(d,J＝7.0Hz,3H),0.98-0.79(m,9H),0.12(d,J＝5.5Hz,6H)。

步骤D：3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1- 基)-2-甲基丁烷-2-醇。在N₂气氛下，将MeLi(46mL，在己烷中1.6M，74mmol)滴加到由3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-酮(5.6g，15mmol)和THF(60mL)组成的(-70℃、干冰/EtOH)溶液中。将所得混合物在-70℃(干冰/EtOH)搅拌3小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(60mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈无色油状物的仍然不纯的产物(5.3g)。将仍然不纯的产物通过制备型HPLC方法B进一步纯化，以得到纯产物。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈黄色油状物的标题化合物(4.4g，75％)。LC-MS(ESI)：C₂₁H₃₃FN₂O₂Si的质量计算值392.23m/z实测值393.3[M+H]⁺。

步骤E：3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇。将TBAF(22.4mL，在THF中1M，22.4mmol)滴加到由3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇(4.4g，11mmol)和THF(30mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒入盐水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL x2)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出标题化合物(5g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤F：2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇(2g，粗品)添加到由H₃PO₄(2mL)和甲苯(20mL)组成的溶液中。将所得混合物在130℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO₃(60mL)中并用乙酸乙酯(70mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)以得到呈无色油状物的粗制标题化合物(550mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤F：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(550mg，2.11mmol)、NBS(564mg，3.17mmol)、和二氯甲烷(10mL)添加到50mL圆底烧瓶中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水(20mL)中并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(630mg，84％)。LC-MS(ESI)：C₁₅H₁₆BrFN₂O的质量计算值338.0m/z实测值338.9[M+H]⁺。

中间体114：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪。

步骤A.3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-酮。将3-溴丁烷-2-酮(2.55g，16.9mmol)添加到由2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，4.0g，13mmol)、Cs₂CO₃(8.48g，26.0mmol)、和CH₃CN(40mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈透明油状物的标题化合物(4.0g，77％)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₂₈FN₃O₂Si的质量计算值377.19m/z实测值378.2[M+H]⁺。

步骤B.3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇。将MeLi(29mL，在Et₂O中1.6M，46mmol)滴加到由3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丁烷-2-酮(3.5g，9.3mmol)和二氯甲烷(40mL)组成的-70℃(干冰/EtOH)溶液中。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物逐渐加温至室温并在室温搅拌12小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(250mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.6g，34％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₃₂FN₃O₂Si的质量计算值393.22m/z实测值394.5[M+H]⁺。

步骤C.3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2- 醇。将TBAF(7.6mL，在THF中1M，7.6mmol)滴加到由3-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇(1.5g，3.8mmol)和THF(10mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物倾倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL x2)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0:1至5:1)以得到呈白色固体的标题化合物(800mg，68％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₈FN₃O₂的质量计算值279.14m/z实测值280.2[M+H]⁺。

步骤D.2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。在40mL密封管中，将3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丁烷-2-醇(800mg，2.86mmol)溶解于H₃PO₄(2mL)和甲苯(20mL)中。将所得混合物在130℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入H₂O(30mL)中，将pH用2N NaOH调节至pH＝8并用乙酸乙酯(150mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(550mg，68％)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃O的质量计算值261.13m/z实测值262.1[M+H]⁺。

步骤E.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃O的质量计算值339.04m/z实测值340.1[M+H]⁺。

中间体115：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑- 5-甲酸酯。将乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34，33mmol，1当量)溶解于DMF中，然后添加DBU(36mmol，1.1当量)，随后添加2-甲基-2-(三氟甲基)环氧乙烷(39mmol，1.2当量)在DMF中的溶液。将烧瓶密封并在室温搅拌15小时。将反应转移至分液漏斗并用乙酸乙酯和盐水稀释。将各层分离，并且将水层用乙酸乙酯(100mL x4)再次萃取。将合并的有机层用盐水再次洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。使用己烷/乙酸乙酯0％-50％经30min在二氧化硅上纯化粗制油状物(产物用约7％-11％乙酸乙酯洗脱)以产生呈透明的浅黄色油状物的标题化合物。MS(ESI)：C₁₅H₁₅F₄N₃O₃的质量计算值361.1；m/z实测值362.1[M+H]⁺。

步骤B：1,1,1-三氟-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇。将乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(9.7mmol，1当量)溶解于THF(180mL)中，并在冰/MeOH浴中在N₂气氛下冷却至-12℃。将反应混合物搅拌15min、然后在-10℃经15min滴加氢化铝锂(在THF中1M，14.4mmol，1.5当量)，经2小时将反应缓慢加温至0℃。然后将反应用乙酸乙酯(20mL)在0℃稀释，并伴随搅拌1小时而加温至室温。然后将反应用饱和水性罗谢尔盐(15mL)淬灭，然后剧烈搅拌2小时，然后转移至分液漏斗。将各层分离，并且将水层用更多的乙酸乙酯(70mL x3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以产生透明无色油状物。MS(ESI)：C₁₃H₁₃F₄N₃O₂的质量计算值319.0；m/z实测值320.0[M+H]⁺。

步骤C：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于中间体81、步骤C-D的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤C中使用1,1,1-三氟-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇代替1-氟-3-(3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(中间体81，步骤B)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrF₄N₃O的质量计算值379.0；m/z实测值380.0[M+H]⁺。

中间体116：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮。

步骤A：乙基1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将(2-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.221mL，1.03mmol)添加到由乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33，200mg，0.854mmol)、Cs₂CO₃(835mg，2.56mmol)、和DMA(3mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物倾倒入NH₄Cl(5mL)中并用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈白色固体的标题化合物(110mg，31％产率)。MS(ESI)：C₂₀H₂₉FN₂O₃Si的质量计算值392.2；m/z实测值393.2[M+H]⁺。

步骤B：乙基1-(2-乙氧基乙基)-4-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。将在HOAc(10mL)中的乙基1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(1.00g，2.55mmol)和NBS(680mg，3.82mmol)添加到20mL微波管中。将所得混合物在150℃经由微波辐射加热0.1小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩至干。将所得产物倾倒入饱和水性NaHCO₃(5mL)中并用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:3)以得到呈白色固体的标题化合物(727mg，90.65％纯度，32.97％)。MS(ESI)：C₁₆H₁₆BrFN₂O₄的质量计算值399.2；m/z实测值401.2[M+H]⁺。

步骤C：4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸。将氢氧化锂一水合物(114mg，2.71mmol)添加到乙基1-(2-乙氧基乙基)-4-溴-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(720mg，1.80mmol)在EtOH(8mL)和H₂O(4mL)中的溶液中。将混合物在65℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，将反应混合物用饱和2M HCl(1mL)调节至pH＝4并用乙酸乙酯(10x3mL)萃取。将有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下蒸发至干，以给出呈白色固体的标题产物(486mg，98.32％纯度)。MS(ESI)：C₁₂H₁₀BrFN₂O₃的质量计算值329.1；m/z实测值330.7[M+H]⁺。

步骤D：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮。将4-溴-3-(4-氟苯基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(380mg，1.16mmol)溶解于DMF(5mL)中，然后将TEA(0.483mL，3.46mmol)和

(1.08mL，1.73mmol)添加到上述溶液中。将溶液在室温搅拌16小时。将其倾倒入饱和水性NH₄Cl(5mL)中并用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将有机层蒸发，并且将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)以得到呈白色固体的标题化合物(300mg，98.25％纯度，82％产率)。MS(ESI)：C₁₂H₈BrFN₂O₂的质量计算值310.0；m/z实测值310.8[M+H]⁺。

中间体117：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪- 4-酮。

以类似于中间体116、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34)代替乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33)以及使用DMF代替DMA。MS(ESI)：C₁₁H₇BrFN₃O₂的质量计算值311.0；m/z实测值312.0[M+H]⁺。

中间体118：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于中间体119、步骤D-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体127，步骤A)代替5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。MS(ESI)：C₁₂H₁₀BrFN₂O的质量计算值296.0；m/z实测值297.0[M+H]⁺。

中间体119：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A：1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮。将MeMgBr(6.6mL，在2-Me-THF中3M，19.7mmol)滴加到由5-氟吡啶甲腈(2g，16.4mmol)和THF(20mL)组成的冷却(-65℃；干冰/乙醇)溶液中。将所得混合物在-65℃(干冰/乙醇)搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯0％-10％)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.9g，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.50(dt,J＝2.9,8.3Hz,1H),2.75-2.64(m,3H)。

步骤B：甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯。将在矿物油中的氢化钠(1.1g，27.3mmol)分批添加到由1-(5-氟吡啶-2-基)乙-1-酮(1.9g，13.7mmol)和碳酸二甲酯(120mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温、用饱和NH₄Cl(50mL)在0℃(冰/水)淬灭、并用乙酸乙酯(2X 200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-20％乙酸乙酯:石油醚:)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.4g，52％)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(d,J＝4.5Hz,1H),7.96(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),3.83(s,2H),3.74(s,3H)。

步骤C：5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。将水合肼(1.1g，21.3mmol)添加到由甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯(1.4g，7.1mmol)和乙酸(14mL)组成的混合物中。将所得混合物在80℃搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将反应溶液浓缩并过滤。将滤饼用水(15mL)洗涤，然后在减压下干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(0.9g，70.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.22(br s,1H),9.91(br s,1H),8.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.88-7.74(m,2H),6.02(s,1H)。

步骤D：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(680mg，3.80mmol)、1-溴-3-氯丙烷(717mg，4.55mmol)、K₂CO₃(2.1g，15.12mmol)在CH₃CN(20mL)中的溶液在90℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:2)以得到3-(5-氟吡啶-2-基)-1,4,5,6-四氢吡喃并[2,3-c]吡唑(非所需，50mg，6％)和标题化合物(180mg，21.6％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.40(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.05(s,1H),4.34-4.30(m,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),2.35-2.24(m,2H)；19F NMR(376MHz,CDCl₃):-128.82(br s,1F)。

步骤E：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将NBS(160.8mg，0.9mmol)添加到由2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(180mg，0.82mmol)和二氯甲烷(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物用饱和NaHCO₃(80mL)淬灭并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将有机层合并、并用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1至1:2)以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，73.5％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.46(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),4.44-4.39(m,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.36-2.29(m,2H)。

中间体120：3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A：3,5-二氟吡啶甲酸。将3,5-二氟吡啶甲腈(2.6g，18.6mmol)在H₂SO₄(18mL)和水(2mL)中的溶液搅拌并在110℃加热22h。将反应冷却至室温，然后倾倒入冰水(50mL)中。将所得沉淀物经由过滤收集、用水(20mL)洗涤并在高真空下干燥，以得到标题化合物(2.5g，85％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)8.62(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(ddd,J＝2.2,8.9,10.7Hz,1H)。

步骤B：甲基3,5-二氟吡啶甲酸酯。在室温，将3,5-二氟吡啶甲酸(1.9g，11.9mmol)在甲苯(16mL)和MeOH(4mL)中的溶液添加到(重氮甲基)三甲基硅烷(8.96mL，17.9mmol)中，并且将所得混合物搅拌2h。将反应用水性NH₄Cl淬灭并用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈无色固体的标题化合物(1.67g，79％)。MS(ESI)：C₇H₅F₂NO₂的质量计算值173.0；m/z实测值173.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.34(ddd,J＝2.3,7.7,9.9Hz,1H),4.01(s,3H)。

步骤C：乙基3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯。在-10℃，向甲基3,5-二氟吡啶甲酸酯(1.1g，6.35mmol)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加叔戊氧化钾(7.62mL，7.26mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌12h。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭。将水层用EtOAc(40mL)萃取，并将有机层经MgSO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(450mg，30％)。

步骤D：3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。以类似于中间体119、步骤C-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤C中使用乙基3-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯代替甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯(中间体119，步骤B)。MS(ESI)：C₁₁H₈BrF₂N₃O的质量计算值315.0；m/z实测值315.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(ddd,J＝2.4,8,9.2Hz,1H),4.46-4.41(m,2H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H),2.39-2.30(m,2H)。

中间体121：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于中间体127、步骤A-C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤B中使用1-溴-3-氯-2-甲基丙烷代替1,3-二氯-2,2-二甲基丙烷、使用ACN代替NMP、和使用K₂CO₃代替NaH。此外，步骤B在90℃加热4h，使用常规加热代替微波辐射，并且不添加KI。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂O的质量计算值310.0；m/z实测值311.0[M+H]⁺。

中间体122：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪-甲烷(1/1)。

以类似于中间体119、步骤A-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用1-溴-3-氯-2-甲基丙烷代替1-溴-3-氯丙烷。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),4.44-4.29(m,2H),4.02-3.94(m,1H),3.82(dd,J＝9.2,12.4Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),1.18(d,J＝6.8Hz,3H)。

中间体123：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪。

以类似于中间体119、步骤A-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用1,3-二溴丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(br s,1H),7.99(brdd,J＝4.4,8.4Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),4.51-4.43(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.23-4.15(m,1H),2.28-2.20(m,1H),2.19-2.06(m,1H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。

中间体124：顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并 [5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A：顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪。以类似于中间体119、步骤A-D的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用2,4-二溴戊烷代替1-溴-3-氯丙烷。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.41(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.41-4.25(m,2H),2.24(ddd,J＝1.6,5.2,14.0Hz,1H),1.85(td,J＝11.6,14.0Hz,1H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤B：顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪。将顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(600mg，2.43mmol，外消旋)、NBS(518mg，2.91mmol)、和二氯甲烷(10mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将所得混合物在25℃搅拌10分钟。将反应混合物用饱和NaHCO₃(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL x4)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈黄色固体的产物(514mg，65％)。将产物与另外批次(247mg)的标题化合物合并、并悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(700.6mg)。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.02m/z，实测值325.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.98(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.46(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),4.49-4.27(m,2H),2.25-2.31(m,1H),1.88(td,J＝11.6,14.2Hz,1H),1.66(d,J＝6.4Hz,3H),1.55(d,J＝6.4Hz,3H)。

中间体125：反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并 [5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A：反式-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪。以类似于中间体119、步骤A-D的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用2,4-二溴戊烷代替1-溴-3-氯丙烷。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.93-7.82(m,1H),7.41(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),5.99(s,1H),4.58-4.46(m,2H),2.28-2.15(m,1H),1.95(td,J＝2.4,14.0Hz,1H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H)。

步骤B：反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪。将反式-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(200mg，0.809mmol，外消旋)、NBS(173mg，0.971mmol)、和二氯甲烷(4mL)添加到50mL圆底烧瓶中。将所得混合物在25℃搅拌10分钟。将反应混合物用饱和NaHCO₃(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mLx2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL x4)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈黄色固体的产物(145mg，55％)。将产物与另外批次(112mg)的标题化合物合并、并悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(245mg)。LC-MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.02m/z，实测值325.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.46(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.67-4.48(m,2H),2.29-2.18(m,1H),1.99(td,J＝2.8,14.4Hz,1H),1.63(s,3H),1.54(d,J＝6.4Hz,3H)。

中间体126：3’-溴-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[氧杂环丁烷-3,6'-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪]。

以类似于中间体119、步骤D-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体127，步骤A)代替5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮、和使用3,3-双(氯甲基)氧杂环丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。MS(ESI)：C₁₄H₁₂BrFN₂O₂的质量计算值338.0；m/z实测值339.0[M+H]⁺。

中间体127：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪。

步骤A：5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮。将肼(3mL，93.7mmol)添加到甲基4-氟苯甲酰乙酸酯(10.1g，51.5mmol)在AcOH(20mL)中的溶液中，并且将所得混合物加热至80℃持续24h，此时将另外5mL的肼添加到反应中。再加热18h后，将反应冷却至室温并用Et₂O(20mL)稀释并在冰浴中冷却至0℃。将所得固体经由过滤收集，并在高真空下干燥，以获得标题化合物(5.47g，60％)。MS(ESI)：C₉H₇FN₂O的质量计算值178.1；m/z实测值179.0[M+H]⁺。

步骤B.2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

将5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(893.5mg，4.251mmol)、碘化钾(95.3mg，0.574mmol)、1,3-二氯-2,2-二甲基丙烷(690mg，14.89mmol)、NMP(9mL)添加到2mL微波小瓶中，随后添加NaH(60％分散于矿物油中，346.8mg，8.671mmol)。将混合物在没有盖子的情况下搅拌2min，直到起泡消退。一旦所有反应物均匀混合，将小瓶加盖并在180℃在微波反应器中放置2h。将粗制反应物用EtOAc(约50mL)稀释，用0.1M HCl(约25mL x2)、5％LiCl溶液(约25mL x1)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩，以得到棕黄色固体。纯化(FCC，SiO₂，hex至100％EtOAc)以得到标题化合物(767mg，73％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₅FN₂O的质量计算值246.3；m/z实测值247.2[M+H]⁺。

步骤C.3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。以类似于中间体37、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪代替2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪和3-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂O的质量计算值324.0；m/z实测值325.1[M+H]⁺。

中间体128：3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪。

将标题化合物以类似于中间体119、步骤A-E的方式制备，不同之处在于在步骤D中使用1,3-二溴-2,2-二甲基丙烷代替1-溴-3-氯丙烷、以及使用DMF代替ACN。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O的质量计算值325.0；m/z实测值326.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(brd,J＝2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),4.01(s,2H),3.93(s,2H),1.17(s,6H)。

中间体129：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

以类似于中间体127、步骤A-C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤B中使用1,4-二溴丁烷代替1,3-二氯-2,2-二甲基丙烷，以及在步骤B中不添加KI。MS(ESI)：C₁₃H₁₂BrFN₂O的质量计算值310.1；m/z实测值311.0[M+H]⁺。

中间体130：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

将标题化合物以类似于中间体119、步骤A-E的方式制备，不同之处在于在步骤D中使用1,4-二溴丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃O的质量计算值311.1；m/z实测值312.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.46(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),4.20-4.15(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.96-1.89(m,2H)。

中间体131：苄基3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)- 甲酸酯。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5-((苄基氧基)羰基)-4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体18)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆BrFN₄O₂的质量计算值430.0；m/z实测值431.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.54(d,J＝3.0Hz,1H),7.95(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.47–7.40(m,1H),7.40–7.29(m,5H),5.19(s,2H),4.65(s,2H),4.22(s,2H),4.00–3.91(m,2H)。

中间体132：1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.1-苄基-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。向1-苄基-1H-吡唑-5-胺(2g，11mmol)和乙基3-环丙基-3-氧代丙酸酯(1.7g，11mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中添加乙酸(0.063mL，1.1mmol)。在迪安-斯脱克分水器(Dean-Stark trap)中将反应混合物加热至回流10h。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于3mL苯醚-联苯基共晶中并在275℃滴加到3mL苯醚-联苯基共晶中。将反应维持在此温度下2h，然后冷却至室温。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到821mg(28％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₆H₁₅N₃O的质量计算值265.1；m/z实测值266.2[M+H]⁺。

步骤B.1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将1-苄基-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(800mg，3mmol)和氧溴化磷(1.3g，4.6mmol)在甲苯中的悬浮液加热至115℃，然后经1h缓慢添加二甲基甲酰胺(2.4mL，30mmol)。将反应冷却至室温，然后用饱和水性NaHCO₃淬灭。将所得混合物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机萃取物用H₂O和盐水洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)、过滤、并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到234mg(23％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₆H₁₄BrN₃的质量计算值327.0；m/z实测值328.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(s,1H),7.38-7.25(m,5H),7.21(s,1H),5.59(s,2H),2.11(tt,J＝8.07,4.75Hz,1H),1.23-1.14(m,2H),1.12-1.04(m,2H)。

中间体134：3-氯-2-氟-4-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)吡啶。

向含有4-溴-3-氯-2-氟吡啶(105mg，0.5mmol)、2-乙炔基-5-氟吡啶(91mg，0.75mmol)、Cu(I)碘化物(4.8mg，0.025mmol)、和[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(21mg，0.025mmol)的小瓶中添加三乙胺(0.7mL，5mmol)。将小瓶加盖，并且将反应混合物在真空下脱气，然后用N₂回填。将混合物加热至90℃持续4h。将反应混合物冷却、用H₂O(10mL)稀释、并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤。通过色谱法纯化(硅胶，0％-40％EtOAc/己烷)以得到90mg(72％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₂H₅ClF₂N₂的质量计算值250.0；m/z实测值250.9[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.72(t,J＝1.38Hz,1H),8.28(dd,J＝5.07,0.69Hz,1H),7.90(dd,J＝6.50,1.75Hz,2H),7.72(d,J＝5.13Hz,1H)。

中间体135：2-((3-氯吡啶-4-基)乙炔基)-5-氟吡啶。

以类似于中间体134的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-溴-3-氯吡啶代替4-溴-3-氯-2-氟吡啶。MS(ESI)：C₁₂H₆ClFN₂的质量计算值232.0；m/z实测值233.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.69(s,1H),8.55(d,J＝2.88Hz,1H),8.51(d,J＝5.00Hz,1H),7.65(dd,J＝8.63,4.50Hz,1H),7.51-7.42(m,2H)。

中间体136：7-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶

向压力瓶中添加7-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(100mg，0.60mmol)、2-乙炔基-5-氟吡啶(108mg，0.90mmol)、XPhos Pd G3(25mg，0.03mmol)、Cs₂CO₃(583mg，1.8mmol)、和乙腈(1.2mL)。将所得混合物用N₂脱气并在80℃加热2h。将反应冷却至室温并在乙酸乙酯和H₂O之间分配。将各层分离，并且将水层用乙酸乙酯(2X5mL)萃取。将有机层合并、并用盐水(5mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、通过

过滤、并浓缩。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到72mg(48％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₄H₉FN₄的质量计算值232.0；m/z实测值233.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(dt,J＝2.69,0.72Hz,1H),8.57(d,J＝4.50Hz,1H),8.39(s,1H),7.88-7.96(m,2H),7.62(d,J＝4.63Hz,1H),4.41(s,3H)。

中间体137：4-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。

步骤A.4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3- 甲腈。

将(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(4.49mL，25.4mmol)滴加到由4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.00g，16.9mmol)、Et₃N(7.04mL，50.6mmol)、和二氯甲烷(30mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后用H₂O(50mL)稀释并用二氯甲烷(150mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)以得到呈白色固体的标题化合物(1.3g，24％产率)。LC-MS(ESI)：C₁₄H₁₈ClN₃OSi的质量计算值307.09m/z实测值308.2[M+H]⁺。

步骤B.4-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。将4-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(500mg，1.62mmol)、2-乙炔基-5-氟吡啶(590mg，4.87mmol)、CuI(130mg，0.683mmol)、Et₃N(15mL)、和DMF(15mL)添加到100mL圆底烧瓶中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，然后用PdCl₂(Cy*Phine)₂(230mg，0.179mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在125℃加热8小时。将反应混合物逐渐冷却至室温、然后用H₂O(50mL)稀释、并用乙酸乙酯(250mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)以得到呈棕色固体的产物(400mg，60％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₁FN₄OSi的质量计算值392.1；实测值393.1[M+H]⁺。

中间体138：(R)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。

步骤A：(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸盐酸盐。向(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-氟-吡咯烷-2-甲酸(3g，12.9mmol)在二氯甲烷(60mL)中的悬浮液中添加氯化氢(在1,4-二噁烷中4.2M，30mL，126mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物蒸发。向残余物中添加二乙醚(20mL)，并且将混合物蒸发。此过程重复两次以除去过量盐酸，以给出呈白色粉末的标题化合物(2.15g，12.678mmol，99％)。MS(ESI)：C₅H₈FNO₂.HCl的质量计算值133.1；实测值134.2[M+H]⁺。

步骤B：(R)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。以类似于中间体3、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸盐酸盐代替4-亚硝基吗啉-3-甲酸和使用二乙醚代替乙腈。MS(ESI)：C₅H₅FN₂O₂的质量计算值144.0；实测值145.1[M+H]⁺。

中间体139：叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯。

步骤A：叔丁基4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯。向4-溴-7-氮杂吲哚(4.3g，21.8mmol)在DCM(85mL)中的悬浮液中添加TEA(4.55mL，32.6mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(267mg，2.18mmol)。将反应冷却至0℃，并滴加二碳酸二叔丁酯(6mL，26.1mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌1h，然后将反应用DCM(400mL)稀释。将有机层用H₂O(2X 250mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(200mL)萃取。将有机层合并、经MgSO₄干燥、过滤并蒸发。通过色谱法纯化(硅胶，20:1正庚烷:EtOAc)以得到5.54g(85％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₂H₁₃BrN₂O₂的质量计算值296.0；m/z实测值243.0[M+H-tBu]⁺。

步骤B：叔丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2, 3-b]吡啶-1-甲酸酯。以类似于中间体21、步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用叔丁基4-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸酯代替4-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.82(d,J＝3.9Hz,1H),7.45(d,J＝4.6Hz,1H),6.84(d,J＝3.9Hz,1H),1.34(s,12H),1.05(s,9H)。

中间体140：2-(4-氟苯基)-3-碘-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用4-氟苯基乙炔代替2-乙炔基-5-氟吡啶和使用均三甲苯代替二甲苯；以及在步骤B中使用N-碘琥珀酰亚胺代替N-溴代琥珀酰亚胺和使用乙腈代替DMF。MS(ESI)：C₁₃H₁₂FIN₂的质量计算值342.0；实测值343.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,乙腈-d₃)δ7.90–7.79(m,2H),7.26–7.13(m,2H),4.19–4.07(m,2H),2.75–2.65(m,2H),2.10–2.00(m,2H),1.96–1.85(m,2H)。

中间体141：4,4-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。

步骤A：3,3-二氟吡咯烷-2-甲酸。在室温，向由1-(叔丁氧基羰基)-3,3-二氟吡咯烷-2-甲酸(1.8g，7.2mmol)和1,4-二噁烷(5mL)组成的溶液中添加HCl/1,4-二噁烷(5mL)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩至干，以给出呈棕色油状物的标题产物(1.8g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.90-12.76(m,1H),4.41-4.29(m,1H),3.57(s,2H),1.43-1.33(m,1H),1.43-1.33(m,1H)。

步骤B：4,4-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐。以类似于中间体2、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3,3-二氟吡咯烷-2-甲酸代替吗啉-3-甲酸。MS(ESI)：C₅H₄F₂N₂O₂的质量计算值162.1；m/z实测值162.7[M+H]⁺。

中间体142：3-溴-4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,4-二氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体141)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₁H₇BrF₃N₃的质量计算值317.0；m/z实测值317.8[M+H]⁺。

中间体143：3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：苄基2-(3-(甲氧基羰基)环戊基)肼-1-甲酸酯。将甲基3-氧代环戊烷甲酸酯(14.2g，100mmol)、苄基肼甲酸酯(16.6g，100mmL)、MeOH(200mL)、AcOH(100mL)和NaBH₃CN(18.86g，300mmol)的混合物在室温搅拌16小时。将反应浓缩至干并用饱和NaHCO₃溶液(150mL)和水(100mL)淬灭、用EtOAc(150mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出粗制油状物，将其用FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1，Rf＝0.5)以得到呈无色油状物的标题化合物(20g，68％)。MS(ESI)：C₁₅H₂₀N₂O₄的质量计算值292.3；m/z实测值293.0[M+H]⁺。

步骤B：3-(2-((苄基氧基)羰基)肼基)环戊烷-1-甲酸。向苄基2-(3-(甲氧基羰基)环戊基)肼甲酸酯(2.9g，9.9mmol)和EtOH(30mL)的混合物中添加NaOH(30mL，37.5mmol，在H₂O中1.25M)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩以除去大部分EtOH、用H₂O稀释、用2M HCl酸化至pH＝4至6、用EtOAc(40mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到产物(1.7g，81％产率)。

步骤C：苄基(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基甲酸酯。向3-(2-((苄基氧基)羰基)肼基)环戊烷-1-甲酸(2.67g，9.6mmol)、TEA(4.85g，48mmol)和DCM(80mL)的混合物中添加

(7.3mL)。将混合物在室温搅拌16小时。将反应浓缩至干并用饱和NaHCO₃溶液(50mL)和水(50mL)淬灭、用EtOAc(60mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩至干，以给出粗制油状物，将其通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.2)以得到呈无色油状物的标题化合物(1.2g，48％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₆N₂O₃的质量计算值260.3；m/z实测值261.2[M+H]⁺。

步骤D：2-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮甲苯磺酸盐。将苄基(3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)氨基甲酸酯(2.2g，8.45mmol)、TsOH(1.45g，8.45mmol)、MeOH(50mL)和湿Pd/C(100mg)添加到圆底烧瓶中。将所得混合物在H₂(气球)下在室温搅拌24小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用MeOH洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈白色固体的标题产物(2.2g，87％)，将其直接用于下一步骤。

步骤E：乙基(E)-3-(4-氟苯基)-3-((3-氧代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)亚氨基)丙酸酯。将2-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮甲苯磺酸盐(2.2g，7.37mmol)、乙基3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸酯(1.2g，5.67mmol)、

MS筛(2g)和吡啶(15mL)的混合物在室温搅拌24小时。将反应混合物浓缩至干并用NaHCO₃溶液(50mL)淬灭、用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.0g，55％)。MS(ESI)：C₁₇H₁₉FN₂O₃的质量计算值318.3；m/z实测值319.2[M+H]⁺。

步骤F：乙基2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 甲酸酯。将乙基3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸酯(1.0g，3.14momL)、Cs₂CO₃(2.57g，7.85mmol)和DMF(15mL)的混合物在90℃搅拌2小时。将反应浓缩至干并用NH₄Cl溶液(50mL)淬灭、用EtOAc(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出标题产物(800mg，85％产率)。MS(ESI)：C₁₇H₁₇FN₂O₂的质量计算值300.3；m/z实测值301.2[M+H]⁺。

步骤G：2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸。将乙基2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸酯(600mg，12.1mmol)添加到LiOH.H₂O(439.7mg，10.48mmol)、MeOH(10mL)和H₂O(2mL)的溶液中。将反应在100℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩至小体积、并用H₂O稀释、用HCl(4M)酸化至pH＝4至6。将混合物用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物(550mg，93％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₃FN₂O₂的质量计算值272.3；m/z实测值273.1[M+H]⁺。

步骤H：3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。将NBS(637.35mg，3.58mmol)添加到含有(2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(650mg，2.387mmol)和DMF(15mL)的溶液中。将所得溶液在50℃加热5小时。将反应混合物用H₂O(50mL)稀释、用EtOAc(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(720mg，98％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₂BrFN₂的质量计算值306.2；m/z实测值307.1[M+H]⁺。

中间体144：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-7,7-d₂。

步骤A：2-甲基丙烷-1,1-d₂-1,2-二醇。在N₂下，将LiAlH₄(4.20g，100mmol)添加到由甲基2-羟基-2-甲基丙酸酯(4.7g，40mmol)和THF(100mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在室温在N₂下搅拌16小时。向混合物中添加20mL THF，随后缓慢添加H₂O(4.2mL)，然后添加15％NaOH(aq，4.2mL)。将所得混合物在室温搅拌0.5小时。然后添加H₂O(12.6mL)。将混合物过滤，并且将滤饼用THF(20mL x3)洗涤。将滤液在减压下，以得到标题化合物(3.0g，82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.25-2.10(m,1H),2.04(br s,1H),1.75(br s,1H),1.20(s,6H)。

步骤B：2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d₂4-甲基苯磺酸酯。将甲苯磺酰氯(6.21g，32.6mmol)添加到2-甲基丙烷-1,2-二醇(3.0g，33mmol)、三乙胺(9.1ml，65mmol)、4-二甲基氨基吡啶(399mg，3.27mmol)和DCM(120mL)的混合物中。将反应在室温搅拌16小时。将反应溶液在减压下浓缩并通过FCC纯化(SiO₂，乙酸乙酯:石油醚＝1:10至1:3)以得到呈无色油状物的标题化合物(3.2g，40％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(brd,J＝8.2Hz,2H),2.44(s,3H),1.25-1.15(m,6H)。

步骤C：1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1,1- d₂-2-醇。将2-羟基-2-甲基丙基-1,1-d2 4-甲基苯磺酸酯(250mg，1.02mmol)、2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，312mg，1.02mmol)、Cs₂CO₃(1.65g，5.06mmol)、KI(168mg，1.01mmol)、和DMA(8mL)添加到20mL微波管中。将所得混合物在120℃经由微波辐射加热0.5小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物倾倒入水(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯)以得到呈干净油状物的标题化合物(300mg，74.42％纯度)。MS(ESI)：C₁₃H₁₄D₂FN₃O₂的质量计算值267.3；m/z实测值268.1[M+H]⁺。

步骤D：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7,7-d₂。将H₃PO₄(1mL)添加到由1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1,1-d2-2-醇(300mg，1.12mmol)、和甲苯(10mL)组成的溶液中。将混合物在110℃搅拌16小时。将混合物添加到H₂O(20mL)中，并用水性NaOH(2M)调节至pH＝8。然后将混合物用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，57％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂D₂FN₃O的质量计算值249.3；m/z实测值250.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(d,J＝2.9Hz,1H),7.94-7.88(m,1H),7.76-7.67(m,1H),6.56(s,1H),4.80(s,2H),1.26(s,6H)。

步骤E：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪-7,7-d₂。将NBS(154mg，0.865mmol)添加到由2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7,7-d2(180mg，0.722mmol)和DCM(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭并用DCM(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(100mg，36％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrD₂FN₃O的质量计算值327.0；m/z实测值328.0[M+H]⁺。

中间体145：3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-乙醇吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于中间体143、步骤A-E的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用甲基4-氧代环己烷甲酸酯代替甲基3-氧代环戊烷甲酸酯。MS(ESI)：C₁₅H₁₄BrFN₂的质量计算值320.0；m/z实测值321.0[M+H]⁺。

中间体146：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5- a]吡啶。

以类似于中间体143、步骤A-H的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤E中使用甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯代替乙基3-(4-氟苯基)-3-氧代丙酸酯。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃的质量计算值307.0；m/z实测值308.1[M+H]⁺。

中间体147：2-(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4,5,6,7-四氢-[1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-8-鎓-3-醇盐(中间体9)和2-乙炔基噻唑。MS(ESI)：针对C₁₀H₁₀BrN₃S的质量计算值282.97m/z实测值283.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.92(d,J＝3.3Hz,1H),7.74(d,J＝3.3Hz,1H),4.12(t,J＝6.0Hz,2H),2.68(t,J＝6.4Hz,2H),2.03-1.94(m,2H),1.89-1.79(m,2H)。

中间体148：4-溴-3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

向4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.36g，6.89mmol)在CCl₄(10mL)中的溶液中添加二氟化氙(3.5g，20.7mmol)。将反应混合物用N₂吹扫，将小瓶密封，并且将所得混合物在40℃搅拌。三小时后，内部压力被释放。19小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭。将所得混合物用DCM(3x30mL)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，EtOAc：DCM＝0％-50％)、然后通过酸性ACCQ制备型HPLC进一步纯化(在H₂O中0.05％TFA和在CH₃CN中0.05％TFA)以得到呈淡褐色固体的标题化合物(0.16g，11％)。MS(ESI)：C₆H₃BrFN₃的质量计算值214.9.；m/z实测值216.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.49(d,J＝5.0Hz,1H)。

中间体150：(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

步骤A：(R)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体138)。以类似于5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体1)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸代替脯氨酸。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.04-5.80(m,1H),5.00-4.79(m,2H),3.33-3.17(m,1H),3.08-2.93(m,1H)。

步骤B：(R)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

将4-氟苯基乙炔(2.4mL，20.9mmol)、(R)-5-氟-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7-鎓-3-醇盐(中间体138，1g，6.93mmol)在二甲苯(10mL)中的溶液用N₂喷射并使用微波辐射在200℃加热1小时。将反应混合物冷却。纯化(FCC，SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(1.1g，71％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.86-7.75(m,2H),7.28-7.15(m,2H),6.54(s,1H),6.00-5.72(m,1H),4.55-4.24(m,2H),3.32-3.25(m,1H),3.18-2.99(m,1H)。

步骤C：(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

将(R)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(1g，4.5mmol)、NBS(974mg，5.47mmol)、和二氯甲烷(20mL)的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水(20mL)中并用DCM(20mL x3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。纯化所得残余物(FCC SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(1.2g，88％产率)。MS(ESI)：C₁₂H₉BrF₂N₂的质量计算值298.0；m/z实测值299.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.88-7.78(m,2H),7.38-7.25(m,2H),6.00-5.78(m,1H),4.64-4.34(m,2H),3.36-3.28(m,1H),3.15-2.98(m,1H)。

中间体151：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用(R)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用二苯醚代替二甲苯。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂的质量计算值308.0；m/z实测值309.0[M+H]⁺。

中间体152：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b] 吡唑。

以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用(R)-4,4-二甲基吡咯烷-2-甲酸代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；在步骤B中使用2-乙炔基-5-氟吡啶代替4-氟苯基乙炔、使用二苯醚代替二甲苯、以及加热反应混合物至240℃持续1.5小时。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃的质量计算值309.0；m/z实测值310.0[M+H]⁺。

中间体153：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b] 吡唑。

步骤A.二-叔丁基4,4-双(甲基-d₃)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯。向(S)-二-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(10.0g，35.0mmol)在无水THF(150mL)中的冷却溶液(-70℃；干冰/丙酮)中滴加LiHMDS(77mL，在THF中1M，77mmol)。将所得混合物在-70℃搅拌1小时。将在THF(100mL)中的CD₃I(4.8mL，77mmol)滴加到上述溶液中。将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物倾倒入饱和NH₄Cl(50mL)中、并用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。纯化(FCC，SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至9:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(6.9g，55％产率，90％纯度)。

步骤B.二-叔丁基4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-1,2-二甲酸酯。将BH₃·THF(78mL，在THF中1M，78mmol)滴加到(S)-二-叔丁基5-氧代-4,4-双(三-D-甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.0g，16mmol)在THF(100mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将所得溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰-水(150mL)在0℃淬灭并在0℃搅拌0.5小时。将所得溶液用乙酸乙酯(150mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。纯化(制备型HPLC，使用Phenomenex Genimi NX C18 150mm x40mm x5μm柱(洗脱液：45％至75％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％FA))以得到呈白色固体的标题化合物(1.6g，33％)。MS(ESI)：C₁₆H₂₃D₆NO₄的质量计算值305.3；m/z；实测值193.9[M-2tBu+H]⁺。

步骤C.4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-2-甲酸盐酸盐。向由(S)-二-叔丁基4,4-双(三-D-甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(1.6g，5.2mmol)和1,4-二噁烷(10mL)组成的溶液中滴加HCl/1,4-二噁烷(10mL，40mmol)。将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，以得到呈白色固体的标题化合物(1.0g)，将其不经进一步纯化使用。

步骤D：3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-2-甲酸盐酸盐代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；在步骤B中使用二苯醚代替二甲苯、以及在步骤A中加热反应混合物至200℃持续3小时。MS(ESI)：针对C₁₄H₈BrD₆FN₂的质量计算值314.1；m/z实测值314.9[M+H]⁺。

中间体154：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并 [1,2-b]吡唑。

步骤A.二-叔丁基4,4-双(甲基-d₃)-5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯：向(S)-二-叔丁基5-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(10.0g，35.0mmol)在无水THF(150mL)中的冷却溶液(-70℃；干冰/丙酮)中滴加LiHMDS(77mL，在THF中1M，77mmol)。将所得混合物在-70℃搅拌1小时。将在THF(100mL)中的CD₃I(4.8mL，77mmol)滴加到上述溶液中。将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物倾倒入饱和NH₄Cl(50mL)中、并用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。纯化(FCC，SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至9:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(6.9g，55％产率，90％纯度)。

步骤B.二-叔丁基4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-1,2-二甲酸酯：将BH₃·THF(78mL，在THF中1M，78mmol)滴加到(S)-二-叔丁基5-氧代-4,4-双(三-D-甲基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.0g，16mmol)在THF(100mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将所得溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物用冰-水(150mL)在0℃淬灭并在0℃搅拌0.5小时。将所得溶液用乙酸乙酯(150mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。纯化(制备型HPLC，使用Phenomenex Genimi NX C18150mm x40mm x5μm柱(洗脱液：45％至75％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％FA))以得到呈白色固体的标题化合物(1.6g，33％)。MS(ESI)：C₁₆H₂₃D₆NO₄的质量计算值305.3；m/z；实测值193.9[M-2tBu+H]⁺。

步骤D：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2- b]吡唑。以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用4,4-双(甲基-d₃)吡咯烷-2-甲酸盐酸盐代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；在步骤B中使用2-乙炔基-5-氟吡啶代替4-氟苯基乙炔和使用二苯醚代替二甲苯。MS(ESI)：C₁₃H₇D₆BrFN₃的质量计算值315.1；m/z实测值315.9[M+H]⁺。

中间体155：3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸盐酸盐代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用二苯醚代替二甲苯。C₁₂H₉F₃N₂的MS质量计算值238.1；m/z实测值239.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87-7.79(m,2H),7.29-7.19(m,2H),6.65(s,1H),4.71(t,J＝13.1Hz,2H),3.62(t,J＝14.3Hz,2H)。

中间体156：3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用3,3-二甲基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；在步骤B中使用二苯醚代替二甲苯，并加热反应混合物至200℃持续3小时。LC-MS(ESI)：针对C₁₄H₁₅FN₂的质量计算值230.1；m/z实测值231.0[M+H]⁺。

中间体157：3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。

步骤A：(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸。将(S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(3.0g，12mmol)在HCl/二噁烷(20mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到(2.5g)的标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹HNMR(400MHz,MeOD)δ4.63-4.51(m,1H),3.28(s,2H),2.38(dd,J＝8.8,13.2Hz,1H),2.16(dd,J＝6.6,13.2Hz,1H),0.85-0.69(m,4H)。

步骤B：3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。

以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用二苯醚代替二甲苯。MS(ESI)：C₁₂H₉F₃N₂的质量计算值228.1；m/z实测值229.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.84-7.71(m,2H),7.29-7.12(m,2H),6.46(s,1H),4.06-4.04(m,2H),2.87(s,2H),0.90-0.71(m,4H)。

中间体158：3’-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[1, 2-b]吡唑]。

步骤A.4',5'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑]-7'-鎓-3'- 醇盐。将(S)-4-(叔丁氧基羰基)-4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸(1000mg，4.14mmol)溶解于TFA中并搅拌2小时。将亚硝酸钠(1430mg，20.7mmol)在水(4mL)中的溶液添加到反应混合物中，并且将所得混合物在室温搅拌1小时。然后将反应混合物用水稀释并用4:1氯仿/iPrOH萃取(3x)。将合并的有机层干燥(MgSO₄)并在减压下浓缩。滴加TFAA(870μL，6.2mmol)。向所得残余物在MeCN(12mL)中的溶液中滴加TFAA(870μL，6.2mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。向反应混合物中添加过量的K₂CO₃(2.9g，20.7mmol)并搅拌20分钟。将固体过滤，并且将所得滤液纯化(FCC，SiO₂，0％-100％EtOAc/DCM)以得到(341mg，2.24mmol，54％产率)标题化合物。MS(ESI)：C₇H₈N₂O₂的质量计算值152.1；实测值153.1[M+H]⁺。

步骤B.2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。将4’,5’-二氢螺[环丙烷-1,6’-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑]-7’-鎓-3’-醇盐(341mg，2.24mmol)、2-乙炔基-5-氟吡啶(1360mg，11.2mmol)和二甲苯(5mL)的混合物用N₂喷射5分钟并在密封容器中加热至160℃持续8小时。将混合物冷却并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，0％-100％EtOAc/己烷)以得到标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₂FN₃的质量计算值229.1；实测值232.2[M+H]⁺。

步骤C.3’-溴-2’-(5-氟吡啶-2-基)-4’,5’-二氢螺[环丙烷-1,6’-吡咯并[1,2-b] 吡唑]将2’-(5-氟吡啶-2-基)-4’,5’-二氢螺[环丙烷-1,6’-吡咯并[1,2-b]吡唑](538mg，2.35mmol)和NBS(418mg，2.35mmol)在DMF(10mL)中的溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，0％-100％EtOAc/己烷)以得到(422mg，1.37mmol，58％)标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃的质量计算值307.0；实测值308.0[M+H]⁺。

中间体159：3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。

步骤A.(6S)-5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯。向(S)-1-叔丁基2-甲基4-亚甲基吡咯烷-1,2-二甲酸酯(5.0g，21mmol)、和NaI(6.21g，41.4mmol)在THF(80mL)中的溶液中添加TMSCF₃(7.66g，53.9mmol)。将反应混合物在70℃在N₂下搅拌16小时。将反应混合物冷却并用水性NH₄Cl(80mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(80mL x3)萃取，并且将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，5％-25％EtOAc/石油醚)以得到呈橙色油状物的标题化合物(5.0g，83％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.55-4.35(m,1H),3.75(d,J＝3.3Hz,3H),3.73-3.42(m,2H),2.60-2.29(m,1H),2.04-1.90(m,1H),1.50-1.40(m,9H),1.40-1.28(m,2H)。

步骤B.(6S)-5-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸。向(6S)-5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5,6-二甲酸酯(5.0g，17mmol)在THF(20mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(3.6g，86mmol)在H₂O(10mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(50mL)淬灭，并且将水相用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将水相的pH用水性HCl(1M)调节至pH＝5并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈透明油状物的标题化合物(4.1g，86％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₇F₂NO₄的质量计算值277.11；m/z实测值178.1[M-Boc+H]⁺。

步骤C.(6S)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸盐酸盐：将(6S)-5-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸(4.1g，15mmol)在HCl/1,4-二噁烷(80mL，4M)中的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩至干以得到呈油状物的标题化合物(3.0g)，将其不经另外纯化直接用于后续转化。

步骤D：3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1, 2-b]吡唑]。以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用(6S)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸盐酸盐代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用二苯醚代替二甲苯。MS(ESI)：C₁₄H₁₀BrF₃N₂的质量计算值342.0；m/z实测值343.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.89-7.81(m,2H),7.19-7.06(m,2H),4.47(d,J＝11.2Hz,1H),4.23(dd,J＝4.0,11.3Hz,1H),3.29(d,J＝16.6Hz,1H),2.96(dd,J＝3.9,16.6Hz,1H),1.73-1.60(m,2H)。

中间体160：3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'- 吡咯并[1,2-b]吡唑]。

以类似于3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体159，步骤D)的方式制备标题化合物；使用2-乙炔基-5-氟吡啶代替4-氟苯基乙炔。MS(ESI)：C₁₃H₁₀F₃N₃的质量计算值265.1；m/z实测值266.0[M+H]⁺。

中间体161：(4aS,5aS)-3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并 [1,2-b]吡唑。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A-B)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(4aS,5aS)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐(中间体8)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用4-氟苯基乙炔代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及加热反应混合物至200℃持续1小时。MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrFN₂的质量计算值292.0；m/z实测值292.9[M+H]⁺。

中间体162：(4aR,5aR)-3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并 [1,2-b]吡唑。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A-B)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(4aR,5aR)-4,4a,5,5a-四氢环丙[4,5]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐(中间体7)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用4-氟苯基乙炔代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及加热反应混合物至200℃持续1小时。MS(ESI)：C₁₉H₁₄FN₅的质量计算值331.1；m/z实测值332.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.81-7.71(m,2H),7.25-7.14(m,2H),6.38(s,1H),4.08(t,J＝5.5Hz,1H),3.11(dd,J＝6.6,16.9Hz,1H),2.89(d,J＝16.8Hz,1H),2.27-2.16(m,1H),1.15-1.04(m,1H),0.39-0.30(m,1H)。

中间体163：外消旋(3bS,4aR)-3-溴-2-(4-氟苯基)-3b,4,4a,5-四氢环丙[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A-B)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(3bS,4aR)-3b,4,4a,5-四氢环丙[3,4]吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁二唑-6-鎓-3-醇盐(中间体6)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)、使用4-氟苯基乙炔代替2-乙炔基-5-氟吡啶、使用二苯醚代替二甲苯、以及加热反应混合物至200℃持续1小时。MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrFN₂的质量计算值292.0；m/z实测值293.0[M+H]⁺。

中间体164：7-溴-6-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。

步骤A.1-肼基-2-甲基丙-2-醇。将2,2-二甲基二环氧乙烷(1g，13.9mmol)和水合肼(2.45g，41.6mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在60℃搅拌4小时。将反应混合物浓缩至干，以得到标题化合物。将所得残余物不经纯化直接用于下一步骤。

步骤B.3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-醇：将甲基3-(5-氟吡啶-2-基)-3-氧代丙酸酯(中间体119，步骤B，1g，5.07mmol)和1-肼基-2-甲基丙-2-醇(2.38g，22.9mmol)在AcOH(10mL)中的溶液在95℃加热5小时。将反应混合物冷却并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，0％-100％EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(1.1g，70％纯度，3.07mmol，60％产率)。MS(ESI)：C₁₂H₁₄FN₃O₂的质量计算值251.1；实测值252.1[M+H]⁺。

步骤C.6-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。将3-(5-氟吡啶-2-基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-5-醇(1.1g，4.38mmol)在PPA(10mL)中的溶液在120℃搅拌6小时。然后将反应混合物冷却并用饱和水性NaHCO₃(100mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取3次，并且将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，0％-100％EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(550mg，88％纯度，2.08mmol，47％产率)。

步骤D.7-溴-6-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑。向6-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(500mg，2.14mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加NBS(570mg，3.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水稀释、用DCM(3x)萃取，并且将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在减压下浓缩。纯化所得残余物(FCC，SiO₂，0％-100％EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(350mg，24％产率)。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃O的质量计算值311.0；实测值312.0[M+H]⁺。

中间体165：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶。

步骤A.(2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇。向甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(中间体58，500mg，1.82mmol)在THF(15mL)中的冷却(0℃)溶液中分批添加LiBH₄(0.514g，23.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水(30mL)中、并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色固体的标题化合物(405mg，90％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O的质量计算值247.1m/z实测值248.0[M+H]⁺。

步骤B.2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。向(2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(405mg，1.64mmol)在THF(20mL)中的冷却(0℃)溶液中分批添加NaH(131mg，60％纯度，3.28mmol)。将反应混合物在0℃(冰/水)搅拌0.5h。将碘甲烷(2.33g，16.4mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物搅拌3小时并逐渐加温至室温。将反应混合物用饱和NaHCO₃(15mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(30mL x3)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(20mL x2)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(375mg，87％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₆FN₃O的质量计算值261.1；m/z实测值261.9[M+H]⁺。

步骤C.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a] 吡啶。向2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(325mg，1.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加NBS(244mg，1.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物与另外批次的相同反应混合物合并、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10：1至1：3)以得到标题化合物(443mg)。MS(ESI)：C₁₄H₁₅BrFN₃O的质量计算值339.0；m/z实测值339.7[M+H]⁺。

中间体166：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A.甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5- a]吡啶-6-甲酸酯。向甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(中间体58，2.30g，8.36mmol)在THF(30mL)中的冷却(-70℃)溶液中滴加LiHMDS(20.9mL，在THF中1M，20.9mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌1h。在-70℃，将1-溴-2-甲氧基乙烷(7.85mL，83.5mmol)添加到反应混合物中。将混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物用H₂O(25mL)淬灭并用乙酸乙酯(70mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，(10％-100％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的标题化合物(850mg，28％)。MS(ESI)：C₁₇H₂₀FN₃O₃的质量计算值333.2m/z实测值334.0[M+H]⁺。

步骤B.(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇。向甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(50mg，0.15mmol)在THF(2mL)中的冷却溶液(0℃)中添加LiBH₄(49.0mg，2.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(3mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈黄色固体的标题化合物(35mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₆H₂₀FN₃O₂的质量计算值305.2；m/z实测值306.1[M+H]⁺。

步骤C.(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲磺酸甲酯。向(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(380mg，1.24mmol)和Et₃N(0.520mL，3.73mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷却(0℃)溶液中分批添加MsCl(1.73g，15.1mmol)。将反应混合物在室温在N₂下搅拌3小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃(15mL)淬灭并用二氯甲烷(40mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，0％-17％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的标题化合物(450mg)。MS(ESI)：C₁₇H₂₂FN₃O₄S的质量计算值383.1；m/z实测值384.0[M+H]⁺。

步骤D.2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶。向(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲磺酸甲酯(370mg，0.965mmol)、Zn(335mg，5.12mmol)、和HMPA(10mL)的溶液中添加NaI(391mg，2.61mmol)。将反应混合物在125℃搅拌60小时。将反应混合物冷却、然后用H₂O(20mL)淬灭。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，并且将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。纯化所得残余物(FCC，SiO₂，0％-17％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的标题化合物(210mg，66％)。MS(ESI)：C₁₆H₂₀FN₃O的质量计算值289.2；m/z实测值289.9[M+H]⁺。

步骤E.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。向2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(131mg，0.453mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷却(0℃)溶液中添加NBS(88.6mg，0.498mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入H₂O(1mL)中并用二氯甲烷(5mL x3)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，10％-25％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的标题化合物(90mg，48％)。MS(ESI)：C₁₆H₁₉BrFN₃O的质量计算值367.1；m/z实测值367.9[M+H]⁺。

中间体167：外消旋3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体166，步骤A-E)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-(碘甲基)氧杂环丁烷代替1-溴-2-甲氧基乙烷。MS(ESI)：C₁₇H₁₉BrFN₃O的质量计算值379.1；m/z实测值379.9[M+H]⁺。

中间体168：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶。

步骤A.3-苯基四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮。4-甲基苯磺酸

向6-(羟基甲基)哌啶-2-酮(15.0g，116mmol)和苯甲醛(27.2mL，268mmol)在甲苯(450mL)中的冷却溶液(0℃)中添加(340mg，1.97mmol)。将反应混合物在130℃搅拌72小时。将反应混合物冷却并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，10％-50％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的标题化合物(23g，82％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₅NO₂的质量计算值217.1；m/z实测值217.9[M+H]⁺。

步骤B.3-苯基-6-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮。向二异丙胺(7.90mL，56.4mmol)在THF(15mL)中的冷却(-70℃)溶液中滴加n-BuLi(25.0mL，62.5mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌30分钟。在-70℃，将3-苯基四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮(6.80g，31.3mmol)在THF(15mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在-70℃搅拌60分钟。在-70℃，将CD₃I(3.89mL，62.5mmol)添加到反应混合物中。将反应混合物在-70℃再搅拌5分钟、然后伴随搅拌经2小时加温至室温。将反应混合物用H₂O(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，10％-25％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的标题化合物(6.0g，79％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₄D₃NO₂的质量计算值234.1；m/z实测值235.0[M+H]⁺。

步骤C.3-苯基-6,6-双-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮。向二-异丙胺(3.59mL，25.6mmol)在THF(10mL)中的冷却(-70℃)溶液中滴加n-BuLi(11.3mL，在THF中2.5M，28.3mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌0.5h。在-70℃，将在THF(10mL)中的3-苯基-6-(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮(3.00g，12.8mmol)添加到反应混合物溶液中。将反应混合物在-70℃搅拌1h。将CD₃I(1.59mL，25.6mmol)添加到反应混合物中，并且将反应混合物在20℃搅拌16h。将反应混合物用H₂O(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(70mLx3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％-50％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.0g，53％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₃D₆NO₂的质量计算值251.2；m/z实测值252.0[M+H]⁺。

步骤D.6-(羟基甲基)-3,3-双(甲基-d₃)哌啶-2-酮。向3-苯基-6,6-双(甲基-d₃)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡啶-5(3H)-酮(1.20g，4.77mmol)在二氯甲烷(8mL)中的冷却(0℃)溶液中添加TFA(8mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(制备型HPLC，使用Phenomenex Luna C18 150x30mm x5μm柱(洗脱液：10％至30％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有(0.225％HCOOH))以得到呈黄色油状物的标题化合物(600mg)。MS(ESI)：C₈H₉D₆NO₂的质量计算值163.2；m/z实测值163.9[M+H]⁺。

步骤E.(5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-基)甲醇。向6-(羟基甲基)-3,3-双(甲基-d₃)哌啶-2-酮(600mg，3.68mmol)在THF(10mL)中的冷却(0℃)溶液中分批添加LiAlH₄(697mg，18.4mmol)。将反应混合物在65℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温、并用NaOH(水性15％，10mL)淬灭。将所得反应混合物在室温搅拌30分钟，然后通过

过滤。将滤饼用EtOAc(20mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩至干，以给出呈黄色固体的标题化合物(450mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤F.苄基2-(羟基甲基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-1-甲酸酯。向(5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-基)甲醇(450mg，3.02mmol)、和K₂CO₃(1.25g，9.04mmol)在THF:H₂O(1:1，10mL)中的溶液中添加CbzCl(771mg，4.52mmol)。将所得混合物在室温在N₂下搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％-20％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色油状物的标题化合物(450mg，53％)。MS(ESI)：C₁₆H₁₇D₆NO₃的质量计算值283.2；m/z实测值284.0[M+H]⁺。

步骤G.1-((苄基氧基)羰基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸。向CrO₃(635mg，6.35mmol)在H₂O(1.40mL)中的冷却(0℃)溶液中添加H₂SO₄(0.500mL)。将反应混合物在0℃搅拌0.5h。将所得溶液添加到苄基2-(羟基甲基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-1-甲酸酯(450mg，1.59mmol)在丙酮(25mL)中的冷却(0℃)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌0.5h。将反应混合物用i-丙醇(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题化合物(460mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₆H₁₅D₆NO₄的质量计算值297.2；m/z实测值320.0[M+Na]⁺。

步骤H.5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸。将1-((苄基氧基)羰基)-5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸(200mg，0.673mmol)、10％Pd/C(100mg)、和MeOH(5mL)添加到50mL加氢瓶中。将所得混合物在H₂(15psi)在室温搅拌16小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(110mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤I：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5- a]吡啶。以类似于中间体150、步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用5,5-双(甲基-d₃)哌啶-2-甲酸代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用2-乙炔基-5-氟吡啶代替4-氟苯基乙炔。MS(ESI)：C₁₄H₉BrD₆FN₃的质量计算值329.1；m/z实测值329.9[M+H]⁺。

中间体169：3-溴-6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)甲-d₂-醇。以类似于中间体59的方式制备标题化合物；不同之处在于使用CD₃I代替甲基碘和使用LiAlD₄代替LiBH₄。MS(ESI)：C₁₄H₁₁D₅FN₃O的质量计算值266.2m/z实测值267.9[M+H]⁺。

步骤B.(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)甲基-d₂甲磺酸酯。向(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲-d₂-醇(2.00g，7.51mmol)、Et₃N(5.76mL，41.3mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加MsCl(11.4g，99.5mmol)。将反应混合物在室温在N₂下搅拌5小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃(10mL)淬灭并用二氯甲烷(35mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-100％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色油状物的标题化合物(750mg，29％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₃D₅FN₃O₃S的质量计算值344.1；m/z实测值345.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.54(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.79-7.67(m,1H),6.57(s,1H),4.05-3.90(m,2H),3.22(s,3H),2.90-2.78(m,2H),1.86-1.69(m,2H)。

步骤C.6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶。向(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基-d₂甲磺酸酯(750mg，2.18mmol)在甲基乙基酮(15mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵三水合物(3.80g，12.0mmol)。将反应混合物在90℃搅拌48小时。将反应混合物冷却并用饱和NH₄Cl(15mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-100％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的化合物(190mg，32％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₀D₅F₂N₃的质量计算值268.2；m/z实测值269.9[M+H]⁺。

步骤D.3-溴-6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。向6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(190mg，0.708mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加NBS(139mg，0.781mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％-75％EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(245mg，100％)。MS(ESI)：C₁₄H₉BrD₅F₂N₃的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]⁺。

中间体170：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5- a]吡啶-6-甲腈。

步骤A：甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯。在氮气气氛下，经10分钟，向甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(中间体58，615mg，2.234mmol)在THF(9mL)中的-78℃冷却溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(3.35mL，3.35mmol)。反应混合物搅拌50min后，将碘甲烷-d₃(0.417mL，6.702mmol)滴加到反应混合物中，然后将反应混合物加温至环境温度并搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，Hex/EtOAc)以得到呈白色固体的标题化合物(571mg，87％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₃D₃FN₃O₂的质量计算值292.1；m/z实测值293.2[M+H]⁺。

步骤B：(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6- 基)甲醇。在氮气气氛下，经10分钟，向甲基2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酸酯(571mg，1.953mmol)在THF(8mL)中的-78℃冷却溶液中滴加氢化铝锂(在THF中2M，1.32mL，2.64mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。将反应混合物经1小时加温至环境温度。非常缓慢地添加EtOAc(15mL)以淬灭过量的氢化铝锂。将反应混合物搅拌30分钟、随后添加饱和水性罗谢尔盐溶液(25mL)。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc萃取数次，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，Hex/在EtOAc中10％MeOH)以得到呈白色固体的标题化合物(458mg，89％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₃D₃FN₃O的质量计算值264.1；m/z实测值265.2[M+H]⁺。

步骤C：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6- 甲醛。将(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(488mg，1.846mmol)在DCM(5mL)和戴斯马丁高碘烷(2.4g，5.66mmol)中的溶液在室温搅拌4小时。将水添加到反应混合物中，并且将所得溶液用DCM萃取数次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，Hex/EtOAc)以得到呈灰白色黄色固体的标题化合物(238mg，49％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₁D₃FN₃O的质量计算值262.1；m/z实测值263.1[M+H]⁺。

步骤D：(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛肟。将2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛(238mg，0.907mmol)在THF(3mL)和羟基胺盐酸盐(127mg，1.815mmol)中的溶液和乙酸钠(223mg，2.722mmol)加热50℃持续5小时。将反应混合物固体滤出并用大量的EtOAc洗涤。将所得滤液在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(251mg，99％)，将其不经进一步纯化使用。MS(ESI)：C₁₄H₁₂D₃FN₄O的质量计算值277.1；m/z实测值278.1[M+H]⁺。

步骤E：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6- 甲腈。在氮气气氛下，向(E)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲醛肟(251mg，0.905mmol)在干THF(15mL)中的冷却(-10℃)溶液中滴加亚硫酰氯(1mL，13.6mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌1小时。将反应混合物加温至室温并在室温搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，并滴加TEA(1.25mL，9mmol)。将反应混合物加温至室温并再搅拌2小时。将反应混合物先用水、随后用饱和水性NaHCO₃淬灭。将反应混合物用EtOAc萃取数次，并且将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，在EtOAc中Hex/10％MeOH)以得到呈灰白色黄色固体的标题化合物(143mg，61％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₀D₃FN₄的质量计算值259.1；m/z实测值260.1[M+H]⁺。

步骤F：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。向2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈(143mg，0.551mmol)在DMF(1.5mL)中的冷却(0℃)溶液中分几批添加N-溴代琥珀酰亚胺(106mg，0.596mmol)。将反应混合物加温至室温。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取数次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，Hex/在EtOAc中10％MeOH)以得到呈白色固体的化合物(153mg，82％)。MS(ESI)：C₁₄H₉D₃BrF₄的质量计算值337.0；m/z实测值338.1[M+H]⁺。

中间体171：3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61，步骤A-D)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤C中使用CD₃I代替甲基碘。MS(ESI)：C₁₄H₁₁BrD₃F₂N₃O的质量计算值360.1；m/z实测值360.8[M+H]⁺。

中间体172：3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基-d₂)-4,5,6,7- 四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)、步骤A-D的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤B中使用LiAlD₄代替LiBH₄；以及在步骤C中使用CD₃I代替甲基碘。MS(ESI)：C₁₄H₉BrD₅F₂N₃O的质量计算值362.1；m/z实测值362.9[M+H]⁺。

中间体173：3-溴-6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A.6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶。在N₂下，向(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(中间体61，步骤B，360mg，1.36mmol)、和CuI(51.7mg，271μmol)在CH₃CN(5mL)中的溶液中缓慢添加2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(0.421mL，4.07mmol)，将反应混合物加热至60℃并在60℃搅拌30min，然后冷却至室温。将反应混合物用饱和NaHCO₃(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％-20％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的标题化合物(130mg，30％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₃F₄N₃O的质量计算值315.10；m/z实测值316.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.55(d,J＝2.9Hz,1H),7.95-7.92(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.15-6.63(m,1H),6.60(s,1H),4.47-4.30(m,2H),4.27-4.15(m,2H),3.04-2.98(m,1H),2.92-2.75(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.14-1.91(m,1H)。

步骤B.3-溴-6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶：向6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(130mg，0.412mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冷却的0℃溶液中添加NBS(80.7mg，0.453mol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物倾倒入H₂O(3mL)中并用二氯甲烷(15mL x3)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:3)以得到呈黄色固体的标题化合物(137mg，84％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₂BrF₄N₃O的质量计算值393.0；m/z实测值393.9[M+H]⁺。

中间体174：3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((三氟甲氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A.O-((6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基) 甲基)S-甲基二硫代碳酸酯。向(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲醇(中间体61，来自步骤B的产物，330mg，1.24mmol)在THF(3mL)中的冷却溶液(0℃)中添加NaH(124mg，60％纯度，3.10mmol)。将反应混合物在20℃在N₂下搅拌1小时、然后冷却至0℃。将CS₂(0.374mL，6.22mmol)添加到冷却的反应混合物中，并且将反应混合物在20℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，添加MeI(0.155mL，2.49mmol)，并且将反应混合物在室温在N₂下搅拌2小时。将反应混合物用H₂O(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％-50％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色固体的产物(310mg，69％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₅F₂N₃OS₂的质量计算值355.1；m/z实测值356.0[M+H]⁺。

步骤B.3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((三氟甲氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶。向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(847mg，2.96mmol)在二氯甲烷(2mL)中的冷却溶液(-70℃)中添加HF-吡啶(3.80mL，29.5mmol)。将反应混合物在-70℃搅拌10min。将O-((6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)甲基)S-甲基二硫代碳酸酯(350mg，0.985mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液添加到上述反应混合物中。将反应混合物在-70℃搅拌1h。将反应混合物在20℃搅拌4h。将反应混合物用水性Na₂SO₃(3mL)淬灭并用二氯甲烷(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:2)以得到呈黄色固体的标题化合物(270mg，63％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₁BrF₅N₃O的质量计算值411.0；m/z实测值411.9[M+H]⁺。

中间体175：3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'- 吡唑并[1,5-a]吡啶]。

步骤A.1-叔丁基2-甲基5-亚甲基哌啶-1,2-二甲酸酯。在氮气下，向甲基三苯基溴化膦(10g，28.0mmol)在甲苯(100mL)中的冷却溶液(0℃)中滴加KHMDS(29mL，在THF中1M溶液，29mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌2小时。在0℃，将1-叔丁基2-甲基5-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯(5g，19.4mmol)在甲苯(50mL)中的溶液滴加到上述溶液中。将反应混合物在此温度搅拌4小时。然后将反应混合物加温至室温并搅拌14小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(80mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-10％EtOAc/石油醚)以得到呈无色油状物的标题产物(2.46g，45％)。C₁₃H₂₁NO₄的MS质量计算值255.2；m/z实测值155.9[M-Boc+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.99-4.68(m,3H),4.49-4.23(m,1H),3.81-3.56(m,4H),2.34-2.06(m,3H),1.80(s,1H),1.50-1.38(m,9H)。

步骤B.5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸酯。将NaI(722mg，4.82mmol)添加到1-叔丁基2-乙基5-亚甲基哌啶-1,2-二甲酸酯(2.46g，9.64mmol)在干THF(30mL)中的溶液中。将反应混合物加热至70℃。将TMSCF₃(4.9mL，33.4mmol)添加到上述反应混合物中，并且将反应混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用饱和硫代硫酸钠(40mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL)稀释。将反应混合物分离，并且将水相用乙酸乙酯(30mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-17％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.1g，97％)。MS(ESI)：针对C₁₄H₂₁F₂NO₄的质量计算值305.1m/z实测值205.8[M-Boc+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ5.11-4.76(m,1H),3.86-3.52(m,4H),3.47-3.15(m,1H),2.39-2.21(m,1H),1.95-1.57(m,3H),1.47(s,9H),1.37-1.30(m,2H)。

步骤C.5-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸。将NaOH(1.4g，35.0mmol)添加到5-叔丁基6-甲基1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5,6-二甲酸酯(3.1g，10.2mmol)、MeOH(30mL)、和H₂O(6mL)的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用H₂O(20mL)稀释，并且将pH用浓HCl(37％)调节至pH＝5。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.8g)。MS(ESI)：C₁₃H₁₉F₂NO₄的质量计算值291.1；m/z实测值192.0[M-Boc+H]⁺。

步骤D.1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸盐酸盐。将HCl/1,4-二噁烷(15mL，60mmol，4M)添加到5-(叔丁氧基羰基)-1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸(2.8g，粗品)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(2.6g)。C₈H₁₁F₂NO₂·HCl的MS质量计算值191.1；m/z实测值191.8[M+H]⁺。

步骤E：3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸盐酸盐代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用氧基二苯代替二甲苯。MS(ESI)：C₁₅H₁₂BrF₃N₂的质量计算值356.0；m/z实测值356.7[M+H]⁺。

中间体176：3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'、7'-二氢-4'H-螺[环丙烷- 1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于3’-溴-2,2-二氟-2’-(4-氟苯基)-4’,5’-二氢-7’H-螺[环丙烷-1,6’-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体175，步骤A-E)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤E中使用2-乙炔基-5-氟吡啶代替4-氟苯基乙炔。MS(ESI)：C₁₄H₁₂F₃N₃的质量计算值279.1；m/z，实测值280.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.95-7.76(m,1H),7.49-7.36(m,1H),6.61(s,1H),4.36-4.05(m,2H),3.03-2.90(m,2H),2.01(t,J＝6.4Hz,2H),1.48-1.37(m,2H)。

中间体177：外消旋3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙[d] 吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：3-(叔丁基)4-甲基7,7-二氟-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸酯。

向小瓶中装入1-(叔丁基)2-甲基3,6-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯(500mg，2.072mmol)、碘化钠(112mg，0.747mmol)、和THF(4mL)。将小瓶密封、并加热至70℃，并且经4小时的时间段每30分钟添加一次三甲基(三氟甲基)硅烷(150μL，0.001mmol)，这之后反应不完全。将反应冷却至室温过夜、然后在早晨加热至70℃，并且经6小时的时间段每30分钟添加一次三甲基(三氟甲基)硅烷(150μL，0.001mmol)。将反应混合物在DCM/水之间分配，并且将水层用DCM(X2)萃取。将合并的有机物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-100％EA/己烷)以得到标题化合物。MS(ESI)：C₁₃H₁₉F₂NO₄的质量计算值291.1；m/z实测值314.1[M+Na]⁺。

步骤B：3-(叔丁氧基羰基)-7,7-二氟-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸。

将3-(叔丁基)4-甲基7,7-二氟-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸酯(185mg，0.635mmol)、4N水性NaOH溶液(2mL，8mmol)在MeOH(5mL)中的溶液在室温搅拌2小时，这之后将混合物浓缩以除去MeOH。将水层用Et₂O(3x)洗涤。然后将水层酸化至约pH 1并用20％iPrOH/DCM(4x)萃取。将有机物合并、用MgSO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到标题化合物，将其直接用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₂H₁₇F₂NO₄的质量计算值277.1；m/z实测值300.1[M+Na]⁺。

步骤C：外消旋5,5-二氟-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙[d][1,2,3]噁二唑并[3,4-a] 吡啶-7-鎓-3-醇盐。将3-(叔丁氧基羰基)-7,7-二氟-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸(127mg，0.458mmol)在TFA(1mL)中的溶液搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解于水(0.44mL)和HCl(在H₂O中37％，0.08mL)中。向所得反应混合物中一次性添加亚硝酸钠(47mg，0.69mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应用H₂O稀释并用20％iPrOH/CHCl₃(3x)萃取。将合并的有机层用MgSO₄干燥、过滤、并在高真空下浓缩。将所得残余物溶解于MeCN(1.3mL)中，并滴加TFAA(0.1mL，0.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌两小时，将反应用K₂CO₃淬灭。20分钟后，将反应混合物浓缩以除去MeCN。将所得反应混合物在水和20％iPrOH/DCM之间分配，并且将水层用20％iPrOH/DCM萃取三次。将合并的有机物干燥(MgSO₄)、过滤、并在减压下浓缩，以得到标题化合物。MS(ESI)：C₇H₆F₂N₂O₄的质量计算值188.0；m/z实测值189.1[M+H]⁺。

步骤D：外消旋3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙[d]吡唑并[1,5-a]吡啶。以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用3-(叔丁氧基羰基)-7,7-二氟-3-氮杂双环[4.1.0]庚烷-4-甲酸代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸。MS(ESI)：C₁₄H₁₀BrF₃N₂的质量计算值342.0；m/z实测值343.0[M+H]⁺。

中间体178：外消旋3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1, 5-a]吡啶。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A-B)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋(5aR,6aS)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐(中间体14)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrN₃的质量计算值306.0；m/z实测值307.0[M+H]⁺。

中间体179：(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙 [e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：6-氧代哌啶-2-甲酸。在N₂下，向6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-甲酸(50.0g，359mmol，1.00eq)在MeOH(1.50L)中的溶液中添加Pd/C(13.0g，10％纯度)。将反应混合物在真空下脱气并用H₂吹扫数次。将反应混合物在20℃在H₂(50psi)下搅拌12h。将反应混合物过滤。将所得滤液在减压下浓缩，以得到呈白色固体的标题化合物(380g，2.58mol，90％产率，97％纯度)。MS(ESI)：C₆H₉NO₃的质量计算值143.1；m/z实测值144.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ2.47(t,J＝6.00Hz,1H),0.78–0.67(m,2H),0.48–0.47(m,1H),0.30–0.18(m,1H),0.17–0.15(m,2H)。

步骤B：乙基6-氧代哌啶-2-甲酸酯。将SOCl₂(283g，2.39mol，173mL，1.10eq)滴加到EtOH(3.20L)的冷却(-5℃)溶液中。在0℃，向反应混合物中添加6-氧代哌啶-2-甲酸(320g，2.17mol，97％纯度，1.00eq)。将反应混合物在20℃搅拌6h。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解于甲苯(3.20L)中。在20℃，向反应混合物中添加Et₃N(464g，4.59mol，638mL，2.12eq)。将混合物在20℃搅拌0.5h。将混合物过滤。将滤液浓缩以给出呈黄色油状物的标题化合物(381g)。MS(ESI)：C₈H₁₃NO₃的质量计算值171.1；m/z实测值172.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ6.70(s,1H),4.20–4.17(m,2H),4.16–4.03(m,1H),2.34–2.31(m,2H),2.31–2.29(m,1H),1.83–1.76(m,3H),1.31–1.17(m,3H)。

步骤C：1-(叔丁基)2-乙基6-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯。在20℃，向乙基6-氧代哌啶-2-甲酸酯(380g，2.00mol，90.0％纯度，1.00eq)在甲苯(3.60L)中的溶液中添加DMAP(12.2g，99.8mmol，0.05eq)和Boc2O(654g，3.00mol，688mL，1.50eq)。将反应混合物在20℃搅拌12h。将混合物在减压下浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，用石油醚/乙酸乙酯＝4/1洗脱)以得到呈黄色油状物的标题化合物(380g，1.36mol，68.0％产率，97.0％纯度)。MS(ESI)：C₁₃H₂₁NO₅的质量计算值271.1；m/z实测值172.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.64–4.62(m,1H),4.20–4.15(m,2H),2.56–2.43(m,2H),2.10–1.98(m,1H),1.98–1.74(m,1H),1.74–1.72(m,2H),1.44(s,9H),1.25–1.18(m,3H)。

步骤D：1-(叔丁基)2-乙基3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯。在-50℃，向1-(叔丁基)2-乙基6-氧代哌啶-1,2-二甲酸酯(189g，675mmol，97％纯度，1.00eq)在甲苯(1.90L)中的溶液中添加LiEt₃BH(1.00M，743mL，1.10eq)。将反应混合物在-50℃搅拌0.5h。在-50℃，向反应混合物中添加DIPEA(375g，2.91mol，506mL，4.30eq)、TFAA(212g，1.01mol，140mL，1.50eq)、和DMAP(1.24g，10.1mmol，0.02eq)。将反应混合物加温至20℃、并在20℃搅拌2.5h。将反应混合物用水(2.00L)淬灭。将有机层分离并用水(2.00L)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，用石油醚/乙酸乙酯＝100/1洗脱)以得到呈黄色油状物的标题化合物(303g，1.16mol，86％产率，98％纯度)。MS(ESI)：C₁₃H₂₁NO₄的质量计算值255.2；m/z实测值156.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ6.89–6.75(m,1H),4.88–4.77(m,2H),4.20–4.10(m,2H),2.34–2.28(m,1H),2.01–1.86(m,3H),1.47–1.41(m,9H),1.25–1.20(m,3H)。

步骤E：2-(叔丁基)3-乙基2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸酯。在N₂下，在-30℃，向1-(叔丁基)2-乙基3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯(50.0g，191mmol，98％纯度，1.00eq)在甲苯(1.00L)中的溶液中添加Et₂Zn(1.00M，575mL，3.00eq)和CH₂I₂(308g，1.15mol，92.9mL，6.00eq)在甲苯(100mL)中的溶液。将反应混合物在-15℃搅拌16h。将反应混合物用饱和NaHCO₃溶液(2.00L)淬灭、过滤，并且将有机层分离。将有机层用盐水(2.00L)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，用石油醚/乙酸乙酯＝100/5洗脱)以得到呈黄色油状物的标题化合物(95.2g，307mmol，80％产率，87％纯度)。MS(ESI)：C₁₄H₂₃NO₄的质量计算值269.3；m/z实测值170.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.48–4.01(m,3H),2.89–2.79(m,1H),2.08–1.40(m,3H),1.35–1.34(m,9H),1.21–1.05(m,5H),0.76–0.69(m,1H),0.42–0.13(m,1H)。

步骤F：2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸。在0℃，向2-(叔丁基)3-乙基2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸酯(95.2g，307mmol，87％纯度，1.00eq)在EtOH(900mL)中的混合物中添加NaOH(2.00M，615mL，4.00eq)。将反应混合物在20℃搅拌48h。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解于水(2.00L)中。通过逐渐添加AcOH将pH调节至4至5。将反应混合物用二氯甲烷(1.00L*3)萃取。将合并的有机层用盐水(2.00L)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(94.0g)。MS(ESI)：C₁₂H₁₉NO₄的质量计算值241.1；m/z实测值142.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.1(s,1H),4.61–4.08(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.09–1.86(m,2H),1.68–1.67(m,1H),1.67–1.64(m,1H),1.48–1.42(m,9H),1.25–1.81(m,1H),0.83–0.81(m,1H),0.24–0.22(m,1H)。

步骤G：5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐。将2-(叔丁氧基羰基)-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-3-甲酸(82.0g，339mmol，1.00eq)在TFA(561g，4.93mol，364mL，14.5eq)中的混合物在20℃搅拌0.5h。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物溶解于H₂O(314mL)和HCl(66.9g，679mmol，65.6mL，37.0％纯度，2.00eq)中。在20℃，向反应混合物中添加NaNO₂(35.1g，509mmol，1.50eq)。将反应混合物在20℃搅拌4h。将反应混合物用水(100mL)稀释并用甲醇/二氯甲烷＝1/4(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物溶解于MeCN(840mL)中。在20℃，向反应混合物中添加TFAA(428g，2.04mol，283mL，6.00eq)。将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物用2M K₂CO₃溶液(200mL)淬灭并用甲醇/二氯甲烷＝1/4(100mL*3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到呈棕色油状物的标题化合物(18.0g)。MS(ESI)：C₇H₈N₂O₂的质量计算值152.1；m/z实测值153.3[M+H]⁺。

步骤H：5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶。在20℃，向2-溴-5-氟吡啶(185g，1.05mol，1.00eq)在THF(1.85L)中的溶液中添加乙炔基三甲基硅烷(206g，2.10mol，291mL，2.00eq)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(36.8g，52.5mmol，0.05eq)和CuI(40.0g，210mmol，0.20eq)。将反应混合物用N₂吹扫3次。在20℃，向混合物中添加DIEA(271g，2.10mol，366mL，2.00eq)。将反应混合物加热至60℃持续2h。将反应混合物用水(1.50L)淬灭并用二氯甲烷(2.00L*2)萃取。将合并的有机层用盐水(3.00L)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，用石油醚/乙酸乙酯＝1/0洗脱)以得到呈棕色油状物的标题化合物(240g，1.21mol，58％产率，98％纯度)。MS(ESI)：C₁₀H₁₂FNSi的质量计算值193.1；m/z实测值194.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(d,J＝2.00Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.64–7.60(m,1H),0.23(s,9H)。

步骤I：2-乙炔基-5-氟吡啶。将5-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(72.0g，363mmol，97.6％纯度，1.00eq)和KOH(1.30M，279mL，1.00eq)在二甲苯(150mL)中的混合物在20℃搅拌4h。将混合物分离。将有机层用盐水(50mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥并过滤，以得到标题化合物(44g)在二甲苯中的溶液，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₇H₄FN的质量计算值121.0；m/z实测值122.2[M+H]⁺。

步骤J：2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。将5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐(18.0g，118mmol，1.00eq)和2-乙炔基-5-氟吡啶(42.9g，354mmol，3.00eq)在二甲苯(50.0mL)中的混合物在150℃搅拌12h。将混合物浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱)以得到呈棕色油状物的标题化合物(10.0g，31.4mmol，27％产率，97％纯度)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂FN₃的质量计算值229.1；m/z实测值230.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.42(s,1H),7.80(s,1H),7.41–7.27(m,2H),3.86–3.81(m,1H),3.41–3.37(m,1H),2.73–2.68(m,1H),2.16–2.04(m,2H),1.75–1.50(m,1H)1.09–1.05(m,1H),0.92–0.90(m,1H)。

步骤K：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。将2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(10.0g，42.3mmol，97％纯度，1.00eq)和NBS(9.79g，55.0mmol，1.30eq)在DMF(100mL)中的混合物在20℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水(500mL)中并用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，用石油醚/乙酸乙酯＝10/1洗脱)以得到8.90g(69％)的标题化合物。SFC纯化(柱：ChiralpakAD-3 50×4.6mm I.D.，3um流动相：相A：CO₂，和相B：MeOH(0.05％DEA)；洗脱梯度：在CO₂中MeOH(0.05％DEA)，从5％至40％流速：3mL/min；检测器：PDA柱温：35C；背压：100巴)3.60g(40％)的标题化合物；MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃的质量计算值307.0；m/z实测值310.0[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57–8.55(m,1H),8.00–7.97(m,1H),7.48–7.42(m,1H),3.89–3.84(m,1H),2.88–2.83(m,1H),2.42–2.36(m,1H),2.14–2.12(m,1H),2.12–2.06(m,1H),1.75–1.50(m,1H),1.13–1.07(m,1H),0.88–0.85(m,1H)；以及4.00g(45％)的

(5a*S,6a*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体180)。

中间体180：(5a*S,6a*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙 [e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

将标题化合物经由SFC分离(中间体179)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃的质量计算值307.0；m/z实测值310.0[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57–8.55(m,1H),8.00–7.97(m,1H),7.48–7.42(m,1H),3.89–3.84(m,1H),2.88–2.83(m,1H),2.42–2.36(m,1H),2.14–2.12(m,1H),2.12–2.06(m,1H),1.75–1.50(m,1H),1.13–1.07(m,1H),0.88–0.85(m,1H)。

中间体181：外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e] 吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，步骤A-B)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋(5aR,6aS)-6,6-二氟-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e][1,2,3]噁二唑并[3,4-a]吡啶-7-鎓-3-醇盐(中间体14)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)和使用1-乙炔基-4-氟苯代替2-乙炔基-5-氟吡啶。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₃N₃的质量计算值343.0；m/z实测值344.0[M+H]⁺。

中间体182：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢- 4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：2-(叔丁基)3-乙基7,7-二氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸酯。在氮气气氛下，将1-(叔丁基)2-乙基3,4-二氢吡啶-1,2(2H)-二甲酸酯(中间体179，步骤D，110g，422mmol，98％纯度)、NaI(139g，928mmol)、和TMSCF₃(150g，1.06mol)在THF(1.1L)中的混合物加热至60℃持续3小时。然后将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(用石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/0洗脱)以产生呈黄色油状物的标题化合物(100g，73％产率，94％纯度)。MS(ESI)：C₁₄H₂₁F₂NO₄的质量计算值305.1；m/z实测值206.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.59-4.70(m,1H)4.14-4.24(m,2H)3.22-3.35(m,1H)1.62-2.00(m,5H)1.43-1.51(m,9H)1.24-1.30(m,3H)。

步骤B.(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H- 环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。以类似于(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)、步骤F-K的方式制备标题化合物及其对映异构体(实例183)，不同之处在于在步骤F中使用2-(叔丁基)3-乙基7,7-二氟-2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸酯代替2-(叔丁基)3-乙基2-氮杂双环[4.1.0]庚烷-2,3-二甲酸酯(中间体179，步骤E)，和使用SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*50mm，10um)；流动相：[0.1％NH₃H₂O EtOH])代替SFC(柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um流动相：相A：CO₂，和相B：MeOH(0.05％DEA)；洗脱梯度：在CO₂中MeOH(0.05％DEA)，从5％至40％流速：3mL/min；检测器：PDA柱温：35C；背压：100巴)(在步骤K中)。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₃N₃的质量计算值343.0；m/z实测值344.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.59(br d,J＝2.32Hz,1H)8.02(dd,J＝8.80,4.40Hz,1H)7.48(td,J＝8.44,2.93Hz,1H)4.29(dd,J＝10.88,6.24Hz,1H)2.81-2.92(m,1H)2.69-2.80(m,1H)2.42(ddtd,J＝14.15,11.32,5.60,5.60,2.81Hz,1H)2.12-2.24(m,2H)；以及(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体183)。

中间体183：(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢- 4H-环丙[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

将标题化合物经由SFC在中间体182中分离。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₃N₃的质量计算值343.0；m/z实测值344.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.50-8.66(m,1H)7.93-8.08(m,1H)7.43-7.52(m,1H)4.16-4.38(m,1H)2.80-2.92(m,1H)2.67-2.79(m,1H)2.35-2.47(m,1H)2.14-2.22(m,2H)。

中间体184：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-4,4,7,7-d₄。

步骤A：2-(苄基氧基)-2,2-二-D-乙酸。将Na(62mg，2.7mmol)添加到CD₃OD(10mL)中。将反应混合物在室温搅拌1h，将甲基2-(苄基氧基)乙酸酯(5g，27.7mmol)添加到上述溶液中。将反应混合物在70℃搅拌48h，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，并添加另外10mL的CD₃OD。将反应混合物在70℃再搅拌16h，然后冷却至室温。将反应混合物在0℃倾倒入饱和NH₄Cl(50mL)中并用EtOAc(10mL x5)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(4.5g，97％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.46-7.29(m,5H),4.64(s,2H)。

步骤B：甲基2-(苄基氧基)-2,2-二-D-乙酸酯。在0℃，向2-(苄基氧基)-2,2-二-D-氯乙酸(4.8g，粗品)在MeOH(20mL)中的溶液中滴加SOCl₂(2.1mL，28mmol)。将所得混合物搅拌16h，然后逐渐加温至室温。然后将反应混合物倾倒入饱和NH₄Cl溶液(50mL)中并用EtOAc(10mL x5)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(2.8g，粗品，53％产率，约98％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.40-7.25(m,5H),4.64(s,2H),3.78(s,3H)。

步骤C：1-(苄基氧基)-2-(甲基-d₃)丙-1,1,3,3,3-d₅-2-醇。向甲基2-(苄基氧基)-2,2-二-D-乙酸酯(500mg，2.7mmol)在THF(20mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加甲基-d₃碘化镁(11mL，11mmol，在乙氧基乙烷中1M)。将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭并用EtOAc(60mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:EtOAc＝20:1至3:1)以得到标题化合物(300mg，粗品，59％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.44-7.28(m,5H),4.64-4.54(m,2H),4.59(s,1H),2.39(s,1H)。

步骤D：2-(甲基-d₃)丙烷-1,1,3,3,3-d₅-1,2-二醇。将1-(苄基氧基)-2-(甲基-d₃)丙-1,1,3,3,3-d₅-2-醇(1.5g，8.0mmol)、EA(50mL)和干Pd/C(0.8g)添加到100mL加氢瓶中。将所得混合物在H₂(50psi)下在50℃搅拌5h。将反应混合物冷却至室温，并且将所得悬浮液通过

垫过滤。将该垫用EA(200mL)洗涤，并且将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈黄色油状物的标题产物(750mg，95％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤E：2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-1,1,3,3,3-d₅4-甲基苯磺酸酯。向2-(甲基-d₃)丙烷-1,1,3,3,3-d₅-1,2-二醇(700mg，7.13mmol)、DMAP(174mg，1.42mmol)、和TEA(4.96ml，35.7mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加TosCl(1.63g，8.55mmol)。将所得混合物在室温搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:EtOAc＝20:1至3:1)以得到呈黄色油状物的化合物(1.0g，56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.80(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,2H),2.45(s,3H)。

步骤F：2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-d₂)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶。向(3-(5-氟吡啶-2-基)-1D-吡唑-5-基)甲醇(中间体36，3.0g，15mmol)和1H-咪唑(3.14g，46.1mmol)在二氯甲烷(30mL)和DMF(3mL)中的溶液中添加TBSCl(3.48g，23.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。将反应混合物通过

垫过滤，并且将该垫用EtOAc(200mL)洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，(洗脱液：石油醚:EtOAc＝1:0至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(4.0g，78％)。LCMS(ESI)：C₁₅H₂₀D₂FN₃OSi的质量计算值309.2m/z，实测值310.2[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.69(m,1H),7.58-7.33(m,1H),6.70(s,1H),0.98-0.93(m,1H),0.95(s,7H),1.01-0.92(m,1H),0.13(s,6H)。

步骤G：1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基-d₂)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基-d₃) 丙-1,1,3,3,3-d₅-2-醇。将2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-1,1,3,3,3-d5 4-甲基苯磺酸酯(800mg，3.17mmol)、2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基-d2)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(981mg，3.17mmol)、Cs₂CO₃(5.2g，16mmol)、和KI(526mg，3.17mmol)在DMA(10mL)中的溶液在120℃经由微波辐射加热0.5h。将反应混合物冷却至室温并倾倒入水(50mL)中。将反应混合物用EtOAc(80mL x3)萃取，并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:EtOAc＝10:1至0:1)以得到呈干净油状物的化合物(400mg，粗品，46％)。

步骤H：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪-4,4,7,7-d₄。将KOH(328mg，5.85mmol)和H₂O(4mL)添加到1-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基-d2)-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基-d₃)丙-1,1,3,3,3-d₅-2-醇(400mg，1.46mmol)和TsCl(418mg，2.19mmol)在二噁烷(8mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌12h。将反应混合物冷却并与另外批次的相同反应物合并。将合并的反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:EtOAc＝1:0至1:1)以得到呈白色油状物的标题化合物。LCMS(ESI)：C₁₃H₄D₁₀FN₃O的质量计算值257.2；m/z实测值258.2[M+H]⁺。

步骤I：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1- c][1,4]噁嗪-4,4,7,7-d₄。将NBS(91mg，0.51mmol)添加到2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4,7,7-d₄(110mg，0.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将反应混合物搅拌0.5h，并加温至室温。将反应混合物在室温搅拌2h。将H₂O(30mL)添加到反应混合物中并用二氯甲烷(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:EtOAc＝1:0至3:1)以得到呈棕色油状物的粗制标题化合物(0.19g)。LCMS(ESI)：C₁₃H₃BrD₁₀FN₃O的质量计算值335.09；m/z实测值336.1[M+H]⁺。

中间体185：3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪。

以类似于中间体115、步骤A-C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33)代替乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34)。MS(ESI)：C₁₄H₁₁BrF₄N₂O的质量计算值378.0；m/z实测值379.1[M+H]⁺。

中间体186：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮。将1-溴丙-2-酮(2.02g，14.7mmol)添加到由2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，2.0g，6.5mmol)和Cs₂CO₃(6.4g，20mmol)在MeCN(80mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(150mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：乙酸乙酯:石油醚＝1:3)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.5g，63％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₈BrN₃OSi的质量计算值363.2；m/z实测值364.4[M+H]⁺。

步骤B.1,1,1-三氟-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇。将TMSCF₃(2.45g，17.2mmol)滴加到1-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-酮(2.5g，6.9mmol)在THF(80mL)中的0℃(冰/水)溶液中。在0℃，将TBAF(5.2mL，在THF中1M，5.2mmol)滴加到反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃、用饱和水性H₂O(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、并在减压下浓缩至干燥。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(1.4g，64％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₃F₄N₃O₂的质量计算值319.1m/z实测值319.9[M+H]⁺。

步骤C.2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。将KOH(743mg，13.3mmol)和H₂O(10mL)添到1,1,1-三氟-3-(3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇(1.4g，4.4mmol)和TsCl(1.6g，8.4mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温、用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(1.0g，74％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁F₄N₃O的质量计算值301.2m/z实测值301.9[M+H]⁺。

步骤D.3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。将NBS(650mg，3.65mmol)添加到2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(1.0g，3.32mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物倾倒入饱和NaHCO₃(10mL)中并用二氯甲烷(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)以得到呈黄色固体的产物(1.2g，95％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrF₄N₃O的质量计算值379.0m/z实测值381.7[M+H]⁺。

中间体187：(*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物通过手性SFC纯化以下而制备(固定相：Reflect I Cellulose B5um 250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂；流速42mL/min，在220nm监测)：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体186)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀BrF₄N₃O的质量计算值379.0m/z实测值380.0[M+H]⁺。

中间体188：(*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

中间体189：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢- 4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：将1-(苄基氧基)丙-3,3,3-d₃-2-醇.甲基-d₃-碘化镁(67mL，67mmol)滴加到2-(苄基氧基)乙醛(5.0g，33mmol)在THF(60mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后在室温搅拌4小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL x2)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(3.8g，66％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.36-7.31(m,4H),7.31-7.26(m,1H),4.60(d,J＝4.5Hz,1H),4.49(s,2H),3.76(q,J＝5.4Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),3.26-3.20(m,1H)。

步骤B：1-(苄基氧基)丙-2-酮-3,3,3-d₃。将1-(苄基氧基)丙-3,3,3-d3-2-醇(3.8g，22mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液在室温搅拌5分钟。将戴斯-马丁(11.5g，27.1mmol)添加到反应混合物中，然后将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(3.4g，86％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.37-7.33(m,4H),7.32-7.27(m,1H),4.51(s,2H),4.15(s,2H)。

步骤C：2-((苄基氧基)甲基)-1,1,1-三氟丙-3,3,3-d₃-2-醇。将TMSCF₃(5.0mL，34mmol)添加到1-(苄基氧基)丙-2-酮-3,3,3-d3(3.3g，20mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(50mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌5min，然后将TBAF(4mL，4mmol)滴加到上述混合物中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(30mL)稀释并用二氯甲烷(20ml x2)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.7g，55％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.39-7.27(m,5H),6.03(s,1H),4.58-4.51(m,2H),3.55-3.49(m,1H),3.45-3.40(m,1H)。

步骤D：3,3,3-三氟-2-(甲基-d₃)丙烷-1,2-二醇。将2-((苄基氧基)甲基)-1,1,1-三氟丙-3,3,3-d3-2-醇(2.6g，11mmol)、干Pd/C(1g，10wt.％)、和乙酸乙酯(30mL)的溶液在H₂(50psi)下在50℃搅拌36小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(10mL x3)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈无色油状物的标题化合物(1.4g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.91(d,J＝11.9Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),3.31(s,1H),2.21(s,1H)。

步骤E：3,3,3-三氟-2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基4-甲基苯磺酸酯。将TsCl(2.43g，12.7mmol)添加到3,3,3-三氟-2-(甲基-d₃)丙烷-1,2-二醇(1.25g，粗品)、TEA(2.9mL，21mmol)、和DMAP(105mg，0.859mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，以得到标题化合物(1.75g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤F：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。向2-(5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-1H-吡唑-3-基)-5-氟吡啶(中间体35，1.5g，4.9mmol)、Cs₂CO₃(4.75g，14.6mmol)、和KI(805mg，4.85mmol)在DMA(20mL)中的溶液中添加3,3,3-三氟-2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基4-甲基苯磺酸酯(1.75g，5.81mmol)。将所得混合物在120℃搅拌0.5小时。将反应混合物倾倒入水(20mL)中并用二氯甲烷(15mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL x2)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(320mg)。MS(ESI)：C₁₃H₈D₃F₄N₃O的质量计算值304.10；m/z实测值304.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47(d,J＝2.9Hz,1H),7.90(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),6.64-6.62(m,1H),5.11-5.04(m,1H),5.00-4.92(m,1H),4.45-4.38(m,1H),4.21-4.15(m,1H)。

步骤G：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将NBS(200mg，1.12mmol)添加到2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(280mg，0.920mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用H₂O(6mL)淬灭并用二氯甲烷(5mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至4:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(350mg)。MS(ESI)：C₁₃H₇D₃BrF₄N₃O的质量计算值382.01；m/z实测值382.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.59(d,J＝3.0Hz,1H),8.00(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),5.03-4.97(m,1H),4.90-4.84(m,1H),4.44-4.39(m,1H),4.19-4.15(m,1H)。

中间体190：3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪]。

步骤A.甲基1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙烷甲酸酯。将TBSCl(9.74g，64.6mmol)添加到甲基1-羟基环丙烷甲酸酯(5.0g，43mmol)、和1H-咪唑(8.80g，129mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(20mL x3)洗涤。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(5.7g，56％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.72(s,3H),1.34-1.30(m,2H),1.10-1.05(m,2H),0.87(s,9H),0.15(s,6H)。

步骤B.(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲醇。在N₂下，将DIBAL-H(50mL，75mmol)滴加到甲基1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙烷甲酸酯(5.7g，25mmol)在THF(100mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将反应混合物在0℃(冰/水)搅拌2小时。在0℃(冰/水)，将Na₂SO₄·10H₂O(30g)分批添加到混合物中，然后搅拌1小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(50mL x3)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(2.8g，55％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ3.56(d,J＝5.8Hz,2H),0.87(s,9H),0.80-0.76(m,2H),0.61-0.57(m,2H),0.13(s,6H)。

步骤C.乙基1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶- 2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯。在N₂下，将DIAD(4.5mL，23mmol)滴加到(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲醇(2.3g，11mmol)、乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(2.68g，11.4mmol)、和PPh₃(6.0g，23mmol)在THF(50mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌0.5小时。将反应混合物逐渐加温至室温，然后在此温度搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(50mL)淬灭并用二氯甲烷(30mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，48％)。MS(ESI)：C₂₁H₃₀FN₃O₃Si的质量计算值419.2；m/z实测值420.6[M+H]⁺。

步骤D.(1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2- 基)-1H-吡唑-5-基)甲醇。在N₂下，将LiAlH₄(520mg，13.7mmol)分批添加到乙基1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(2.6g，5.5mmol)在THF(50mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物在0℃(冰/水)搅拌2小时。在0℃(冰/水)，将H₂O(0.6mL)滴加到反应混合物中，然后将15％水性NaOH(0.6mL)添加到混合物中。然后添加MgSO₄(3g)。将反应混合物在0℃搅拌10min。将所得物通过

垫过滤，并且将该垫用MeOH(10mL x3)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以给出呈黄色油状物的标题化合物(2g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₉H₂₈FN₃O₂Si的质量计算值377.2m/z实测值378.0[M+H]⁺。

步骤E.1-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇。将TBAF(10.6mL，在THF中1M，10.6mmol)添加到(1-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环丙基)甲基)-3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇(2g)在THF(30mL)中的溶液中。将所得溶液在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(30mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:2)以得到呈白色固体的标题化合物(1g)。MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O₂的质量计算值263.1；m/z实测值263.9[M+H]⁺。

步骤F.2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪]。将KOH(1.28g，22.8mmol)在H₂O(5mL)中的溶液添加到1-((3-(5-氟吡啶-2-基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)环丙醇(1.0g，3.8mmol)和TsCl(1.1g，5.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将所得混合物在100℃搅拌16小时。将反应混合物用H₂O(20mL)淬灭并用二氯甲烷(15mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈白色固体的标题化合物(650mg，65％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂FN₃O的质量计算值245.1；m/z实测值246.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.56(d,J＝2.9Hz,1H),7.95(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),6.63(s,1H),4.82(s,2H),4.21(s,2H),1.03-0.98(m,2H),0.81-0.77(m,2H)。

步骤G.3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪]。将NBS(525mg，2.95mmol)添加到2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪](600mg，2.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中。然后将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用H₂O(15mL)淬灭并用二氯甲烷(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(800mg，98％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃O的质量计算值323.0；m/z实测值323.9[M+H]⁺。

中间体191：3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]。

步骤A.甲基2-(苄基(丙-2-炔-1-基)氨基)-3-羟基丙酸酯。将K₂CO₃(6.6g，47.8mmol)和KI(1.6g，9.64mmol)添加到甲基2-(苄基氨基)-3-羟基丙酸酯(10g，47.8mmol)和3-溴丙-1-炔(8.5g，57.2mmol)在MeCN(150mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(100mL x2)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(10.8g，90％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₇NO₃的质量计算值247.1；m/z实测值247.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38-7.28(m,4H),4.03(d,J＝13.6Hz,1H),3.92-3.72(m,7H),3.57-3.44(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.27(t,J＝2.4Hz,1H)。

步骤B.甲基4-苄基-6-亚甲基吗啉-3-甲酸酯。将Ag₂CO₃(11g，39.9mmol)添加到甲基2-(苄基(丙-2-炔-1-基)氨基)-3-羟基丙酸酯(9.8g，39.6mmol)在甲苯(150mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(200mLx2)洗涤。将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)以得到呈无色油状物的标题化合物(5.7g，51％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₇NO₃的质量计算值247.1；m/z实测值247.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.41-7.28(m,5H),4.44(s,1H),4.24-4.12(m,2H),4.08-3.87(m,2H),3.78-3.61(m,5H),3.42(t,J＝4.4Hz,1H),3.03(d,J＝13.6Hz,1H)。

步骤C.甲基7-苄基-1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯。将NaI(1.74g，11.6mmol)和TMSCF₃(8.9mL，60.7mmol)添加到甲基4-苄基-6-亚甲基吗啉-3-甲酸酯(5.7g，23.1mmol)在干THF(80mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温、用饱和Na₂S₂O₃(200mL)淬灭、并用乙酸乙酯(150mL)稀释。将各层分离，并且将水层用乙酸乙酯(100mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤、经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩，以给出残余物。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)以得到标题化合物，将其通过制备型HPLC进一步纯化，其中使用Boston Uni C18，40mm x150mm x5μm柱(洗脱液：48％至78％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％HCOOH)以得到呈黄色油状物的标题化合物(1.27g，27％)。MS(ESI)：针对C₁₅H₁₇F₂NO₃的质量计算值297.1；m/z实测值297.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38-7.27(m,5H),4.23-4.09(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.88-3.67(m,4H),3.51-3.28(m,2H),2.56-2.30(m,1H),1.51-1.42(m,1H),1.35-1.27(m,1H)。

步骤D.甲基1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯。将甲基7-苄基-1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(1.7g，5.72mmol)、湿Pd(OH)₂(900mg，20％)在THF(15mL)中的溶液在H₂(15psi)下在室温搅拌3小时。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用THF(50mL x2)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，以得到呈棕色油状物的标题产物(1.2g，粗品)。MS(ESI)：C₈H₁₁F₂NO₃的质量计算值207.1；m/z实测值207.9[M+H]⁺。

步骤E.1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸。将NaOH(467mg，11.7mmol)添加到甲基1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸酯(1.20g，5.79mmol)在MeOH(10mL)和H₂O(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，以给出残余物，将该残余物用H₂O(15mL)溶解并用1M HCl调节至pH＝6。将水相用乙酸乙酯(10mL x2)洗涤。将水层(1g，在水(15mL)中的粗品)不经进一步后处理直接用于下一步骤。MS(ESI)：C₇H₉F₂NO₃的质量计算值193.1；m/z实测值193.9[M+H]⁺。

步骤F：3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪]。以类似于(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)步骤A-C的方式制备标题化合物；在步骤A中使用1,1-二氟-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸代替(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-甲酸；以及在步骤B中使用2-乙炔基-5-氟吡啶代替4-氟苯基乙炔。MS(ESI)：C₁₃H₁₀F₃N₃O的质量计算值281.1；m/z实测值281.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52-8.46(m,1H),7.97-7.87(m,1H),7.50-7.37(m,1H),6.69-6.56(m,1H),5.09-4.90(m,2H),4.43-4.34(m,2H),1.93-1.61(m,

中间体192：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119，步骤A-E)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用1,3-二溴丁烷代替1-溴-3-氯丙烷。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrN₃O的质量计算值311.0；m/z实测值312.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.57(d,J＝3.2Hz,1H),7.97(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),7.48-7.42(m,1H),4.50-4.33(m,3H),2.44-2.35(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H)；¹⁹FNMR(376MHz,CDCl3):-127.70(br s,1F)。

中间体193：3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A.2,2-二氟丙烷-1,3-二基二甲磺酸酯。将MsCl(6.54g，57.1mmol)滴加到2,2-二氟丙烷-l,3-二醇(2.0g，18mmol)和三乙胺(10mL，72mmol)在二氯甲烷(60mL)中的0℃溶液中。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(100mL)淬灭并用二氯甲烷(100mL x2)萃取。将有机萃取物合并、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩，以得到标题化合物(4.0g，84％)，将其不经进一步纯化直接用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.45(tt,J＝2.5,11.5Hz,4H),3.21-3.03(m,6H)。

步骤B.6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将K₂CO₃(1.72g，12.5mmol)添加到5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-3(2H)-酮(中间体44，步骤A，500mg，2.81mmol)和2,2-二氟丙烷-1,3-二基二甲磺酸酯(833mg，3.11mmol)在MeCN(20mL)中的混合物中。将反应混合物在90℃搅拌48小时。将反应混合物冷却至室温、过滤并浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：乙酸乙酯:石油醚＝1:10至1:5)以得到呈白色固体的标题化合物(250mg，35％)。MS(ESI)：C₁₂H₉F₃N₂O的质量计算值254.1；m/z实测值254.9[M+H]⁺。

步骤C.3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将NBS(176mg，0.989mmol)添加到6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(250mg，0.983mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物倾倒入H₂O(10mL)中并用二氯甲烷(10mL x3)萃取。将有机萃取物合并、经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：乙酸乙酯:石油醚＝1:10至1:3)以得到呈黄色固体的标题化合物(300mg，92％)。MS(ESI)：C₁₂H₈BrF₃N₂O的质量计算值332.0；m/z实测值332.7[M+H]⁺。

中间体194：3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪。

步骤A.2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将1,3-二溴-2,2-二甲基丙烷(1.09g，4.74mmol)添加到5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体127，步骤A，600mg，3.37mmol)和K₂CO₃(1.4g，10mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将所得混合物在120℃搅拌16小时。将反应混合物倾倒入水性LiCl(15mL，1M)中并用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色固体的标题化合物(700mg)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₄H₁₅FN₂O的质量计算值246.1；m/z实测值246.9[M+H]⁺。

步骤B.3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将三氟甲磺酸(0.25mL，2.8mmol)滴加到2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(700mg)和NBS(612mg，3.44mmol)在二氯甲烷(10mL)中的0℃(冰/水)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌(冰/水)1小时。将反应混合物用H₂O(15mL)淬灭并用二氯甲烷(15mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(600mg)。MS(ESI)：C₁₄H₁₄BrFN₂O的质量计算值324.0；m/z实测值324.9[M+H]⁺。

中间体195：3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪]。

步骤A：环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)二甲磺酸酯。向在DCM(200mL)中的环丙烷-1,1-二基二甲醇(10g，98mmol)中添加三乙胺(54.4mL，392mmol)。将反应混合物冷却至0℃并经1小时滴加甲烷磺酰氯(22.7mL，294mmol)。将反应加温至室温并再搅拌2小时，然后添加水，并且将所得固体经由过滤收集，以提供标题化合物(14.48g，57％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ4.22(s,4H),3.12(s,6H),0.85(s,4H)。

步骤B：2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

向5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体127，步骤A，3.07g，12.92mmol)在DMF(31mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(12.6g，38.8mmol)。将环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)二甲磺酸酯(4.01g，15.51mmol)添加到反应混合物中，并且将反应混合物在50℃加热过夜。将反应混合物冷却并过滤；将所得固体用EtOAc洗涤。将滤液用水稀释并用EtOAc(2x)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥、过滤、并浓缩以产生棕色油状物(13.7g)。然后添加DCM，形成沉淀物，将该沉淀物经由过滤分离。将固体用最少量的DCM洗涤并在高真空下干燥过夜，以提供标题化合物(963mg，30％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₃FN₂O的质量计算值244.1；m/z实测值245.1[M+H]⁺。

步骤C：3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。向2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](960mg，3.93mmol)在DCM(22mL)中的冷却(0℃)溶液中一次性添加N-溴代琥珀酰亚胺(707mg，3.93mmol)。10分钟后，在减压下除去溶剂。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，Hex/EtOAc)以提供呈淡褐色固体的标题化合物(1.07g，84％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₂BrFN₂O的质量计算值322.0；m/z实测值323.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.91–7.69(m,2H),7.25–7.01(m,2H),4.17(s,2H),4.02(s,2H),1.00–0.75(m,4H)。

中间体196：3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪]。

步骤A：2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。将5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体119，步骤C，608mg，3.394mmol)、环丙烷-1,1-二基双(亚甲基)二甲磺酸酯(中间体195，来自步骤B的产物，1.052g，4.072mmol)、和Cs₂CO₃(3.317g，10.181mmol)在DMF中的溶液在60℃加热18小时。将反应混合物冷却，将盐水添加到反应混合物中，并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(hex/(EtOAc/10％MeOH))以提供标题化合物(563mg，68％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₂FN₃O的质量计算值245.1；m/z实测值246.1[M+H]⁺。

步骤B：溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪]。向2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](563mg，2.296mmol)在DMF(13.9mL)中的冷却(0℃)溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(425mg，2.388mmol)。将反应混合物经2.5小时加温至室温，然后用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机物用硫酸钠干燥、过滤、并浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，hex/(EtOAc/10％MeOH))以提供呈黄色固体的标题化合物(587mg，79％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃O的质量计算值323.0；m/z实测值324.0[M+H]⁺。

中间体197：3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并 [5,1-b][1,3]噁嗪]。

步骤A：(2,2-二氟环丙烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)。向(2,2-二氟环丙烷-1,1-二基)二甲醇(1g，7.2mmol)在DCM(5mL)和三乙胺(5.0mL，36.2mmol)中的冷却溶液(0℃)中添加对甲苯磺酰氯(3.439g，18.10mmol)。将反应从冷浴中除去并搅拌1小时。然后将反应混合物用水洗涤并用EtOAc萃取。将有机物用硫酸钠干燥、过滤、在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(hex/EtOAc)以提供标题化合物(1.36g，42％)。

步骤B：2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1, 3]噁嗪]。将5-(4-氟苯基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体119，步骤C，500mg，2.806mmol)、(2,2-二氟环丙烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(中间体197，来自步骤A的产物，1.364g，3.055mmol)、和Cs₂CO₃(2.286g，7.016mmol)在DMF(8mL)中的溶液在68℃加热20小时。然后添加水，并且将反应混合物用EtOAc萃取、在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(hex/(在EtOAc中10％MeOH))以提供标题化合物(487mg，62％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₁F₃N₂O的质量计算值280.1；m/z实测值281.1[M+H]⁺。

步骤C：3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪]。向2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](487mg，1.738mmol)在DMF中的溶液中分三次添加N-溴代琥珀酰亚胺(325mg，1.825mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用盐水稀释并用EtOAc萃取。将有机物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，hex/(在EtOAc中10％MeOH))以提供标题化合物(580mg，93％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₀BrF₃N₂O的质量计算值358.0；m/z实测值359.0[M+H]⁺。

中间体198：3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

步骤A：2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1- b][1,3]噁嗪]。将5-(5-氟吡啶-2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑-3-酮(中间体119，步骤C，435mg，2.428mmol)、(2,2-二氟环丙烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(中间体197，来自步骤A的产物，1.18g，2.64mmol)、和Cs₂CO₃(1.948g，5.979mmol)在DMF(7mL)中的溶液在68℃加热20小时。然后添加水，并且将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(hex/(EtOAc/10％MeOH))以提供标题化合物(483mg，71％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₀F₃N₃O的质量计算值281.1；m/z实测值282.0[M+H]⁺。

步骤B：3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并 [5,1-b][1,3]噁嗪]。向2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](432mg，1.536mmol)在DMF(2.2mL)中的冷却至0℃的溶液中分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(287mg，1.613mmol)。将反应混合物经1.5小时加温至室温，然后用水稀释并用EtOAc萃取。将有机物用硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，hex/(EtOAc/10％MeOH))以提供标题化合物(410mg，74％)。MS(ESI)：C₁₃H₉BrF₃N₃O的质量计算值359.0；m/z实测值360.0[M+H]⁺。

中间体199：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c] [1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇。向叔丁基-[[3-(5-氟-2-吡啶基)-1h-吡唑-5-基]甲氧基]-二甲基-硅烷(中间体35，200mg，0.65mmol)和Cs₂CO₃(636mg，1.95mmol，3eq)在DMF(3.3mL)中的溶液中添加2-(氯甲基)-2-甲基环氧乙烷(79μL，d＝1.057g/ml，0.78mmol，1.2eq)。将所得棕色悬浮液在室温搅拌18小时；然后在50℃加热2小时随后在120℃微波辐射10分钟。将反应混合物用H₂O(5mL)稀释、用EtOAc(5mL x2)萃取，将水层用DCM/IPA(4/1，5mL x2)进一步萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：EtOAc:DCM＝0％-50％)以得到呈白色固体的标题化合物(40mg，23％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₄FN₃O₂的质量计算值263.1；m/z实测值264.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.42(dt,J＝3.0,0.7Hz,1H),8.03–7.93(m,1H),7.63(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.76(s,1H),4.70(d,J＝2.3Hz,2H),4.41(d,J＝0.8Hz,2H),3.79(dd,J＝1.8,0.9Hz,2H),1.13(s,3H)。

步骤B：3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4] 氧杂氮杂环庚烯-7-醇。在室温，向2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇(57mg，0.217mmol，1eq)在DCM(1.2mL)中的溶液中一次性添加NBS(39mg，0.22mmol，1eq)。1hr后，再添加1eq的NBS(39mg，0.22mmol)到反应混合物中，并且将反应混合物在室温再搅拌2小时。向反应混合物中添加DMF(0.5mL)并且再添加1eq的NBS(39mg，0.22mmol)。将反应混合物在室温再搅拌一小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，EtOAc/DCM 0％-50％)以得到呈无色油状物的标题化合物83mg(100％，89％纯度)。MS(ESI)：C₁₃H₁₃BrFN₃O₂的质量计算值341.0；m/z实测值342.0[M+H]⁺。

中间体200：顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙[e]吡唑并 [5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

步骤A：顺式-环丙烷-1,2-二基二甲醇。在N₂下，向3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮(10.0g，89.2mmol)在THF(200mL)中的冷却溶液(0℃)中分批添加LiAlH₄(8.50g，224mmol)。将反应混合物在70℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并且将反应混合物用水(9mL)、水性NaOH(2M，9mL)、然后H₂O(18mL)淬灭。将所得溶液在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩至干，以给出呈黄色油状物的标题化合物(7.5g，82％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.00-3.78(m,2H),3.06(t,J＝10.4Hz,2H),2.48(s,2H),1.23-1.04(m,2H),0.76-0.52(m,1H),0.02(q,J＝5.2Hz,1H)。

步骤B.顺式-1,2-双(溴甲基)环丙烷。在氩气下，向环丙烷-1,2-二基二甲醇(2.00g，19.6mmol)在干二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加PPh₃(10.8g，41.2mmol)。将反应混合物冷却至5℃。在0-5℃分批添加N-溴代琥珀酰亚胺(7.3g，41mmol)。将反应混合物在22℃搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用石油醚(25mL)稀释，将合并的萃取物在5℃冷却，并且将沉淀的三苯基氧化膦滤出。将滤液蒸发至干，以得到标题化合物(1.5g，34％)，将其不经进一步纯化直接用于后续转化。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.55-3.40(m,4H),1.70-1.60(m,2H),1.15-1.11(m,1H),0.42(d,J＝5.7Hz,1H)。

步骤C：顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙[e]吡唑并[5, 1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用顺式-1,2-双(溴甲基)环丙烷(中间体200，来自步骤B的产物)代替1-溴-3-氯丙烷。MS(ESI)：C₁₃H₁₁BrFN₃O的质量计算值323.0；m/z实测值323.8[M+H]⁺。

中间体201：顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-碘-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙[e]吡唑并 [5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119，步骤A-E)的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤D中使用顺式-1,2-双(溴甲基)环丙烷(中间体200，来自步骤B的产物)代替1-溴-3-氯丙烷、和在步骤E中使用NIS代替NBS。MS(ESI)：C₁₃H₁₁FIN₃O的质量计算值371.0；m/z实测值371.9[M+H]⁺。

中间体202：4-碘-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。

步骤A：4-碘丁-3-炔-2-酮。向4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(50g，356mmol)在MeCN(600mL)中的溶液中添加AgF(47.5g，374mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。将NIS(84g，374mmol)缓慢添加(约一半量)到反应混合物中，并且将反应放热至25℃。然后添加NIS的其余部分，同时将温度维持在约25℃，并且将反应混合物在室温搅拌2h。然后添加另外的AgF(2g，16mmol)和NIS(2g，8.9mmol)，并且将所得混合物搅拌20min，然后添加另外的AgF(0.5g，3.9mmol)。20分钟后，将反应混合物用MTBE(600mL)和水(400mL)稀释，并且将各层分离。将MTBE层用水(300mL)洗涤，并且将有机层经MgSO₄干燥、过滤、并在减压下部分浓缩以产生浑浊溶液。然后添加另外的MgSO₄，并且将混合物过滤，以给出透明微红溶液，将其进一步浓缩，以产生60g材料。将50g这种材料储存在冰箱中，并且解冻后产品已经凝固。将固体用10:1Hex/EtOAc(100mL)稀释并在0℃搅拌20min。然后将固体过滤、用冷10:1Hex/EA漂洗、置于高真空，以产生标题化合物(19.6g，94％纯度，27％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.35(s,3H)。

步骤B.4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向2-肼基嘧啶(4.0g，36mmol)在THF(150mL)中的溶液中添加TFA(0.115mL，1.5mmol)，随后添加在THF(10mL+2mL漂洗)中的4-碘丁-3-炔-2-酮(步骤A，6.2g，30mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min。添加TFAA(12.5mL，90mmol)，随后添加戊酮(9.5mL，90mmol)，并且将反应混合物加热至60℃持续一小时。将反应混合物用EtOAc(800mL)稀释并用饱和水性Na₂CO₃(200mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO₄干燥、过滤、预吸收到

上、并通过FCC纯化(SiO₂，Hex/EA 0％-60％)以提供标题化合物(2.29g)。然后将1.9g的标题化合物与作为在ACN中的浆料的二氧化硅混合并搅拌1h，然后过滤，以得到呈淡棕色固体的标题化合物(1.6g，20.6％)。MS(ESI)：C₇H₆IN₃的质量计算值259.0；m/z实测值260.0[M+H]⁺。

步骤C.4-碘-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶。

向4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2g，7.7mmol)在DMF(2mL)中的冷却溶液(0℃)中添加NaHMDS(在THF中2M，7.7ml，15.4mmol)。将反应混合物搅拌5分钟、并且添加SEM-Cl(2.57g，15.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，这之后LCMS分析显示反应完全。然后将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，Hex/EtOAc 0％-20％)以递送呈橙色固体的标题化合物(2.04g，68％)。MS(ESI)：C₁₃H₂₀IN₃OSi的质量计算值389.0；m/z实测值390.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.05(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(d,J＝4.8Hz,1H),5.77(s,2H),3.66–3.59(m,2H),2.73(s,3H),0.98–0.89(m,2H),-0.05(s,9H)。

中间体203：4-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶。

步骤A：4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将NIS(38.0g，169mmol)添加到4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(20.0g，130mmol)和DMF(200mL)的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌8h。将反应混合物冷却至室温并倾倒入300mL水中。将所得悬浮液经由过滤分离。将滤饼用水(100mL x3)和ACN(50mL x3)洗涤。将所得固体在减压下干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(30.0g，83％)。

步骤B：4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将在矿物油中的氢化钠(3.72g，60％纯度，93.0mmol)分批添加到4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(20.0g，71.6mmol)和THF(200mL)的0℃(冰/水)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃，将SEMCl(19.0mL，107mmol)添加到上述混合物中。将所得混合物搅拌3小时。将反应混合物加温至室温、倾倒入饱和NH₄Cl(100mL)中并用乙酸乙酯(200mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL x3)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至95:5)以得到呈无色油状物的标题化合物(10g，34％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.57(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(d,J＝5.0Hz,1H),5.75(s,2H),3.58(s,2H),0.81(s,2H),-0.03--0.21(m,9H)。MS(ESI)：C₁₂H₁₇ClIN₃OSi的质量计算值409.0；m/z实测值409.9[M+H]⁺。

步骤C：4-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶。向4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(8.00g，19.5mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(11.0mL，39.3mmol)、和Cs₂CO₃(19.0g，58.3mmol)在1,4-二噁烷(80mL)和H₂O(20mL)中的混合物(用Ar喷射5分钟)中添加Pd(PPh₃)₄(2.24g，1.94mmol)。将反应混合物用Ar再喷射5分钟，然后在80℃搅拌8小时。将反应混合物冷却至室温、用H₂O(100mL)稀释并用乙酸乙酯(250mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至9:1)以得到呈棕色油状物的产物(3.9g，59％)。MS(ESI)：C₁₃H₂₀ClN₃OSi的质量计算值297.1；m/z实测值298.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.11(d,J＝4.9Hz,1H),5.79(s,2H),3.66-3.57(m,2H),2.75(s,3H),0.97-0.92(m,2H),-0.03--0.06(m,9H)。

中间体204：5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4- b]吡啶。

步骤A：3-(三甲基甲硅烷基)丙炔醛。在-70℃，向三甲基甲硅烷基乙炔(650g，6.62mol)在THF(6.50L)中的溶液(吹扫并维持在氮气惰性气氛下)中滴加n-BuLi(3.04L，2.5mol/L)。将反应混合物在-70℃至-60℃搅拌1h。在-45℃，将DMF(967g，13.2mol,)滴加到反应混合物中。在-45℃至-30℃，将反应混合物再搅拌1h。将反应混合物用水性柠檬酸溶液(5L，3wt％)淬灭并用MTBE(3x6L)萃取。将有机层分离并用盐水(2x3L)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的标题化合物(550g，66％)。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆):δ9.19(s,9H),0.27(s,9H)。

步骤B：3-碘丙炔醛。在氮气惰性气氛下，将3-(三甲基甲硅烷基)丙炔醛(550.00g，4357.12mmol，1.00当量)和AgF(582.00g，4583.30mmol，1.05当量)在ACN(6.00L)中的溶液搅拌30min。在25℃，向反应混合物中分批添加NIS(1031.00g，4583.30mmol，1.05当量)。将反应混合物在室温搅拌2h。将所得固体滤出。将反应滤液用MTBE(6L)稀释并用水/冰(4L)淬灭。将各层分离，并且在20℃将有机物经无水硫酸钠干燥并浓缩，以产生呈黄色固体的标题化合物(605g，77％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):9.14(s,1H)。

步骤C：5-氟-2-肼基嘧啶。将2-氯-5-氟嘧啶(260g，2.0mol)、EtOH(1.60L)、和水合肼(1.50L，30.9mol)的溶液在氮气惰性气氛下在60℃搅拌1h。将反应混合物冷却至25℃并在减压下浓缩。将反应混合物用水/冰(1L)淬灭。将所得固体通过过滤收集并在烘箱中干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(200g，80％)。MS(ESI)：C₄H₅FN₄的质量计算值128.1；m/z实测值129.2[M+H]+。

步骤D：(E)-5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)嘧啶。

在25℃，在氮气惰性气氛下，向3-碘丙炔醛(240g，1.3mol)和5-氟-2-肼基嘧啶(162g，1.26mmol)在THF(3.60L)中的溶液中滴加TFA(30g，266mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。将反应混合物用MTBE(4L)稀释。将反应混合物用水性NaHCO₃溶液(3L，7wt％)淬灭。将所得溶液用MTBE(3L)萃取，并且将有机层合并。将有机物用盐水(1x3L)洗涤、分离、干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物从EA:PE(1:2)重结晶以得到呈黄色固体的标题化合物(190g，49％)。MS(ESI)：C₇H₄FIN₄的质量计算值290.0；m/z实测值291.0[M+H]⁺。

步骤E：5-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在25℃，在N₂惰性气氛下，向(E)-5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)嘧啶(190g，655mmol)、THF(2.90L)、和3-戊酮(169g，1.96mol)的溶液中滴加TFAA(206g，983mmol)。将反应混合物在60℃搅拌5h。将反应混合物冷却至20℃并用MTBE(3L)稀释。将反应混合物通过添加水性NaHCO₃溶液(3L，7wt％)淬灭。将所得溶液用MTBE(2x2L)萃取，并且将有机层合并。将合并的有机物用盐水(1x3L)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，乙酸乙酯/石油醚，1:2)以得到呈黄色固体的标题化合物(52g，30％)。MS(ESI)：C₆H₃FIN₃的质量计算值263.0；m/z实测值264.0[M+H]⁺。

步骤F：5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

在N₂惰性气氛下，向5-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(52g，198mmol)和Cs₂CO₃(129g，395mmol)在DMF(350mL)中的冷却(0℃)溶液中滴加SEM-Cl(43g，257mmol)。将反应混合物在0℃至5℃搅拌2h。将反应混合物用水/冰(300mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x400mL)萃取，并且将有机层合并。将合并的有机层用盐水(2x300mL)洗涤、干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，乙酸乙酯/石油醚，1:15)以得到呈白色固体的标题化合物(25g，33％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₇FIN₃OSi的质量计算值393.0；m/z实测值394.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.33-8.33(d,J＝0.9Hz,1H),7.96(s,1H),5.87-5.83(d,J＝14.1Hz,2H),3.71-3.66(m,2H),1.00-0.94(m,2H),-0.002(s,9H)。

中间体205：5-氟-4-碘-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶。在0℃，在N₂下，向2,4-二氯-5-氟嘧啶(600g，3.59mol)在THF(6L)中的溶液中添加Fe(acac)₃(63.5g，180mmol)。在0℃，将氯甲基镁(1.45L，4.31mol)滴加到反应混合物中。将所得溶液在0℃-10℃搅拌1h。然后将反应混合物通过添加1N的HCl(2.6L)淬灭，并且将所得溶液用MTBE(2x5L)萃取。将合并的有机物用盐水(2x5L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩，以产生呈棕色油状物的标题化合物(550g，94％)。

步骤B.5-氟-2-肼基-4-甲基嘧啶。在25℃，在N₂下，向2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(550g，3.75mol)在EtOH(5.5L)中的溶液中滴加NH₂NH₂.H₂O(1.33kg，22.5mol，85％)。将所得溶液在60℃搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩。将所得标题化合物从EtOH:H₂O(1L，1:1)重结晶，以产生呈灰白色固体的标题化合物(250g，47％)。

步骤C：(E)-5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)-4-甲基嘧啶。

在25℃，向3-碘丙炔醛(中间体204，步骤B的产物，330g，1.83mol)、5-氟-2-肼基-4-甲基嘧啶(248g，1.74mol)在THF(6.6L)中的溶液中滴加TFA(20.9g，183mmol)。将所得溶液在25℃搅拌4h。将所得溶液用MTBE(7L)稀释。将溶液的pH值用水性NaHCO₃溶液(3L，7wt％)调节至8，并且将所得溶液用EA(2x3L)萃取。将有机物合并、并用盐水(2x3L)洗涤并浓缩。将标题化合物从PE:EA(5:1，3L)重结晶以产生呈棕色固体的标题化合物(286g，51％)。MS(ESI)：C₈H₆FIN₄的质量计算值304.0；m/z实测值304.9[M+H]⁺。

步骤D.5-氟-4-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在10℃，在N₂下，向(E)-5-氟-2-(2-(3-碘丙-2-炔-1-亚基)肼基)-4-甲基嘧啶(286g，941mmol)和戊烷-3-酮(243g，2.82mol)在THF(5.6L)中的溶液中滴加TFAA(296g，1.41mol)。将所得溶液在60℃搅拌12h。然后将反应混合物冷却至20℃并用MTBE(3L)稀释。将溶液的pH值用水性NaHCO₃溶液(5L，8wt％)调节至8，并且将所得溶液用乙酸乙酯(2x3L)萃取。然后将合并的有机物用盐水(2x2L)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将标题化合物从PE:EA(5:1，3L)重结晶以产生呈黑色固体的标题化合物(170g，20％)。MS(ESI)：C₇H₅FIN₃的质量计算值277.0；m/z实测值278.0[M+H]⁺。

步骤E.5-氟-4-碘-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。在25℃，在N₂下，向5-氟-4-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(170g，613mmol)在DMF(1.7L)中的溶液中添加Cs₂CO₃(400g，1.23mol)。在10℃以下，向反应混合物中滴加[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(102g，614mmol)。然后将所得溶液在25℃搅拌4h。将反应通过添加水/冰(2L)淬灭，并且将所得溶液用MTBE(2L)稀释。将各层分离，并且将水层用EA(2x2L)萃取。将合并的有机物用盐水(2x2L)洗涤并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:20)洗脱)。收集所需级分，并且将所得产物通过快速制备型HPLC纯化(ACN:H₂O(0.1％TFA)＝4:1)，以产生呈淡黄色固体的标题化合物(25.1g，33％)。MS(ESI)：C₁₃H₁₉FIN₃OSi的质量计算值407.0；m/z实测值408.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ:7.85(s,1H),5.82(s,2H),3.73-3.62(m,2H),2.68(d,J＝3.6Hz,3H),1.02-0.90(m,2H),-0.02(S,9H)。¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃,ppm)δ:-117.26。

中间体206：5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2- 二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：(E)-5-氟-2-(2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-亚基)肼基)嘧啶。

在25℃，向10-L 4颈圆底烧瓶中放置在THF(5L)中的5-氟-2-肼基嘧啶(中间体204，来自步骤C的产物，250g，1.95mol)和4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(315g，2.22mol，1.15)。然后滴加TFA(44.5g，390mmol)。将所得溶液在25℃搅拌4h。然后将所得溶液用MTBE(7L)稀释。将溶液的pH值用水性NaHCO₃溶液(3L，7wt％)调节至8，并且将所得溶液用EA(2x3L)萃取。然后将合并的有机物用盐水(2x3L)洗涤并浓缩。将标题化合物从PE:EA(5:1，3L)重结晶以得到呈棕色固体的标题化合物(460g，89％)。MS(ESI)：C₁₁H₁₅FN₄Si的质量计算值250.1；m/z实测值251.1[M+H]⁺。

步骤B.5-氟-3-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

向10-L 4颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并维持)中放置(E)-5-氟-2-(2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-亚基)肼基)嘧啶(460g，1.75mol)、戊烷-3-酮(451g，5.24mol)在THF(4.6L)中的溶液。随后在10℃滴加TFAA(550g，2.62mmol，1.50)。将所得溶液在60℃搅拌12h。然后将反应混合物冷却至20℃并用MTBE(3L)稀释。将溶液的pH值用水性NaHCO₃溶液(5L，8wt％)调节至8，并且将所得溶液用乙酸乙酯(2x3L)萃取。将合并的有机物用盐水(2x2L)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。将标题化合物从PE:EA(5:1，3L)重结晶以产生呈黄色固体的标题化合物(350g，81％)。MS(ESI)：C₁₀H₁₄FN₃Si的质量计算值223.1；m/z实测值224.1[M+H]⁺。

步骤C.5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向3-L 4颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并维持)中放置5-氟-3-甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(350g，1.41mol)在THF(1.5L)中的溶液。随后在0℃分3次添加TBAF(184g，705mmol)。将所得溶液在25℃搅拌2h。然后将反应通过添加水/冰(2L)淬灭，并且将所得混合物用乙酸乙酯(2x2L)萃取。将合并的有机物然后用盐水(2x1L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱)以产生呈白色固体的标题化合物(148g，69％)。MS(ESI)：C₇H₆FN₃的质量计算值151.1；m/z实测值152.1[M+H]⁺。

步骤D.5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。向3-L 4颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并维持)中放置5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(148g，979mmol)在MTBE(1.5L)中的溶液。随后在25℃分3次添加m-CPBA(338g，1.96mol)。将所得溶液在25℃搅拌过夜。将固体通过过滤收集、用MTBE(2x500mL)洗涤、并在40℃干燥1h，以产生呈白色固体的标题化合物(131g，80％)。MS(ESI)：C₇H₆FN₃O的质量计算值167.1；m/z实测值168.2[M+H]⁺。

步骤E.4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向3-L 4颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并维持)中放置5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(131g，784mmol)在DMF(1.5L)中的溶液。随后在10℃分3次添加磷酰溴(449g，1.57mol)。将所得溶液在25℃搅拌5h。然后将反应通过添加水/冰(5L)淬灭。将溶液的pH值用NaHCO₃(750g)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x2L)萃取。将合并的有机物用盐水(3x2L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱)以产生呈白色固体的标题化合物(40g，21％)。MS(ESI)：C₇H₅BrFN₃的质量计算值229.0；m/z实测值230.0[M+H]⁺。

步骤F.4-溴-5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向1-L 4颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并维持)中放置4-溴-5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(40g，165mmol)、(+/-)-樟脑-10-磺酸(5.8g，25mmol)在THF(400mL)中的溶液。随后在25℃滴加二氢吡喃(69.5g，826mmol)。将所得溶液在25℃搅拌3h。然后将反应通过添加水/冰(500mL)淬灭。将溶液的pH值用水性NaHCO₃溶液(1L，8wt％)调节至8，并且将所得溶液用乙酸乙酯(2x2L)萃取。将合并的有机物用盐水(2x2L)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。将标题化合物通过从己烷(500mL)重结晶纯化以得到呈白色固体的标题化合物(25g，48％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₃BrFN₃O的质量计算值313.0；m/z实测值314.0.0[M+H]⁺。

步骤G.5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将KOAc(936mg，9.55mmol)添加到4-溴-5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.0g，3.2mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(970mg，3.82mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的混合物中。将混合物用Ar喷射5分钟，然后用Pd(dppf)Cl₂(130mg，0.159mmol)处理。将混合物用Ar再喷射5分钟，然后在90℃加热16小时，这之后LCMS分析显示反应完全。将反应混合物过滤并通过FCC纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:10至1:3)以产生呈白色固体的标题化合物(1g，61％产率，70％纯度)。MS(ESI)：C₁₈H₂₅BFN₃O₃的质量计算值361.2；m/z实测值362.1[M+H]⁺。

中间体207：4-氯-6-(二氟甲基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.4-氯-6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向4-氯-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(500mg，2.98mmol)、二氟甲亚磺酸钠(2.06g，14.9mmol)、和水(5mL)的混合物中添加TFA，直到pH达到7。然后添加另外的TFA(0.31mL，4.2mmol)，随后添加DCM(15mL)，并滴加叔丁基过氧化氢(2.47mL，15.5mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后用饱和NaHCO₃溶液(25mL)和DCM(25mL)稀释。将反应混合物搅拌10min，然后将有机相分离，并且将水相用亚甲基氯(20mL x3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)以给出标题化合物。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.45(s,1H),6.88-6.52(m,1H),2.85-2.71(m,3H)。

步骤B.4-氯-6-(二氟甲基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。将在矿物油中的氢化钠(83mg，60％纯度，2.1mmol)分批添加到4-氯-6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(300mg，1.38mmol)在THF(10mL)中的0℃(冰/水)溶液中。15分钟后，

在0℃添加SEMCl(317uL，1.79mmol)，并且将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈黄色油状物的标题化合物(180mg，27％)。MS(ESI)：C₁₄H₂₀ClF₂N₃OSi的质量计算值347.1；m/z实测值348.0[M+H]⁺。

中间体208：4-溴-5-氟-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：(Z)-5-氟-4-甲基-2-(2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-亚基)肼基)嘧啶。将4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(417.90g，2979.53mmol)、5-氟-2-肼基-4-甲基嘧啶(中间体205，来自步骤B的产物，385.00g，2708.65mmol)、和TFA(61.77g，541.731mmol)在THF(6.00L)中的溶液在N₂惰性气氛下在25℃搅拌2h。将反应混合物用EA(5L)稀释、并用水性NaHCO₃溶液(5L，7wt％)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(2x5L)萃取。将合并的有机层分离、干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在真空下浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(688g，96％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₇FN₄Si的质量计算值264.1；m/z实测值265.1[M+H]⁺。

步骤B：5-氟-3,6-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向(Z)-5-氟-4-甲基-2-(2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-亚基)肼基)嘧啶(688.00g，2602.32mmol)和3-戊酮(672g，7814mmol)在THF(6.0L)中的溶液(20℃)中滴加TFAA(819.85g，3903.48mmol，1.50)。将反应混合物在60℃搅拌2-3h。将反应混合物冷却至25℃并用MTBE(8L)稀释。将反应混合物用冰/水性NaHCO₃溶液(6L，7wt％)淬灭。将所得溶液用MTBE(2x5L)萃取，并且将合并的有机层用盐水(2x4L)洗涤。将有机层分离、干燥(Na₂SO₄)、过滤、并在真空下浓缩。将所得固体用1L(3V)PE稀释。将所得固体通过过滤收集并从EA(500mL，2V)重结晶以得到呈淡黄色固体的标题化合物(200g，33％)。MS(ESI)：C₁₁H₁₆FN₃Si的质量计算值237.1；m/z实测值238.2[M+H]⁺。

步骤C：5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂惰性气氛下，向5-氟-3,6-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200.00g，842.62mmol)在THF(2.00L)中的溶液(20℃)中分批添加TBAF.3H₂O(133.00g，422.222mmol)。将反应混合物在25℃搅拌1h。将反应混合物用MTBE(3L)稀释。将所得溶液用水/冰(2L)淬灭并用MTBE(2L)萃取。将合并的有机物用盐水(2x2L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(125g，90％)。MS(ESI)：C₈H₈FN₃的质量计算值165.1；m/z实测值166.2[M+H]⁺。

步骤D：5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。在N₂惰性气氛下，向5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(125.00g，756.79mmol)在MTBE(2.50L)中的溶液(20℃)中分批添加m-CPBA(261.19g，1513.56mmol)。将反应混合物在25℃搅拌15h。将所得固体通过过滤收集并用MTBE(300mL)洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(110g，80％)。MS(ESI)：C₈H₈FN₃O的质量计算值181.1；m/z实测值182.2[M+H]⁺。

步骤E：4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂惰性气氛下，向5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(110.00g，607.16mmol)在DMF(1.10L)中的冷却溶液(0℃)中分批添加POBr₃(226.28g，789.298mmol，1.30当量)。将反应混合物在0℃至5℃搅拌1h。将反应混合物用水/冰(500mL)淬灭。将溶液的pH值用冰/水性NaHCO₃溶液(7wt％)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x1.5L)萃取，并且将有机层合并。将合并的有机层用盐水(2x1.5L)洗涤、分离、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物从PE(100mL，2V)重结晶。将固体通过过滤收集，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(51g，34％)。MS(ESI)：C₈H₇BrFN₃的质量计算值243.0；m/z实测值244.0[M+H]⁺。

步骤F：4-溴-5-氟-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。在N₂惰性气氛下，向4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(40.00g，163.88mmol)和Cs₂CO₃(106.80g，327.77mmol)在DMF(400.00mL)中的冷却溶液(0℃)中滴加SEM-Cl(35.52g，213.05mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h。将反应混合物用水/冰(500mL)淬灭。将所得溶液用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，并且将有机层合并。将合并的有机层用盐水(2x300mL)洗涤、分离、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，乙酸乙酯/石油醚(1:15))以得到呈白色固体的标题化合物(26.1g，43％)。MS(ESI)：C₁₄H₂₁BrFN₃OSi的质量计算值373.1；m/z实测值374.1[M+H]⁺。¹H(300MHz,CDCl₃):δ5.75(s,2H),3.71-3.60(m,2H),2.75-2.62(m,6H),1.02-0.90(m,2H),-0.02(s,9H)。

中间体209：4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：(Z)-5-氟-4-甲基-2-(2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-亚基)肼基)嘧啶。在N₂气氛下，在25℃，将4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-酮(380g，2.71mol)、5-氟-2-肼基-4-甲基嘧啶(中间体205，步骤B，350g，2.46mol)、和TFA(56g，49mol)在THF(1L)中的混合物搅拌2h，这之后LCMS显示反应完全。然后将反应混合物用EtOAc(500mL)稀释并用水性NaHCO₃溶液(1L，7wt％)淬灭。将各层分离，并且将水层用EtOAc(2x500mL)萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥、过滤、并浓缩，以得到呈棕色油状物的标题化合物(895g，60％产率，87％纯度)。MS(ESI)：C₁₂H₁₇FN₄Si的质量计算值264.1；m/z实测值265.2[M+H]⁺。¹H(400MHz,CDCl₃):δ9.00(s,1H),8.19(d,J＝1.20Hz,1H),2.44(d,J＝2.40Hz,3H),2.20(s,3H),0.29(s,9H)。

步骤B：5-氟-3,6-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂气氛下，将TFAA(527g，5.02mol，532mL)缓慢添加到(Z)-5-氟-4-甲基-2-(2-(4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-2-亚基)肼基)嘧啶(442g，1.67mol)和3-戊酮(432g，5.02mol)在THF(2.25L)中的混合物中。然后将反应混合物在60℃搅拌3h，这之后LCMS分析显示反应完全。然后将反应混合物用冰/NaHCO₃溶液(6L，7wt％)淬灭，并且将所得溶液用MTBE(5x3L)萃取。然后将合并的有机物用盐水(3L)洗涤、用Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。将标题化合物从EtOAc(300mL，2V)重结晶以获得呈淡黄色固体的标题化合物(226g)。将重结晶的残余物通过柱色谱法进一步纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝0％至100％)以产生呈淡黄色固体的另外的标题化合物(10.0g)，联合回收236g，总产率30％。MS(ESI)：C₁₁H₁₆FN₃Si的质量计算值237.1；m/z实测值238.2[M+H]⁺。¹H(400MHz,CDCl₃):δ10.05-8.48(m,1H),2.76-2.61(m,6H),0.53(d,J＝2.40Hz,9H)。

步骤C：5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂惰性气氛下，向5-氟-3,6-二甲基-4-(三甲基甲硅烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(226g，952mmol)在THF(2.25L)中的混合物中一次性添加TBAF(1M，476ml，476mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h，这之后LCMS分析显示反应完全。将反应混合物用MTBE(2L)稀释，并且将所得溶液用水(2L)淬灭。将各层分离，并且将水层用MTBE(2X 2L)萃取。将合并的有机物用盐水(2x2L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体的标题化合物(165g，粗品)。MS(ESI)：C₈H₈FN₃的质量计算值165.1；m/z实测值166.2[M+H]⁺。¹H(400MHz,CDCl₃):δ11.96(br s,1H),7.61(d,J＝8.80Hz,1H),2.71(d,J＝3.20Hz,3H),2.57(s,3H)。

步骤D：5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。在N₂惰性气氛下，向5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(163g，987mmol)在MTBE(3.26L)中的混合物中添加m-CPBA(401g，1.97mmol，80％纯度)。将反应混合物在25℃搅拌15h，这之后LCMS分析显示反应完全。将所得固体通过过滤收集并用MTBE(300mL)洗涤，以得到呈白色固体的标题化合物(156g，87％产率，99％纯度)。MS(ESI)：C₈H₈FN₃O的质量计算值181.1；m/z实测值182.2[M+H]⁺。¹H(400MHz,CDCl₃):δ14.60-12.92(m,1H),7.44(d,J＝6.80Hz,1H),2.75(d,J＝2.80Hz,3H),2.55(s,3H)。

步骤E：4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂惰性气氛下，向5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(88.4g，488mmol)在DMF(900mL)中的冷却溶液(0℃)中添加POBr₃(285g，976mmol，101mL)。将反应混合物在25℃搅拌1h，这之后LCMS分析显示反应完全。然后将反应混合物与较早的批次合并、并用水/冰(5L)淬灭。将溶液的pH值用冰/NaHCO₃溶液(7wt％)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x5L)萃取，并且将有机层合并。将合并的有机层用盐水(2x5L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩。将标题化合物与石油(200mL)研磨。MS(ESI)：C₈H₇BrFN₃的质量计算值243.0；m/z实测值246.1M+2+H]⁺。

步骤F：4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。在N₂惰性气氛下，向4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(36.0g，147mmol)和Cs₂CO₃(96.1g，295mmol)在DMF(200.00mL)中的冷却溶液(0℃)中添加SEM-Cl(49.2g，295mmol)。将反应混合物在0℃搅拌3h。将反应混合物用水/冰(1L)淬灭，并且将所得溶液用EtOAc(3x1L)萃取，并且将有机层合并。将合并的有机层用盐水(2x1L)洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物与较早的批次合并、并通过FCC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝0％至4％)以提供不纯的材料。在25℃，将不纯的材料与石油醚(30mL，0.8V)研磨20min，然后过滤，并且收集滤饼。研磨过程进行四次，以产生呈白色固体的标题化合物(26.8g)。将来自研磨的滤液浓缩，并且将不纯的材料与石油醚(5mL，0.8V)在25℃研磨40min，然后过滤，并且收集滤饼。研磨过程进行四次，以产生呈白色固体的另外的标题化合物(4.1g)。合并标题化合物(30.9g)。MS(ESI)：C₁₄H₂₁BrFN₃OSi的质量计算值373.1；m/z实测值374.2[M+H]⁺。¹H(400MHz,CDCl₃):δ5.73(s,2H),3.66-3.61(m,2H),2.71(s,3H),2.64(d,J＝3.60Hz,3H),0.97-0.93(m,2H),-0.04(s,9H)。

中间体210：4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3- b]吡啶。

以类似于中间体19的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-溴-5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。MS(ESI)：C₁₃H₁₈BrFN₂OSi的质量计算值344.0；m/z实测值345.1[M+H-106]⁺。

中间体211：7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。

以类似于7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体19)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用7-溴-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶代替7-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。MS(ESI)：C₁₂H₁₈BrN₃OSi的质量计算值327.04；m/z实测值327.8[M+H]⁺。

中间体212：4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶。

将在矿物油中的氢化钠(300mg，60％纯度，7.5mmol)分批添加到4-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(1.0g，5.9mmol)在THF(30mL)中的0℃溶液中。在0℃，将SEM-Cl(1.40mL，7.91mmol)添加到反应混合物中。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物倾倒入饱和水性NH₄Cl(30mL)中并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-5％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的标题化合物(650mg，35％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₉ClN₄OSi的质量计算值298.1；m/z实测值298.9[M+H]⁺。

中间体213：5-氟-4-碘-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

在N₂下，向5-氟-4-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204，来自步骤E的产物，74.6g，283mmol，1.00当量)、THF(746mL)、3,4-二氢-2H-吡喃(120g，1428mol，5.00当量)的溶液中添加TsOH(10.0g，42.45mmol，0.15当量)。将反应混合物在25℃搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，乙酸乙酯/石油醚(1:15))以得到呈白色固体的标题化合物(46.2g，51％)。MS(ESI)：C₁₁H₁₁FIN₃O的质量计算值347.0；m/z实测值348.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ8.50(d,J＝1.1Hz,1H),8.10(s,1H),5.98(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),3.97-3.90(m,1H),3.74-3.65(m,1H),2.56-2.37(m,1H),2.11-1.99(m,1H),2.04-1.71(m,2H),1.62-1.53(m,2H)。

中间体214：5-氟-4-碘-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.5-氟-4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向4-碘丁-3-炔-2-酮(中间体202，来自步骤A的产物，4.8g，23mmol)和5-氟-2-肼基嘧啶(中间体204，来自步骤C的产物，3.3g，25mmol)的溶液中添加THF(103mL)和TFA(0.089mL)。将反应混合物搅拌1hr，变得浑浊，然后变成浓稠的浆料。添加TFAA(9.7mL，69mmol)、随后添加戊酮(7.3mL，69mmol)，并且将反应混合物加热至60℃持续1hr。将反应混合物冷却、用EtOAc(600mL)稀释并用饱和水性Na₂CO₃(200mL)洗涤。将有机层分离、经MgSO₄干燥、过滤、干加载到

上、并通过FCC纯化(SiO₂，Hex/EA 0％-60％)以给出深棕色固体。将固体在MeCN(10mL)中浆化、过滤、用另外的MeCN(4mL)洗涤、并在高真空下干燥，以产生呈棕褐色固体的标题化合物(5.2g，74％)。MS(ESI)：C₈H₆FIN₄的质量计算值277.0；m/z实测值278.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.35(d,J＝1.1Hz,1H),2.62(s,3H)。

步骤B.5-氟-4-碘-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向5-氟-4-碘-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(200mg，0.7mmol)和3,4-二氢-2h-吡喃(0.14g，1.6mmol)在THF(3.6mL)中的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(34mg，0.18mmol，0.25 eq)。将所得混合物在室温搅拌过夜，这之后用EA/水稀释，并且将水层用EA(2 x20mL)萃取。将有机物浓缩以产生黄色固体，将其通过硅胶色谱法纯化(0％-20％EA/hex)以得到呈白色固体的标题化合物(252mg，97％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₃FIN₃O的质量计算值361.0；m/z实测值362.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.20(d,J＝0.9Hz,1H),5.99(dd,J＝10.7,2.5Hz,1H),4.15–4.08(m,1H),3.81–3.76(m,1H),2.72(s,3H),2.64–2.56(tdd,J＝12.9,10.7,4.3Hz,1H),2.19–2.10(m,1H),1.97–1.90(m,1H),1.84–1.71(m,2H),1.66–1.58(m,1H)。

中间体215：5-氟-4-碘-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

向2-L 4颈圆底烧瓶(用氮气惰性气氛吹扫并维持)中放置5-氟-4-碘-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体205，来自步骤D的产物，55g，198.52mmol)、DL-樟脑磺酸(6.92g，29.78mmol)在THF(550mL)中的溶液。随后在25℃滴加二氢吡喃(83.5g，992.67mmol，5.00当量)。将所得溶液在25℃搅拌3小时。然后将反应通过添加500mL水/冰淬灭。将溶液的pH值用NaHCO₃(1L，8％)调节至8。将所得溶液用2x2L的乙酸乙酯萃取并用2x2L的盐水洗涤、然后通过Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。纯化(通过制备型HPLC(ACN:H₂O(0.1％TFA)＝7:3))以得到呈白色固体的标题化合物(50.01g，65％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₃FIN₃O的质量计算值361.0；m/z实测值362.0[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.99(s,1H),5.94(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),3.93(d,J＝11.5Hz,1H),3.75-3.62(m,1H),2.59(d,J＝3.5Hz,3H),2.46-2.37(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.95-1.67(m,2H),1.61-1.54(m,2H).¹⁹F NMR(282MHz,CDCl₃):δ-118.07。

中间体217：1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：乙基5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸酯。

在25℃，向乙基(E)-2-氰基-3-乙氧基丙烯酸酯(210g，1.24mol)和(4-甲氧基苄基)肼盐酸盐(258g，1.37mol)在EtOH(1.20L)中的混合物中添加TEA(176g，1.74mol，242mL)。将反应混合物在80℃搅拌14小时，这之后在减压下浓缩以除去EtOH。然后将水(1.00L)添加到残留固体中并搅拌2小时。然后将混合物过滤，并且将沉淀物用水(300mL*3)洗涤。然后将沉淀物在石油醚(1.00L)中浆化、过滤，并且将滤饼用石油醚(300mL*3)洗涤以得到呈白色固体的标题化合物(340g，1.24mol，粗品)。将标题化合物不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₄H₁₇N₃O的质量计算值275.1；m/z实测值275.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(s,1H),7.14(d,J＝8.80Hz,2H),6.88(d,J＝8.80Hz,2H),5.10(s,2H),4.84(s,2H),4.26(q,J＝7.20Hz,2H),3.80(s,3H),1.33(t,J＝6.80Hz,3H)。

步骤B：5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸。在20℃，向乙基5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸酯(334g，1.21mol)在EtOH(1.80L)中的混合物中一次性添加NaOH(97.1g，2.43mol，2eq)和H₂O(300mL)。将反应混合物在80℃搅拌12小时，这之后将反应混合物冷却并在减压下浓缩。将所得残余物用H₂O(2.00L)稀释，并且将pH通过添加18％HCl(约264mL)调节至pH 5至6。将所得混合物搅拌30min、然后过滤。将所得滤饼用H₂O洗涤。将滤饼固体在水中浆化两次并过滤。将所得滤饼用石油醚洗涤，以给出黄色胶状物。将EtOH添加到所得胶状物中，然后压力浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(265g，1.06mol，88％产率，99％纯度)。MS(ESI)：C₁₂H₁₃N₃O的质量计算值247.1；m/z实测值248.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz DMSO-d6)δ7.43(s,1H),7.14(d,J＝8.40Hz,2H),6.88(d,J＝8.40Hz,2H),6.28(br s,2H),5.07(s,2H),3.72(s,3H)。

步骤C：1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺。向单颈圆底烧瓶中添加5-氨基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-4-甲酸(210g，841mmol，99％纯度)并在140℃在N₂下搅拌2小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，以给出黄色胶状物。在20℃，将所得残余物与石油醚研磨12小时，以得到呈黄色固体的标题化合物(150g，738mmol，88％产率)。MS(ESI)：C₁₁H₁₃N₃O的质量计算值203.1；m/z实测值204.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz DMSO-d6)δ7.10(d,J＝8.40Hz,2H),7.04(d,J＝1.60Hz,1H),6.85(d,J＝8.40Hz,2H),5.26(d,J＝1.60Hz,1H),5.20(s,2H),5.10(s,2H),3.71(s,3H)。

步骤D：(1E,3E)-1-乙氧基-3-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁-1- 烯-1-醇。在20℃，在N₂下，向1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺(150g，738mmol)和乙基3-氧代丁酸酯(135g，1.04mol，131mL)在甲苯(1.5L)中的混合物中一次性添加TsOH(2.54g，14.8mmol)。然后将反应混合物在70℃搅拌12小时。将反应混合物过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝10：1)以得到呈黄色固体的标题化合物(82.0g，260mmol，35％)。MS(ESI)：C₁₇H₂₁N₃O的质量计算值315.2；m/z实测值316.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz DMSO-d₆)δ10.07(br s,1H),7.45(d,J＝1.60Hz,1H),7.21(d,J＝8.80Hz,2H),6.83(d,J＝8.80Hz,2H),5.98(d,J＝1.60Hz,1H),5.16(s,2H),4.77(s,1H),4.16(q,J＝7.20Hz,2H),3.77(s,3H),1.71(s,3H),1.29(t,J＝7.20Hz,3H)。

步骤E：1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。将Dowtherm A(150mL)加热至230℃，然后将(1E,3E)-1-乙氧基-3-((1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁-1-烯-1-醇(40.0g，127mmol，1eq)添加到该溶液中。将混合物在240℃搅拌40min。将反应混合物冷却至20℃、过滤、并在减压下浓缩。在20℃，将所得残余物与石油(200mL)研磨12小时，以得到呈黄色固体的标题化合物(31.0g，115mmol，91％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₅N₃O₂的质量计算值269.1；m/z实测值269.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(brs,1H),8.00(s,1H),7.16(d,J＝8.40Hz,2H),6.85(d,J＝8.00Hz,2H),6.39(s,1H),5.46(s,2H),3.70(s,3H),2.47(s,3H)。

步骤F：4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

在20℃，向1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(60g，223mmol)在甲苯(600mL)和DMF(180mL)中的混合物中一次性添加POBr₃(95.8g，334mmol，34.0mL)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至20℃、通过在20℃添加冷水(500mL)淬灭并用二氯甲烷(500mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥、过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝5：1)以得到呈淡黄色固体的标题化合物(60.0g，178mmol，80％产率)。MS(ESI)：C₁₅H₁₄BrN₃O₂的质量计算值331.0；m/z实测值331.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.08(s,1H),7.45(s,1H),7.19(d,J＝8.80Hz,2H),6.85(d,J＝8.40Hz,2H),5.55(s,2H),3.69(s,3H),2.61(s,3H)。

步骤G.1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(600mg，1.81mmol)、B₂Pin₂(688mg，2.71mmol)、KOAc(355mg，3.62mmol)和Pd(dppf)Cl₂(132mg，0.18mmol)在DME(10mL)中的溶液用N₂喷射五分钟并在90℃搅拌16小时。将反应混合物过滤以除去固体。将所得滤液在减压下浓缩。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，0％-17％EtOAc/石油醚)以得到标题化合物(450mg，1.19mmol，66％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₆BN₃O₃的质量计算值379.2；实测值380.4[M+H]⁺。

中间体218：1-(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺。在0℃，将水合肼(70.5g，1.41mol，68.4mL)缓慢添加(经约20分钟)到(E)-丁-2-烯腈(90.0g，1.34mol，109mL)在THF(400mL)中的搅拌溶液中。然后将反应维持在25℃持续约2小时，然后缓慢添加(经约15min)4-甲氧基苯甲醛(191g，1.41mol，171mL)。然后将反应维持在25℃持续约3小时，然后除去THF。然后将粗材料用n-BuOH(200mL)稀释，并且在25℃(经约20分钟)添加在n-BuOH(200mL)中的n-BuONa(128g，1.34mol)。将该混合物加热至120℃持续约3小时。将反应混合物用水(500mL)稀释并用EtOAc(3×200mL)萃取。将有机层分离并用1N HCl(2×250mL)处理。将水层分离，并且将pH用50％NaOH溶液调节至约14。将混合物用CH₂Cl₂(3×500mL)萃取。将合并的有机层用水(200mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，以产生呈淡黄色油状物的标题化合物(106g)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₂H₁₅N₃O的质量计算值217.1；m/z实测值218.1[M+H]⁺。

步骤B.乙基(E)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸酯。

将1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-胺(50.0g，230mmol)、TsOH(792mg，4.60mmol)和乙基3-氧代丁酸酯(29.9g，230mmol，29.0mL)在甲苯(500mL)中的混合物脱气并用N₂(X 3)吹扫。然后将混合物在60℃在N₂气氛下搅拌15小时。然后将反应混合物冷却至25℃并浓缩，以给出粗制油状物，将该粗制油状物通过柱色谱法纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至10/1)以产生呈黄色油状物的标题化合物(26.9g，36％)(获得为黄色油状物)。MS(ESI)：C₁₈H₂₃N₃O₃的质量计算值329.2；m/z实测值330.3[M+H]⁺。

步骤C.1-(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。将Dowtherm A^TM(143g，442mmol)加热至240℃，然后添加乙基(E)-3-((1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)亚氨基)丁酸酯(29.1g，88.5mmol)。将混合物在240℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至25℃并用石油醚(2x500mL)浆化。将所得沉淀物过滤并干燥，以产生呈白色固体的标题化合物(23.1g，92％产率)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₆H₁₇N₃O₂的质量计算值283.1；m/z实测值284.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝8.6Hz,2H),5.79(br s,1H),5.46(s,2H),3.74(s,3H),2.58(s,3H),2.27(s,3H)。没有观察到O-H质子。

步骤D.4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向1-(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(30.0g，105mmol)在甲苯(300mL)和DMF(90mL)中的溶液中添加三溴氧磷(45.5g，158mmol，16.1mL)。将混合物在80℃搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至25℃并缓慢倾倒入水(400mL)中。将所得反应混合物用EtOAc(3×300mL)萃取。将合并的有机物干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝100/1至15/1)以产生呈白色固体的标题化合物(21.5g，57％产率，97％纯度)。MS(ESI)：C₁₆H₁₆BrN₃O的质量计算值345.1；m/z实测值346.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.26-7.23(m,2H),7.10(s,1H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),5.50(s,2H),3.74(s,3H),2.65(s,3H),2.60(s,3H)。

步骤E.1-(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-溴-1-(4-甲氧基苄基)-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(500mg，1.44mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷(550mg，2.17mmol)、KOAc(285mg，2.90mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的溶液用N₂喷射5分钟，然后用Pd(dtbpf)Cl₂(95mg，0.15mmol)处理。将反应混合物用N₂再喷射5分钟并在90℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(2×10mL)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以产生呈黄色油状物的标题化合物(350mg，38％)。MS(ESI)：C₂₂H₂₈BN₃O₃的质量计算值393.2；m/z实测值393.9[M+H]⁺。

中间体219：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

步骤A.4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将TsCl(700mg，3.67mmol)分批添加到由4-氯-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg，3.00mmol)、TEA(2.10mL，15.1mmol)、DMAP(91.7mg，0.750mmol)、和二氯甲烷(10mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物倾倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-10％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的化合物(290mg，28％)。MS(ESI)：C₁₅H₁₃ClN₂O₂S的质量计算值320.0m/z；实测值320.9[M+H]⁺。

步骤B.6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在N₂下，将Pd(dppf)Cl₂(108mg，0.132mmol)添加到由4-氯-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(290mg，0.904mmol)、(BPin)₂(348mg，1.37mmol)、KOAc(181mg，1.84mmol)、和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)组成的混合物中。将混合物在90℃在N₂下搅拌16小时。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(30mL x3)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干并通过FCC纯化(SiO₂，0％-10％EtOAc/石油醚)以得到呈淡黄色固体的产物(150mg，40％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₅BN₂O₄S 412.2；m/z实测值413.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.5Hz,2H),7.66(d,J＝4.1Hz,1H),7.40(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝3.9Hz,1H),2.64(s,3H),2.36(s,3H),1.36(s,12H)。

中间体220：3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2- (三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将NIS(9.52g，42.3mmol)添加到由4-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.00g，32.6mmol)和DMF(50mL)组成的溶液中。将混合物在80℃搅拌3h。将反应混合物逐渐冷却至室温、倾倒入水(300mL)中。并且将悬浮液经由过滤分离，将滤饼用水(30mL x3)洗涤并在减压下干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(7.0g，77％)。MS(ESI)：C₆H₃ClIN₃的质量计算值278.9；m/z实测值279.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.40(s,1H),8.50-8.45(m,1H),7.38-7.22(m,1H)

步骤B.4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将在矿物油中的氢化钠(744mg，60％纯度，18.6mmol)分批添加到由4-氯-3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(4.00g，14.3mmol)和THF(40mL)组成的0℃(冰/水)溶液中，将混合物在此温度搅拌30分钟。然后在0℃将SEMCl(3.80mL，21.5mmol)添加到上述混合物中。将所得混合物搅拌12小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后倾倒入饱和NH₄Cl(50mL)中并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL x3)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至95:5)以得到呈无色油状物的标题化合物(2g，34％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₇ClIN₃OSi的质量计算值409.0；m/z实测值409.9[M+H]⁺。

步骤C.4-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶。将4-氯-3-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(1.50g，3.66mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼烷(2.1mL，7.5mmol)、Cs₂CO₃(3.57g，11.0mmol)和1,4-二噁烷(12mL)、H₂O(3mL)添加到40mL反应烧瓶中。将所得混合物用Ar喷射5分钟，然后用Pd(PPh₃)₄(420mg，0.363mmol)处理。将所得混合物用Ar再喷射5分钟并在80℃加热8小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物用H₂O(20mL)稀释并用乙酸乙酯(50mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至9:1)以得到呈黄色油状物的产物(700mg，51％)。MS(ESI)：C₁₃H₂₀ClN₃OSi的质量计算值297.1；m/z实测值298.1[M+H]⁺。

步骤D.3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将4-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(550mg，1.85mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(703mg，2.77mmol)、乙酸钾(362mg，3.69mmol)、和1,2-二甲氧基乙烷(10mL)添加到100mL三颈圆底烧瓶中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，然后用PdPd(dtbpf)Cl₂(120mg，0.184mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟。将所得混合物在90℃加热12小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(10mL x3)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干并通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至92:8)以得到呈黄色油状物的产物(560mg)。MS(ESI)：C₁₉H₃₂BN₃O₃Si的质量计算值389.2；m/z实测值390.1[M+H]⁺。

中间体221：6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.4-溴-6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将TFA(1.5mL，40mmol)添加到由二氟甲亚磺酸钠(10.5g，76.0mmol)、4-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(5.00g，25.2mmol)和H₂O(30mL)组成的混合物中。添加二氯甲烷(30mL)，随后添加TFA(1.5mL，20mmol)，并且在室温搅拌0.5小时，然后添加t-BuOOH(21mL，25mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物倾倒入饱和Na₂SO₃(150mL)中并用二氯甲烷(150mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(150mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。通过FCC纯化(洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)以产生呈黄色固体的标题化合物(3.0g，48％)。MS(ESI)：C₇H₄BrF₂N₃的质量计算值248.0；m/z实测值248.9[M+H]⁺。

步骤B.4-溴-6-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。将在矿物油中的氢化钠(505mg，60％纯度，12.6mmol)分批添加到由4-溴-6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.50g，10.1mmol)和THF(40mL)组成的0℃(冰/水)溶液中。将混合物在此温度搅拌30分钟，然后添加SEMCl(2.7mL，15mmol)。将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将混合物倾倒入饱和NH₄Cl(100mL)中并用乙酸乙酯(100mL x3)萃取。将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。通过FCC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以产生呈黄色油状物的标题化合物(2.6g，68％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.15(s,1H),7.71(s,1H),6.87-6.51(m,1H),5.87(s,2H),3.71-3.64(m,2H),0.97-0.92(m,2H),-0.02--0.05(m,9H)。

步骤C.6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

在N₂下，将Pd(dppf)Cl₂(550mg，0.752mmol)添加到由4-溴-6-(二氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(2.60g，6.87mmol)、(BPin)₂(2.70g，10.6mmol)、KOAc(1.5g，15mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(80mL)组成的混合物中。将混合物在90℃搅拌2.5小时。将反应混合物过滤，并且将滤饼用乙酸乙酯(30mL x3)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至85:15)以得到呈淡黄色固体的标题化合物(2.3g，65％纯度)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.42(s,1H),7.90(s,1H),6.85-6.54(m,1H),5.89(s,2H),3.68-3.59(m,2H),1.42(s,12H),0.96-0.88(m,2H),-0.03--0.09(m,9H)。

中间体222：5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

在N₂气氛下，将Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(0.156g，0.191mmol)添加到由5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204，1.50g，3.81mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基(1.16g，4.57mmol)、KOAc(1.12g，11.4mmol)和1,4-二噁烷(12mL)组成的溶液中。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在120℃经由微波辐射加热10小时。将反应混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-25％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的化合物(750mg，21％)。C₁₈H₂₉BFN₃O₃Si的MS质量计算值393.2m/z；实测值311.9[M-Pin+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.62(d,J＝1.8Hz,1H),8.32-8.23(m,1H),5.77(s,2H),3.60-3.46(m,2H),1.16(s,9H),0.82-0.78(m,2H),-0.09(s,12H)。

中间体223：5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1- ((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-氟-4-碘-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体205)代替5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204)。LCMS(ESI)：C₁₉H₃₁BFN₃O₃Si的质量计算值407.2m/z；实测值407.9[M+H]⁺。

中间体224：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶。

在N₂气氛下，将Pd(dppf)Cl₂(92.8mg，0.127mmol)添加到由5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(500mg，2.54mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂环戊硼烷)(773mg，3.04mmol)、KOAc(747mg，7.61mmol)、和1,4-二噁烷(10mL)组成的溶液中。将所得混合物在100℃在N₂气氛下搅拌16小时。将所得混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物重新溶解于H₂O(15mL)中、并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，10％-50％EtOAc/石油醚)以得到呈白色固体的标题化合物(501mg，2.05mmol，81％产率)。MS(ESI)：C₁₃H₁₇BN₂O₂的质量计算值244.1；m/z实测值245.2[M+H]⁺。

中间体225：6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并 [1,5-a]吡啶。

以类似于5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-溴-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶代替5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204)。MS(ESI)：C₁₄H₁₉BN₂O₂的质量计算值258.2；m/z实测值258.9[M+H]⁺。

中间体226：2-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)- 6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.2-(4-氟苯基)-3-碘-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。在室温，将NIS(314mg，1.40mmol)添加到由2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体79，步骤C，200mg，0.699mmol)和二氯甲烷(10mL)组成的混合物中。然后将反应混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用二氯甲烷(10mL x2)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈白色固体的标题化合物(180mg，63％)。MS(ESI)：C₁₃H₉F₄IN₂O的质量计算值412.0；m/z实测值412.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.86-7.76(m,2H),7.18-7.10(m,2H),5.05(d,J＝15.3Hz,1H),4.80(d,J＝15.4Hz,1H),4.43-4.36(m,2H),4.33-4.26(m,1H)。

步骤B.2-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪：在-20℃，将异丙基镁氯化锂(182uL，在THF中2M，0.364mmol)滴加到由2-(4-氟苯基)-3-碘-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(50mg，0.12mmol)和THF(2mL)组成的混合物中。将混合物在-20℃搅拌30分钟。然后在-20℃，将2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(74uL，0.36mmol)添加到混合物中。将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将混合物用甲醇(15uL)淬灭并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，92％)。MS(ESI)：C₁₉H₂₁BF₄N₂O₃的质量计算值412.2；m/z实测值413.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.94-7.86(m,2H),7.11-7.02(m,2H),5.38(d,J＝16.3Hz,1H),4.97(d,J＝16.1Hz,1H),4.43-4.34(m,2H),4.31-4.23(m,1H),1.29(s,12H)。

中间体227：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将n-BuLi(2.06mL，5.15mmol，在己烷中2.5M)滴加到由3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101，600mg，1.84mmol)、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.13mL，5.54mmol)、和THF(20mL)组成的-70℃(乙醇/干冰)溶液中。将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物逐渐加温至室温、然后用H₂O(0.33mL)淬灭。将混合物在室温搅拌30min、然后经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干，以得到呈白色固体的标题产物(900mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₉H₂₅BFN₃O₃的质量计算值373.2；m/z实测值291.7[M-Pin+H]⁺。

中间体228：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体227)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体99)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。MS(ESI)：C₁₄H₁₄FIN₂O的质量计算值372.0；m/z实测值372.9[M+H]⁺。

中间体229：2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑。以类似于中间体35的方式制备标题化合物，不同之处在于使用乙基3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体33)代替乙基3-(5-氟吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸酯(中间体34)、将反应维持在0℃代替将反应加温至室温。在步骤B中将反应在室温搅拌16小时代替搅拌30min。MS(ESI)：C₁₆H₂₃FN₂OSi的质量计算值306.2；m/z实测值307.1[M+H]⁺。

步骤B：2-((3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3- d₆-2-醇。将Cs₂CO₃(4.3g，13mmol)添加到5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-3-(4-氟苯基)-1H-吡唑(2.0g，6.5mmol)、2-羟基-2-(甲基-d₃)丙基-3,3,3-d₃ 4-甲基苯磺酸酯(中间体86，步骤D，2.0g)在DMA(25mL)中的溶液中。将所得混合物在135℃加热15小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(60mL)洗涤。将滤液浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，其中使用Boston Uni C18，150mm x40mmx5μm柱(洗脱液：25％至55％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.225％HCOOH)以得到纯产物。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(500mg，28％)。MS(ESI)：C₁₄H₁₁D₆FN₂O₂的质量计算值270.2；m/z实测值271.0[M+H]⁺。

步骤C：2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将KOH(625mg，11.1mmol)和H₂O(5mL)添加到2-((3-(4-氟苯基)-5-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基)丙-1,1,1,3,3,3-d6-2-醇

(500mg，1.85mmol)和TsCl(530mg，2.78mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。

将所得混合物在100℃搅拌16小时，这之后将所得混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(40mL x3)萃取。将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(400mg，86％)。MS(ESI)：C₁₄H₉D₆FN₂O的质量计算值252.2；m/z实测值253.0[M+H]⁺。

步骤D：2-(4-氟苯基)-3-碘-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪。向2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(800mg，3.171mmol)和NaHCO3(400mg，4.762mmol)在DCM(20mL)中的混合物中添加N-碘琥珀酰亚胺(1.2g，5.3mmol)。将所得混合物搅拌2小时，然后与较早的批次合并，倾倒入水(20mL)中并用DCM(25mL，X3)萃取。将合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至5:1)并浓缩，以得到呈黄色固体的标题化合物(1.05g，84％)。MS(ESI)：C₁₄H₈D₆FIN₂O的质量计算值378.1；m/z实测值379.0[M+H]⁺。

步骤E：2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。在N₂下，将i-PrMgCl(2.0mL，4.0mmol，在THF中2M)滴加到由2-(4-氟苯基)-3-碘-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(780mg，2.06mmol)和干THF(10mL)组成的-5℃(干冰/水)溶液中。将反应混合物在-5℃(干冰/水)搅拌0.5小时，然后用2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.2mL，5.9mmol)处理。将所得混合物搅拌6小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至3:1)以得到呈白色固体的标题化合物(670mg，粗品)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₂₀H₂₀BD₆FN₂O₃的质量计算值378.2；m/z实测值379.1[M+H]⁺。

中间体230：2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂。

以类似于中间体105的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。MS(ESI)：C₁₉H₂₆BFLiN₃O₄的质量计算值403.3；m/z实测值298.2[M+H-106]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.46(d,J＝3.0Hz,1H),8.34(dd,J＝9.0,5.0Hz,1H),7.63(td,J＝8.8,3.1Hz,1H),4.93(s,2H),3.85(s,2H),0.94–0.73(m,12H)。

中间体231：2-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂。

以类似于中间体105的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体195)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。MS(ESI)：C₂₀H₂₅BFLiN₂O₄的质量计算值394.2；m/z实测值371.1[M+H-24]⁺。

中间体232：2-(2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b] [1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂。

以类似于中间体105的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体196)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。MS(ESI)：C₁₉H₂₄BFLiN₃O₄的质量计算值395.2；m/z实测值290.1[M+H-106]⁺。

中间体233：2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于中间体214的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体196)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。MS(ESI)：C₁₉H₂₃BFN₃O₃的质量计算值371.2；m/z实测值290.1[M+H-82]⁺。

中间体234：2-(2,2-二氟-2’-(4-氟苯基)-5’H,7’H-螺[环丙烷-1,6’-吡唑并[5, 1-b][1,3]噁嗪]-3’-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂。

以类似于中间体105的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体197)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。MS(ESI)：C₂₀H₂₃BF₃LiN₂O₄的质量计算值430.2；m/z实测值325.1[M+H-106]⁺。

中间体235：5-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204，500mg，1.27mmol)在干THF(10mL)中的溶液冷却至0℃。滴加iPrMgCl(2M，700μL，1.40mmol)，并且将反应混合物在0℃搅拌30分钟。一次性添加三丁基氯化锡(430μL，1.53mmol)，并且将混合物加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在DCM和水之间分配，将水层用DCM(2x)萃取，并且将合并的有机物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-40％EtOAc/己烷)以获得(460mg，0.827mmol，65％)标题化合物。MS(ESI)：C₂₄H₄₄FN₃OSiSn的质量计算值557.2；实测值579.7[M+Na]⁺。

中间体236：5-氟-3,6-二甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209，500mg，1.34mmol)在干THF(10mL)中的溶液冷却至-78℃。滴加nBuLi(在己烷中1.6M，920μL，1.40mmol)，并且将反应混合物在-78℃搅拌30分钟。将三丁基氯化锡(450μL，1.6mmol)一次性添加到反应混合物中。将反应混合物加温至室温并搅拌2小时。然后将反应混合物在DCM和水之间分配，将水层用DCM萃取2次，并且将合并的有机物在减压下浓缩。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-35％EtOAc/己烷)以获得(562mg，0.962mmol，72％)标题化合物。MS(ESI)：C₂₆H₄₈FN₃OSiSn的质量计算值585.3；实测值608.7[M+Na]⁺。

中间体237：5-氟-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于5-氟-4-(三丁基甲锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-氟-4-碘-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体215)代替5-氟-4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204)、以及搅拌一小时代替搅拌过夜。MS(ESI)：C₂₄H₄₀FN₃OSn的质量计算值525.2；实测值548.2[M+Na]⁺。

中间体238：5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于5-氟-3,6-二甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体236)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-氟-4-碘-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体214)代替4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209)。MS(ESI)：C₂₄H₄₀FN₃OSn的质量计算值525.2；实测值548.2[M+Na]⁺。

中间体239：(S)-6-甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8- 鎓-3-醇盐。

向在水(4mL)中的(3S,6S)-6-甲基吗啉-3-甲酸盐酸盐(500mg，2.75mmol)中添加HCl(在H₂O中37％，241μL)。将反应混合物冷却至0℃，然后添加溶解于水(1mL)中的亚硝酸钠(209mg，3.03mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌3小时，这之后将反应用盐水稀释。将水相用20％IPA在CHCl₃中的混合物萃取5次。将合并的有机层经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。然后将残余物吸收进二乙醚(10mL)中、冷却至0℃、并添加三氟乙酸酐(575μL，4.14mmol)。将反应混合物加温至室温并搅拌2小时，这之后将反应用碳酸钾(600mg，4.34mmol)和水(15mL)淬灭。将水相用20％IPA在CHCl₃中的混合物萃取6次。将合并的有机层经MgSO₄干燥、过滤、并蒸发，以得到标题化合物(256mg，60％产率)。将材料不经任何进一步纯化原样用于下一步骤。MS(ESI)：C₆H₈N₂O₃的质量计算值156.1；m/z实测值157.1[M+H]⁺。

中间体240：(S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。

以类似于中间体37、步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-6-甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体239)代替6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体2)。MS(ESI)：C₁₂H₁₁BrFN₃O的质量计算值311.0；m/z实测值311.9[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)d8.61(d,J＝2.9Hz,1H),7.89(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.78(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.83(d,J＝15.2Hz,1H),4.70(d,J＝15.2Hz,1H),4.23(dd,J＝12.6,3.2Hz,1H),4.11–4.02(m,1H),3.84–3.76(m,1H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。

实例1：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。在压力小瓶中放置3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37，121mg，0.41mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21，175mg，0.47mmol)、Cs₂CO₃(397mg，1.2mmol)、和

A Pd G3(31mg，0.04mmol)。将管密封，然后加入2-甲基-2-丁醇(3.2mL)，然后加入水(0.8mL)。将氮气通过反应混合物鼓泡2分钟，然后加热至90℃持续16小时。将反应混合物通过

过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，在己烷中0-50％EtOAc)得到标题化合物(126mg，67％)。MS(ESI)：C₂₄H₂₈FN₅O₂Si的质量计算值465.2；m/z实测值466.2[M+H]⁺。

步骤B：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。向2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(126mg，0.27mmol)在二氯甲烷(3.9mL)中的溶液中加入三氟乙酸(0.4mL，5.4mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并且将残余物吸收于在MeOH(4mL)中的2M NH₃中并且在室温下搅拌16小时。将溶剂蒸发并且通过HPLC方法C纯化；得到标题化合物(58mg，63％)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄FN₅O的质量计算值335.1；m/z实测值336.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.00(s,1H),8.49–8.16(m,2H),7.34–7.28(m,1H),7.28–7.23(m,1H),7.23–7.17(m,1H),7.11–6.89(m,1H),6.09(s,1H),4.79(s,2H),4.39(t,J＝5.2Hz,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H)。

实例2：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯。以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(中间体131)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₆H₂₂FN₇O₂的质量计算值483.2；m/z实测值484.2[M+H]⁺。

步骤B：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸苄基酯(28mg，0.06mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入Pd/C(10％)德固赛(Degussa)类型(12mg)并且将反应混合物在室温下H₂气氛下搅拌16小时。将钯过滤并且将溶剂蒸发。通过HPLC方法C纯化；得到标题化合物(5.7mg，28％)。MS(ESI)：C₁₈H₁₆FN₇的质量计算值349.1；m/z实测值350.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.21(s,1H),8.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.32-7.27(m,1H),6.90(s,1H),4.31(t,J＝5.6Hz,2H),4.09(s,2H),3.42(t,J＝5.7Hz,2H),2.75(s,3H)。没有观察到可交换的N-H质子之一。

实例3：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

步骤A：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。在压力小瓶中放置3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体49，101mg，0.34mmol)、1-(苯磺酰基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(197mg，0.51mmol)、Cs₂CO₃(222mg，0.68mmol)以及XPhos Pd G3(29mg，0.03mmol)。将管密封然后加入1,4-二噁烷(2.3mL)然后加入水(1.1mL)。将氮气通过反应混合物鼓泡2分钟，然后加热至100℃持续16小时。将反应混合物通过

过滤并且将溶剂蒸发。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，在己烷中0-100％EtOAc)以产生标题化合物(95mg，58％)。MS(ESI)：C₂₅H₂₀FN₅O₂S的质量计算值473.1；m/z实测值474.1[M+H]⁺。

步骤B：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。向4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-(苯磺酰基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(95mg，0.2mmol)中加入TBAF(在THF中1M，2mL)并且将反应在室温下搅拌16小时然后加热至45℃持续16小时。将溶剂在减压下蒸发。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，在己烷中0-100％EtOAc)以产生标题化合物(41mg，62％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅的质量计算值333.1；m/z实测值334.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.61(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.31(d,J＝5.0Hz,1H),7.23(dd,J＝3.5,1.8Hz,1H),7.19–7.15(m,1H),7.12(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),6.05(dd,J＝3.5,1.4Hz,1H),4.34(t,J＝6.2Hz,2H),2.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.17–2.11(m,2H),1.91–1.84(m,2H)。

实例4：4-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体38)代替-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄FN₅的质量计算值319.1；m/z实测值320.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.46(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.44–7.34(m,2H),7.11(d,J＝4.9Hz,1H),7.08–6.97(m,2H),4.39–4.23(m,2H),3.16–3.04(m,2H),2.76(tt,J＝8.2,6.7Hz,2H)。没有观察到N-H质子

实例5：4-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体38)代替-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅的质量计算值333.1；m/z实测值334.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.44–7.35(m,2H),7.34(s,1H),7.09–6.98(m,3H),4.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.15–3.04(m,2H),2.86–2.66(m,2H),2.63(s,3H)。没有观察到N-H质子。

实例6：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄FN₅的质量计算值319.1；m/z实测值320.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.49(br s,1H),8.28(d,J＝2.25Hz,1H),8.10(d,J＝4.88Hz,1H),7.77-7.65(m,2H),7.28(dd,J＝3.38,2.50Hz,1H),6.86(d,J＝4.88Hz,1H),5.86(dd,J＝3.50,1.88Hz,1H),4.24(t,J＝7.19Hz,2H),2.92(t,J＝7.32Hz,2H),2.66-2.56(m,2H)。

实例7：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₆的质量计算值320.1；m/z实测值321.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.50(br s,1H),8.41(d,J＝4.9Hz,1H),8.29-8.24(m,1H),7.88-7.73(m,2H),7.38(s,1H),7.01(d,J＝4.9Hz,1H),4.25(t,J＝7.2Hz,2H),3.00(t,J＝7.2Hz,2H),2.68-2.57(m,2H)。

实例8：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆的质量计算值334.1；m/z实测值335.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ12.34(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.33(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.95(s,1H),4.33(t,J＝7.3Hz,2H),3.05(t,J＝7.3Hz,2H),2.78-2.68(m,5H)。

实例9：5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例157步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)。LCMS(ESI)：C₁₈H₁₄F₂N₆的质量计算值352.1m/z实测值353.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.47(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.56(s,1H),4.27(t,J＝7.3Hz,2H),2.95-2.84(m,2H),2.66-2.57(m,2H),2.56-2.52(m,3H)。

实例10：(S)-4-(5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺。

将(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体41，35mg，0.117mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(103mg，0.468mmol)、CataXcium Pd G4(4.3mg，0.0059mmol)和Cs₂CO₃(116mg，0.351mmol)溶解在2-甲基-2-丁醇(2mL)和水(1mL)的混合物中。将两相混合物在90℃下搅拌2小时，然后在110℃下搅拌过夜。使反应混合物冷却至室温，在DCM与水之间分层，并且将水层用DCM萃取2x。将合并的有机物浓缩并且将残余物通过HPLC方法D纯化：以获得19.7mg(0.631mmol，54％产率)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₇H₁₄F₂N₄的质量计算值312.1；m/z实测值313.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.91(d,J＝5.4,0.7Hz,1H),7.45–7.34(m,2H),7.00–6.91(m,2H),6.41(dd,J＝5.3,1.5Hz,1H),6.27–6.19(m,1H),5.87–5.59(m,1H),4.43(d,J＝3.0Hz,1H),4.38–4.34(m,1H),4.26(s,2H),3.43–3.14(m,2H)。

实例11：(S)-4-(5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以制备实例27步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体41)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₂N₅的质量计算值337.1；m/z实测值338.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.82(s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.35–7.28(m,2H),6.94–6.81(m,3H),5.92–5.66(m,1H),4.52(d,J＝3.0Hz,1H),4.45(dd,J＝3.0,1.6Hz,1H),3.43–3.15(m,2H)。

实例12：(S)-4-(5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)，步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体41)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅的质量计算值351.1；m/z实测值352.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.16(s,1H),7.37(s,1H),7.36–7.28(m,2H),6.87(t,J＝8.7Hz,2H),6.80(s,1H),5.89–5.61(m,1H),4.57–4.31(m,2H),3.43–3.15(m,2H),2.60(s,3H)。

实例13：4-(5-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-5-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体40)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₂N₆的质量计算值352.1；m/z实测值353.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.27(s,1H),8.28(d,J＝2.88Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.17(s,1H),6.98(s,1H),6.02-5.85(m,1H),4.70-4.55(m,1H),4.54-4.42(m,1H),3.64-3.47(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.56(s,3H)。

实例14：4-(4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体142)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₁F₃N₆的质量计算值356.1；m/z实测值357.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.62(br s,1H),8.53(d,J＝4.5Hz,1H),8.34-8.19(m,1H),7.98-7.87(m,1H),7.86-7.74(m,1H),7.35-7.19(m,1H),7.12(d,J＝4.5Hz,1H),4.67-4.53(m,2H),3.32-3.29(m,2H)。

实例15：4-[(6S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体42)

代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在80℃下的微波辐照1小时代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅的质量计算值333.1m/z实测值334.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.57(br s,1H),8.43(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.39-7.22(m,2H),7.16-7.04(m,2H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.61-4.45(m,1H),3.08-2.87(m,2H),2.86-2.72(m,1H),2.29-2.13(m,1H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例16：4-[(6R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体43)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅的质量计算值333.1m/z实测值334.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.57(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.52(sxt,J＝6.6Hz,1H),3.08-2.98(m,1H),2.98-2.88(m,1H),2.79(dtd,J＝4.3,8.2,12.1Hz,1H),2.20(tdd,J＝6.6,8.9,12.8Hz,1H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例17：4-[(6S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体42)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在80℃下的微波辐照1小时而不常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2m/z实测值348.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.33(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.29(d,J＝1.0Hz,1H),7.17-7.05(m,2H),6.92(s,1H),4.65-4.27(m,1H),3.09-2.98(m,1H),2.98-2.87(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.52(s,3H),2.27-2.12(m,1H),1.52(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例18：4-[(6R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体43)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2m/z实测值348.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.32(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.30(d,J＝1.3Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.92(s,1H),4.52(sxt,J＝6.6Hz,1H),3.09-2.98(m,1H),2.97-2.87(m,1H),2.80(dtd,J＝4.2,8.2,12.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.20(tdd,J＝6.6,8.9,12.8Hz,1H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例19：4-[(6S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(6S)-3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体44)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆的质量计算值334.1；m/z实测值335.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.43(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.60(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.09(dd,J＝4.8,2.2Hz,1H),4.59(q,J＝6.6Hz,1H),3.15–2.97(m,2H),2.92(dddd,J＝12.1,8.6,7.4,4.6Hz,1H),2.32(ddt,J＝13.0,9.0,6.6Hz,1H),1.63(dd,J＝6.4,1.6Hz,3H)。没有观察到N-H质子。

实例20：4-[(6R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体45)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆的质量计算值334.1m/z实测值335.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.49(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.86-7.73(m,2H),7.39(d,J＝1.3Hz,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.55(t,J＝6.6Hz,1H),3.08-2.89(m,2H),2.87-2.76(m,1H),2.22(tdd,J＝6.7,8.8,12.8Hz,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例21：4-[(6R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体45)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆的质量计算值348.1m/z的实测值349.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.25(s,1H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.87-7.69(m,2H),7.22(d,J＝1.3Hz,1H),6.93(s,1H),4.54(t,J＝6.6Hz,1H),3.09-2.88(m,2H),2.81(dtd,J＝4.4,8.1,12.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.21(tdd,J＝6.6,8.8,12.8Hz,1H),1.53(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例22：8-[(6S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-2-甲氧基-1,5-萘啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(6S)-3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体44)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用2-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,5-萘啶(中间体30)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅O的质量计算值375.2；m/z实测值376.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.65(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(d,J＝9.1Hz,1H),8.12–8.03(m,1H),7.70–7.61(m,1H),7.59(d,J＝4.6Hz,1H),7.54–7.41(m,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.60(h,J＝6.5Hz,1H),3.58(s,3H),3.18–2.82(m,3H),2.44–2.20(m,1H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例23：(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4, 4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(3bS,4aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体46)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃FN₆的质量计算值332.1；m/z实测值333.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.60(s,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(d,J＝0.8Hz,1H),7.52–7.42(m,1H),7.29–7.21(m,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.41(dd,J＝11.9,5.6Hz,1H),4.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.41–2.27(m,2H),1.41–1.30(m,1H),0.78(q,J＝4.5Hz,1H)。

实例24：(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用外消旋(3bS,4aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体46)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.77(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.52–7.39(m,1H),7.31–7.21(m,1H),6.91(s,1H),4.41(dd,J＝11.9,5.8Hz,1H),4.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(s,3H),2.44–2.26(m,2H),1.41–1.30(m,1H),0.77(q,J＝4.5Hz,1H)。

实例25：(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4, 4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃FN₆的质量计算值332.1；m/z实测值333.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.83(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.9Hz,1H),7.62–7.52(m,1H),7.37(s,1H),7.29–7.23(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.13–4.05(m,1H),3.24(dd,J＝17.1,6.6Hz,1H),3.02–2.85(m,1H),2.31–2.18(m,1H),1.24–1.12(m,1H),0.66–0.49(m,1H)。

实例26：(4aS,5aS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4, 4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(4aS,5aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体48)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃FN₆的质量计算值332.1；m/z实测值333.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ10.71(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.18(d,J＝2.9Hz,1H),7.64–7.47(m,1H),7.37(s,1H),7.31–7.21(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.13–4.03(m,1H),3.30–3.16(m,1H),3.00–2.82(m,1H),2.27–2.16(m,1H),1.28–1.09(m,1H),0.67–0.53(m,1H)。

实例27：(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

步骤A：(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b] 吡唑。将(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47，35mg，0.119mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26，60.2mg，0.155mmol)、CataXcium Pd G4(4.3mg，0.006mmol)、和Cs₂CO₃(117mg，0.36mmol)溶解在2-甲基-2-丁醇(2mL)和水(1mL)的混合物中。将两相混合物在90℃下搅拌2小时并且然后在水与DCM之间分层。将水层用2x DCM萃取，并且将合并的有机物浓缩并且在硅胶(0-100％乙酸乙酯/己烷)上纯化，以获得21.0mg(37％产率)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₅H₂₉FN₆OSi的质量计算值476.2；m/z实测值477.3[M+H]⁺。

步骤B：(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。将(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(21.0mg，0.0441mmol)溶解在TFA(1mL)中并且在室温下搅拌两小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物通过HPLC方法D纯化：以获得8.1mg(53％产率)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.77–7.64(m,1H),7.38–7.29(m,2H),6.91(s,1H),4.16–4.07(m,1H),3.26(dd,J＝17.2,6.7Hz,1H),2.95(d,J＝16.9Hz,1H),2.71(s,3H),2.34–2.18(m,1H),1.25–1.14(m,1H),0.69–0.53(m,1H)。产物中含有没有通过¹H NMR观察到的可交换N-H质子。

实例28：(4aS,5aS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(4aS,5aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体48)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ11.15(s,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.65–7.50(m,1H),7.39–7.30(m,2H),6.91(s,1H),4.22–4.10(m,1H),3.32(dd,J＝17.0,6.6Hz,1H),3.01(dd,J＝17.3,1.3Hz,1H),2.68(s,3H),2.39–2.21(m,1H),1.33–1.16(m,1H),0.73–0.55(m,1H)。

实例29：2-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2-(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑(中间体147)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₆H₁₄N₆S的质量计算值322.1；m/z实测值323.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.62(d,J＝3.3Hz,1H),7.57–7.53(m,2H),7.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),2.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.25–2.18(m,2H),2.00–1.93(m,2H)。

实例30：2-(3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶-2-基)噻唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2-(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑(中间体147)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₆N₆S的质量计算值336.1；m/z实测值337.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.01(s,1H),7.63(d,J＝3.3Hz,1H),7.54(d,J＝3.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.11(s,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),2.85(t,J＝6.4Hz,2H),2.70(s,3H),2.21(td,J＝8.0,7.0,4.2Hz,2H),2.00–1.92(m,2H)。

实例31：4-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑(中间体102)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₆H₁₄N₆S的质量计算值322.1；m/z实测值323.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),2.89(t,J＝6.3Hz,2H),2.26–2.17(m,2H),2.00–1.92(m,2H)。

实例32：4-(3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶-2-基)噻唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(3-溴-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑(中间体102)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₆N₆S的质量计算值336.1；m/z实测值337.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.06(s,1H),4.31(t,J＝6.2Hz,2H),2.88(t,J＝6.3Hz,2H),2.68(s,3H),2.26–2.16(m,2H),2.02–1.90(m,2H)。

实例33：4-[2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶。

在压力小瓶中放置2-(4-氟苯基)-3-碘代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体140，110mg，0.321mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酸叔丁基酯(中间体139，165mg，0.479mmol)、Pd(dppf)Cl₂和2M Na₂CO₃(0.321mL，0.642mmol)。将试剂置于1,4-二噁烷(3.5mL)中，并且将小瓶密封。将生成物混合物在130℃下经由微波辐照加热3h。将反应混合物冷却至室温。将生成物混合物用H₂O稀释，将悬浮液通过

垫过滤，并且将垫用乙酸乙酯(2X 20mL)洗涤。将滤液层分离并且将水相用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂,2:1，然后1:4，己烷:EtOAc)，然后用二异丙醚研磨，得到标题化合物(25mg，23％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₄的质量计算值332.1；实测值333.2[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.60(s,1H),8.18(d,J＝4.9Hz,1H),7.39–7.23(m,3H),7.10–6.96(m,2H),6.88(d,J＝4.9Hz,1H),5.91(dd,J＝3.5,1.9Hz,1H),4.27–4.11(m,2H),2.69–2.59(m,2H),2.13–1.96(m,2H),1.89–1.70(m,2H)。

实例34：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体49)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅的质量计算值351.1；m/z实测值352.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ9.96(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.41(ddd,J＝8.8,4.5,0.6Hz,1H),7.25–7.24(m,1H),7.20(ddd,J＝8.8,8.1,2.9Hz,1H),6.05(dd,J＝3.5,1.1Hz,1H),4.41–4.27(m,2H),2.79–2.59(m,2H),2.20–2.11(m,2H),1.98–1.79(m,2H)。

实例35：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体49)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆的质量计算值334.1；m/z实测值335.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝2.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.47(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.29–7.22(m,2H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),4.34(t,J＝6.2Hz,2H),2.81(t,J＝6.3Hz,2H),2.20–2.12(m,2H),1.96–1.86(m,2H)。

实例36：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体49)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆的质量计算值348.1；m/z实测值349.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.98(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.28-7.22(m,1H),6.94(s,1H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),2.82(t,J＝6.3Hz,2H),2.77(s,3H),2.20-2.11(m,2H),1.96-1.86(m,2H)。

实例37：4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：4-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6- 甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体50)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₂N₆OSi的质量计算值496.2；m/z实测值497.2[M+H]⁺。

步骤B：4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6- 甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。向在1,4-二噁烷(1.6mL)中的4-(2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶中加入在1,4-二噁烷(0.8mL，3.2mmol)中的4M的HCl，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的在1,4-二噁烷(0.8mL，3.2mmol)中4M的HCl，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩。通过碱性制备型HPLC方法C纯化：得到标题化合物(29mg，50％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₆的质量计算值366.1；m/z实测值367.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.28(s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(ddd,J＝10.0,8.9,2.4Hz,1H),7.19(d,J＝1.0Hz,1H),6.88(s,1H),4.24(t,J＝6.1Hz,2H),2.86(t,J＝6.2Hz,2H),2.53(s,3H),2.13–2.04(m,2H),1.91–1.80(m,2H)。

实例38：4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例37步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₂N₆的质量计算值352.1；m/z实测值353.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),8.46–8.36(m,2H),7.90(ddd,J＝10.0,8.9,2.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.95(d,J＝4.8Hz,1H),4.25(t,J＝6.1Hz,2H),2.85(t,J＝6.2Hz,2H),2.14–2.04(m,2H),1.91–1.79(m,2H)。

实例39：(*R)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A：外消旋-4-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体51)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。

步骤B：(*R)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将外消旋-4-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶通过SFC方法F纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到(*R)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，为白色固体(58.0mg，19％)，为白色固体。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2m/z实测值348.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.55(br s,1H),8.47(d,J＝4.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.31-7.25(m,2H),7.12-7.03(m,2H),7.01(d,J＝4.6Hz,1H),4.41-4.28(m,1H),2.85-2.74(m,1H),2.73-2.62(m,1H),2.26-2.15(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.84-1.65(m,2H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H)；以及(*S)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例40，41.9mg，14％)

实例40：(*S)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例39步骤B分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2m/z实测值348.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.56(br s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.32-7.24(m,2H),7.13-7.04(m,2H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),4.42-4.27(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.72-2.62(m,1H),2.27-2.15(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.84-1.65(m,2H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例41：4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺。

将3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52，35mg，0.106mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(30.2mg，0.137mmol)、CataXcium Pd G4(3.9mg，0.0053mmol)、和Cs₂CO₃(104mg，0.317mmol)溶解在2-甲基-2-丁醇(2mL)和水(1mL)的混合物中。将两相混合物在90℃下搅拌2小时，在此时另外添加60mg(0.28mmol)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺和8mg(0.01mmol)的CataXcium Pd G4并且将混合物在90℃下搅拌过夜。将反应混合物在DCM与水之间分层，将水层用DCM萃取2x，将合并的有机物浓缩并通过反相HPLC方法D纯化：以获得7.5mg(0.022mmol，21％产率)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₈H₁₅F₃N₄的质量计算值344.1；m/z实测值345.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),6.99–6.83(m,2H),6.38(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),6.24–6.12(m,1H),4.46(t,J＝12.3Hz,2H),4.30(s,2H),2.94(t,J＝6.8Hz,2H),2.36–2.20(m,2H)。

实例42：4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例27)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅的质量计算值369.1；m/z实测值370.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.77(s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.29–7.22(m,2H),6.92(d,J＝4.7Hz,1H),6.87–6.80(m,2H),4.54(t,J＝12.3Hz,2H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.40–2.21(m,2H)。

实例43：4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3以及还有在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₃N₅的质量计算值383.1m/z实测值384.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.37(br s,1H),7.35-7.27(m,2H),7.23(s,1H),7.13-7.03(m,3H),4.73(t,J＝12.6Hz,2H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.48-2.37(m,2H)。

实例44：4-(6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例27的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体53)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₆的质量计算值370.1；m/z实测值371.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.76(s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.9Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.25–7.19(m,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.57(t,J＝12.3Hz,2H),2.93(t,J＝6.7Hz,2H),2.39–2.20(m,2H)。

实例45：4-(6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例27的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体53)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₃N₆的质量计算值384.1；m/z实测值385.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.92(s,1H),8.21(d,J＝2.9Hz,1H),7.43–7.34(m,1H),7.31(s,1H),7.24–7.19(m,1H),6.86(s,1H),4.56(t,J＝12.3Hz,2H),2.94(t,J＝6.7Hz,2H),2.64(s,3H),2.40–2.21(m,2H)。

实例46：4-(5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体54)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3以及还有在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅的质量计算值369.12m/z实测值370.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.64(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.37-7.22(m,2H),7.18-6.97(m,3H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(t,J＝14.1Hz,2H),2.70(tt,J＝6.4,12.9Hz,2H)。

实例47：4-(5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体54)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3以及还有在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₃N₅的质量计算值383.14m/z实测值384.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.39(br s,1H),7.36-7.24(m,3H),7.14-7.04(m,2H),7.01(s,1H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.48(t,J＝14.1Hz,2H),2.78-2.63(m,2H),2.58(s,3H)。

实例48：4-[5,5-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-5,5-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体55)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3以及还有在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₆的质量计算值370.1m/z实测值371.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.54(br s,1H),8.47(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.37(s,1H),7.07(d,J＝4.8Hz,1H),4.46(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(t,J＝14.1Hz,2H),2.79-2.62(m,2H)。

实例49：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体57)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆的质量计算值362.2m/z实测值363.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.48(s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),7.91-7.79(m,1H),7.75-7.71(m,1H),7.40-7.25(m,1H),7.09(d,J＝4.6Hz,1H),3.95(s,2H),2.78(t,J＝6.1Hz,2H),1.65(t,J＝6.2Hz,2H),1.10(s,6H)。

实例50：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶- 3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体56)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆的质量计算值362.17m/z的实测值363.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.99(br s,1H),8.59(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),4.37(t,J＝6.4Hz,2H),2.60(s,2H),1.96(t,J＝6.4Hz,2H),1.10(s,6H)。

实例51：(*S)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。最终化合物通过SFC纯化方法G获得。收集纯的级分，并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(40.0mg，>99％纯度，27％产率)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆的质量计算值380.2m/z实测值381.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.48(s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.7Hz,1H),7.92-7.65(m,2H),7.35(s,1H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H),4.62-4.33(m,2H),4.22-3.98(m,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),1.91-1.63(m,2H),1.14(s,3H)。

实例52：(*R)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。最终化合物通过SFC纯化方法G获得。收集纯的级分，并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(42.3mg，>99％纯度，28％产率)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆的质量计算值380.2m/z实测值381.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.46(s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.88-7.69(m,2H),7.35(s,1H),7.09(d,J＝4.6Hz,1H),4.58-4.31(m,2H),4.24-3.93(m,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),1.94-1.65(m,2H),1.14(s,3H)。

实例53：(*S)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。步骤B的产物通过制备型SFC在DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)上纯化(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH3)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(11.7mg，10％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀F₂N₆O的质量计算值410.2m/z实测值411.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.26(s,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),7.85-7.71(m,2H),7.16-6.99(m,2H),4.51-4.32(m,2H),3.76-3.64(m,2H),3.40(s,3H),2.98-2.80(m,2H),2.58(s,3H),2.27-1.84(m,2H)。

实例54：(*R)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。步骤B的产物通过制备型SFC在DAICELCHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)上纯化(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(24.6mg，20％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀F₂N₆O的质量计算值410.17m/z实测值411.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.26(s,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.85-7.70(m,2H),7.15-7.00(m,2H),4.51-4.34(m,2H),3.77-3.62(m,2H),3.39(s,3H),3.01-2.80(m,2H),2.58(s,3H),2.24-1.88(m,2H)。

实例55：(*S)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体62)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。步骤B的产物通过制备型SFC在DAICELCHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)上纯化(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(72.3mg，20％)。MS(ESI)：C₂₂H₂₃FN₆O的质量计算值406.2m/z实测值407.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.24(s,1H),8.22(m,1H),7.85-7.69(m,2H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),4.14-3.88(m,2H),3.35(m,5H),2.86-2.73(m,2H),2.57(s,3H),1.84-1.57(m,2H),1.10(s,3H)。

实例56：(*R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体62)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。将步骤B的产物通过制备型SFC在DAICELCHIRALPAK AD-H(250mm*30mm，5um)上纯化(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(93.9mg，26％)。MS(ESI)：C₂₂H₂₃FN₆O的质量计算值406.2m/z实测值407.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.24(s,1H),8.22(m,1H),7.85-7.69(m,2H),7.16(s,1H),7.01(s,1H),4.14-3.88(m,2H),3.35(m,5H),2.86-2.73(m,2H),2.57(s,3H),1.84-1.57(m,2H),1.10(s,3H)。

实例57：(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例27步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋(5aR,6aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体63)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₆的质量计算值360.2；m/z实测值361.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.09(s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.24–7.18(m,1H),6.80(s,1H),3.96–3.84(m,1H),2.82–2.68(m,1H),2.62(s,3H),2.52–2.37(m,1H),2.11–1.91(m,2H),1.70(d,J＝13.3Hz,1H),1.19–1.04(m,1H),1.00–0.86(m,1H)。

实例58：(外消旋)6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例27步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋(5aR,6aS)-3-溴-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体64)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆的质量计算值382.1；m/z实测值383.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.72(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.54–7.46(m,1H),7.43(s,1H),7.29–7.20(m,1H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.30(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),2.82–2.59(m,2H),2.46–2.34(m,1H),2.08(t,J＝6.1Hz,2H)。

实例59：(外消旋)6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例27步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋(5aR,6aS)-3-溴-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体64)代替(4aR,5aR)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体47)。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₆的质量计算值396.1；m/z实测值397.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.66(s,1H),8.19(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.26–7.20(m,1H),6.82(s,1H),4.30(dd,J＝10.8,6.4Hz,1H),2.85–2.63(m,2H),2.61(s,3H),2.49–2.31(m,1H),2.20–1.93(m,2H)。

实例60：(4*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体143)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。将消旋产物2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(170mg，0.49mmol)通过SFC方法E纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(43mg，25％)以及其对映异构体(实例61)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.56(s,1H),8.39(d,J＝4.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.1Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.13-7.02(m,2H),6.89(d,J＝4.9Hz,1H),4.97(s,1H),3.65(s,1H),2.31-2.18(m,1H),2.05-1.92(m,2H),1.86(d,J＝9.0Hz,1H),1.29-1.17(m,1H),1.16-1.07(m,1H)。

实例61：(4*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7- 四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

将2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(参见实例60，170mg，0.49mmol)通过SFC方法E纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(43mg，25％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.60(s,1H),8.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.40-7.28(m,2H),7.16-7.03(m,2H),6.93(d,J＝4.9Hz,1H),5.01(s,1H),3.69(s,1H),2.34-2.19(m,1H),2.07-1.96(m,2H),1.90(d,J＝9.0Hz,1H),1.33-1.21(m,1H),1.21-1.09(m,1H)。

实例62：(4*R,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5, 6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体146)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。将消旋产物2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶通过SFC方法D纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(22mg，18％)以及其对映异构体。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(s,1H),8.41(d,J＝4.6Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.45(s,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),5.04(s,1H),3.69(s,1H),2.34-2.23(m,1H),2.08-1.97(m,2H),1.92(d,J＝9.5Hz,1H),1.33-1.23(m,1H),1.23-1.12(m,1H)。

实例63：(4*S,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5, 6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

将2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(参见实例62)通过SFC方法D纯化纯化。收集纯的级分，并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.49(s,1H),8.37(d,J＝4.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.41(d,J＝1.2Hz,1H),6.95(d,J＝4.6Hz,1H),5.00(s,1H),3.65(s,1H),2.33-2.18(m,1H),2.06-1.93(m,2H),1.88(d,J＝9.0Hz,1H),1.25-1.15(m,2H)。

实例64：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-羟乙基(ethano)吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚乙基(ethano)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体145)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅的质量计算值359.2；m/z实测值360.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,J＝4.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.94(d,J＝4.6Hz,1H),4.86-4.81(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.03-1.87(m,4H),1.79-1.70(m,2H),1.66-1.57(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例65：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢- 4,7-羟乙基吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体85)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₆的质量计算值360.2；m/z实测值361.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.9Hz,1H),7.88-7.82(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.43(s,1H),6.97(d,J＝4.9Hz,1H),4.89-4.80(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.04-1.87(m,4H),1.81-1.70(m,2H),1.67-1.56(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例66：2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-羟乙基吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体145)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₂H₂₀FN₅的质量计算值373.2；m/z实测值374.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.37(br s,1H),7.38-7.29(m,3H),7.13-7.05(m,2H),6.85(s,1H),4.85-4.78(m,1H),3.31-3.28(m,1H),2.54(s,3H),2.03-1.86(m,4H),1.79-1.68(m,2H),1.66-1.54(m,2H)。

实例67：2-(4-氯苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体66)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₈H₁₄ClN₅O的质量计算值351.1m/z实测值352.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.37(br s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.42-4.31(m,2H),4.30-4.19(m,2H)。

实例68：2-(4-氯苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氯苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体66)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₆ClN₅O的质量计算值365.1m/z实测值366.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.54(brs,1H),7.45(s,1H),7.37-7.32(m,2H),7.24-7.18(m,2H),6.81(s,1H),4.85(s,2H),4.40-4.32(m,2H),4.26-4.21(m,2H),2.72(s,3H)。

实例69：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

向磷酸三钾(5mg，0.024mmol)在H₂O(0.19mL)中的溶液中加入XPhos Pd G3(2mg，0.0024mmol)、3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体65，7mg，0.024mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21，12mg，0.047mmol)以及THF(0.19mL)。将反应小瓶加盖并通过N₂喷射脱气。将混合物加热至60℃持续5h。将反应混合物冷却、用H₂O(2mL)稀释、并用EtOAc(3x2mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到6mg(76％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄O的质量计算值334.1；m/z实测值335.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.48-10.23(m,1H),7.43-7.27(m,4H),7.06-6.83(m,3H),6.27-6.09(m,1H),4.83-4.75(m,2H),4.40-4.30(m,2H),4.29-4.18(m,2H)。

实例70：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1，步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体65)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用[1,1′-双(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₁₈H₁₄FN₅O的质量计算值335.1；m/z实测值335.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.34-7.27(m,2H),7.14-7.06(m,2H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),4.85(s,2H),4.32-4.22(m,2H),4.20-4.12(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例71：2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体65)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值349.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.37(brs,1H),7.39-7.28(m,2H),7.23(s,1H),7.14-7.03(m,2H),6.92(s,1H),4.86(s,2H),4.31-4.21(m,2H),4.21-4.09(m,2H),2.56(s,3H)。

实例72：2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H- 吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体67)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₈H₁₃ClFN₅O的质量计算值369.1m/z实测值370.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.67(br s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.32(d,J＝10.5Hz,1H),7.07-7.02(m,2H),4.85(s,2H),4.33-4.25(m,2H),4.21-4.14(m,2H)。

实例73：2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将3-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体67，150mg，0.45mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26，210mg，0.539mmol)和Cs₂CO₃(450mg，1.38mmol)溶解在2-甲基-2-丁醇(4mL)和H₂O(1mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，然后用Pd(dppf)Cl₂(35mg，0.048mmol)处理。将混合物在90℃下微波处理1小时，然后在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)以得到标题化合物(200mg)。

步骤B：2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将由2-(4-氯-3-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(200mg，0.389mmol)、和TFA/二氯甲烷(1:3，4mL)构成的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将残余物用在MeOH(2mL)中2M的NH₃碱化并且将所得残余物通过制备型HPLC方法E纯化：以提供呈白色固体的标题化合物(31.1mg，21％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅ClFN₅O的质量计算值383.1；m/z实测值384.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.43(br s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.36-7.28(m,2H),7.08-7.02(m,1H),6.96(s,1H),4.86(s,2H),4.33-4.23(m,2H),4.21-4.12(m,2H),2.58(s,3H)。

实例74：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用吡啶-4-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₆H₁₃FN₄O的质量计算值296.1；m/z实测值297.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.58–8.53(m,2H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.39(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.16–7.12(m,2H),4.89(s,2H),4.35–4.29(m,2H),4.24–4.16(m,2H)。

实例75：3-(2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例3，步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2-(二氟甲基)-1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体32)代替1-(苯磺酰)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶以及3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体49)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₅O的质量计算值385.1；m/z实测值386.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ12.30(s,1H)8.27(d,J＝4.88Hz,1H)8.25(d,J＝2.88Hz,1H)7.77-7.82(m,1H)7.69-7.75(m,1H)6.92-7.16(m,2H)6.15(d,J＝2.13Hz,1H)4.76(s,2H)4.25-4.31(m,2H)4.15-4.21(m,2H)。

实例76：2-(5-氟-3-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体68)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₆O的质量计算值336.1m/z实测值337.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.09(br s,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,1H),8.41(s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.57-7.50(m,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.44-4.33(m,2H),4.32-4.20(m,2H)。

实例77：2-(5-氟-3-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-3-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体68)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.1m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),8.39-8.33(m,1H),7.55-7.50(m,2H),6.84(s,1H),4.85(s,2H),4.42-4.33(m,2H),4.30-4.22(m,2H),2.81-2.72(m,3H)。

实例78：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₆O的质量计算值336.1；m/z实测值337.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.95(s,1H),8.69-8.47(m,1H),8.28(s,1H),7.51(d,J＝23.7Hz,2H),7.37-7.28(m,1H),7.08-6.91(m,1H),4.86(s,2H),4.47-4.09(m,4H)。

实例79：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.1；m/z实测值351.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.26(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.88–7.81(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.17(s,1H),6.90(s,1H),4.87(s,2H),4.35–4.25(m,2H),4.22–4.13(m,2H),2.56(s,3H)。

实例80：(R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例3，步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体69)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体49)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.65-11.51(m,1H),8.29-8.21(m,1H),8.17-8.09(m,1H),7.70-7.61(m,3H),7.48-7.22(m,1H),7.03-6.69(m,1H),4.31-4.21(m,4H),4.15-4.04(m,1H),3.30-3.27(m,3H)。

实例81：(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体72)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在95℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1m/z实测值350.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.49(brs,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.42-7.32(m,2H),6.99-6.88(m,3H),4.89(s,2H),4.32(dd,J＝3.1,12.4Hz,1H),4.22-4.10(m,1H),4.04-3.95(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例82：(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体71)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在95℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1m/z实测值350.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(brs,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.15-7.05(m,2H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.98(d,J＝15.3Hz,1H),4.78(d,J＝15.1Hz,1H),4.35(dd,J＝3.1,12.7Hz,1H),4.22-4.13(m,1H),3.94-3.84(m,1H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例83：(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体72)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在95℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.68(br s,1H),7.42(s,1H),7.40-7.34(m,2H),6.97-6.89(m,2H),6.80(s,1H),4.88(s,2H),4.31(dd,J＝3.1,12.4Hz,1H),4.22-4.09(m,1H),4.05-3.91(m,1H),2.72(s,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H)。

实例84：(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体71)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2m/z实测值364.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.15(br s,1H),7.41(s,1H),7.39-7.34(m,2H),6.97-6.90(m,2H),6.80(s,1H),4.88(s,2H),4.31(dd,J＝3.3,12.3Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),4.03-3.94(m,1H),2.70(s,3H),1.48(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例85：(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪

(中间体74)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.1m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.67(br s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.31(dt,J＝3.0,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.35(dd,J＝3.0,12.5Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),4.06-3.97(m,1H),1.48(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例86：(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，除了在步骤A中使用(*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体75)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.1m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.21(br s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.55-7.51(m,1H),7.48(s,1H),7.34-7.28(m,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.39-4.32(m,1H),4.21-4.11(m,1H),4.06-3.97(m,1H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H)。

实例87：(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*R)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体71)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.70(br s,1H),8.30(d,J＝2.6Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.37(s,1H),7.34-7.28(m,1H),6.86(s,1H),4.94-4.81(m,2H),4.35(dd,J＝2.8,12.5Hz,1H),4.19-4.10(m,1H),4.07-3.96(m,1H),2.73(s,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H)。

实例88：(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1，步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*S)-3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体72)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.37(s,1H),7.34-7.28(m,1H),6.86(s,1H),4.89(s,2H),4.39-4.31(m,1H),4.20-4.10(m,1H),4.06-3.97(m,1H),2.75(s,3H),1.48(d,J＝6.1Hz,3H)。

实例89：(S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用(S)-(S)-6-甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(olate)(中间体240)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ11.74(s,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.30(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.85(s,1H),4.88(d,J＝3.2Hz,2H),4.34(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),4.00(dd,J＝12.5,10.5Hz,1H),2.73(s,3H),1.47(d,J＝6.1Hz,3H)。

实例90：(4-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3- 基)吡啶-2-基)甲醇。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体76)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)甲醇代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₈FN₃O₂的质量计算值339.1；m/z实测值340.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.38(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.43–7.36(m,2H),7.23–7.15(m,3H),6.92(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),5.29(t,J＝5.9Hz,1H),4.97–4.77(m,2H),4.51(d,J＝5.9Hz,2H),4.4(m,1H),4.20(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.81(dd,J＝11.9,6.4Hz,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H)。

实例91：(*S)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体76)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC在Reflect I Amylose A上进一步纯化，5μm 250x21mm，流动相：25％甲醇，具有0.2％三乙胺，75％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供标题化合物(143mg)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.60(s,1H),8.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.11(t,J＝8.9Hz,2H),6.99(d,J＝4.7Hz,1H),4.96–4.75(m,2H),4.52–4.41(m,1H),4.24(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.84(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H)。

实例92：(*R)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体76)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC在Reflect I Amylose A上进一步纯化，5μm 250x21mm，流动相：25％甲醇，具有0.2％三乙胺，75％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供标题化合物(146mg)。MS(ESI)：MS(ESI)质量计算值：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.60(s,1H),8.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.40(d,J＝1.3Hz,1H),7.37–7.30(m,2H),7.14-7.08(m,2H),6.99(d,J＝4.7Hz,1H),4.96–4.75(m,2H),4.52–4.41(m,1H),4.24(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.84(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),1.54(d,J＝6.5Hz,2H)。

实例93：(*S)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体76)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC在Reflect I Amylose A上进一步纯化，5μm 250x21mm，流动相：25％甲醇，具有0.2％三乙胺，75％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供标题化合物(178mg)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.35(s,1H),7.36–7.29(m,2H),7.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),6.91(s,1H),4.95–4.75(m,2H),4.44(q,J＝6.0Hz,1H),4.25–4.18(m,1H),3.88–3.78(m,1H),2.56(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。

实例94：(*R)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体76)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC在Reflect I Amylose A上进一步纯化，5μm 250x21mm，流动相：25％甲醇，具有0.2％三乙胺，75％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供标题化合物(239mg)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.35(s,1H),7.36–7.29(m,2H),7.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.09(t,J＝8.9Hz,2H),6.91(s,1H),4.95–4.75(m,2H),4.44(q,J＝6.0Hz,1H),4.25–4.18(m,1H),3.88–3.78(m,1H),2.56(s,3H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H)。

实例95：(*R)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，使用3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体77)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法F进一步纯化。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(13.1mg)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.51(br s,1H),8.44(d,J＝4.9Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),5.01-4.95(m,1H),4.84-4.77(m,1H),4.37(d,J＝9.8Hz,1H),4.00-3.91(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例96：(*S)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，用3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体77)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法F进一步纯化。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供呈白色固体的标题化合物(19.2mg)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(br s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),5.01-4.96(m,1H),4.84-4.78(m,1H),4.38(d,J＝9.8Hz,1H),4.00-3.92(m,2H),1.73-1.66(m,2H),1.02(t,J＝7.3Hz,3H)。

实例97：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体78)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分并且在减压下去除以提供呈白色固体的标题化合物(30.2mg)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.30(s,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),5.01-4.93(m,1H),4.85-4.79(m,1H),4.36(dd,J＝2.9,12.6Hz,1H),4.04(t,J＝11.6Hz,1H),3.83-3.75(m,1H),1.96-1.84(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例98：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1的A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体78)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除以提供标题化合物(40mg，粗制)将其进行另外的制备型HPLC方法F。将产物悬浮在水(15mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(25.3mg)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16 m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.44(d,J＝4.6Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.88-7.84(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.31(s,1H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),5.00-4.95(m,1H),4.85-4.80(m,1H),4.37(dd,J＝3.0,12.5Hz,1H),4.04(t,J＝11.7Hz,1H),3.83-3.76(m,1H),1.96-1.86(m,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例99：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体79)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₄N₅O的质量计算值403.1；m/z实测值404.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.40–7.33(m,2H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),7.04–6.96(m,2H),5.14(d,J＝15.2Hz,1H),5.06(d,J＝15.2Hz,1H),4.87(ddd,J＝10.3,6.0,4.0Hz,1H),4.57(dd,J＝12.3,3.8Hz,1H),4.35(dd,J＝12.3,10.6Hz,1H)。

实例100：(S)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

标题化合物通过经由SFC纯化外消旋实例99的产物制备(固定相：Reflect ICellulose B 5μm 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₄N₅O的质量计算值403.1；m/z实测值404.1[M+H]⁺。

实例101：(R)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

标题化合物经由SFC纯化外消旋实例99的产物制备(固定相：Reflect ICellulose B 5μm 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₄N₅O的质量计算值403.1；m/z实测值404.1[M+H]⁺。

实例102：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体80)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₄N₆O的质量计算值404.1；m/z实测值405.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.55(s,1H),8.47(d,J＝4.75Hz,1H),8.25(d,J＝2.88Hz,1H),7.89-7.76(m,2H),7.33(s,1H),7.01(d,J＝4.75Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),5.14-5.00(m,2H),4.64(dd,J＝12.32,3.69Hz,1H),4.43-4.33(m,1H)。

实例103：6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体81)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅O的质量计算值367.1；m/z实测值368.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.52(d,J＝4.8Hz,1H),7.48–7.31(m,3H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),7.06–6.96(m,2H),5.07(dt,J＝15.4,1.0Hz,1H),4.96(d,J＝15.3Hz,1H),4.81–4.71(m,1H),4.70–4.60(m,1H),4.48–4.34(m,2H),4.18(dd,J＝12.6,11.3Hz,1H)。

实例104：(*S)-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

标题化合物经由SFC纯化外消旋实例103的产物制备(固定相：Reflect ICellulose J 5μm 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅O的质量计算值367.1；m/z实测值368.1[M+H]⁺。

实例105：(*R)-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

标题化合物经由SFC纯化外消旋实例103的产物制备(固定相：Reflect ICellulose J 5μm 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂，流速42mL/min，在220nm监测。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₂N₅O的质量计算值367.1；m/z实测值368.2[M+H]⁺。

实例106：2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪](中间体82)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅O的质量计算值361.13m/z实测值362.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(br s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.12-7.07(m,2H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),4.96(s,2H),4.10(s,2H),1.57-1.51(m,2H),1.12-1.07(m,2H)。

实例107：2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4'H,6'H- 螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪](中间体82)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。LC-MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅O的质量计算值375.15m/z实测值376.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.37(brs,1H),7.31-7.26(m,2H),7.25(s,1H),7.12-7.05(m,2H),6.92(s,1H),4.97(s,2H),4.09(s,2H),2.56(s,3H),1.56-1.51(m,2H),1.11-1.07(m,2H)。

实例108：(*R)-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体83)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法F进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(50mg，粗制)。将此材料进行另外的制备型HPLC方法G：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以产生呈浅黄色固体的标题化合物(27.5mg，25％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₆O的质量计算值376.14m/z实测值377.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.58(br s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.35-7.28(m,1H),6.97(d,J＝4.0Hz,1H),4.99-4.77(m,2H),4.44(br dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),4.26-4.17(m,1H),3.43-3.31(m,1H),1.20-1.07(m,1H),0.78-0.67(m,2H),0.61-0.52(m,1H),0.49-0.38(m,1H)。

实例109：(*S)-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体83)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法F进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(36.9mg，32％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₆O的质量计算值376.14m/z实测值377.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ11.49(br s,1H),8.57(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.34-7.27(m,1H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),4.97-4.79(m,2H),4.43(dd,J＝3.2,12.8Hz,1H),4.21(dd,J＝10.4,12.8Hz,1H),3.42-3.31(m,1H),1.19-1.08(m,1H),0.77-0.66(m,2H),0.62-0.50(m,1H),0.49-0.37(m,1H)。

实例110：(*R)-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体84)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到(63mg，40％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：C₂₁H₁₉FN₆O的质量计算值390.16m/z实测值391.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.18(brs,1H),8.56(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.31(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.95-4.83(m,2H),4.33-4.24(m,1H),3.97-3.88(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.15-1.90(m,6H)。

实例111：(*S)-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体84)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到(63mg，40％)，为白色固体。LC-MS(ESI)：C₂₁H₁₉FN₆O的质量计算值390.16m/z实测值391.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.66(br s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.31(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.95-4.81(m,2H),4.34-4.24(m,1H),3.98-3.87(m,2H),2.69-2.57(m,1H),2.16-1.88(m,6H)。

实例112：(6*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：(6*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪以及(6* S,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用：(外消旋)顺式-3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体87)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将(外消旋)顺式-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪通过SFC方法E纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到(6*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300mg，43％)和(6*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300mg，46％)。

步骤B：(6*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于实例1步骤B的方式制备标题化合物，使用(6*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2m/z实测值364.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.59(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.35-7.27(m,2H),7.13-7.05(m,2H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.99-4.90(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.27-4.18(m,1H),2.07(s,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例113：(6*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(6*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例112，步骤A)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2m/z实测值364.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.60(br s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.14-7.06(m,2H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.99-4.91(m,1H),4.84-4.76(m,1H),4.45-4.36(m,1H),4.28-4.18(m,1H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.27(d,J＝6.3Hz,3H)。

实例114：(6*R,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(外消旋)反式-3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体88)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在90℃下的微波辐照2h代替常规加热。通过SFC方法D纯化得到(6*R,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.48 13.61(br s,1H),8.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.36-7.28(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(d,J＝15.0Hz,1H),4.70(d,J＝15.0Hz,1H),4.13-3.98(m,1H),3.91-3.76(m,1H),1.59(d,J＝6.3Hz,3H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H)。

实例115：(6*S,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例114通过SFC方法D和SFC方法B分离；得到标题化合物。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.15m/z实测值364.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.48(d,J＝4.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.36-7.28(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.96(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(d,J＝15.0Hz,1H),4.71(d,J＝15.0Hz,1H),4.13-3.98(m,1H),3.91-3.77(m,1H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H),1.37(d,J＝6.1Hz,3H)。

实例116：(6*R,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(6*R,7*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体90)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在80℃下的微波辐照1h。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(s,1H),8.44(d,J＝4.63Hz,1H),8.16-8.31(m,1H),7.82-7.90(m,1H),7.71-7.81(m,1H),7.31(s,1H),7.01(d,J＝4.63Hz,1H),4.74-5.04(m,2H),4.38-4.51(m,1H),4.19-4.31(m,1H),1.24-1.44(m,6H)。

实例117：(6*S,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(6*S,7*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体91)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照1h。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(br s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.90-7.82(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.31(s,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),5.05-4.91(m,1H),4.81(d,J＝15.3Hz,1H),4.51-4.38(m,1H),4.32-4.19(m,1H),1.40(d,J＝6.7Hz,3H),1.28(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例118：(6*R,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(外消旋)反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体93)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在80℃下的微波辐照1h代替常规加热。将来自步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(87mg，43％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),8.45(d,J＝4.77Hz,1H),8.25(d,J＝2.76Hz,1H),7.82-7.90(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.30(s,1H),6.96(d,J＝4.77Hz,1H),5.02(d,J＝15.06Hz,1H),4.72(d,J＝15.06Hz,1H),4.04-4.12(m,1H),3.81-3.90(m,1H),1.61(d,J＝6.53Hz,3H),1.37(d,J＝6.27Hz,3H)。

实例119：(6*S,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(外消旋)反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体93)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在80℃下的微波辐照1h代替常规加热。将来自步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(89mg，44％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),8.44(d,J＝4.77Hz,1H),8.25(d,J＝2.76Hz,1H),7.83-7.89(m,1H),7.74-7.81(m,1H),7.30(s,1H),6.96(d,J＝4.77Hz,1H),4.98-5.07(m,1H),4.68-4.76(m,1H),4.03-4.12(m,1H),3.81-3.89(m,1H),1.60(d,J＝6.27Hz,3H),1.37(d,J＝6.27Hz,3H)。

实例120：2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体94)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3，以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1m/z实测值364.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.47(br s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.41-7.35(m,2H),6.96-6.90(m,3H),4.86(s,2H),3.91(s,2H),1.68(s,6H)。

实例121：2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体94)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.2m/z实测值378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.58(br s,1H),7.42-7.35(m,3H),6.96-6.89(m,2H),6.80(s,1H),4.86(s,2H),3.91(s,2H),2.75(s,3H),1.68(s,6H)。

实例122：2-(5-氟-2-吡啶基)-7,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4, 6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体95)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.25(d,J＝2.9Hz,1H),7.87-7.73(m,2H),7.31(s,1H),6.97(d,J＝4.9Hz,1H),4.87(s,2H),3.94(s,2H),1.57(s,6H)。

实例123：2-(5-氟-2-吡啶基)-7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7,7-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体95)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在90℃下的微波辐照1h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.29(s,1H),8.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.87-7.71(m,2H),7.15(s,1H),6.88(s,1H),4.88(s,2H),3.93(s,2H),2.55(s,3H),1.56(s,6H)。

实例124：6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6,6-二甲基-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体96)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₆N₆O_S的质量计算值352.1；m/z实测值353.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),8.90(d,J＝2.00Hz,1H),8.46(d,J＝4.75Hz,1H),7.81(d,J＝2.00Hz,1H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝4.75Hz,1H),4.87(s,2H),4.10(s,2H),1.38(s,6H)。

实例125：6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(噻唑-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6,6-二甲基-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体96)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₈N₆OS的质量计算值366.1；m/z实测值367.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.07(s,1H),4.97(s,2H),4.16(s,2H),2.69(s,3H),1.48(s,6H)。

实例126：6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体97)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₆N₆O₂的质量计算值336.1；m/z实测值337.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.27(s,1H),7.59(s,1H),7.18-7.15(m,2H),4.86(s,2H),4.12(s,2H),1.37(s,6H)。

实例127：6,6-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6,6-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体98)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₉N₇O的质量计算值349.2；m/z实测值350.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.47(s,1H),8.43(s,1H),7.52-7.30(m,2H),7.27-6.97(m,2H),4.81(s,2H),4.03(s,2H),3.60(s,3H),1.42-1.28(m,6H)。

实例128：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用吡啶-4-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₇FN₄O的质量计算值324.1；m/z实测值325.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.49-8.42(m,3H),7.85-7.74(m,2H),7.21-7.17(m,2H),4.93(s,2H),4.07(s,2H),1.36(s,6H)。

实例129：3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用2-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(中间体28)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇F₃N₄O的质量计算值374.1；m/z实测值375.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.57(d,J＝5.13Hz,1H),8.40(d,J＝2.88Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.48(s,1H),7.40(dt,J＝5.03,0.73Hz,1H),6.78(t,J＝56.40Hz,1H),4.96(s,2H),4.08(s,2H),1.36(s,6H)。

实例130：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢- 4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₉FN₄O₂的质量计算值354.1；m/z实测值355.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.34(dt,J＝2.9,0.7Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝4.8Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.17(dd,J＝4.8,0.5Hz,1H),4.75(s,2H),4.07(s,2H),3.60(s,3H),1.35(s,6H)。

实例131：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺。

以类似于实例135的方式制备标题化合物，不同之处在于使用丙酸代替2,2-二氟环丙烷甲酸。MS(ESI)：C₂₁H₂₂FN₅O₂的质量计算值395.2；m/z实测值396.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),8.18(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.96(t,J＝1.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.71–7.60(m,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.10(s,2H),2.45(q,J＝7.6Hz,2H),1.45(s,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例132：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)异丁酰胺。

以类似于实例135的方式制备标题化合物，不同之处在于使用异丁酸代替2,2-二氟环丙烷甲酸。MS(ESI)：C₂₂H₂₄FN₅O₂的质量计算值409.2；m/z实测值410.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),7.97(t,J＝1.1Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.71–7.62(m,1H),6.87(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),5.03(s,2H),4.11(s,2H),2.71(hept,J＝6.9Hz,1H),1.46(s,6H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)。

实例133：3,3,3-三氟-N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺。

以类似于实例135的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3,3,3-三氟丙酸代替2,2-二氟环丙烷甲酸。MS(ESI)：C₂₁H₁₉F₄N₅O₂的质量计算值449.1；m/z实测值450.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝2.9Hz,1H),8.24(dd,J＝5.9,0.7Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.79–7.69(m,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.19(dd,J＝5.9,1.7Hz,1H),5.06(s,2H),4.13(s,2H),3.53(q,J＝10.4Hz,2H),1.46(s,6H)。

实例134：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。

以类似于实例135的方式制备标题化合物，不同之处在于使用环丙烷甲酸代替2,2-二氟环丙烷甲酸。MS(ESI)：C₂₂H₂₂FN₅O₂的质量计算值407.2；m/z实测值408.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.73(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.71–7.58(m,1H),6.86(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),5.51(s,1H),5.01(s,2H),4.10(s,2H),1.88(tt,J＝7.8,4.7Hz,1H),1.45(s,6H),1.06–0.79(m,4H)。

实例135：2,2-二氟-N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺。

向4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-胺(中间体104，29mg，0.086mmol)和2,2-二氟环丙烷甲酸(15.6mg，0.128mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入胡宁氏(Hunig’s)碱(58.9μL，0.34mmol)和HATU(40.6mg，0.11mmol)，并且将所得的混合物在室温下搅拌18小时。向其中加入另外2,2-二氟环丙烷甲酸(15.6mg，0.128mmol)，并且将所得混合物在50℃下搅拌18h。将反应混合物通过反相HPLC方法H纯化；以获得8.1mg(21％)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₃N₅O₂的质量计算值443.2；m/z实测值444.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.45–8.38(m,1H),8.22(dd,J＝6.0,0.6Hz,1H),7.97–7.84(m,1H),7.78–7.64(m,1H),7.54(dd,J＝1.8,0.6Hz,1H),7.24(dd,J＝6.1,1.7Hz,1H),5.07(s,2H),4.13(s,2H),2.95–2.73(m,1H),2.29–2.10(m,1H),2.10–1.87(m,1H),1.46(s,6H)。

实例136：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺。

以类似于实例135的方式制备标题化合物，不同之处在于使用苯甲酸代替2,2-二氟环丙烷甲酸。MS(ESI)：C₂₅H₂₂FN₅O₂的质量计算值443.2；m/z实测值444.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(d,J＝5.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.78(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.74–7.58(m,2H),7.60–7.50(m,2H),6.96(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),5.08(s,2H),4.12(s,2H),1.47(s,6H)。

实例137：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(中间体29)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₄OS的质量计算值380.1；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.81(s,1H),8.30(d,J＝5.6Hz,1H),8.00(s,2H),7.70(dd,J＝14.2,5.6Hz,2H),7.63(t,J＝8.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.16(s,2H),1.45(s,6H)。

实例138：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例157步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用7-溴-2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体20)代替1-苄基-4-溴-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体25)以及在120℃下的微波辐照2h代替常规加热。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(s,1H),8.37(d,J＝4.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.80-7.69(m,2H),6.98(d,J＝4.5Hz,1H),4.89(s,2H),4.11(s,5H),1.36(s,6H)。

实例139：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。以类似于实例157步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体19)代替1-苄基-4-溴-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体25)以及用

A Pd G3代替

A-Pd-G₂。MS(ESI)：C₂₅H₃₁FN₆O₂Si的质量计算值494.2m/z实测值495.3[M+H]⁺。

步骤B：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(80.0mg，0.162mmol)、TFA(1mL)和二氯甲烷(1mL)加入到50mL圆底中。将所得混合物在室温搅拌12小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将残余物用在MeOH(5mL)中2M的NH₃处理并且将生成物混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC方法F纯化：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(15.5mg，26％)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.61(br s,1H),8.61(d,J＝4.5Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(d,J＝2.9Hz,1H),7.66(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.13(d,J＝4.5Hz,1H),4.85(s,2H),4.10(s,2H),1.46(s,6H)。

实例140：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)以及1-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.2[M+H]⁺。

实例141：3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₂₁FN₆O的质量计算值392.2；m/z实测值393.2[M+H]⁺。

实例142：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₁D₆FN₆O的质量计算值370.2；m/z实测值371.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.51(br s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.12(s,2H)。

实例143：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7,7-d₂。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7,7-d2(中间体144)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在100℃下的微波辐照1h代替常规加热。MS(ESI)：C₁₉H₁₅D₂FN₆O的质量计算值366.2；m/z实测值367.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.51(br s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.91-7.84(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝4.6Hz,1H),4.87(s,2H),1.37(s,6H)。

实例144：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体99)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2；m/z实测值364.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.60(br s,1H),8.49(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.25(m,3H),7.16-6.98(m,3H),4.86(s,2H),4.09(s,2H),1.37(s,6H)。

实例145：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体99)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.2；m/z实测值378.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.40(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.26(s,1H),7.18-7.11(m,2H),7.08(s,1H),4.93(s,2H),4.15(s,2H),2.64(s,3H),1.44(s,6H)。

实例146：2-(5-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体100)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇ClN₆O的质量计算值380.1；m/z实测值381.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(s,1H),8.46(d,J＝4.6Hz,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),8.10-7.91(m,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(s,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.13(s,2H),1.38(s,6H)。

实例147：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2；m/z实测值364.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ11.54(brs,1H),8.27(d,J＝2.75Hz,1H),8.15(d,J＝4.88Hz,1H),7.75-7.65(m,2H),7.30-7.26(m,1H),6.93(d,J＝4.88Hz,1H),5.77(dd,J＝3.38,1.88Hz,1H),4.76(s,2H),4.11(s,2H),1.37(s,6H)。

实例148：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。

步骤A.4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。将4-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(中间体137，350mg，0.892mmol)、6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17，303mg，1.78mmol)和二苯醚(4mL)加入到8mL圆底烧瓶中。将混合物在200℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物通过FCC直接纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以提供呈黄色油状物的标题化合物(350mg，72％)。LC-MS(ESI)：C₂₇H₃₁FN₆O₂Si的质量计算值518.23m/z实测值519.1[M+H]⁺。

步骤B.4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈。将4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(200mg，0.386mmol)、TFA(2mL)和二氯甲烷(6mL)加入到50mL圆底中。将生成物混合物在室温下搅拌12小时。将生成物混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC方法G纯化：以提供纯的产物。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(28.1mg，19％)。LC-MS(ESI)：C₂₁H₁₇FN₆O的质量计算值388.14m/z实测值389.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.76(br s,1H),8.39-8.24(m,2H),8.14-8.04(m,1H),7.98-7.87(m,1H),7.75-7.65(m,1H),7.11(d,J＝4.6Hz,1H),4.81-4.68(m,1H),4.65-4.52(m,1H),4.20-4.03(m,2H),1.44-1.33(m,6H)。

实例149：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-4, 7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：7-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。将7-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(200mg，1.02mmol)、2-乙炔基-5-氟吡啶(185mg，1.53mmol)、CuI(80mg，0.42mmol)、Et₃N(4mL)、和DMF(4mL)加入到40mL密封管中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，然后用PdCl₂(Cy*Phine)₂(260mg，0.203mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在130℃加热12小时。将反应混合物逐渐冷却至室温，用水(20mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL x3)萃取，将合并的有机萃取物用盐水(30mL x2)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:3)以提供标题化合物(100mg，37％)，为棕色固体。

步骤B：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将7-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(100mg，0.422mmol)、6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17，86mg，0.505mmol)和甲苯(1.5mL)加入到10mL压力小瓶中。将所得混合物在150℃经由微波辐射加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温。将生成物混合物在减压下浓缩至干，以提供标题化合物，将其通过制备型HPLC方法F纯化：以提供纯的产物。(20.5mg，13％)，为黄色固体。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.15m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.76(br s,1H),8.49(d,J＝4.5Hz,1H),8.32(d,J＝2.8Hz,1H),7.36-7.28(m,2H),7.25-7.19(m,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),6.79-6.68(m,1H),4.80(s,2H),4.07(s,2H),1.43(s,6H)。

实例150：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.49(s,1H),8.45(d,J＝4.75Hz,1H),8.22(d,J＝3.00Hz,1H),7.87(dd,J＝8.76,4.13Hz,1H),7.76(td,J＝8.76,3.00Hz,1H),7.28(s,1H),7.09(d,J＝4.75Hz,1H),4.86(s,2H),4.13(s,2H),1.38(s,6H)。

实例151：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4-d₂。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4-d₂(中间体103)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在步骤B中HCl/二噁烷代替TFA/DCM。MS(ESI)：C₁₉H₁₅D₂FN₆O的质量计算值366.16m/z实测值367.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.51(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),4.12(s,2H),1.38(s,6H)。

实例152：3-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将NBS(16mg，0.091mmol)加入到由2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例150，30mg，0.082mmol)和二氯甲烷(5mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO₃(20mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL x2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝3:1至0:1)以提供呈浅黄色油状物的标题化合物(35mg，96％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.34(br s,1H),8.68-8.53(m,1H),8.13(br d,J＝2.8Hz,1H),7.59(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.11-7.06(m,1H),4.77-4.67(m,2H),2.78(s,2H),1.45(br s,6H)。

实例153：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

在0℃下，向2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例150，2.0g，5.49mmol)在DMF(16mL)中的溶液中加入NaH(439.2mg，10.98mmol)，并且将混合物再搅拌30min。在0℃下加入CH₃I(1.25g，8.80mmol)在DMF(6mL)中的溶液。将反应用H₂O(50mL)淬灭，并且然后用乙酸乙酯(100mL)萃取并且将有机相蒸发。将残余物在EtOH中浆化以提供标题化合物(1.0g，2.64mmol，48％)。将母液保留用于进一步纯化。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.52(d,J＝4.7Hz,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.31–7.22(m,1H),6.95(d,J＝4.7Hz,1H),4.84(s,2H),4.13(s,3H),4.12(s,2H),1.43(s,6H)。

实例154：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.79(s,1H),8.30(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.32-7.26(m,1H),6.90(s,1H),4.88(s,2H),4.13(s,2H),2.74(s,3H),1.45(s,6H)。

实例155：3-(6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6- 二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.3-(1-苄基-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。向Cs₂CO₃(41mg，0.13mmol)在H₂O(0.13mL)的溶液中加入

A Pd G3(5mg，0.0063mmol)、2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105，79mg，0.2mmol)、1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体132，41mg，0.13mmol)、和2-甲基-2-丁醇(1mL)。将反应小瓶加盖并且在真空下脱气，然后用N₂回填。将混合物加热至75℃持续16h。将反应混合物冷却、用H₂O(1mL)稀释、并用EtOAc(3x2mL)萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤。通过色谱法纯化(硅胶，0％-100％EtOAc/己烷)以得到7mg(11％)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₉H₂₇FN₆O的质量计算值494.2；m/z实测值495.3[M+H]⁺。

步骤B.3-(6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将3-(1-苄基-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(17mg，0.035mmol)在纯H₂SO₄(0.093mL，1.7mmol)中的溶液加热至70℃持续4h。将反应混合物冷却，然后用水性NaOH淬灭并且用4:1CH₂Cl₂:IPA萃取。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并过滤。通过色谱法纯化(硅胶，1％氨饱和甲醇/9％甲醇/CH₂Cl₂)提供6mg(45％)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₂H₂₁FN₆O的质量计算值404.2；m/z实测值405.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.20(s,1H),8.24(d,J＝2.88Hz,1H),7.84(dd,J＝8.82,4.57Hz,1H),7.76(td,J＝8.72,2.94Hz,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),4.89(s,2H),4.12(s,2H),2.28-2.17(m,1H),1.38(s,6H),1.06-0.98(m,4H)。

实例156：3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6, 6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

类似于实例155步骤A-B制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替1-苄基-4-溴-6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体132)以及用1-苄基-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体24)代替2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105)。LC-MS(ESI)：C₂₁H₂₁FN₆O的质量计算值392.18m/z实测值393.1[M+H]⁺。H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.92(s,1H),8.14(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.69(m,1H),6.90(s,1H),4.85(d,J＝15.9Hz,1H),4.49(d,J＝15.9Hz,1H),4.12(s,2H),2.55(s,3H),1.78(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H)。

实例157：3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)- 6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：3-(1-苄基-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将1-苄基-4-溴-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体25，100mg，0.312mmol)、3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101，102mg，0.313mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基l-2,2'-二(1,3,2-二噁环戊硼烷)(119mg，0.469mmol)、Cs₂CO₃(305mg，0.936mmol)、和1,4-二噁烷:H₂O(10:1，3mL)加入到8mL密封管中。将混合物用N₂喷射5分钟，然后用

A-Pd-G₂(21mg，0.031mmol)处理。将所得混合物在90℃搅拌16小时。将混合物与另外的批次合并并且通过

垫过滤并且将垫用乙酸乙酯(5mL x2)洗涤。将滤液倾倒入H₂O(10mL)中并且将生成物混合物用乙酸乙酯(5mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以提供纯的化合物(123mg)，为棕色油状物和粗化合物，将其通过制备型HPLC方法G进一步纯化：以提供纯的产物(6mg)，为棕色油状物。LCMS(ESI)：C₂₇H₂₄F₂N₆O的质量计算值486.52m/z实测值487.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.19(d,J＝2.9Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.54(s,1H),7.35-7.17(m,5H),5.68-5.53(m,2H),4.81-4.64(m,2H),4.21-4.08(m,2H),2.57(d,J＝3.5Hz,3H),1.37(br.d,J＝11.9Hz,6H)

步骤B：3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6, 6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将由3-(1-苄基-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(109mg，0.224mmol)和H₂SO₄:H₂O(1:1)(2mL)组成的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物与另外批次合并，并在减压下浓缩至干。将残余物用饱和NaHCO₃碱化至pH＝7至8。将混合物倾倒入水(10mL)中并用二氯甲烷(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC方法G纯化：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(5mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(16.5mg)。LCMS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆O的质量计算值396.2m/z实测值397.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.54(br s,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.63(dd,J＝4.2,8.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.36-7.30(m,1H),5.01-4.82(m,1H),4.75-4.54(m,1H),4.14(s,2H),2.69(d,J＝3.4Hz,3H),1.49-1.44(m,6H)。

实例158：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

标题化合物由进一步纯化从2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例153)分离而保留的母液获得。将滤液蒸发并且通过制备型HPLC纯化而纯化以提供标题化合物(110mg，5.3％)MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.67(d,J＝4.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.9Hz,1H),7.37–7.27(m,2H),7.21(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),6.89(d,J＝4.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.11(s,2H),4.09(s,3H),1.43(s,6H)。

实例159：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶- 7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体17，31mg，0.18mmol)和7-((5-氟吡啶-2-基)乙炔基)-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体136，64mg，0.25mmol)在二甲苯(0.2mL)中的溶液加热至150℃持续16h。将反应混合物冷却至室温，然后冷凝。通过RP HPLC方法H纯化：提供11mg(16％)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(d,J＝4.38Hz,1H),8.24(s,1H),7.96-8.03(m,2H),7.72(td,J＝8.82,3.00Hz,1H),7.23(d,J＝4.38Hz,1H),4.83(d,J＝15.88Hz,1H),4.62(d,J＝15.88Hz,1H),4.15(s,2H),3.51(s,3H),1.39(s,3H),1.33(s,3H)。

实例160：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将3-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例152，35mg，0.079mmol)，2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三甲氧基环硼氧烷(0.316mL，0.158mmol，在THF中0.5M)和K₂CO₃(32.7mg，0.237mmol)溶解在1,4-二噁烷(2mL)和H₂O(0.2mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，然后用Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(6mg，0.008mmol)处理。将混合物用N₂再喷射5分钟并在120℃下加热12小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：二氯甲烷:甲醇＝1:0至10:1)以提供仍然不纯的产物(30mg，粗制)。将色谱后产物通过制备型HPLC方法G进一步纯化的：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(12.5mg，42％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.98(br s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.42(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.22(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.83-4.56(m,2H),4.14(s,2H),2.06(s,3H),1.45(s,3H),1.42(s,3H)。

实例161：2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体106)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₂₀N₆O₂的质量计算值376.16m/z实测值377.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.36(s,1H),7.14(d,J＝4.9Hz,1H),6.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.83(s,2H),4.12(s,2H),2.66(s,3H),1.37(s,5H),1.40-1.35(m,1H)。

实例162：2-(3-氯吡啶-4-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(3-氯吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体107)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇ClN₆O的质量计算值380.8；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.61(br s,1H),8.54-8.46(m,3H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝5.0Hz,1H),6.83(d,J＝4.8Hz,1H),4.95(s,2H),4.16(s,2H),1.50(s,6H)。

实例163：2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体108)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及哟昂(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉ClN₆O的质量计算值394.14m/z实测值395.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.80(s,1H),8.68-8.56(m,1H),7.65-7.43(m,2H),7.25-7.19(m,1H),7.09-7.01(m,1H),4.98-4.86(m,2H),4.24-4.13(m,2H),2.44-2.33(m,3H),1.66(s,6H)。

实例164：2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中用3-溴-2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体109)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.94(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.24-7.11(m,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.89(s,2H),4.14(s,2H),2.33(d,J＝2.9Hz,3H),1.45(s,6H)。

实例165：2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体110)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)硼酸(中间体22)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₆O的质量计算值382.4；m/z实测值383.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.68(br s,1H),8.52(s,2H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.01(d,J＝4.6Hz,1H),4.98(s,2H),4.19(s,2H),1.39(s,6H)。

实例166：2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体111)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₆O的质量计算值382.1；m/z实测值383.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.56(s,1H),8.44(d,J＝4.63Hz,1H),8.41(d,J＝2.38Hz,1H),7.97-7.91(m,1H),7.26(d,J＝1.25Hz,1H),7.03(d,J＝4.75Hz,1H),4.96(s,2H),4.15(s,2H),1.39(s,6H)。

实例167：2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体111)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆O的质量计算值396.4；m/z实测值397.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.28(s,1H),7.01(s,1H),5.05(s,2H),4.20(s,2H),2.67(s,3H),1.50(s,6H)。

实例168：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用2-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,5-萘啶(中间体30)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₂H₂₀FN₅O₂的质量计算值405.2；m/z实测值406.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.66(d,J＝4.6Hz,1H),8.20(d,J＝9.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.9Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.59–7.43(m,2H),7.14(d,J＝9.1Hz,1H),4.88(s,2H),4.14(s,2H),3.67(s,3H),1.45(s,6H)。

实例169：(*R)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体112)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过制备型HPLC方法F纯化：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到标题化合物。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,J＝4.6Hz,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.26(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),4.91-4.79(m,2H),4.15-4.08(m,2H),1.81-1.56(m,2H),1.31(s,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例170：(*S)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体112)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过制备型HPLC方法F纯化：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到标题化合物。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.25(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),4.91-4.79(m,2H),4.13-4.08(m,2H),1.81-1.60(m,2H),1.31(s,3H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例171：(*S)-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体113)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在95℃下的微波辐照1小时代替常规加热。将步骤B的产物通过SFC方法D纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(118.4mg，39％)。LC-MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.17m/z实测值378.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.14-7.02(m,3H),4.97-4.85(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.21(q,J＝6.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。

实例172：(*R)-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处是3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。(中间体113)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及还有在95℃下的微波辐照1小时代替常规加热。将步骤B的产物通过SFC方法D纯化。收集纯的级分并且在减压下去除挥发物以提供呈白色固体的标题化合物(120.4mg，40％)。LC-MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.17m/z实测值378.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(br s,1H),8.48(d,J＝4.8Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.14-7.02(m,3H),4.97-4.85(m,1H),4.81-4.69(m,1H),4.21(q,J＝6.6Hz,1H),1.50(d,J＝6.6Hz,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。

实例173：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体114)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法C进一步纯化；以提供纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到标题化合物。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.92-7.82(m,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.99-4.86(m,1H),4.83-4.69(m,1H),4.24(q,J＝6.6Hz,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H),1.35(s,3H),1.29(s,3H)。

实例174：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体114)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将外消旋产物通过SFC方法C进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(146mg，40％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.50(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.92-7.83(m,1H),7.76(d,J＝1.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.08(d,J＝4.6Hz,1H),4.96-4.87(m,1H),4.84-4.74(m,1H),4.24(q,J＝6.5Hz,1H),1.51(d,J＝6.7Hz,3H),1.36(s,3H),1.30(s,3H)。

实例175：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并 [5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-甲基吡啶酰胺。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体115)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用N-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₄N₅O₂的质量计算值435.1；m/z实测值436.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.73(q,J＝4.8Hz,1H),8.54(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.41(d,J＝3.0Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.82(td,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.77(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),7.44(dd,J＝5.0,1.8Hz,1H),5.23–5.05(m,2H),4.49(s,2H),2.80(d,J＝4.9Hz,3H),1.59(s,3H)。

实例176：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体115)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₄N₆O的质量计算值418.1；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),8.47(d,J＝4.7Hz,1H),8.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.79(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.30(d,J＝1.4Hz,1H),7.09(d,J＝4.7Hz,1H),5.15–4.99(m,2H),4.53(s,2H),1.60(s,3H)。

实例177：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体115)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法I进一步纯化。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₄N₆O的质量计算值418.1；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.54(s,1H),8.47(d,J＝4.7Hz,1H),8.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.88(m,1H),7.79(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.30(s,1H),7.09(d,J＝4.7Hz,1H),5.18–4.91(m,2H),4.53(s,2H),1.60(s,3H)。

实例178：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体115)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法I进一步纯化。收集纯的级分并且在减压下去除溶剂以提供标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₄N₆O的质量计算值418.1；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.53(s,1H),8.46(dd,J＝4.7,0.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.78(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.08(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),5.20–4.91(m,2H),4.53(s,2H),1.60(s,3H)。

实例179：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体115)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₄N₆O的质量计算值432.1；m/z实测值433.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.29(s,1H),8.25(d,J＝2.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.78(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.16–4.96(m,2H),4.52(s,2H),2.58(s,3H),1.60(s,3H)。

实例180：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体115)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₄N₆O的质量计算值432.1；m/z实测值433.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.29(s,1H),8.25(d,J＝2.9Hz,1H),7.88–7.83(m,1H),7.78(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.16–5.00(m,2H),4.55–4.48(m,2H),2.58(s,3H),1.60(s,3H)。

实例181：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪-4-酮。

以类似于实例73步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(中间体116)代替3-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体67)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂FN₅O₂的质量计算值349.1；m/z实测值350.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.66(s,1H),8.52(m,1H),7.71(s,1H),7.33-7.23(m,2H),7.17-7.09(m,3H),4.88(m,2H),4.67(m,2H)。

实例182：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮。

以类似于实例73步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮(中间体117)代替3-溴-2-(4-氯-3-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体67)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)。MS(ESI)：C₁₇H₁₁FN₆O₂的质量计算值350.3；m/z实测值351.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(m,1H),8.26(m,1H),7.87-7.74(m,2H),7.67(s,1H),7.13(m,1H),4.90(m,2H),4.76-4.65(m,2H)。

实例183：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3- 基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₆FN₅O₂的质量计算值353.1；m/z实测值354.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.42-8.41(m,1H),8.08(dd,J＝5.4,0.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.70–7.64(m,2H),7.02(dd,J＝5.4,1.6Hz,1H),4.51–4.46(m,2H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),2.43–2.33(m,2H),2.10(s,3H)。

实例184：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并 [5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体118)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₄FN₅O的质量计算值335.1；m/z实测值336.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.48–7.27(m,2H),7.15–6.96(m,3H),4.59–4.44(m,2H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.38(s,1H),2.44(qd,J＝6.1,4.4Hz,2H)。

实例185：2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢- 5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体118)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.39(s,1H),7.38–7.30(m,2H),7.08–6.95(m,2H),6.89(s,1H),4.50–4.39(m,2H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),2.52(s,3H),2.38(qd,J＝6.1,4.2Hz,2H)。

实例186：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H- 吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₆O的质量计算值336.3；m/z实测值337.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.36(d,J＝4.9Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.62(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.02(d,J＝4.9Hz,1H),4.52–4.47(m,2H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),2.42(dt,J＝11.4,6.0Hz,2H)。

实例187：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.4；m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.28-8.27(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.61(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.36(s,1H),6.94(s,1H),4.50–4.45(m,2H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),2.56(s,3H),2.45–2.38(m,2H)。

实例188：2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢- 5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体120)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₂N₆O的质量计算值354.1；m/z实测值355.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.46(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(d,J＝4.8Hz,1H),8.05–7.92(m,1H),7.54(s,1H),6.75(d,J＝4.8Hz,1H),4.54–4.46(m,2H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),2.39–2.31(m,2H)。

实例189：2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体120)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在步骤B中HCl/二噁烷代替TFA/DCM。MS(ESI)：C₁₈H₁₄F₂N₆O的质量计算值368.1；m/z实测值369.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.23(s,1H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.95(ddd,J＝9.9,8.9,2.4Hz,1H),7.32(s,1H),6.70(s,1H),4.52–4.44(m,2H),4.27(t,J＝6.1Hz,2H),2.45(s,3H),2.37–2.29(m,2H)。

实例190：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用2-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,5-萘啶(中间体30)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅O₂的质量计算值377.1；m/z实测值378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.13(d,J＝9.1Hz,1H),8.09–7.97(m,1H),7.66(d,J＝4.6Hz,1H),7.64–7.52(m,1H),7.54–7.39(m,1H),7.04(d,J＝9.1Hz,1H),4.49–4.39(m,2H),4.33(t,J＝6.2Hz,2H),3.46(s,3H),2.52–2.30(m,2H)。

实例191：(R/S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7- 二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体121)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.54(s,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.68(s,1H),7.43–7.33(m,2H),7.04–6.88(m,3H),4.46–4.32(m,2H),4.00(dd,J＝11.0,9.4Hz,1H),3.88(dd,J＝12.4,9.0Hz,1H),2.71–2.56(m,1H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例192：(R/S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体121)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.39(s,1H),7.65–7.17(m,4H),7.10–6.83(m,2H),4.42(s,2H),3.95(dd,J＝49.7,13.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.74(s,1H),1.25(s,3H)。

实例193：(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

标题化合物在手性分离(R/S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(实例192)后获得。纯化经由SFC(固定相：Chiralpak AD，5μm 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂)以2mL/min流速持续12min并且在220nm下监测进行。第二峰，在7.10min下洗脱。对映体纯度98.8％。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.24(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.16–7.04(m,2H),6.81(s,1H),4.45–4.38(m,1H),4.31(dd,J＝12.0,5.4Hz,1H),4.07(t,J＝10.0Hz,1H),3.85(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),3.36–3.27(m,4H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H)。

实例194：(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

标题化合物在手性分离(R/S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(实例192)后获得。纯化经由SFC(固定相：Chiralpak AD，5μm 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂)以2mL/min流速持续12min并且在220nm下监测进行。第一峰，在5.29min下洗脱。对映体纯度98.7％。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.24(s,1H),7.36–7.30(m,3H),7.15–7.07(m,2H),6.81(s,1H),4.44–4.38(m,1H),4.34–4.28(m,1H),4.06(dd,J＝10.7,9.3Hz,1H),3.85(dd,J＝12.1,8.8Hz,1H),3.35–3.26(m,4H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例195：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢- 5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体122)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(中间体29)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₄OS的质量计算值366.1；m/z实测值367.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.54(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.85(d,J＝5.6Hz,1H),7.69(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.56(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.45(d,J＝5.6Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),4.47–4.33(m,2H),4.07(dd,J＝11.0,9.1Hz,1H),3.92(dd,J＝12.3,8.8Hz,1H),2.71–2.50(m,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例196：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-甲烷(1/1)(中间体122)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.4；m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.40(d,J＝4.9Hz,1H),8.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.76–7.71(m,1H),7.66(td,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),4.54-4.49(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.15(dd,J＝10.8,9.3Hz,1H),3.96(dd,J＝12.2,8.9Hz,1H),2.74–2.60(m,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。

实例197：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-甲烷(1/1)(中间体122)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.4；m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.34–8.31(m,1H),7.74–7.62(m,2H),7.40(s,1H),6.98(s,1H),4.53-4.49(m,1H),4.46-4.40(m,1H),4.17-4.12(m,1H),3.98-3.92(m,1H),2.71–2.62(m,1H),2.60(s,3H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例198：(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A：(外消旋)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体123)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。

步骤B：(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6, 7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。(外消旋)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪通过SFC方法D进一步纯化。收集纯的级分，并且在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(62.1mg，31％)。LC-MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.13m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.29(br s,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.56-4.49(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.34-4.26(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.28-2.19(m,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例199：(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

标题化合物从实例198的SFC纯化分离(27.5mg，13％)，为白色固体，LC-MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.13m/z实测值351.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.37(brs,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.47(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),4.56-4.48(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.34-4.26(m,1H),2.37-2.29(m,1H),2.28-2.19(m,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例200：(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A：(外消旋)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体123)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。

步骤B：(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将(外消旋)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪通过SFC方法C进一步纯化。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(54.0mg，42％)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.15m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ11.27(br s,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.94(s,1H),4.55-4.48(m,1H),4.43-4.37(m,1H),4.33-4.26(m,1H),2.65(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.27-2.18(m,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例201：(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体123)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法C进一步纯化。收集纯的级分并且在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(50.9mg，39％)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.15m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.39(br s,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),6.94(s,1H),4.56-4.48(m,1H),4.44-4.37(m,1H),4.34-4.26(m,1H),2.65(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.27-2.16(m,1H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例202：(5*S,7*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体124)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化，以得到纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)和CH₃CN(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到标题化合物(25.5mg，26％)。LCMS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.03(br s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(dd,J＝4.0,8.4Hz,1H),7.34(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.52-4.37(m,2H),2.36(dd,J＝5.4,12.4Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.75(d,J＝6.4Hz,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例203：(5*R,7*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

A Pd G3。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化，以得到纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)和CH₃CN(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(33.8mg，34％)。LCMS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.14m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ11.22(br s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.33(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.56-4.38(m,2H),2.36(br dd,J＝5.4,12.4Hz,1H),2.06-1.91(m,1H),1.75(br d,J＝6.4Hz,3H),1.52(br d,J＝6.4Hz,3H)。

实例204：(5*R,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体125)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法C进一步纯化；以提供纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)和CH₃CN(20mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(26.2mg，35％)。LCMS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.38m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.32(br s,1H),8.56-8.31(m,2H),7.62(s,1H),7.51(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.34(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.71-4.58(m,2H),2.38-2.26(m,1H),2.07(br d,J＝14.4Hz,1H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.0Hz,3H)。

实例205：(5*S,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体125)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法C进一步纯化；以提供纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)和CH₃CN(20mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(26.6mg，35％)。LCMS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.38m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.17(br s,1H),8.57-8.31(m,2H),7.62(s,1H),7.51(br dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.37-7.30(m,1H),7.03(br d,J＝5.2Hz,1H),4.63(br d,J＝4.4Hz,2H),2.39-2.26(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.72(br d,J＝6.8Hz,3H),1.53(br d,J＝6.0Hz,3H)。

实例206：(5*S,7*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体124)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法H进一步纯化；以提供纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)和CH₃CN(20mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(62.7mg，36％)。LCMS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.81(br s,1H),8.39(d,J＝3.2Hz,1H),7.54-7.51(m,1H),7.50(s,1H),7.35-7.31(m,1H),6.93(s,1H),4.45-4.40(m,2H),2.63(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.06-1.92(m,1H),1.75(d,J＝6.4Hz,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例207：(5*R,7*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体124)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法H进一步纯化；以提供纯的产物。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)和CH₃CN(20mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到白色固体(72mg，粗制)，将其然后进行制备型HPLC方法I：以提供纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(55.6mg，34％)。LCMS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.50(s,1H),7.35-7.33(m,1H),6.93(s,1H),4.50-4.40(m,2H),2.64(s,3H),2.36-2.33(m,1H),2.04-1.91(m,1H),1.75(br d,J＝6.4Hz,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例208：(5*R,7*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体125)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。将产物悬浮在中水(10mL)/CH₃CN(10mL)，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(32.8mg，24％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ11.15(br s,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.33(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),4.70-4.57(m,2H),2.65(s,3H),2.36-2.26(m,1H),2.07(td,J＝2.8,14.4Hz,1H),1.72(d,J＝6.8Hz,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例209：(5*S,7*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用反式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体125)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将步骤B的产物通过SFC方法D进一步纯化。将产物悬浮在中水(10mL)/CH₃CN(10mL)，将混合物使用干冰/乙醇冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(33.3mg，25％)。LC-MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.16m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ11.50(br s,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.32(dt,J＝3.2,8.4Hz,1H),6.94(s,1H),4.69-4.56(m,2H),2.65(s,3H),2.36-2.25(m,1H),2.09-2.01(m,1H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H),1.52(d,J＝6.4Hz,3H)。

实例210：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[5,7-二氢吡唑并 [5,1-b][1,3]噁嗪-6,3'-氧杂环丁烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[氧杂环丁烷-3,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体126)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅O₂的质量计算值377.1；m/z实测值378.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ11.91(s,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,1H),7.62(s,1H),7.43–7.34(m,2H),7.02–6.90(m,3H),4.74(d,J＝6.9Hz,2H),4.69(d,J＝6.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.53(s,2H)。

实例211：2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H- 螺[氧杂环丁烷-3,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[氧杂环丁烷-3,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体126)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅O₂的质量计算值391.1；m/z实测值392.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ11.99(s,1H),7.48(s,1H),7.41–7.36(m,2H),6.99–6.93(m,2H),6.89(s,1H),4.73(d,J＝6.8Hz,2H),4.69(d,J＝6.8Hz,2H),4.59(s,2H),4.52(s,2H),2.68(s,3H)。

实例212：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体127)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.4；m/z实测值364.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ13.49(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.38–7.30(m,2H),7.17–7.08(m,2H),6.89(d,J＝4.8Hz,1H),4.11(s,2H),3.99(s,2H),1.14(s,6H)。

实例213：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体127)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.4；m/z实测值378.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,Benzene-d₆)δ8.18(s,1H),7.77–7.70(m,2H),7.06(s,1H),6.88–6.81(m,2H),3.53(s,2H),3.18(s,2H),2.62(s,3H),0.57(s,6H)。

实例214：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7- 二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶(中间体29)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₄OS的质量计算值380.1；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD)δ8.77(d,J＝6.1Hz,1H),8.45(d,J＝5.7Hz,1H),8.13(s,1H),8.00(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),7.77(d,J＝6.1Hz,1H),7.74–7.59(m,2H),4.20(s,2H),4.10(s,2H),1.26(s,6H)。

实例215：N-(4-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(中间体129)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₄O₂的质量计算值366.4；m/z实测值367.0[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,CD₃OD)δ8.10(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.08(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.13–7.06(m,2H),6.87(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),4.33–4.25(m,2H),4.24–4.18(m,2H),2.17–2.14(m,2H),2.13(s,3H),1.99–1.91(m,2H)。

实例216：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并 [5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(中间体129)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.4；m/z实测值350.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,Benzene-d₆)δ13.76(s,1H),8.41–8.32(m,1H),8.12(s,1H),7.57-7.49(m,2H),6.95-6.89(m,1H),6.77-6.67(m,2H),3.94-3.83(m,2H),3.43-3.33(m,2H),1.27–1.07(m,4H)。

实例217：2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(中间体129)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.4；m/z实测值364.2[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ7.43(s,1H),7.38–7.31(m,2H),7.04–6.98(m,2H),6.92(s,1H),4.40–4.32(m,2H),4.18–4.11(m,2H),2.57(s,3H),2.17–2.09(m,2H),2.03–1.94(m,2H)。

实例218：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(中间体130)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。LC-MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆O的质量计算值350.13m/z实测值351.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.40(br s,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.30(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),7.04(d,J＝5.2Hz,1H),4.49-4.39(m,2H),4.17-4.03(m,2H),2.18-2.11(m,2H),2.04-1.98(m,2H)。

实例219：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7, 8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(中间体130)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。LC-MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.15m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.45(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.32(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),6.97(s,1H),4.49-4.42(m,2H),4.16-4.09(m,2H),2.69(s,3H),2.22-2.11(m,2H),2.07-1.98(m,2H)。

实例220：7-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H- 吡唑并[4,3-b]吡啶。

以类似于4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例279)步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体38)代替中间体52以及用7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体191)代替中间体185。MS(ESI)：C₁₇H₁₃FN₆的质量计算值320.1；m/z实测值321.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.95(s,1H),8.41(d,J＝4.5Hz,1H),8.25(s,1H),8.16(d,J＝2.8Hz,1H),7.96-7.88(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.12(d,J＝4.5Hz,1H),4.26(t,J＝7.3Hz,2H),2.94-2.81(m,2H),2.63(五重峰,J＝7.2Hz,2H)。

实例221：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化物。将n-BuLi(2.1mL，在THF和己烷中1M，2.1mmol)滴加入由3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39，200mg，0.709mmol)和2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(434μL，2.13mmol)组成的-78℃混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌2小时。将混合物用水(64μL，3.6mmol)淬灭，在室温下搅拌1小时并且经由过滤分离悬浮液。将滤饼用乙酸乙酯(5mL x3)洗涤，之后在减压下干燥以提供呈白色固体的标题化合物(400mg，粗制)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。MS(ESI)：C₁₇H₂₁BFN₃O₂的质量计算值329.2；m/z实测值280.8[M-Pin+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.03-7.96(m,1H),7.71-7.63(m,1H),4.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.96(d,J＝6.8Hz,2H),2.63-2.56(m,2H),1.20(s,12H)。

步骤B.5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化物(350mg，0.595mmol)、5-氟-4-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204，156mg，0.397mmol)和Cs₂CO₃(388mg，1.19mmol)加入到40mL烧瓶中并且将所得混合物溶解在2-甲基-2-丁醇(10mL)和H₂O(2mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用

A Pd G3(29mg，0.040mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(5mL x3)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干并通过FCC纯化(SiO₂，石油醚：乙酸乙酯＝1:0至1:1)以提供呈黄色固体的产物(220mg，81％)。MS(ESI)C₂₃H₂₆F₂N₆OSi的质量计算值468.2；m/z实测值469.2[M+H]⁺。

步骤C.5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将TFA(10mL)加入到在100mL圆底烧瓶中的5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(220mg，0.282mmol)中。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干以得到残余物，将其悬浮在NH₃/CH₃OH(2M，10mL)中并且搅拌30min。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Boston Prime C18 150*30mm*5um柱(洗脱液：25％至55％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃H₂O)以提供仍然不纯的产物。将不纯的产物通过SFC在DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm x30mm x5μm上进一步纯化(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v))。收集纯的级分并且在减压条件下去除挥发物以提供呈白色固体的标题化合物(15.0mg，16％)。MS(ESI)：C₁₇H₁₂F₂N₆的质量计算值338.1；m/z实测值339.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.69(s,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.72(s,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.95-2.87(m,2H),2.70-2.58(m,2H)。

实例222：6-(二氟甲基)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)代替中间体37以及用6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体221)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₆的质量计算值370.1；m/z实测值371.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.81(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.90(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.84-7.77(m,1H),7.54(s,1H),7.29(s,1H),7.02(t,J＝56.0Hz,1H),4.27(t,J＝7.3Hz,2H),3.03(t,J＝7.3Hz,2H),2.69-2.58(m,2H)。

实例223：1-乙基-5-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39，50mg，0.18mmol)、1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31，53mg，0.19mmol)、

A Pd G3(13mg，0.018mmol)和Cs₂CO₃(173mg，0.532mmol)悬浮在2-甲基-2-丁醇(0.82mL)和水(0.13mL)的混合物。将小瓶用氮气冲洗、密封、并置于85-90℃的预热加热块中持续5.5小时。将反应混合物冷却、用水稀释、并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用MgSO₄干燥、过滤并且在减压下浓缩。纯化(碱性AQQUPrep，使用ACN/NH₄OH 0-100％，经25min)提供标题化合物(52.9mg，0.152mmol,86％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆的质量计算值348.1；m/z实测值349.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.39-8.35(m,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.90-7.85(m,1H),7.76(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),4.23(t,J＝7.3Hz,2H),3.02(t,J＝7.3Hz,2H),2.66-2.62(m,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例224：3-氯-5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

向5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)在DMF(0.84mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％分散体，4mg，0.1mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，之后加入N-氯代琥珀酰亚胺(12.9mg，0.097mmol)。2.25小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(X3)并减压浓缩。纯化(ACCQ-prep.HPLC(在H₂O中0.05％TFA和在CH₃CN中0.05％TFA)，后跟随冷冻干燥纯的级分，得到标题化合物(16.3mg，0.0421mmol，50％)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃ClF₂N₆的质量计算值386.1；m/z实测值387.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.06(dd,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.90–7.80(m,1H),7.56(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),4.33(td,J＝7.7,7.1,2.0Hz,2H),2.93(dd,J＝7.9,6.3Hz,2H),2.81–2.68(m,2H),2.60(d,J＝3.6Hz,3H)。没有观察到N-H质子。

实例225：4-[2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。

以类似于4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例279)步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体38)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。MS(ESI)：C₁₈H₁₅FN₆的质量计算值334.1；m/z实测值335.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.49-7.44(m,2H),7.19-7.14(m,2H),7.14(s,1H),4.23(t,J＝7.3Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),2.67-2.59(m,5H)。没有观察到N-H质子。

实例226：5-[(5S)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基] 吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体41)代替外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)并且不进行手性SFC。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₄的质量计算值336.1；m/z实测值337.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.36(dt,J＝7.2,1.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.54–7.42(m,2H),7.37(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.09–6.98(m,2H),6.57–6.51(m,1H),6.45(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),5.98–5.70(m,1H),4.58–4.42(m,2H),3.57–3.20(m,2H)。

实例227：5-氟-4-[(5S)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体41)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅的质量计算值355.1；m/z实测值356.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,氯仿-d):δ10.79(s,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),7.43–7.35(m,2H),7.33(s,1H),6.98–6.90(m,2H),5.99–5.64(m,1H),4.67–4.40(m,2H),3.54–3.11(m,2H)。

实例228：4-[(5R)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(R)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体150)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₂N₅的质量计算值337.1；m/z实测值338.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.60(br s,1H),8.46(d,J＝4.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.17-7.10(m,2H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),6.04-5.83(m,1H),4.69-4.38(m,2H),3.69-3.49(m,1H),3.26-3.10(m,1H)。

实例229：N-[4-[(5S)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-2-吡啶基]乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-3-溴-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体41)代替外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)；N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺用于代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸，并且不进行手性SFC。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₄O的质量计算值354.1；m/z实测值355.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,氯仿-d):δ8.28–7.87(m,3H),7.53–7.41(m,2H),7.10–6.98(m,2H),6.75(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),5.91–5.74(m,1H),4.51(d,J＝3.0Hz,1H),4.47–4.43(m,1H),3.62–3.34(m,2H),2.21(s,3H)。

实例230：4-[5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H- 吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体155)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅的质量计算值355.1；m/z实测值356.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.63(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.18-7.11(m,2H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(t,J＝13.0Hz,2H),3.81(t,J＝14.1Hz,2H)。

实例231：4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体151)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)₂Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2；m/z实测值348.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.58(s,1H),8.42(d,J＝4.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.40-7.26(m,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.02(s,2H),2.85(s,2H),1.29(s,6H)。

实例232：4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6- 甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体151)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)₂Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅的质量计算值361.2；m/z实测值362.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.59(br s,1H),7.47(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.01-6.91(m,2H),6.86(s,1H),4.06(s,2H),2.86(s,2H),2.72(s,3H),1.40(s,6H)。

实例233：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

向3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152，200mg，0.645mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(344mg，0.775mmol)和Cs₂CO₃(632mg，1.94mmol)在喷射N₂持续5分钟的2-甲基-2-丁醇(4mL)和H₂O(1mL)中的溶液中，加入

Pd G3(48mg，0.066mmol)。将反应混合物用N₂喷射另外5分钟并使用微波辐照加热至90℃持续1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(制备型HPLC，使用Welch Xtimate C18 150x25mm x5μm柱(洗脱液：22％至52％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH)得到呈白色固体的标题化合物(98.1mg，44％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2；m/z实测值348.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.52(brs,1H),8.33-8.26(m,1H),8.12-8.05(m,1H),7.81-7.64(m,2H),7.38-7.23(m,1H),6.90-6.76(m,1H),5.93-5.79(m,1H),4.02(s,2H),2.77(s,2H),1.28(s,6H)。

实例234：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆的质量计算值348.2；m/z实测值349.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.50(br s,1H),8.40(d,J＝4.9Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),7.87-7.74(m,2H),7.40-7.32(m,1H),7.00(d,J＝4.6Hz,1H),4.04(s,2H),2.85(s,2H),1.29(s,6H)。

实例235：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

步骤A.4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152，135mg，0.437mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体219，150mg，0.364mmol)、Cs₂CO₃(357mg，1.09mmol)、2-甲基-2-丁醇(4mL)和H₂O(1mL)加入到10mL微波管中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用

Pd G3(27mg，0.037mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在90℃下经由微波辐照加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-33％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色油状物的标题化合物(108mg，58％)。MS(ESI)：C₂₈H₂₆FN₅O₂S的质量计算值515.2；m/z实测值516.1[M+H]⁺。

步骤B.4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。将NaOH(1.0mL，在水中2M，2.1mmol)加入到由4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(108mg，0.209mmol)和1,4-二噁烷(3mL)组成的混合物中。将反应混合物在50℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干。纯化所得残余物(制备型HPLC，使用Boston Prime C18 150x30mm x5μm柱(洗脱液：33％至63％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃))得到呈白色固体的标题化合物(29.6mg，39％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅的质量计算值361.2；m/z实测值362.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.85(br s,1H),8.55-8.29(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.85(s,1H),5.97(d,J＝3.2Hz,1H),4.06(s,2H),2.81(s,2H),2.62(s,3H),1.37(s,6H)。

实例236：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基)硼酸。在N₂下，将n-BuLi(1.8mL，在THF中1.6M，2.9mmol)滴加入由3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152，300mg，0.967mmol)、2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(0.60mL，2.9mmol)和干THF(10mL)组成的-5℃(干冰/水)溶液中。将所得混合物搅拌1小时。将反应混合物逐渐加温至室温。将反应混合物用H₂O(1mL)淬灭。将悬浮液经由过滤分离。将滤饼用乙酸乙酯(20mL x3)洗涤，之后在减压下干燥以提供标题化合物(400mg，粗制)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。

步骤B.5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b] 吡唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)硼酸(240mg，粗制)、5-氟-4-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204，172mg，0.437mmol)、K₃PO₄(278mg，1.31mmol)以及1,4-二噁烷(8mL)和H₂O(2mL)加入到20mL的微波管中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用Pd(dtbpf)Cl₂(29mg，0.044mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在90℃下经由微波辐照加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，0％-25％EtOAc/石油醚)以得到呈黄色油状物的标题化合物(100mg，41％)。MS(ESI)：C₂₅H₃₀F₂N₆OSi的质量计算值496.2；m/z实测值497.1[M+H]⁺。

步骤C.5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑- 3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(150mg，0.302mmol)、TFA(1.5mL)和二氯甲烷(3mL)加入到50mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌2小时。将反应溶液在减压下浓缩至干，以提供标题化合物，将其用甲醇(5mL)稀释，并且然后加入在甲醇(2mL)中7M的氨。将所得溶液在室温下搅拌30min。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Welch Xtimate C18150*25mm*5μm柱(洗脱液：35％至65％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH)以提供仍然不纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到仍然不纯的化合物。将产物通过SFC在DAICEL CHIRALCEL OD-H250mm x30mm x5μm上进一步纯化(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v))。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(17.6mg，16％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₆的质量计算值366.1；m/z实测值367.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.71(br s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(d,J＝3.0Hz,1H),8.03-7.86(m,1H),7.84-7.71(m,1H),7.66(s,1H),4.06(s,2H),2.76(s,2H),1.29(s,6H)。

实例237：3-氯-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例234)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆ClFN₆的质量计算值382.1；m/z实测值383.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),8.10(dt,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.79–7.65(m,1H),7.55(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.07(s,2H),2.83(d,J＝15.9Hz,1H),2.72(d,J＝15.9Hz,1H),1.36(d,J＝10.9Hz,6H)。

实例238：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152)代替中间体37以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆的质量计算值362.2；m/z实测值363.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(br s,1H),8.27(d,J＝2.7Hz,1H),7.91-7.69(m,2H),7.19(s,1H),6.92(s,1H),4.15-3.92(m,2H),2.86(s,2H),2.53(s,3H),1.29(s,6H)。

实例239：6-(二氟甲基)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并 [1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及使用6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体221)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₃N₆的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.65(br s,1H),8.39-8.14(m,1H),7.79-7.65(m,1H),7.54-7.49(m,1H),7.44-7.34(m,2H),6.93-6.59(m,1H),4.09(s,2H),2.89(s,2H),1.40(s,6H)。

实例240：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及使用5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体223)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆的质量计算值380.2；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.24(br s,1H),8.45-8.12(m,1H),7.88-7.60(m,1H),7.46-7.31(m,2H),4.09(s,2H),2.82(s,2H),2.68(d,J＝3.5Hz,3H),1.39(s,6H)。

实例241：4-[2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体153)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆FN₅的质量计算值353.2；m/z实测值354.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.07(br s,1H),8.51(d,J＝4.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.48-7.34(m,2H),7.09-6.84(m,3H),4.06(s,2H),2.86(s,2H)。

实例242：4-[2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3- 基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体153)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₁₄D₆FN₅的质量计算值367.2；m/z实测值368.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.46(s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.01-6.91(m,2H),6.85(s,1H),4.05(s,2H),2.85(s,2H),2.67(s,3H)。没有观察到N-H质子。

实例243：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体154)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及使用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₀D₆F₂N₆的质量计算值372.2；m/z实测值373.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.70(br s,1H),8.47(d,J＝2.7Hz,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),8.00-7.87(m,1H),7.83-7.70(m,1H),7.66(s,1H),4.06(s,2H),2.75(s,2H)。

实例244：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2- b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-双(甲基-d₃)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体154)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体223)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆F₂N₆的质量计算值386.2；m/z实测值387.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.82(br s,1H),8.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.82-7.58(m,1H),7.41-7.30(m,2H),4.08(s,2H),2.81(s,2H),2.67(d,J＝3.5Hz,3H)。

实例245：4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]- 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体156)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅的质量计算值347.2；m/z实测值348.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.61(s,1H),8.55(d,J＝4.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.28-7.17(m,2H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),7.07-6.94(m,2H),4.27(t,J＝7.0Hz,2H),2.42(t,J＝6.9Hz,2H),1.20(s,6H)。

实例246：4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6- 甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体156)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅的质量计算值361.2；m/z实测值362.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.38(br s,1H),7.30(s,1H),7.28-7.18(m,2H),7.06-6.93(m,3H),4.26(t,J＝6.9Hz,2H),2.61(s,3H),2.45-2.35(m,2H),1.21(s,6H)。

实例247：2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并 [1,2-b]吡唑-5,1'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体157)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.57(s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.16-7.08(m,2H),7.00(d,J＝4.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.04(s,2H),0.89-0.84(m,2H),0.83-0.78(m,2H)。

实例248：2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,1'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体157)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅的质量计算值359.2；m/z实测值360.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.32(s,1H),7.39-7.33(m,2H),7.25(s,1H),7.15-7.07(m,2H),6.94(s,1H),4.18(s,2H),3.04(s,2H),2.52(s,3H),0.89-0.83(m,2H),0.82-0.77(m,2H)。

实例249：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,5-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-6,1'-环丙烷]。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)；以及使用3’-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体158)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆的质量计算值346.1；m/z实测值347.1[M+H]⁺。¹HNMR(500MHz,氯仿-d):δ8.46(d,J＝6.0Hz,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),7.87(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.52–7.43(m,1H),7.34(d,J＝5.8Hz,1H),3.22(dd,J＝8.2,6.7Hz,2H),2.92–2.83(m,2H),1.72–1.56(m,2H),1.17–1.03(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例250：(*S)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺 [4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体159)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。手性SFC纯化(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：I(包含0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅的质量计算值381.1；m/z实测值382.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.62(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.41-7.33(m,2H),7.19-7.10(m,2H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),4.49-4.40(m,2H),3.33-3.17(m,2H),2.02-1.82(m,2H)以及(*R)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例251)。

实例251：(*R)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺 [4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例250的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅的质量计算值381.1；m/z实测值382.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.61(s,1H),8.45(d,J＝4.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.40-7.32(m,2H),7.21-7.09(m,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.52-4.38(m,2H),3.32-3.15(m,2H),2.04-1.81(m,2H)。

实例252：(*S)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体159)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用1-(4-甲氧苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体217)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(经由SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：I(包含0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：针对C₂₁H₁₆F₃N₅的质量计算值395.1；m/z实测值396.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.54-7.37(m,3H),7.03-6.86(m,3H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),3.39(d,J＝16.7Hz,1H),3.14-3.05(m,1H),2.76(s,3H),1.79-1.59(m,2H)。没有观察到N-H质子；以及(*R)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例253)。

实例253：(*R)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例252的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅的质量计算值395.1；m/z实测值396.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.50-7.36(m,3H),7.05-6.84(m,3H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.39-4.28(m,1H),3.39(d,J＝16.7Hz,1H),3.16-3.05(m,1H),2.75(s,3H),1.79-1.61(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例254：(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体160)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将标题化合物通过手性SFC纯化(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：IPA(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至55％：45％(v/v)):MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆的质量计算值382.1；m/z实测值383.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.52(br s,1H),8.42(d,J＝4.9Hz,1H),8.29(d,J＝2.7Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.39(s,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),4.51-4.41(m,2H),3.31-3.16(m,2H),2.02-1.83(m,2H)；以及*R-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例255)。

实例255：(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例254的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆的质量计算值382.1；m/z实测值383.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.53(br s,1H),8.42(d,J＝4.6Hz,1H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.39(s,1H),7.05(d,J＝4.9Hz,1H),4.51-4.41(m,2H),3.32-3.16(m,2H),2.02-1.83(m,2H)。

实例256：(*S)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2- 吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

步骤A.2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4'H, 6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体160)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆的质量计算值382.1；m/z实测值383.0[M+H]⁺。

步骤B.(*R)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。将2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](500mg)和N-氯代琥珀酰亚胺(262mg，1.96mmol)溶解在DMF(4mL)中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入另外的N-氯代琥珀酰亚胺(200mg)并且将反应混合物，并且将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在水与EtOAc之间分层，将水层用EtOAc(2x)萃取，并且将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并且在减压下浓缩。纯化(制备型HPLC，使用Boston Green ODS C18 150x30mm x5μm柱(洗脱液：38％至68％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH))，然后用手性SFC拆分(DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250mm x30mm，5μm(等度洗脱：I(包含0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，20％:80％至20％:80％(v/v)))得到标题化合物和(*R)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例257)。MS(ESI)：C₁₉H₁₂ClF₃N₆的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.80(d,J＝7.4Hz,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),8.18(dd,J＝2.9,5.6Hz,1H),7.93(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.82-7.69(m,2H),4.59-4.40(m,2H),3.27-2.96(m,2H),2.03-1.80(m,2H)。

实例257：(*R)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2- 吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例256的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₂ClF₃N₆的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.80(br s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),8.18(dd,J＝3.0,5.7Hz,1H),7.93(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.83-7.68(m,2H),4.54-4.45(m,2H),3.27-2.93(m,2H),2.04-1.79(m,2H)。

实例258：(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。

以类似于5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例221)的方式制备标题化合物的混合物，不同之处在于使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体160)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)；用5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)代替2-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体231)以及用在二噁烷中4N的HCl作为脱保护试剂代替TFA、氨和甲醇。纯化(手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 250mmx30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH3)：超临界CO₂，35％:65％至35％:65％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₆的质量计算值400.1；m/z实测值401.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.72(s,1H),8.48(d,J＝2.9Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.84-7.75(m,1H),7.72(d,J＝1.3Hz,1H),4.55-4.42(m,2H),3.27-3.07(m,2H),2.02-1.83(m,2H)；以及(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例259)。

实例259：(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2- 吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例258的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₆的质量计算值400.1；m/z实测值401.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.72(br s,1H),8.49(d,J＝2.9Hz,1H),8.25(d,J＝3.0Hz,1H),7.94(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.72(s,1H),4.53-4.45(m,2H),3.28-3.07(m,2H),2.02-1.83(m,2H)。

实例260：(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑](中间体160)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将标题化合物和(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例261)分离，经由SFC纯化(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10um(洗脱液：55％至55％(v/v)超临界CO₂，在EtOH和H₂O(具有0.1％NH₃)中))。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₆的质量计算值396.1；m/z实测值397.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.27(s,1H),8.28(d,J＝2.74Hz,1H),7.75-7.89(m,2H),7.20(s,1H),6.97(s,1H),4.40-4.50(m,2H),3.29-3.32(m,1H),3.17-3.24(m,1H),2.54(s,3H),1.83-2.00(m,2H)。

实例261：(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例260的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₆的质量计算值396.1；m/z实测值397.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.28(s,1H),8.28(d,J＝2.86Hz,1H),7.74-7.89(m,2H),7.16-7.24(m,1H),6.98(s,1H),4.39-4.53(m,2H),3.29-3.32(m,1H),3.16-3.26(m,1H),2.54(s,3H),1.83-2.01(m,2H)。

实例262：(*S)-3'-(3-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2,2-二氟-2'- (5-氟吡啶-2-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用*S-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例260)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。在两小时之后，加入另外的NaH(在矿物油中60％，0.78当量)和N-氯代琥珀酰亚胺(0.83当量)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄ClF₃N₆的质量计算值430.1；m/z实测值431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.18–8.05(m,1H),7.84–7.72(m,1H),7.62–7.48(m,1H),7.06(d,J＝7.5Hz,1H),4.52(dd,J＝11.4,7.0Hz,1H),4.46–4.34(m,1H),3.36(d,J＝16.7Hz,1H),2.98(dd,J＝16.7,4.0Hz,1H),2.64(d,J＝4.5Hz,3H),1.92–1.63(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例263：(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2- (5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(实例221Z56)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体160)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及用5-氟-4-碘代-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体205)代替2-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体231)。将标题化合物和(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例264)通过手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 250mmx30mm，10μm拆分(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v)))。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.49(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.97-7.88(m,1H),7.84-7.73(m,1H),7.53(m,1H),4.48(s,2H),3.22-3.06(m,2H),2.55-2.51(m,3H),2.02-1.82(m,2H)。

实例264：(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2- (5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例263的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.49(s,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.96-7.89(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.55-7.51(m,1H),4.53-4.42(m,2H),3.25-3.07(m,2H),2.52-2.51(m,3H),2.01-1.83(m,2H)。

实例265：(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

以类似于3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(实例221)的方式制备标题化合物的混合物，不同之处在于使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',6'-二氢螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体160)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)；以及用4-溴-5-氟-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体208)代替2-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体231)。将标题化合物和(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷](实例266)通过手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 250mmx30mm，10μm拆分(等度洗脱：i-PrOH(包含0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v)))。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₄N₆的质量计算值428.1；m/z实测值429.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.08(s,1H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),4.57-4.43(m,2H),3.18-2.89(m,2H),2.53(d,J＝3.5Hz,3H),2.00-1.83(m,5H)。

实例266：(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例265的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₄N₆的质量计算值428.1；m/z实测值429.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.09(s,1H),8.14(d,J＝3.0Hz,1H),7.96(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),7.76-7.69(m,1H),4.49(s,2H),3.08-2.94(m,2H),2.52(d,J＝3.5Hz,3H),2.02-1.84(m,5H)。

实例267：(4aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5, 5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(4aR,5aR)-3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体162)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₁₉H₁₄FN₅的质量计算值331.1；m/z实测值332.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.57(br s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.16-7.07(m,2H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),3.33-3.30(m,1H),2.98(d,J＝16.8Hz,1H),2.36-2.24(m,1H),1.24-1.13(m,1H),0.63-0.54(m,1H)。

实例268：(4aS,5aS)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5, 5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(4aS,5aS)-3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体161)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₁₉H₁₄FN₅的质量计算值331.1；m/z实测值332.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.58(br s,1H),8.43(d,J＝4.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.98(d,J＝4.8Hz,1H),4.27-4.19(m,1H),3.35-3.29(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.25-1.15(m,1H),0.62-0.56(m,1H)。

实例269：(4aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用(4aR,5aR)-3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体162)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.33(s,1H),7.36-7.27(m,3H),7.14-7.06(m,2H),6.91(s,1H),4.27-4.19(m,1H),3.32-3.29(m,1H),2.99(d,J＝16.8Hz,1H),2.52(s,3H),2.34-2.21(m,1H),1.26-1.11(m,1H),0.61-0.50(m,1H)。

实例270：(4aS,5aS)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用(4aS,5aS)-3-溴-2-(4-氟苯基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体161)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.34(s,1H),7.38-7.30(m,2H),7.29(s,1H),7.15-7.06(m,2H),6.91(s,1H),4.24(t,J＝5.6Hz,1H),3.34-3.28(m,1H),2.99(d,J＝16.8Hz,1H),2.53(s,3H),2.39-2.25(m,1H),1.25-1.15(m,1H),0.63-0.54(m,1H)。

实例271：(4aS,5aS)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(4aS,5aS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例26)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂ClFN₆的质量计算值366.1；m/z实测值367.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.49(dd,J＝4.8,4.1Hz,1H),8.15–8.04(m,1H),7.81–7.66(m,1H),7.63–7.47(m,1H),7.09(dd,J＝8.4,4.8Hz,1H),4.21(t,J＝6.1Hz,1H),3.27–3.09(m,1H),2.97(dd,J＝53.3,17.1Hz,1H),2.35(p,J＝6.0Hz,1H),1.29(dt,J＝8.7,5.9Hz,1H),0.72–0.49(m,1H)。没有观察到N-H质子。

实例272：(4aS,5aS)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用和(4aS,5aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体48)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₂N₆的质量计算值350.1；m/z实测值351.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.41(s,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(d,J＝2.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.36(td,J＝8.4,2.9Hz,1H),4.18(t,J＝5.9Hz,1H),3.25(dd,J＝17.3,6.6Hz,1H),2.99(d,J＝17.3Hz,1H),2.38–2.20(m,1H),1.34–1.14(m,1H),0.82–0.64(m,1H)。

实例273：(4aS,5aS)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-氟-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体237)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)，用(4aS,5aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体48)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)，以及用在二噁烷中4N的HCl代替TFA。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₆的质量计算值364.1；m/z实测值365.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.72(s,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.81–7.64(m,1H),7.39–7.29(m,2H),4.24–4.06(m,1H),3.25(dd,J＝17.3,6.6Hz,1H),2.99(d,J＝17.2Hz,1H),2.66(d,J＝3.6Hz,3H),2.38–2.21(m,1H),1.3 2–1.15(m,1H),0.75–0.58(m,1H)。

实例274：(4aS,5aS)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5- 氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例358的方式制备标题化合物，不同之处在于使用和(4aS,5aS)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体48)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)以及用5-氟-3,6-二甲基-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体236)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₆的质量计算值378.1；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.53(s,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.97–7.87(m,1H),7.46–7.34(m,1H),4.28–4.16(m,1H),3.30–3.02(m,1H),3.02–2.81(m,1H),2.75(t,J＝3.0Hz,3H),2.36–2.25(m,1H),2.02(d,J＝17.1Hz,3H),1.43–1.24(m,1H),0.76–0.56(m,1H)。

实例275：(外消旋)2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5- 四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例280的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)以及用外消旋(3bS,4aR)-3-溴-2-(4-氟苯基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体218)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄FN₅的质量计算值331.1；m/z实测值332.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ12.04(s,1H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.44–7.34(m,2H),7.02–6.92(m,3H),4.48(dd,J＝11.8,5.7Hz,1H),4.40–4.19(m,1H),2.56–2.37(m,2H),1.52–1.38(m,1H),1.00–0.84(m,1H)。

实例276：(3b*R,4a*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋(3bS,4aR)-3-溴-2-(4-氟苯基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体163)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及用Pd(dppf)₂Cl₂代替

A Pd G3。将标题化合物和(3b*S,4a*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑(实例277)通过SFC分离(DAICEL CHIRALPAK AD-H250mm x30mm，5μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％：55％至45％:55％(v/v)))。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.37(s,1H),7.42(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.15-7.06(m,2H),6.93(s,1H),4.47-4.37(m,1H),4.29-4.18(m,1H),2.53(s,3H),2.49-2.40(m,2H),1.40-1.28(m,1H),0.81-0.72(m,1H)。

实例277：(3b*S,4a*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑。

将标题化合物从实例277的手性纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.37(s,1H),7.42(s,1H),7.36-7.29(m,2H),7.14-7.07(m,2H),6.93(s,1H),4.46-4.37(m,1H),4.28-4.21(m,1H),2.53(s,3H),2.49-2.30(m,2H),1.34(s,1H),0.81-0.72(m,1H)。

实例278：4-[5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]- 5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体54)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₄N₅的质量计算值387.1；m/z实测值388.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.82(br s,1H),8.60(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.41-7.23(m,2H),7.16-6.99(m,2H),4.46(t,J＝6.5Hz,2H),3.51-3.35(m,2H),2.83-2.62(m,2H)。

实例279：4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]- 6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。

步骤A.4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6- 甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。将4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体212，140mg，0.423mmol)加入到由3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52，126mg，0.422mmol)、B₂Pin₂(154mg，0.606mmol)、K₃PO₄(280mg，1.32mmol)和1,4-二噁烷/H₂O(10:1，3.3mL)构成的溶液中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用Pd(t-Bu₃P)₂(28mg，0.055mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在80℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物倾倒入水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Welch Xtimate C18 150x25mm x5μm柱(洗脱液：70％至100％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH)以提供纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈白色固体的标题化合物(35mg，16％)。MS(ESI)：C₂₅H₂₉F₃N₆OSi的质量计算值514.2；m/z实测值515.1[M+H]⁺。

步骤B.4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6- 甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。将4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(35mg，0.056mmol)、TFA(2mL)和二氯甲烷(1mL)加入到25mL圆底烧瓶中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将反应溶液在减压下浓缩至干，以提供标题化合物，将其用甲醇(5mL)稀释，并且用在甲醇中的7M的NH₃(2mL)处理。将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应溶液在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Welch Xtimate C18 150x25mm x5μm柱(洗脱液：35％至65％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.2％HCOOH)以提供呈浅黄色固体的标题化合物(12.8mg，60％)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅F₃N₆的质量计算值384.1；m/z实测值385.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ11.06(br s,1H),7.48-7.36(m,2H),7.09-6.90(m,3H),4.60(t,J＝12.2Hz,2H),3.39(t,J＝6.8Hz,2H),2.88(s,3H),2.43(tt,J＝6.9,13.4Hz,2H)。

实例280：4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)- 5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例221步骤B-C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤B中使用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)代替2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化物(来自步骤A的产物)；用3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)代替5-氟-4-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204)；用CatacXium Pd

代替

A Pd G3；以及加热2小时代替16小时。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₄N₅的质量计算值387.1；m/z实测值388.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.46(s,1H),8.52(d,J＝2.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.38–7.29(m,2H),6.91(t,J＝8.7Hz,2H),4.62(q,J＝12.2Hz,2H),3.16–3.01(m,1H),2.90–2.77(m,1H),2.55–2.26(m,2H)。

实例281：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用(2-氨基吡啶-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体57)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₂₀FN₅的质量计算值337.2；m/z实测值338.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.78-7.66(m,3H),6.33-6.24(m,2H),5.76(s,2H),3.87(s,2H),2.79(m,2H),1.66(m,2H),1.07(s,6H)。

实例282：5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体57)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆的质量计算值380.2；m/z实测值381.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.50(d,J＝2.5Hz,1H),8.17(d,J＝3.0Hz,1H),7.92(m,1H),7.73(m,1H),7.67(s,1H),3.97(s,2H),2.79-2.54(m,2H),1.77-1.57(m,2H),1.12(s,3H),1.08(s,3H)。没有观察到N-H质子。

实例283：4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-双(甲基-d₃)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5- a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体168)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₆FN₆的质量计算值368.2；m/z实测值369.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.48(s,1H),8.45(d,J＝3.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.95-7.62(m,2H),7.33-7.30(m,1H),7.12-7.09(m,1H),4.01-3.89(m,2H),2.88-2.75(m,2H),1.74-1.59(m,2H)。

实例284：(*S)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用吡啶-4-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。将标题化合物和(*R)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶使用手性SFC拆分(CHIRALPAK IC 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v))。MS(ESI)：C₁₉H₁₈F₂N₄的质量计算值340.2；m/z实测值341.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.51-8.35(m,3H),7.87-7.70(m,2H),7.27-7.16(m,2H),4.55-4.43(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.18-4.06(m,1H),4.03-3.90(m,1H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.89-1.60(m,2H),1.11(s,3H)。

实例285：(*R)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶。

将标题化合物从实例284的手性纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₈F₂N₄的质量计算值340.2；m/z实测值341.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.54-8.34(m,3H),7.90-7.68(m,2H),7.28-7.15(m,2H),4.56-4.44(m,1H),4.40-4.29(m,1H),4.17-4.04(m,1H),4.01-3.89(m,1H),2.87(t,J＝6.6Hz,2H),1.88-1.62(m,2H),1.11(s,3H)。

实例286：(*S)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用(2-氨基吡啶-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。将标题化合物和(*R)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺(实例287)使用手性SFC拆分(DAICEL CHIRALPAK IG 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：MeOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，50％:50％至50％:50％(v/v)))。MS(ESI)：C₁₉H₁₉F₂N₅的质量计算值355.2；m/z实测值356.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),7.83-7.62(m,3H),6.41-6.26(m,2H),5.92(s,2H),4.47(s,1H),4.35(s,1H),4.14-4.03(m,1H),4.01-3.89(m,1H),2.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.88-1.65(m,2H),1.10(s,3H)。

实例287：(*R)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺。

将标题化合物从实例286的手性纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₉F₂N₅的质量计算值355.2；m/z实测值356.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.46(d,J＝2.5Hz,1H),7.80-7.66(m,3H),6.37-6.25(m,2H),5.87(s,2H),4.47(s,1H),4.35(s,1H),4.16-4.04(m,1H),4.01-3.87(m,1H),2.83(t,J＝6.4Hz,2H),1.86-1.67(m,2H),1.10(s,3H)。

实例288：(外消旋)3-(2,5-二氟-4-吡啶基)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6- 甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用(2,5-二氟吡啶-4-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A PdG3。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₄N₄的质量计算值376.1；m/z实测值377.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.98-7.87(m,1H),7.83-7.71(m,1H),7.38-7.37(m,1H),4.55-4.45(m,1H),4.41-4.28(m,1H),4.18-4.08(m,1H),4.05-3.90(m,1H),2.86-2.83(m,2H),1.86-1.65(m,2H),1.11(s,3H)。

实例289：(*R)-5-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体224)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。将标题化合物和(*S)-5-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例290)使用手性SFC拆分(在DAICEL CHIRALPAK IC 250mm x30mm，10μm上(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，50％:50％至50％:50％(v/v)))。MS(ESI)：C₂₁H₁₉F₂N₅的质量计算值379.2；m/z实测值380.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52(d,J＝7.1Hz,1H),8.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.79(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.60(d,J＝0.7Hz,1H),6.60-6.58(m,1H),6.53(d,J＝1.5Hz,1H),4.55-4.44(m,1H),4.42-4.29(m,1H),4.17-4.05(m,1H),4.03-3.93(m,1H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H),1.85-1.79(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.13(s,3H)。

实例290：(*S)-5-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶。

将标题化合物从实例289的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₉F₂N₅的质量计算值379.2；m/z实测值380.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(d,J＝2.9Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.79-7.70(m,1H),7.60(s,1H),6.60-6.58(m,1H),6.53(d,J＝1.8Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.42-4.32(m,1H),4.17-4.05(m,1H),4.02-3.89(m,1H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H),1.85-1.78(m,1H),1.76-1.64(m,1H),1.12(s,3H)。

实例291：(*R)-3-氯-4-(6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(R)-4-(6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例51)代替实例9。MS(ESI)：C₂₀H₁₇ClF₂N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δδ8.54(d,J＝4.7Hz,1H),8.12(dd,J＝3.1,0.9Hz,1H),7.80–7.66(m,1H),7.55(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.13(dd,J＝4.8,0.9Hz,1H),4.55–4.41(m,1H),4.39–4.31(m,1H),4.24(dd,J＝13.0,5.5Hz,1H),4.08(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),2.92–2.75(m,1H),2.75–2.57(m,1H),1.93(q,J＝7.1,6.6Hz,1H),1.77(dt,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.20(dd,J＝10.1,1.6Hz,3H)。没有观察到N-H质子。

实例292：(*R)-5-氟-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H- 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物混合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体60)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(SFC，DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：IPA(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₃N₆的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.71(s,1H),8.56-8.41(m,1H),8.19(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.81-7.64(m,2H),4.68-4.29(m,2H),4.25-4.12(m,1H),4.10-4.00(m,1H),2.77-2.60(m,2H),1.97-1.62(m,2H),1.20-1.09(m,3H)；以及(*S)-5-氟-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例293)。

实例293：(*S)-5-氟-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H- 吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例292的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₃N₆的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.72(s,1H),8.55-8.44(m,1H),8.19(s,1H),7.95-7.91(m,1H),7.82-7.69(m,2H),4.57-4.29(m,2H),4.25-4.13(m,1H),4.08-4.00(m,1H),2.81-2.60(m,2H),1.93-1.62(m,2H),1.18-1.09(m,3H)。

实例294：(*R)-5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5, 6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

步骤A.5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将3-溴-6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体169，230mg，0.662mmol)、5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230，345mg，0.994mmol)、B₂Pin₂(252mg，0.992mmol)和Cs₂CO₃(648mg，1.99mmol)溶解在1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(1mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用Pd(t-Bu₃P)₂(34.2mg，0.067mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并且然后将混合物在100℃下搅拌16小时。将所得混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝0-75％EtOAc)以提供呈白色固体的粗制化合物(120mg)。将粗制化合物通过制备型HPLC纯化，使用Boston Green ODS 150x30mm x5μm(洗脱液：55％至85％(v/v)MeCN和H₂O 0.225％HCOOH)，以提供纯的产物，将其直接用于下一步骤。

步骤B.(*R)-5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6, 7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将HCl/1,4-二噁烷(5mL)加入到5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(120mg，0.246mmol)中。将混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Welch Xtimate C18 150mm x30mm x5μm(洗脱液：35％至65％(v/v)MeCN和H₂O，具有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃)，然后手性SFC(DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm x30mm x10μm)(等度洗脱：IPA(含有0.1％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v)))。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₅F₃N₆的质量计算值403.2；m/z实测值404.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.70(s,1H),8.53-8.47(m,1H),8.22-8.16(m,1H),7.69-7.60(m,1H),7.52(d,J＝16.6Hz,1H),7.37-7.28(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.16-4.03(m,1H),3.02-2.83(m,1H),2.79-2.65(m,1H),2.04-1.88(m,1H),1.78-1.69(m,1H)。

实例295：(*S)-5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5, 6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于(*R)-5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例294)的方式制备标题化合物。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₅F₃N₆的质量计算值403.2；m/z实测值404.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.73(s,1H),8.53-8.47(m,1H),8.23-8.15(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.55-7.48(m,1H),7.36-7.28(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.15-4.05(m,1H),2.97-2.84(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.03-1.91(m,1H),1.79-1.70(m,1H)。

实例296：(*S)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体165)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。经由手性SFC进行纯化(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x30mm，10um)(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₂₁FN₆O的质量计算值392.2；m/z实测值393.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.24(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.83-7.77(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),4.35(dd,J＝5.1,12.7Hz,1H),3.96-3.87(m,1H),3.48-3.42(m,2H),3.31(s,3H),2.87-2.75(m,2H),2.56(s,3H),2.49-2.39(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.61-1.50(m,1H)；以及(*R)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例297)。

实例297：(*R)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并 [1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例296的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₂₁FN₆O的质量计算值392.2；m/z实测值393.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.24(s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.83-7.69(m,2H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),4.39-4.32(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.46-3.43(m,2H),3.31(s,3H),2.86-2.76(m,2H),2.56(s,3H),2.49-2.39(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.65-1.46(m,1H)。

实例298：(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

以类似于4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实例235)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替中间体152。纯化(经由手性SFC，Phenomenex-Cellulose-2(250mm x30mm，10um)(等度洗脱：MeOH(包含0.1％水性NH₃)：超临界CO₂，35％:65％至35％:65％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₂H₂₁F₂N₅O的质量计算值409.2；m/z实测值410.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.26(s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.12(m,3H),6.89(s,1H),5.98(s,1H),4.71-4.60(m,1H),4.46-4.31(m,1H),3.73-3.62(m,2H),3.49(s,3H),3.09-2.93(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.67(s,3H),2.32-2.20(m,1H),2.06-1.84(m,1H)；以及(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(实例299)。

实例299：(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

将标题化合物从实例298的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₂H₂₁F₂N₅O的质量计算值409.2；m/z实测值410.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ9.71(s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.09(m,3H),6.89(s,1H),5.98(s,1H),4.70-4.59(m,1H),4.46-4.32(m,1H),3.73-3.62(m,2H),3.49(s,3H),3.08-2.95(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.66(s,3H),2.31-2.17(m,1H),2.06-1.84(m,1H)。

实例300：(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(SFC，DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm x30mm，5um)(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆O的质量计算值396.2；m/z实测值397.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.50(s,1H),8.46(d,J＝4.5Hz,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.49-4.47(m,1H),4.46-4.34(m,1H),3.73(s,1H),3.68(s,1H),3.40(s,3H),2。98-2.78(m,2H),2.26-2.15(m,1H),2.10-1.88(m,1H).；以及(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例301)。

实例301：(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例300的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₈F₂N₆O的质量计算值396.2；m/z实测值397.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.50(s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.29(s,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.51-4.47(m,1H),4.46-4.33(m,1H),3.73(s,1H),3.68(s,1H),3.40(s,3H),2.96-2.80(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.10-1.90(m,1H)。

实例302：(*S)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及用Pd(tBu₃P)₂代替

A Pd G3。纯化(手性SFC；DAICEL CHIRALCELOD-H 250mm x30mm，5μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，25％:75％至25％:75％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₃N₆O的质量计算值414.1；m/z实测值415.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.75-13.71(m,1H),8.55-8.50(m,1H),8.20-8.18(m,1H),7.94-7.91(m,1H),7.82-7.57(m,2H),4.54-4.34(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.40(s,3H),2.78-2.63(m,2H),2.26-2.16(m,1H),2.12-1.93(m,1H)；以及(*R)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例303)。

实例303：(*R)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例302的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₃N₆O的质量计算值414.1；m/z实测值415.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.75-13.71(m,1H),8.55-8.50(m,1H),8.20-8.18(m,1H),8.01-7.84(m,1H),7.82-7.57(m,2H),4.58-4.36(m,2H),3.79-3.64(m,2H),3.40(s,3H),2.94-2.59(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.12-1.93(m,1H)。

实例304：(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，以及用Pd(dppf)₂Cl₂代替

A Pd G3。纯化(SFC：DAICEL CHIRALPAK AD250mm x30mm，5μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₂₀F₂N₆O的质量计算值410.2；m/z实测值411.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(s,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.84-7.78(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),4.55-4.32(m,2H),3.73(s,1H),3.68(s,1H),3.40(s,3H),2.99-2.78(m,2H),2.58(s,3H),2.28-2.13(m,1H),2.11-1.86(m,1H).；以及(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例305)。

实例305：(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例304的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₂₀F₂N₆O的质量计算值410.2；m/z实测值411.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(s,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.78-7.69(m,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),4.58-4.30(m,2H),3.73(s,1H),3.68(s,1H),3.40(s,3H),3.00-2.79(m,2H),2.58(s,3H),2.27-2.15(m,1H),2.10-1.87(m,1H)。

实例306：(*S)-6-(二氟甲基)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5, 7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体221)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC，DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₄N₆O的质量计算值446.1；m/z实测值447.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.82(s,1H),8.19(d,J＝3.0Hz,1H),7.92-7.88(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.50-7.34(m,2H),7.06(t,J＝56.0,52.0Hz,1H),4.55-4.36(m,2H),3.74(s,1H),3.69(s,1H),3.40(s,3H),3.01-2.78(m,2H),2.28-2.14(m,1H),2.12-1.89(m,1H)；以及(*R)-6-(二氟甲基)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例307)。

实例307：(*R)-6-(二氟甲基)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5, 7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例306的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₄N₆O的质量计算值446.1；m/z实测值447.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.82(s,1H),8.25-8.13(m,1H),7.91-7.88(m,1H),7.81-7.76(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.06(t,J＝56,52Hz,1H),4.56-4.29(m,2H),3.74(s,1H),3.69(s,1H),3.40(s,3H),3.05-2.82(m,2H),2.29-2.16(m,1H),2.10-1.84(m,1H)。

实例308：(*S)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体61)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体223)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，35％:65％至35％:65％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₉F₃N₆O的质量计算值428.2；m/z实测值429.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.50(d,J＝14.3Hz,1H),8.20-8.18(m,1H),7.99-7.85(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.62-7.37(m,1H),4.59-4.36(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.40(s,3H),2.86-2.63(m,2H),2.62-2.52(m,3H),2.28-2.15(m,1H),2.14-1.91(m,1H)；以及(*R)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例309)。

实例309：(*R)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例308的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₉F₃N₆O的质量计算值428.2；m/z实测值429.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.55-13.44(m,1H),8.33-8.14(m,1H),7.97-7.87(m,1H),7.80-7.70(m,1H),7.61-7.36(m,1H),4.57-4.32(m,2H),3.84-3.62(m,2H),3.40(s,3H),2.82-2.63(m,2H),2.57-2.52(m,3H),2.25-2.14(m,1H),2.12-1.86(m,1H)。

实例310：(*S)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体171)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：DAICELCHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₇D₃F₂N₆O的质量计算值413.2；m/z实测值414.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.25(s,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.13(d,J＝1.2Hz,1H),7.02(s,1H),4.50-4.32(m,2H),3.73(d,J＝1.7Hz,1H),3.68(s,1H),2.98-2.80(m,2H),2.58(s,3H),2.27-2.1 5(m,1H),2.09-1.86(m,1H)；以及(*R)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例311)。

实例311：(*R)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例310的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₇D₃F₂N₆O的质量计算值413.2；m/z实测值414.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(s,1H),8.23(d,J＝2.9Hz,1H),7.85-7.78(m,1H),7.77-7.69(m,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),4.51-4.34(m,2H),3.73(d,J＝1.4Hz,1H),3.67(s,1H),2.97-2.81(m,2H),2.58(s,3H),2.28-2.14(m,1H),2.10-1.83(m,1H)。

实例312：(*S)-4-[6-[(甲氧基-d₃)甲基-d₂]-6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基-d₂)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体172)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₅D₅F₂N₆O的质量计算值415.2；m/z实测值416.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(s,1H),8.23-8.21(m,1H),7.85-7.71(m,2H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),4.52-4.34(m,2H),3.02-2.80(m,2H),2.58(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.07-1.88(m,1H)；以及(*R)-4-[6-[(甲氧基-d₃)甲基-d₂]-6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例313)。

实例313：(*R)-4-[6-[(甲氧基-d₃)甲基-d₂]-6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例312的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₅D₅F₂N₆O的质量计算值415.2；m/z实测值416.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(s,1H),8.23-8.21(m,1H),7.95-7.59(m,2H),7.13(s,1H),7.01(s,1H),4.59-4.32(m,2H),3.02-2.78(m,2H),2.57(s,3H),2.22-2.20(m,1H),2.08-1.84(m,1H)。

实例314：(*S)-4-(6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7- 四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体173)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，50％:50％至50％:50％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₄N₆O的质量计算值432.1；m/z实测值433.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.52(s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.23(d,J＝2.5Hz,1H),8.00-7.60(m,2H),7.29(s,1H),7.11(d,J＝4.8Hz,1H),6.84(t,J＝76.0Hz,76.0Hz,1H),4.64-4.38(m,2H),4.36-4.16(m,2H),3.02-2.79(m,2H),2。35-2.24(m,1H),2.14-1.90(m,1H)；以及(*R)-4-(6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例315)。

实例315：(*R)-4-(6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7- 四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例314的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₄N₆O的质量计算值432.1；m/z实测值433.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.52(s,1H),8.47(d,J＝4.5Hz,1H),8.23(s,1H),7.98-7.65(m,2H),7.29(s,1H),7.11(d,J＝4.5Hz,1H),6.84(t,J＝76.0Hz,76.0Hz,1H),4.62-4.38(m,2H),4.35-4.19(m,2H),3.06-2.78(m,2H),2.36-2.23(m,1H),2.18-1.88(m,1H)。

实例316：(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(三氟甲氧基甲基)-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用：3-溴-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((三氟甲氧基)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体174)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₅N₆O的质量计算值450.1；m/z实测值451.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(s,1H),8.47(s,1H),8.25-8.22(m,1H),7.95-7.63(m,2H),7.31-7.29(m,1H),7.11(s,1H),4.69-4.34(m,4H),3.01-2.80(m,2H),2.40-2.28(m,1H),2.19-1.91(m,1H)；以及(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(三氟甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例317)。

实例317：(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(三氟甲氧基甲基)-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例316的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₅N₆O的质量计算值450.1；m/z实测值451.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(s,1H),8.47(s,1H),8.25-8.22(m,1H),7.96-7.63(m,2H),7.32-7.29(m,1H),7.12(s,1H),4.62-4.40(m,4H),3.01-2.81(m,2H),2.40-2.29(m,1H),2.19-1.89(m,1H)。

实例318：(*S)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体166)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC(DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：MeOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，60％：40％至60％：40％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：针对C₂₂H₂₃FN₆O的质量计算值406.2；m/z实测值407.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.47(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.89-7.79(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.30(s,1H),7.09(d,J＝4.5Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),4.00-3.91(m,1H),3.51-3.48(m,2H),3.25(s,3H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),1.77-1.60(m,4H),1.09(s,3H)；以及(*R)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例319)。

实例319：(*R)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5,7-二氢- 4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例318的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：针对C₂₂H₂₃FN₆O的质量计算值406.2；m/z实测值407.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.47(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.88-7.80(m,1H),7.79-7.68(m,1H),7.30(s,1H),7.10(d,J＝4.8Hz,1H),4.13-4.01(m,1H),4.00-3.88(m,1H),3.59-3.45(m,2H),3.25(s,3H),2.78(t,J＝6.5Hz,2H),1.77-1.58(m,4H),1.09(s,3H)。

实例320：(*R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5, 6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用外消旋3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体167)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC(Phenomenex-Cellulose-2 250mm x30mm，5μm(等度洗脱：MeOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₃H₂₃FN₆O的质量计算值418.2；m/z实测值419.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.73-7.46(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.16(d,J＝4.6Hz,1H),4.59-4.27(m,2H),4.00(d,J＝6.6Hz,1H),3.89-3.83(m,1H),3.30-3.22(m,1H),3.06(d,J＝7.6Hz,1H),2.96(t,J＝11.2Hz,1H),2.84-2.78(m,2H),2.02(s,1H),1.69-1.67(m,1H),0.89-0.84(m,6H)；以及(*S)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例321)。

实例321：(*S)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5, 6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

将标题化合物从实例320的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₃H₂₃FN₆O的质量计算值418.2；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.64-8.46(m,1H),8.36-8.22(m,1H),7.55-7.35(m,2H),7.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.14-7.03(m,1H),4.49-4.25(m,1H),4.00-3.94(m,2H),3.91-3.85(m,1H),3.34-3.19(m,1H),3.00-2.81(m,3H),2.27-2.15(m,1H),1.97-1.84(m,2H),0.92-0.84(m,6H)。

实例322：(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈(中间体170)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。在碱性AQQU prep ACN/20mM-NH₄OH0-100％上在25min内进行纯化。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₃FN₇的质量计算值376.1；m/z实测值377.2[M+H]⁺。

实例323：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。

将标题化合物从实例322的手性的SFC纯化分离[(固定相：Chiralpak IH 5um250x21mm，流动相：25％甲醇，75％CO₂)流速42mL/min，在220nm下监测]。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₃FN₇的质量计算值376.1；m/z实测值377.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.54(s,1H),8.50(d,J＝4.7Hz,1H),8.25(m,1H),7.87(m,1H),7.78(m,1H),7.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.14(d,J＝4.7Hz,1H),4.72(m,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),2.97(m,2H),2.33–2.25(m,1H),2.02(m,1H)。

实例324：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈。

将标题化合物从实例322的手性的SFC纯化分离[(固定相：Chiralpak IH 5um250x21mm，流动相：25％甲醇，75％CO₂)流速42mL/min，在220nm下监测]。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₃FN₇的质量计算值376.1；m/z实测值377.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.54(s,1H),8.50(d,J＝4.7Hz,1H),8.25(m,1H),7.87(m,1H),7.78(m,1H),7.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.14(d,J＝4.8Hz,1H),4.72(m,1H),4.24(d,J＝13.1Hz,1H),2.97(m,2H),2.32–2.21(m,1H),2.10–1.90(m,1H)。

实例325：(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体175)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：[DAICEL CHIRALPAK IG(250mm x30mm，10μm)(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，60％：40％至60％：40％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅的质量计算值395.1；m/z实测值396.2[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.58(brs,1H),8.47(d,J＝4.9Hz,1H),7.39(s,1H),7.32-7.23(m,2H),7.11-7.00(m,3H),4.39-4.21(m,2H),2.94-2.72(m,2H),2.02-1.86(m,2H),1.83-1.72(m,1H),1.71-1.60(m,1H)。13.60(br s,1H),8.61-8.39(m,1H),7.47-6.98(m,6H),4.47-4.18(m,2H),3.00-2.71(m,2H),2.06-1.89(m,2H),1.86-1.60(m,2H)；以及(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](实例326)。

实例326：(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

将标题化合物从实例325的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅的质量计算值395.14；m/z实测值396.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.60(br s,1H),8.61-8.39(m,1H),7.47-6.98(m,6H),4.47-4.18(m,2H),3.00-2.71(m,2H),2.06-1.89(m,2H),1.86-1.60(m,2H)。

实例327：(*S)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体176)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性HPLC[DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um)，洗脱液：25％至25％(v/v)EtOH，具有0.1％NH3H₂O)]，然后通过HPLC进一步纯化[Phenomenex Gemini-NXC18 75*30mm*3um，流动相A：水(0.05％NH3H₂O+10mM NH₄HCO₃)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从29％B至59％)])得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₆的质量计算值396.1；m/z实测值397.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.50(br s,1H),8.46(d,J＝4.4Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.68(m,2H),7.33(s,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),3.02-2.78(m,2H),2.04-1.90(m,2H),1.86-1.61(m,2H)；以及(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](实例328)。

实例328：(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

将标题化合物从实例327的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₃N₆的质量计算值396.1；m/z实测值397.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.50(br s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.71(m,2H),7.33(s,1H),7.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.43-4.26(m,2H),2.97-2.77(m,2H),2.05-1.89(m,2H),1.85-1.64(m,2H)

实例329：(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

步骤A：2,2-二氟-3'-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

将3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体184，240mg，0.536mmol)、5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230，220mg，0.634mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基l-2,2'-二(1,3,2-二噁环戊硼烷)(220mg，0.866mmol)以及Cs₂CO₃(528mg，1.62mmol)加入到10mL微波管中并且将所得混合物溶解在1,4-二噁烷(3mL)和H₂O(0.5mL)中。将所得混合物用Ar喷射5分钟，并且然后用

-Pd-G3(77.0mg，0.106mmol)处理。将所得混合物用Ar再喷射3分钟并在100℃下经由微波辐照加热2小时，然后冷却至室温。将反应混合物倾倒入H₂O(30mL)中并用二氯甲烷(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(50.0mg，18％)。MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₄N₆O的质量计算值498.2；m/z实测值499.1[M+H]⁺。

步骤B：2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2- 基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。将HCl/1,4-二噁烷(2mL，8mmol，4M)加入到由2,2-二氟-3'-(5-氟-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](50.0mg，0.100mmol)和二氯甲烷(3mL)构成的溶液中。将混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物在减压下浓缩至干以得到残余物，将其用MeCN(1mL)稀释，用水性NH₃·H₂O(25％)碱化至pH＝9。将混合物与前一批次合并并通过反相硅胶柱(Agela C18，4g)使用水和乙腈作为洗脱液(流动相A水，流动相B乙腈，流动相B从35％至65％)纯化得到呈白色固体的标题化合物(40.0mg)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1m/z实测值；415.1[M+H]⁺。纯化(SFC，在DAICEL CHIRALPAK AD 250mm x30mm，10μm上(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，80％：20％至80％：20％(v/v))并且浓缩所希望的级分，得到呈白色粉末的标题化合物(6.1mg，15％产量)：MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.92-13.62(m,1H),8.58-8.48(m,1H),8.24-8.16(m,1H),7.98-7.89(m,1H),7.81-7.62(m,2H),4.50-4.26(m,2H),2.94-2.58(m,2H),2.12-1.64(m,4H)；以及(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](实例330)(4.2mg，10％产率)，为白色粉末。

实例330：(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

将标题化合物从实例329步骤B的手性SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.74(br s,1H),8.58-8.48(m,1H),8.25-8.16(m,1H),7.97-7.89(m,1H),7.80-7.61(m,2H),4.55-4.22(m,2H),2.95-2.58(m,2H),2.22-1.58(m,4H)。

实例331：(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'- (5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例329步骤A、B和C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5-氟-4-碘代-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体215)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₄N₆的质量计算值428.1；m/z实测值429.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d₄)δ8.27-8.09(m,1H),7.89-7.76(m,1H),7.68-7.54(m,1H),7.51-7.39(m,1H),4.51-4.25(m,2H),2.97-2.75(m,2H),2.67-2.60(m,3H),2.21-1.92(m,2H),1.72-1.55(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例332：(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'- (5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例329步骤A、B和C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用5-氟-4-碘代-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体215)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₄N₆的质量计算值428.1；m/z实测值429.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD-d4)δ8.28-8.10(m,1H),7.90-7.70(m,1H),7.66-7.52(m,1H),7.48-7.37(m,1H),4.50-4.24(m,2H),2.96-2.71(m,2H),2.68-2.55(m,3H),2.18-1.95(m,2H),1.71-1.52(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例333：(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例329步骤A、B和C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)。在步骤C中使用SFC方法的替代纯化：(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，条件：流动相：A:CO₂；流动相：B:0.1％NH₃H₂O ETOH，流速：70mL/min，梯度条件从55％B至55％)。MS(ESI)：C₂₂H₁₈F₄N₆的质量计算值442.2；m/z实测值443.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.11(s,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.99-7.91(m,1H),7.77-7.68(m,1H),4.49-4.28(m,2H),2.74-2.61(m,1H),2.54(d,J＝3.6Hz,3H),2.06-1.90(m,2H),1.86(s,4H),1.75-1.64(m,1H),1.30-1.17(m,1H)。

实例334：(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例329步骤A、B和C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)。在步骤C中使用SFC方法的替代纯化：(DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，条件：流动相：A:CO₂；流动相：B:0.1％NH3H₂O ETOH，流速：70mL/min，梯度条件从55％B至55％)。MS(ESI)：C₂₂H₁₈F₄N₆的质量计算值442.2；m/z实测值443.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.11(s,1H),8.15(d,J＝3.2Hz,1H),7.99-7.92(m,1H),7.76-7.67(m,1H),4.49-4.27(m,2H),2.76-2.61(m,1H),2.54(d,J＝3.6Hz,3H),2.08-1.89(m,2H),1.88-1.78(m,4H),1.75-1.65(m,1H),1.29-1.19(m,1H)。

实例335：(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例329步骤A、B和C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体233)代替3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体184)以及用4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体185)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)。在步骤C中使用在DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)上SFC的替代纯化(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH3)：超临界CO₂，15％:85％至15％:85％(v/v))。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₆的质量计算值410.2；m/z实测值411.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.64(s,1H),7.42-7.31(m,2H),7.19-7.09(m,2H),7.02(s,1H),4.38-4.25(m,2H),3.17-2.97(m,2H),2.69(s,3H),2.05-1.91(m,2H),1.85-1.63(m,2H)。

实例336：(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

以类似于实例329步骤A、B和C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体233)代替3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5',7'-二氢-4'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](中间体184)以及用4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体185)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)。在步骤C中使用在DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)上SFC的替代纯化(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH3)：超临界CO₂，15％:85％至15％:85％(v/v))。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₆的质量计算值410.2；m/z实测值411.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.61(br s,1H),7.44-7.32(m,2H),7.19-7.10(m,2H),7.02(s,1H),4.40-4.23(m,2H),3.15-2.97(m,2H),2.69(s,3H),2.06-1.90(m,2H),1.85-1.62(m,2H)。

实例337：(1*S,4'*S)-4'-氯-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

向(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](实例328，74mg，0.187mol)在DMF(2mL)中的溶液中加入NCS(26mg，0.195mmol)。将反应混合物在室温下搅拌17小时。将标题化合物和(1*S,4'*R)-4'-氯-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶](实例338)纯化(Prep-HPLC(Phenomenex Gemini-NX 80*40mm*3um，流动相A：水(0.05％NH₃/H₂O)，流动相B：乙腈，流速：30mL/min，梯度条件从29％B至59％))；并且通过以下制备型HPLC进一步纯化(BostonGreen ODS150*30mm*5um，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：35mL/min，梯度条件从35％B至65％))并且浓缩以得到呈白色固体的标题化合物(4mg，产率：4％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄ClF₃N₆的质量计算值430.1；m/z实测值431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.57(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.38-7.29(m,2H),5.79(br s,1H),4.60(d,J＝13.6Hz,1H),4.37(d,J＝13.2Hz,1H),2.95-2.88(m,1H),2.23-2.14(m,1H),2.08(d,J＝15.2Hz,1H),1.90-1.82(m,1H)。

实例338：(1*S,4'*R)-4'-氯-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]。

将标题化合物从实例337纯化；(制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150*25mm*5um，流动相A：水(0.225％FA)，流动相B：乙腈，流速：25mL/min，梯度条件从37％B至67％))以提供呈白色固体的标题化合物(6mg，7％)，为。MS(ESI)：C₂₀H₁₄ClF₃N₆的质量计算值430.1m/z实测值431.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.56(s,1H),8.53(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.91-7.71(m,2H),7.46-7.22(m,2H),5.71(br s,1H),4.59-4.25(m,2H),3.02-2.85(m,1H),2.17(br d,J＝13.7Hz,1H),1.89-1.72(m,2H)。

实例339：(5a*S,6a*R)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a, 6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)以及用外消旋3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体178)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。使用手性SFC将标题化合物从其对映异构体中分离(固定相：Chiralpak AD3 5um250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ12.19(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.39–7.33(m,2H),6.94(d,J＝4.8Hz,1H),6.93–6.89(m,2H),3.99–3.87(m,1H),2.88–2.77(m,1H),2.59–2.48(m,1H),2.13–2.06(m,2H),1.8 1–1.73(m,1H),1.24–1.15(m,1H),1.06–0.97(m,1H)。

实例340：(5a*R,6a*S)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a, 6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例281)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)以及用外消旋3-溴-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体178)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。使用手性SFC将标题化合物从其对映异构体中分离(固定相：Chiralpak AD3 5um250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅的质量计算值345.1；m/z实测值346.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ12.10(s,1H),8.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.39–7.33(m,2H),6.97–6.88(m,3H),4.02–3.88(m,1H),2.91–2.80(m,1H),2.63–2.46(m,1H),2.17–2.04(m,2H),1.81–1.73(m,1H),1.30–1.13(m,1H),1.07–0.94(m,1H)。

实例341：N-(4-((5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并 [e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)代替外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸，并且不进行手性分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2；m/z实测值364.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43–8.37(m,1H),8.17–8.08(m,2H),7.88(s,1H),7.63–7.55(m,1H),7.39–7.30(m,1H),6.88–6.79(m,1H),4.01–3.83(m,1H),3.00–2.85(m,1H),2.69–2.48(m,1H),2.19(s,3H),2.17–1.96(m,2H),1.82–1.65(m,1H),1.22–1.10(m,1H),1.03–0.91(m,1H)。

实例342：N-(4-((5a*S,6a*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并 [e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*S,6a*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体180)代替外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸，并且不进行手性分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.2；m/z实测值364.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.40(d,J＝3.0Hz,1H),8.16–8.03(m,2H),7.88(s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.41–7.31(m,1H),6.83(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),3.97–3.84(m,1H),2.97–2.87(m,1H),2.68–2.52(m,1H),2.19(s,3H),2.16–1.97(m,2H),1.81–1.69(m,1H),1.20–1.10(m,1H),1.02–0.95(m,1H)。

实例343：(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₆的质量计算值364.1；m/z实测值365.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.71(s,1H),8.49(dd,J＝10.9,2.7Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.77–7.64(m,1H),7.54(d,J＝47.9Hz,1H),7.40–7.29(m,1H),4.04–3.87(m,1H),2.80–2.62(m,1H),2.61–2.35(m,1H),2.24–1.97(m,2H),1.82–1.74(m,1H),1.24–1.15(m,1H),1.12–1.00(m,1H)。

实例344：(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)，用5-氟-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体237)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)以及在二噁烷中4N的HCl代替TFA。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₆的质量计算值378.1；m/z；实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.63(s,1H),8.18(d,J＝2.9Hz,1H),7.69(td,J＝8.3,4.4Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),4.06–3.83(m,1H),2.88–2.33(m,5H),2.22–1.94(m,2H),1.77(s,1H),1.27–1.13(m,1H),1.13–0.95(m,1H)。

实例345：(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)，用5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体238)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)以及在二噁烷中4N的HCl代替TFA。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₆的质量计算值378.1；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.43(s,1H),7.95(d,J＝3.0Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),7.38–7.25(m,1H),4.02–3.70(m,2H),2.25(dd,J＝8.5,0.8Hz,2H),2.22–2.06(m,1H),2.01(s,3H),1.72(s,2H),1.25–0.68(m,2H)。

实例346：(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2- (5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)代替(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)以及用5-氟-3,6-二甲基-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体236)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)。MS(ESI)：C₂₁H₁₈F₂N₆的质量计算值392.2；m/z实测值393.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.09(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.38–7.30(m,1H),4.04–3.92(m,1H),2.75(dd,J＝3.4,1.1Hz,3H),2.72–2.12(m,4H),2.03(s,3H),1.80(s,1H),1.34–1.16(m,1H),1.12–0.9 0(m,1H)。

实例347：(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A.(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。在N₂下，将(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179，500mg，1.62mmol)溶解在干THF(7mL)中。加入在异丙醇盐中的BP(1.0mL，4.9mml)并且将反应混合物用N₂喷射5分钟，冷却至-78℃，并且用n-BuLi(己烷中1.6M，3.0mL，4.9mmol)处理，然后在-78℃下搅拌1小时。将混合物加温至室温，用饱和水性NH₄Cl淬灭，用EtOAc萃取。将有机层用洗涤盐水洗涤，浓缩，并且在硅胶上纯化(0-100％EtOAc/己烷)以产生所希望的产物(488mg，1.37mmol，85％)。MS(ESI)：C₁₉H₂₃BFN₃O₂的质量计算值355.2；实测值274.2[M-Pin+H]⁺。

步骤B.(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基) 乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1, 5-a]吡啶。将(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(120mg，0.34mmol)、4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(92mg，0.31mmol)、XPhos Pd G4(24mg，0.028mmol)和Na₂CO₃(水性2M，0.44mL，0.87mmol)的溶液吸收在1,4-二噁烷(1.1mL)中。将混合物用N₂喷射5分钟,然后加热至50℃持续2小时。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分层，将水层用EtOAc萃取，将合并的有机物用盐水洗涤，浓缩并且在硅胶上纯化(0-100％EtOAc/己烷)，以获得所希望的产物(135mg，0.275mmol，90％)。MS(ESI)：C₂₅H₃₀FN₇OSi的质量计算值491.2；实测值492.3[M+H]⁺。

步骤C.(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4- 基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。将(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(136mg，0.276mmol)、HCl(水性6N，2.7mL，16mmol)、乙醇(5.3mL)和水(2.7mL)合并并且在密封容器中在80℃下加热1小时。将反应混合物用水性Na₂CO₃中和并且用DCM萃取。将有机层浓缩并且将残余物通过反相HPLC纯化(AccuPrep，10％-100％MeCN/水，NH₄OH改性剂)以获得标题化合物(20mg，0.055mmol，20％产率)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₇的质量计算值361.1；实测值362.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.73-11.59(m,1H),8.29-8.20(m,1H),7.75-7.63(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.20-7.12(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.26-3.13(m,1H),2.90-2.82(m,3H),2.77-2.64(m,1H),2.20-2.02(m,2H),1.82-1.73(m,1H),1.22-1.12(m,1H),1.08-0.98(m,1H)。

实例348：(外消旋)N-(4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并 [e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸并且不进行手性SFC。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₄O的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.14–8.09(m,2H),7.89(s,1H),7.45–7.36(m,2H),7.05–6.95(m,2H),6.71(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.25(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),2.98–2.79(m,2H),2.49–2.34(m,1H),2.21(s,5H)。

实例349：N-(4-((5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸并且使用修改的手性SFC方法(固定相：Whelk O1 SS 5um250x21mm，流动相：25％甲醇，75％CO₂)。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₄O的质量计算值398.1；m/z实测值399.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.58(s,1H),8.14(d,J＝4.6Hz,2H),7.48–7.39(m,2H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.74(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),4.28(dd,J＝10.8,6.2Hz,1H),3.03–2.79(m,2H),2.51–2.37(m,1H),2.30–2.03(m,5H)。

实例350：N-(4-((5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸并且使用修改的手性SFC方法(固定相：Whelk O1 SS 5um250x21mm，流动相：25％甲醇，75％CO₂)。MS(ESI)：C₂₁H₁₇F₃N₄O的质量计算值398.1；m/z实测值399.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.62(s,1H),8.14(d,J＝4.7Hz,2H),7.44(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.09–6.96(m,2H),6.74(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.28(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),3.05–2.77(m,2H),2.54–2.38(m,1H),2.27–2.06(m,5H)。

实例351：N-(4-((5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢- 4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)代替外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸，并且不进行手性分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₃N₅O的质量计算值399.1；m/z实测值400.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.45–8.33(m,1H),8.15(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.64–7.57(m,1H),7.43–7.34(m,1H),6.84(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.30(dd,J＝10.9,6.3Hz,1H),3.02–2.76(m,2H),2.48–2.35(m,1H),2.26–2.05(m,5H)。

实例352：N-(4-((5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢- 4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺。

以类似于(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例354)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体183)代替外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)，使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺代替吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸，并且不进行手性分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₃N₅O的质量计算值399.1；m/z实测值400.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.47–8.36(m,1H),8.15(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.68–7.54(m,1H),7.48–7.35(m,1H),6.84(dd,J＝5.2,1.5Hz,1H),4.39–4.22(m,1H),3.06–2.77(m,2H),2.51–2.38(m,1H),2.26–2.09(m,5H)。

实例353：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)- 5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

将吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸(25mg，0.15mmol)、外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181，40mg，0.12mmol)、CatacXium Pd G4(8.7mg，0.012mmol)和Cs₂CO₃(114mg，0.35mmol)溶解在叔戊基醇与水(3mL)的2:1混合物中。将两相混合物在90℃下剧烈搅拌2小时，冷却至室温，在水与DCM之间分层，并且将水层萃取2x DCM。将合并的有机物浓缩并且在硅胶上纯化(0-100％EtOAc/己烷)并且将所得外消旋材料使用手性SFC拆分(固定相：Whelk O1 SS 5um250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂)以产生13.1mg(0.34mmol，30％)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₁H₁₅F₃N₄的质量计算值380.1；m/z实测值381.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.41–8.33(m,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.34(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.03–6.97(m,2H),6.52–6.39(m,2H),4.28(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),2.92–2.73(m,2H),2.48–2.37(m,1H),2.26–2.02(m,2H)。

实例354：(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)- 5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

将吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸(25mg，0.15mmol)、外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181，40mg，0.12mmol)、CatacXium Pd G4(8.7mg，0.012mmol)和Cs₂CO₃(114mg，0.35mmol)溶解在叔戊基醇与水(3mL)的2:1混合物中。将两相混合物在90℃下剧烈搅拌2小时，冷却至室温，在水与DCM之间分层，并且将水层萃取2x DCM。将合并的有机物浓缩并且在硅胶上纯化(0-100％EtOAc/己烷)并且将所得外消旋材料使用手性SFC拆分(固定相：Whelk O1 SS 5um250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂)以产生13mg(0.34mmol，29％)的标题化合物。MS(ESI)：C₂₁H₁₅F₃N₄的质量计算值380.1；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ8.43–8.35(m,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),7.34(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),7.04–6.96(m,2H),6.50–6.44(m,2H),4.28(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),2.93–2.73(m,2H),2.43(s,1H),2.26–2.07(m,2H)。

实例355：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)以及用外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。使用手性SFC将标题化合物从其对映异构体中分离(固定相：Chiralcel OZ35um 250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅的质量计算值381.1；m/z实测值382.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ12.77(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.42–7.32(m,2H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),6.95–6.86(m,2H),4.34(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H),2.93–2.68(m,2H),2.53–2.39(m,1H),2.30–2.06(m,2H)。

实例356：(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)以及用外消旋3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体181)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。使用手性SFC将标题化合物从其对映异构体中分离(固定相：Chiralcel OZ35um 250x21mm，流动相：20％甲醇，80％CO₂)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅的质量计算值381.1；m/z实测值382.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ12.67(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.41–7.35(m,2H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),6.95–6.89(m,2H),4.34(dd,J＝10.9,6.1Hz,1H),2.90–2.72(m,2H),2.53–2.41(m,1H),2.26–2.07(m,2H)。

实例357：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于用5-氟-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体237)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)，以及用在二噁烷中4N的HCl代替TFA。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.11(dd,J＝8.4,2.9Hz,1H),7.96–7.78(m,1H),7.52(d,J＝16.5Hz,1H),7.47–7.39(m,1H),4.47–4.20(m,1H),2.91–2.59(m,5H),2.56–2.40(m,1H),2.36–2.03(m,2H)。没有观察到N-H质子。

实例358：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

步骤A：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e] 吡唑并[1,5-a]吡啶。向(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182，40mg，0.12mmol)、5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235，78mg，0.14mmol)和PdCl₂(PPh₃)₂(8.2mg，0.012mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入碘化亚铜(I)(4.4mg，0.023mmol)。将反应器密封，将混合物用N₂喷射5分钟，并且然后在微波反应器中加热至150℃，持续2小时。将混合物过滤，浓缩，并且在硅胶(0-70％EA/己烷)上纯化，以获得34mg(0.064mmol，55％)所希望的产物。MS(ESI)：C₂₅H₁₆F₄N₆OSi的质量计算值530.2；m/z实测值531.2[M+H]⁺。

步骤B：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。将(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(34mg，0.064mmol)溶解在TFA中并且将混合物在室温下搅拌4小时，然后浓缩。将残余物通过反相HPLC纯化(AccuPrep，0-100％MeCN/水，NH₄OH改性剂)，以获得(7.4mg，0.019mmol，29％)的标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₆的质量计算值400.1；m/z实测值401.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ10.56(s,1H),8.47(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),7.86–7.71(m,1H),7.52(d,J＝7.1Hz,1H),7.41–7.32(m,1H),4.44–4.26(m,1H),2.89–2.54(m,2H),2.55–2.38(m,1H),2.32–1.99(m,2H)。

实例359：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于用5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(三丁基锡烷基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体238)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)，以及用在二噁烷中4N的HCl代替TFA。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₄N₆的质量计算值414.1；m/z实测值415.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.54(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(d,J＝2.9Hz,1H),7.90–7.77(m,1H),7.41–7.32(m,1H),4.40(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),2.80–2.66(m,1H),2.59–2.41(m,2H),2.32–2.20(m,1H),2.13(dt,J＝13.1,6.6Hz,1H),2.04(s,3H)。没有观察到N-H质子

实例360：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例358)的方式制备标题化合物，不同之处在于用5-氟-3,6-二甲基-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体236)代替5-氟-4-(三丁基锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体235)。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₄N₆的质量计算值428.1；实测值429.3[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃):δ8.03(d,J＝2.8Hz,1H),8.01–7.95(m,1H),7.47–7.39(m,1H),4.42(dd,J＝10.8,6.1Hz,1H),2.80(d,J＝3.1Hz,3H),2.68–2.62(m,2H),2.57–2.47(m,1H),2.26–2.15(m,2H),2.07(s,3H)。没有观察到N-H质子。

实例361：(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3, 4-d]嘧啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(实例347)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体182)代替(5a*R,6a*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体179)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₃N₇的质量计算值397.1；实测值398.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.77(br s,1H),8.23(d,J＝2.88Hz,1H),7.76(dd,J＝8.76,4.38Hz,1H),7.40(td,J＝8.41,2.94Hz,1H),7.17(s,1H),4.35(dd,J＝10.82,6.32Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),3.10-2.99(m,1H),2.87(s,3H),2.54-2.42(m,1H),2.26-2.12(m,2H)。

实例362：(4a*R,5a*R)-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙并[d]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)，用外消旋3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙并[d]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体177)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)，以及修改的SFC方法(固定相：Chiralpak IB N3 5um 250x21mm，流动相：20％甲醇，具有0.2％三乙胺，80％CO₂)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅的质量计算值381.1；m/z实测值382.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ12.35(s,1H),8.59(d,J＝4.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.36–7.30(m,2H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),6.93–6.87(m,2H),4.75–4.61(m,1H),4.57–4.44(m,1H),3.28–3.21(m,1H),3.08(dd,J＝17.5,2.4Hz,1H),2.40–2.07(m,2H)。

实例363：(4a*S,5a*S)-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙并[d]吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例280)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替5-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体222)，用外消旋3-溴-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙并[d]吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体177)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)，以及修改的SFC方法(固定相：Chiralpak IB N3 5um 250x21mm，流动相：20％甲醇，具有0.2％三乙胺，80％CO₂)。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅的质量计算值381.1；m/z实测值382.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CDCl₃):δ12.31(s,1H),8.59(d,J＝4.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.37–7.31(m,2H),6.99(d,J＝4.8Hz,1H),6.93–6.86(m,2H),4.68–4.61(m,1H),4.56–4.49(m,1H),3.27–3.20(m,1H),3.08(dd,J＝17.3,2.4Hz,1H),2.37–2.07(m,2H)。

实例364：(4*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体143)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体26)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(SFC：Phenomenex-Cellulose-2 250x30mm x10μm柱(洗脱液：10％至15％(v/v)己烷-IPA))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅的质量计算值359.2；m/z实测值360.1[M+H]⁺；¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ7.63(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.02-6.95(m,2H),6.87(s,1H),4.99(s,1H),3.77(s,1H),2.69(s,3H),2.40-2.35(m,1H),2.12-2.03(m,2H),1.95-1.90(m,1H),1.66-1.41(m,2H)；以及(4*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶(实例365)。

实例365：(4*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)- 4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶。

将标题化合物通过实例364的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅的质量计算值359.2；m/z实测值360.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.36(br.s.,1H),7.37-7.32(m,3H),7.13-7.08(m,2H),6.87(s,1H),5.00(s,1H),3.70(br.s.,1H),2.53(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.04-1.98(m,2H),1.92-1.87(m,1H),1.35-1.24(m,2H)。

实例366：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。

步骤A：4-(4-氯-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1, 5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。将NCS(149mg，1.12mmol)加入到由4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例283)(180mg，0.489mmol)和DMF(1.8mL)构成的0℃(冰/水)溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC(石油醚:乙酸乙酯)纯化以提供呈白色固体的产物(12.1mg，6％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂ClD₆FN₆的质量计算值402.2m/z实测值403.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.68-13.41(m,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.86-7.79(m,1H),7.77-7.65(m,1H),7.24(d,J＝4.5Hz,1H),5.76(s,1H),4.24-4.09(m,1H),4.05-3.95(m,1H),2.54(s,1H),2.42-2.37(m,1H),2.11-1.98(m,1H)。

步骤B：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇。将4-(4-氯-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(12mg，0.030mmol)、DMF(0.5mL)和H₂O(0.5mL)加入到25mL反应烧瓶中。将生成物混合物在室温下搅拌5小时。然后，将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Boston Green ODS 150x30mm x5μm柱(洗脱液：36％至66％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有(0.225％HCOOH))以提供纯的产物，将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(5.6mg，48％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₆FN₆O的质量计算值384.2；m/z实测值385.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.40(s,1H),8.42(d,J＝4.8Hz,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.83-7.66(m,2H),7.34(s,1H),7.24(d,J＝4.8Hz,1H),5.05(d,J＝6.5Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.09-3.87(m,2H),1.98-1.93(m,1H),1.68-1.63(m,1H)。

实例367：6-(5-氟-2-吡啶基)-2,2-二甲基-7-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体224)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用7-溴-6-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(中间体164)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64-8.40(m,2H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.77(m,2H),7.54-7.46(m,1H),6.70-6.64(m,1H),6.51(d,J＝1.6Hz,1H),4.26(s,2H),1.68(s,6H)。

实例368：6-(5-氟-2-吡啶基)-2,2-二甲基-7-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑。

以类似于实例1的方式制备标题化合物，不同之处在于使用1-(4-甲氧苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体217)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用7-溴-6-(5-氟吡啶-2-基)-2,2-二甲基-2,3-二氢吡唑并[5,1-b]噁唑(中间体164)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值365.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.26(br s,1H),8.39-8.30(m,1H),7.88-7.77(m,2H),7.38(s,1H),6.76(s,1H),4.30(s,2H),2.47(s,3H),1.68(s,6H)。

实例369：2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用吡啶-4-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体65)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₇H₁₄FN₃O的质量计算值295.1；m/z实测值296.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.49(d,J＝6.0Hz,2H),7.44-7.29(m,2H),7.24-7.16(m,2H),7.13-7.06(m,2H),4.91(s,2H),4.30-4.05(m,4H)。

实例370：3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体76)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)。(MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.2；m/z实测值378.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.03(d,J＝2.1Hz,1H),7.41-7.34(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.94-4.76(m,2H),4.49(q,J＝7.2Hz,2H),4.44-4.38(m,1H),4.21(dd,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.80(dd,J＝11.9,6.5Hz,1H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例371：(S)-3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6- 甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(S)-6-甲基-6,7-二氢-4H-[1,2,3]噁二唑并[4,3-c][1,4]噁嗪-8-鎓-3-醇盐(中间体240)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)。(MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(dt,J＝3.0,0.6Hz,1H),8.11(s,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.86(m,1H),7.76(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.98-4.79(m,2H),4.50(qd,J＝7.1,2.4Hz,2H),4.34(dd,J＝12.5,3.2Hz,1H),4.17-4.11(m,1H),3.92-3.85(m,1H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H),1.36(d,J＝6.2Hz,3H)。

实例372：(*S)-2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体79)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体220)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC(DAICEL CHIRALPAK IG(250mm x30mm，10μm)柱(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，25％:75％至25％:75％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₄N₅O的质量计算值417.1；实测值418.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.33(br s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),7.36-7.25(m,2H),7.20-6.92(m,3H),5.12-4.94(m,2H),4.87-4.75(m,1H),4.68-4.56(m,1H),4.43-4.29(m,1H),1.91(d,J＝15.3Hz,3H)；以及(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例373)。

实例373：(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例372的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₄N₅O的质量计算值417.1；实测值418.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.33(br s,1H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),7.34-7.24(m,2H),7.13-6.94(m,3H),5.13-4.96(m,2H),4.88-4.76(m,1H),4.68-4.55(m,1H),4.44-4.25(m,1H),1.91(d,J＝15.3Hz,3H)。

实例374：(*S)-3-[6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(4- 氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例376)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用4-氯-6-(二氟甲基)-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体207)代替4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体212)。SFC手性分离(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm*30mm，5um)(等度洗脱：MeOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，15％:85％至15％:85％(v/v)))得到标题化合物和(*R)-3-[6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例375)。MS(ESI)：C₂₁H₁₅F₆N₅O的质量计算值467.1；m/z实测值468.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.65(br s,1H),7.40-7.22(m,3H),7.07(td,J＝5.8,56Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),5.17-4.95(m,2H),4.92-4.76(m,1H),4.69-4.57(m,1H),4.45-4.29(m,1H),2.01-1.89(m,3H)。

实例375：(*R)-3-[6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(4- 氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例374的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₅F₆N₅O的质量计算值467.1；m/z实测值468.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.65(br s,1H),7.40-7.29(m,1H),7.29-7.22(m,2H),7.07(td,J＝5.84,56Hz,1H),7.11-7.04(m,2H),5.14-4.96(m,2H),4.91-4.76(m,1H),4.63(tt,J＝3.8,8.0Hz,1H),4.42-4.29(m,1H),1.98-1.90(m,3H)。

实例376：(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(4-氟苯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体226，380mg，0.922mmol)、4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体212，276mg，0.924mmol)和K₃PO₄(587mg，2.77mmol)加入到40mL烧瓶中并且将所得混合物溶解在1,4-二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，然后用Pd(dtbpf)Cl₂(60mg，0.092mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在90℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物过滤，将滤饼用乙酸乙酯(5mL x3)洗涤。将滤液减压浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以提供呈白色固体的所希望的产物(150mg，29％)。MS(ESI)：C₂₅H₂₈F₄N₆O₂Si的质量计算值548.20；m/z实测值549.2[M+H]⁺。

步骤B.(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将TFA(5mL)加入在50mL圆底烧瓶中的2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(150mg，0.273mmol)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干以得到残余物，将其悬浮在NH₃/CH₃OH(5mL，2M)中并且搅拌30min。将混合物在减压下浓缩至干以得到呈黄色固体的粗消旋产物(100mg)。纯化(手性SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H(250mm x30mm x5μm)(等度洗脱：MeOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，25％:75％至25％:75％(v/v))))提供标题化合物，以获得标题化合物和(*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例377)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₄N₆O的质量计算值418.1；m/z实测值419.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.67(br s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.69(s,1H),5.39-5.31(m,1H),5.30-5.23(m,1H),5.17-5.05(m,1H),4.60(dd,J＝3.6,12.5Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),2.69(s,3H)。

实例377：(*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例376的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₄N₆O的质量计算值418.1；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.68(br s,1H),7.48-7.42(m,2H),7.25-7.19(m,2H),6.69(s,1H),5.38-5.31(m,1H),5.30-5.23(m,1H),5.16-5.05(m,1H),4.60(dd,J＝3.6,12.5Hz,1H),4.39-4.29(m,1H),2.69(s,3H)。

实例378：4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1, 4]噁嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-胺。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-氯-5-甲基吡啶-2-胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₂₀FN₅O的质量计算值353.2；m/z实测值354.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.32(d,J＝2.9Hz,1H),7.73(t,J＝0.9Hz,1H),7.67–7.59(m,1H),7.54(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.46(s,1H),4.89(s,1H),4.59(d,J＝25.2Hz,1H),4.08(s,2H),1.74(d,J＝0.8Hz,3H),1.40(s,6H)。没有观察到N-H质子。

实例379：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺。

向4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-胺(实例378，11.5mg，0.0325mmol)、丙酸(7.3uL，0.098mmol)和DIPEA(22.4uL，0.13mmol)的溶液中加入HATU(18.6mg，0.0488mmol)。将反应加热至50℃并且搅拌直至反应通过LCMS分析完成。然后将粗反应混合物过滤并且纯化(碱性ACCQ-制备型HPLC(在H₂O中20mM的NH₄OH以及中性CH₃CN))以提供呈白色固体的标题化合物(8.7mg，65％)。MS(ESI)：C₂₂H₂₄FN₅O₂的质量计算值409.2；m/z实测值410.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.26(d,J＝2.9Hz,1H),8.11(d,J＝0.8Hz,1H),7.89(s,1H),7.70(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.55(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),4.57(s,2H),4.10(s,2H),2.44(q,J＝7.6Hz,2H),1.87(s,3H),1.42(s,6H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例380：5-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺。

步骤A.2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(7-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将n-BuLi(0.06mL，0.14mmol，2.5M)滴加入由2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1c][1,4]噁嗪(实例449，40mg，0.11mmol)和THF(1.5mL)构成的-78℃中。将生成物混合物在-78℃下搅拌30min。然后将1,2-二碘乙烷(37mg，0.13mmol)和THF(0.5mL)加入到以上-78℃下的混合物中。将混合物在-78℃下再搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(5mL)淬灭并用乙酸乙酯(8mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(5mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Boston Uni C18 40mmx150mm x5μm柱(洗脱液：25％至55％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃)以提供呈白色固体的纯的产物(10mg，18.57％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FIN₅O的质量计算值489.3m/z；实测值490.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.63-7.62(m,1H),7.41-7.35(m,2H),7.17(d,J＝1.5Hz,1H),6.71(d,J＝2.3Hz,1H),4.90(s,2H),4.07(s,2H),1.44(s,6H)。

步骤B.(5-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯。将CuI(2mg，0.01mmol)加入由2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(7-碘代吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(50mg，0.073mmol，71％纯度)、氨基甲酸叔丁基酯(25mg，0.21mmol)、N,N'-二甲基乙二胺(3mg，0.03mmol)、K₂CO₃(20mg，0.15mmol)和甲苯(2mL)构成的混合物中。将所得混合物在N₂下在90℃下搅拌12小时。将混合物过滤并且将滤液在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型TLC纯化(洗脱液:石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，以提供呈白色固体的标题化合物(60mg，59.46％纯度)。MS(ESI)：C₂₅H₂₇FN₆O₃的质量计算值478.2；m/z,实测值479.5[M+H]⁺。

步骤C.5-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺。在室温下，将TFA(1mL)加入由(5-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)氨基甲酸叔丁基酯(65mg，0.096mmol，71％纯度)和二氯甲烷(3mL)构成的溶液中。将所得混合物在室温搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物通过25％NH_3(水性)碱化至pH约为8并且通过制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX C18 75mm x30mm x3μm柱(洗脱液：30％至60％(v/v)CH₃CN和H₂O，含有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃)以提供纯的产物。将产物悬浮在水(40mL)中，将混合物使用干冰/EtOH冷冻，并且然后冻干至干燥，以得到呈灰白色固体的标题化合物(9mg，22％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.50(br s,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.54-7.38(m,1H),7.34-7.27(m,1H),6.84(d,J＝1.3Hz,1H),6.43(d,J＝2.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.5Hz,1H),5.53-4.78(m,2H),4.90(s,2H),4.09(s,2H),1.43(s,6H)。

实例381：5-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺。

将3-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例383，步骤A的产物，400mg，0.904mmol)、二苯甲酮亚胺(180mg，0.993mmol)、t-BuOK(203mg，1.81mmol)溶解在1,4-二噁烷(5mL)中。将所得混合物用Ar喷射5分钟，并且然后用Pd₂(dba)₃(83mg，0.091mmol)和BINAP(84mg，0.135mmol)处理。将混合物用Ar再喷射5分钟并在90℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温。将生成物混合物加入HCl(6M，2mL)中并且在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入水(10mL)中并且用乙酸乙酯萃取(10mL x2)。将水相用水性NaOH调节至pH>7，并用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物的通过SFC在DAICELCHIRALCEL OD-H 250mm x30mm，5um上纯化(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，55％:45％至55％:45％(v/v))。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮于水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻、然后冻干至干燥，以得到呈黄色固体的标题化合物(25mg，7％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.45(d,J＝2.86Hz,1H),8.17(d,J＝7.27Hz,1H),7.72-7.86(m,2H),7.41-7.47(m,2H),6.25-6.30(m,1H),4.94(s,2H),4.26(s,2H),4.07(s,2H),1.37(s,6H)。

实例382：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用5-溴-6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶代替中间体37以及用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体227)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.2；m/z实测值378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52(s,1H),8.31(d,J＝2.86Hz,1H),7.86-7.95(m,2H),7.68-7.77(m,1H),7.53(s,1H),6.44-6.51(m,1H),4.84(d,J＝15.85Hz,1H),4.54(d,J＝15.74Hz,1H),4.03-4.15(m,2H),1.84(s,3H),1.38(s,3H),1.33(s,3H)。

实例383：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.3-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6, 7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(实例449，900mg，2.48mmol)、1-溴吡咯烷-2,5-二酮(530mg，2.98mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到40mL管中。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水性Na₂S₂O₃(50mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤并浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以提供呈棕色固体的标题化合物(900mg，70％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇BrFN₅O的质量计算值441.1；m/z实测值442.1[M+H]⁺。

步骤B.2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将3-(3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300mg，0.678mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三甲氧基环硼氧烷(0.2mL，0.7mmol，THF中50％)、K₂CO₃(2.0mL，4mmol，在水中2M)和1,4-二噁烷(10mL)合并。将混合物用Ar喷射5分钟，并且然后用Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(55mg，0.067mmol)处理。将混合物用Ar再喷射5分钟并将生成物混合物在80℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液用NaHCO₃(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Boston Green ODS 150mm x30mm x5μm柱(洗脱液：45％至75％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH)以提供呈白色固体的纯的产物(41.6mg，16％)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.2；m/z实测值378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.30-8.52(m,2H),7.70-7.88(m,3H),7.46-7.52(m,1H),6.50(dd,J＝1.79,7.27Hz,1H),4.95(s,2H),4.07(s,2H),2.25(s,3H),1.37(s,6H)。

实例384：3-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

向2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例140，60mg，0.17mmol)在MeCN/DCM(3mL，v/v 1:2)中的冷却(0℃)溶液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(24mg，0.18mmol)。将另外的N-氯代琥珀酰亚胺(12mg，0.090mmol)加入反应混合物中并且将反应混合物加热至30℃-35℃持续7小时。将反应混合物用DCM和盐水稀释。将水层用DCM萃取(3X)。将合并的有机层干燥(Na₂SO₄)、过滤、在减压下浓缩。将所得残余物纯化(碱性AQQU Prep，使用ACN/NH₄OH0-100％，在25min内)，以提供标题化合物(33mg，50％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇ClFN₅O的质量计算值397.1；m/z实测值398.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.58(dd,J＝7.2,0.9Hz,1H),8.45(d,J＝3.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.97-7.88(m,1H),7.81(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),6.73(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),4.98(s,2H),4.10(s,2H),1.40(s,6H)。

实例385：3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用7-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.81(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.46-8.41(m,1H),7.92(ddd,J＝8.8,4.6,0.7Hz,1H),7.81(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.77(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.95(dd,J＝7.1,1.8Hz,1H),5.00(s,2H),4.11(s,2H),1.40(s,6H)。

实例386：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用7-溴-2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.68(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),8.44(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(ddd,J＝8.8,4.6,0.7Hz,1H),7.81(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.59(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.87(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),4.98(s,2H),4.10(s,2H),2.48(s,3H),1.39(s,6H)。

实例387：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-6,7- 二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用5-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.86(dd,J＝7.4,0.9Hz,1H),8.59(dt,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.93(ddd,J＝8.7,4.7,0.7Hz,1H),7.89(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.81(d,J＝7.4Hz,1H),6.63(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),5.12(s,2H),4.13(s,2H),1.38(s,6H)。

实例388：3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例150)代替实例9。MS(ESI)：C₁₉H₁₆ClFN₆O的质量计算值398.1；m/z实测值399.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.52(d,J＝4.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.9Hz,1H),7.85–7.73(m,1H),7.51(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),4.88(s,1H),4.66(s,1H),4.13(d,J＝1.4Hz,2H),1.43(d,J＝11.9Hz,6H)。没有观察到N-H质子。

实例389：3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体105)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-4-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₆F₂N₆O的质量计算值382.1；m/z实测值383.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(dt,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.91–7.78(m,1H),7.59(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.47(s,1H),4.79(s,2H),4.24–4.05(m,2H),1.44(s,6H)。没有观察到N-H质子。

实例390：3-[6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(5-氟-2-吡啶基)- 6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体101)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体221)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇F₃N₆O的质量计算值414.1；m/z实测值415.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ8.16(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(dd,J＝2.9,8.2Hz,1H),7.19(s,1H),6.85-6.53(m,1H),4.82(s,2H),4.07(s,2H),1.40(s,6H)。

实例391：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-[6-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基]-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4] 噁嗪-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物。将m-CPBA(1.31g，80％纯度，6.06mmol)加入2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例150，步骤A的产物，1.00g，2.02mmol)和二氯甲烷(15mL)的溶液中并且将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倾倒入饱和NaHSO₃(50mL)中并用二氯甲烷(50mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，乙酸乙酯:甲醇＝10:1，化合物P1:石油醚:乙酸乙酯＝0:1,Rf＝0.2)，以提供呈黄色固体的标题化合物(400mg，38％)。MS(ESI)：C₂₅H₃₁FN₆O₃Si的质量计算值510.2；m/z实测值511.1[M+H]⁺。

步骤B.3-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将MsCl(5.19g，45.3mmol)加入由4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶7-氧化物(400mg，0.783mmol)和DMF(6mL)构成的溶液中。然后将所得混合物在85℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，倾倒入饱和NaHCO₃(10mL)中并且用二氯甲烷(10mLx3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)以得到呈黄色固体的标题化合物(180mg，35％)。MS(ESI)：C₂₅H₃₀ClFN₆O₂Si的质量计算值528.2；m/z实测值529.1[M+H]⁺。

步骤C.2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(6-(3,3,3-三氟丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c] [1,4]噁嗪。将3-(6-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(180mg，0.340mmol)、三氟(3,3,3-三氟丙基)硼酸钾(70mg，0.34mmol)和Cs₂CO₃(333mg，1.02mmol)溶解在甲苯(10mL)和H₂O(1mL)中。将混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用Pd(Amphos)₂Cl₂(30mg，0.42mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并且然后加热至80℃，持续16小时。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取3x，并且将合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na₂SO₄)、浓缩、并且在硅胶(0-33％EtOAc/石油醚)上纯化，以获得所希望的产物(100mg，0.147mmol，43％)。MS(ESI)：C₂₈H₃₄F₄N₆O₂Si的质量计算值590.2；实测值591.6[M+H]⁺。

步骤D.2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-[6-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3, 4-b]吡啶-4-基]-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(6-(3,3,3-三氟丙基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(100mg，0.142mmol)、TFA(1.5mL)和二氯甲烷(3mL)在室温下搅拌2小时并且浓缩。将残余物吸收在7M甲醇氨(2mL)中并且将溶液在室温下搅拌30分钟，然后通过反相制备型HPLC纯化(Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm柱(洗脱液：43％至73％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH))，以提供标题化合物(39.8mg，0.085mmol，60％)。MS(ESI)：C₂₂H₂₀F₄N₆O的质量计算值460.2；m/z实测值461.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.55(s,1H),8.47(d,J＝4.6Hz,1H),7.90-7.81(m,1H),7.77-7.68(m,1H),7.31(d,J＝1.2Hz,1H),7.12(d,J＝4.6Hz,1H),4.84(s,2H),4.12(s,2H),2.63-2.53(m,2H),1.46-1.32(m,8H)。

实例392：3-(3-氯-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6, 6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例389)代替实例9。MS(ESI)：C₁₉H₁₅ClF₂N₆O的质量计算值416.1；m/z实测值417.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.56(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),4.74(d,J＝3.2Hz,2H),4.15(s,2H),1.43(d,J＝1.8Hz,6H)。没有观察到N-H质子。

实例393：3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-6-甲基吡啶- 2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

向含有2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例150，36.4mg，0.1mmol)、和[4,4′-双(1,1-二甲基乙基)-2,2′-联吡啶-N1,N1′]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐[Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆(1.1mg，0.001mmol)的小瓶中加入MeCN(0.5mL)和TFA(0.5mL)，然后加入过氧化乙酸叔丁酯(79mg，0.3mmol)。将反应混合物置于PennOC光反应器M1中(450nm波长，100％LED功率，100％风机功率，以及750rpm搅拌)。持续1小时，之后通过LCMS未观察到变化。添加另外的[4,4′-双(1,1-二甲基乙基)-2,2′-联吡啶-N1,N1′]双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐[Ir{dF(CF₃)ppy}₂(dtbpy)]PF₆(1.1mg，0.001mmol)和过氧化乙酸叔丁酯(79mg，0.3mmol)，将小瓶加盖并且将反应用N₂喷射两分钟。然后将小瓶置于PennOC光反应器M1中(450nm波长，100％LED功率，100％风机功率，以及750rpm搅拌)持续3小时。将反应混合物用EtOAc稀释并且饱和的水性Na₂CO₃直至中性。将有机层分离，经MgSO₄干燥，过滤并且浓缩以生成橙色固体。将橙色固体溶解在DMF(1.5mL)中并且经由反相制备型HPLC纯化(NH₄OH aq/MeCN，C18柱)以提供呈白色固体的标题化合物(2mg，5％)。MS(ESI)：C₂₂H₂₃FN₆O的质量计算值406.2；m/z实测值407.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,MeOD)δ7.41(d,J＝5.3Hz,1H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),4.99(s,2H),4.15(s,2H),2.69(s,3H),2.27(dd,J＝1.8,0.7Hz,3H),2.17(d,J＝3.1Hz,3H),1.48(s,6H)。

实例394：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)- 4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A.2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体228，566mg，1.22mmol)、4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体212，400mg，1.34mmol)、K₃PO₄(777mg，3.66mmol)、1,4-二噁烷(8mL)和H₂O(2mL)合并。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用Pd(dtbpf)Cl₂(82mg，0.13mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并且然后在90℃下经由微波辐照加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾倒入水(20mL)中并且用乙酸乙酯萃取(20mL x3)。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝1:0至3:1)以提供呈黄色固体的标题化合物(450mg，72％)。MS(ESI)：C₂₆H₃₃FN₆O₂Si的质量计算值508.2；m/z实测值509.7[M+H]⁺。

步骤B.4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6- 甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。将2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(450mg，0.723mmol)、TFA(5mL)和二氯甲烷(3mL)加入到50mL的圆底烧瓶中。将所得溶液在室温搅拌16小时。将反应溶液在减压下浓缩至干，以提供标题化合物，将其用甲醇(5mL)稀释，并且然后用在甲醇中7M的氨(2mL)处理。将所得溶液在室温下搅拌30min。将反应混合物在减压下浓缩至干以得到标题化合物。将产物倾倒入水(20mL)中并且用二氯甲烷:甲醇＝10:1(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物与乙酸乙酯醚(20mL)研磨，并且将悬浮液经由过滤分离。将滤饼用乙酸乙酯(20mL)洗涤，之后在减压下干燥，以提供呈白色固体的标题化合物(208.7mg，76％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.62(s,1H),7.51-7.38(m,2H),7.26-7.14(m,2H),6.75-6.63(m,1H),5.14-5.00(m,2H),4.16-4.06(m,2H),2.74-2.63(m,3H),1.36(s,6H)。

实例395：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5, 1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺。

将(2-丙酰胺基吡啶-4-基)硼酸(58.4mg，0.3mmol)、3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86，50mg，0.15mmol)、Cs₂CO₃(197mg，0.6mmol)、2-甲基-2-丁醇(2mL)和H₂O(0.5mL)的溶液用N₂喷射5分钟并且然后用

(22mg，0.03mmol)处理。将反应混合物用N₂再喷射5分钟并且然后在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(10mL)洗涤。将滤液用H₂O(5mL)稀释并且将生成物混合物用乙酸乙酯(10mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥、过滤、并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC在Boston Green ODS 150*30mm*5um上纯化(洗脱液：30％至60％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH)。收集纯级分并在减压下去除挥发物。将产物悬浮在水(20mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(33mg，27％)。MS(ESI)：C₂₁H₁₆D₆FN₅O₂的质量计算值401.2；m/z实测值402.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝2.9Hz,1H),8.13(d,J＝4.6Hz,2H),8.03(s,1H),7.58(m,1H),7.39(m,1H),6.83-6.73(m,1H),4.98(s,2H),4.06(s,2H),2.44(q,J＝7.5Hz,2H),1.25(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例396：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)- 6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体224)(57.3mg，0.235mmol)、3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86，65mg，0.20mmol)、Cs₂CO₃(191mg，0.587mmol)、2-甲基-2-丁醇(6mL)和H₂O(1.5mL)的溶液用N₂喷射5分钟并且然后用

-Pd-G3(28.5mg，0.039mmol)处理。将混合物用N₂再喷射5分钟并且然后在100℃下经由微波辐照加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液通过

垫过滤，并且将该垫用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，使用Boston Prime C18(150mm x30mm x5um)((洗脱液：35％至65％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃H₂O))以提供纯的产物。将产物悬浮在水(10mL)中，将混合物使用干冰/丙酮冷冻，并且然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(29.5mg，40％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆FN₅O的质量计算值369.2；m/z实测值370.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝7.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.40-7.33(m,2H),6.55(dd,J＝1.8,7.3Hz,1H),6.50(d,J＝1.8Hz,1H),4.92(s,2H),4.09(s,2H)。

实例397：3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双 (甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于

使用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体230)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-溴-5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体210)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₁D₆F₂N₅O的质量计算值387.2；m/z实测值388.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ11.75(br s,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),8.15(d,J＝2.6Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.46-7.44(m,1H),6.00-5.95(m,1H),4.74-4.56(m,2H),4.19-4.08(m,2H)。

实例398：3-(3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双 (甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于

在步骤A中用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体230)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-溴-3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体148)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₀D₆F₂N₆O的质量计算值388.2；m/z实测值389.3[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.52(d,J＝4.8Hz,1H),8.11(d,J＝2.9Hz,1H),7.95–7.81(m,1H),7.60(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.13(d,J＝4.8Hz,1H),5.05(s,1H),4.81–4.72(m,1H),4.14(d,J＝2.0Hz,2H)。没有观察到N-H质子。

实例399：3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双 (甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于

在步骤A中用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体230)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体213)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₀D₆F₂N₆O的质量计算值388.2；m/z实测值389.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(dt,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.9,4.5,0.6Hz,1H),7.59(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.46(s,1H),4.78(s,2H),4.15(d,J＝2.8Hz,2H)。

实例400：3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双 (甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例142)代替实例9。通过酸性HPLC纯化之后，将浓缩材料溶解在EtOAc中并且用饱和NaHCO₃溶胶’n(x3)洗涤。将有机物用硫酸钠干燥、过滤、并浓缩。MS(ESI)：C₁₉H₁₀D₆ClFN₆O的质量计算值404.1；m/z实测值405.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.53(d,J＝4.7Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),7.79(ddd,J＝8.9,4.5,0.6Hz,1H),7.51(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.12(d,J＝4.7Hz,1H),4.91–4.87(m,1H),4.68(d,J＝15.9Hz,1H),4.12(d,J＝1.4Hz,2H)。没有观察到N-H质子。

实例401：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用1-(4-甲氧苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体217)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₆FN₆O的质量计算值384.2；m/z实测值385.2[M+H]+。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.20(dt,J＝3.0,0.7Hz,1H),7.78–7.65(m,1H),7.58(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),4.93(s,2H),4.12(s,2H),2.65(s,3H)。

实例402：3-(6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)- 6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用6-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体221)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。

通过制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini NX-C18 75x30mm x3μm柱(洗脱液：30％至60％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO³)用于步骤B。MS(ESI)：C₂₀H₁₁D₆F₃N₆O的质量计算值420.2；m/z实测值421.1[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.82(br s,1H),8.19(d,J＝2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.79(dt,J＝3.0,8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.37(s,1H),7.04(t,J＝54.8Hz,1H),4.88(s,2H),4.13(s,2H)。

实例403：3-(3-氯-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6, 6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例399)代替实例9。进行另外的碱性纯化(碱性ACCQ-prep.HPLC(在H₂O中20mM的NH₄OH以及中性CH₃CN)，之后进行酸性HPLC。MS(ESI)：C₁₉H₉D₆ClF₂N₆O的质量计算值422.1；m/z实测值423.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.9Hz,1H),7.93(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.56(td,J＝8.7,3.0Hz,1H),4.74(d,J＝3.3Hz,2H),4.14(d,J＝0.8Hz,2H)。没有观察到N-H质子。

实例404：3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)- 6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：3-(5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将Cs₂CO₃(235mg，0.721mmol)加入至3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86，80mg，0.24mmol)、5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体206，174mg，0.482mmol)、2-甲基-2-丁醇(4mL)和H₂O(0.8mL)的混合物中。将混合物用Ar喷射5分钟，然后用

-Pd-G₃(18mg，0.025mmol)处理。将混合物用Ar再喷射5分钟并且然后搅拌并在90℃下经由微波辐照加热2h。将反应混合物冷却至室温。将混合物用水(30mL)淬灭，用EtOAc(50mL x3)萃取。将萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。将所得残余物通过FCC纯化(洗脱液:EtOAc:石油醚＝1:10至1:3)以提供呈黄色固体的标题化合物(25mg，20％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆F₂N₆O的质量计算值486.3；m/z实测值487.2[M+H]⁺。

步骤B：3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6, 6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将4M HCl/二噁烷(0.2mL)加入到3-(5-氟-3-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(20mg，0.041mmol)和四氢呋喃(3mL)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物浓缩至干，将其进行制备型HPLC，使用Boston Prime C18 150x30mm x5μm(洗脱液:25％至55％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃)以提供纯的产物。将产物悬浮在中水(10mL)，然后冻干至干燥以得到呈白色固体的标题化合物(11.7mg，70％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆F₂N₆O的质量计算值402.2；m/z实测值403.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.29(br s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),7.94(dd,J＝4.6,8.8Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),4.66-4.51(m,2H),4.17-4.07(m,2H),1.86(s,3H)。

实例405：3-(3-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)- 6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例401)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆ClFN₆O的质量计算值418.2；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.87–7.67(m,1H),7.51(td,J＝8.6,3.0Hz,1H),7.02(s,1H),4.87(d,J＝15.9Hz,1H),4.66(d,J＝15.9Hz,1H),4.12(d,J＝1.2Hz,2H),2.64(s,3H)。没有观察到N-H质子。

实例406：3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)- 6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中用5-氟-4-碘代-6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，(中间体215)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，用2-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体230)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)，用

A Pd G4代替

A Pd G3以及用THF代替2-甲基-2-丁醇。MS(ESI)：C₂₀H₁₂D₆F₂N₆O的质量计算值402.2；m/z实测值403.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.52(br s,1H),8.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.49(s,1H),4.80-4.65(m,2H),4.15(s,2H),2.54(d,J＝3.5Hz,3H)。

实例407：3-(5-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)- 6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例337的方式制备标题化合物，使用2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例401)代替实例328。MS(ESI)：C₂₀H₁₂ClD₆FN₆O的质量计算值418.2；m/z实测值419.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.62(s,1H),8.15(d,J＝2.8Hz,1H),7.95-7.90(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.58(s,1H),4.68-4.55(m,2H),4.21-4.10(m,2H),2.67(s,3H)。

实例408：3-(3-氯-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例406)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₂₀H₁₁D₆ClF₂N₆O的质量计算值436.1；m/z实测值437.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.95–7.86(m,1H),7.56(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),4.79–4.65(m,2H),4.14(s,2H),2.61(d,J＝3.5Hz,3H)。没有观察到N-H质子。

实例409：3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例430步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体86)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189)以及在90℃下经由微波辐照加热1小时代替常规加热。在步骤B中经由制备型HPLC纯化，使用Xtimate C18 150x40mm x5μm柱(洗脱液：30％至60％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃H₂O)。MS(ESI)：C₂₁H₁₄D₆F₂N₆O的质量计算值416.2；m/z实测值417.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.09(br s,1H),8.13(d,J＝3.0Hz,1H),7.99-7.93(m,1H),7.76-7.68(m,1H),4.61(q,J＝16.1Hz,2H),4.15(s,2H),2.54(d,J＝3.3Hz,3H),1.85(s,3H)。

实例410：2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶- 4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例236步骤B-C的方式制备标题化合物，在步骤B中使用2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪代替氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)硼酸(实例236，步骤A的产物)以及用4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体185)代替5-氟-4-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体204)。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₆FN₆O的质量计算值384.2；m/z实测值385.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):13.63(br s,1H),7.53-7.37(m,2H),7.28-7.10(m,2H),6.69(s,1H),5.06(s,2H),4.09(s,2H),2.68(s,3H)。

实例411：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4,7,7-d₄。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4,7,7-d₄(中间体184)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及在90℃下经由微波辐照加热1小时。LCMS(ESI)：C₁₉H₇D₁₀FN₆的质量计算值374.2；m/z实测值375.2[M+1]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.51(s,1H),8.45(d,J＝4.9Hz,1H),8.22(d,J＝2.6Hz,1H),8.02-7.83(m,1H),7.82-7.62(m,1H),7.27(s,1H),7.09(d,J＝4.9Hz,1H)。

实例412：(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体185，100mg，0.264mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体224)(71mg，0.29mmol)、Cs₂CO₃(215mg，0.660mmol)、2-甲基-2-丁醇(4mL)和H₂O(1mL)加入到20mL的微波管中。将生成物混合物用Ar喷射5分钟并且然后用

-Pd-G₃(19mg，0.026mmol)处理。将所得混合物搅拌并且在100℃经由微波辐射加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将溶剂在减压下去除。将所得残余物通过FCC纯化(SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)以提供呈黄色油状物的标题化合物(115mg，99％)。MS(ESI)：针对C₂₁H₁₆F₄N_4O的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺。

通过SFC在DAICEL CHIRALPAK IG 250mm x30mm,10μm上纯化(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，30％:70％至30％:70％(v/v))得到呈白色固体的标题化合物(23.7mg，20％)以及(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例413)。MS(ESI)：针对C₂₁H₁₆F₄N_4O的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.61(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.52-7.42(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.61-6.49(m,2H),5.23-5.06(m,2H),4.44(s,2H),1.58(s,3H)。

实例413：(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例412的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：针对C₂₁H₁₆F₄N_4O的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.61(d,J＝7.3Hz,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.60-7.55(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.25-7.17(m,2H),6.60-6.48(m,2H),5.22-5.06(m,2H),4.44(s,2H),1.58(s,3H)。

实例414：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6- (三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将(*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体187，40mg，0.11mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体224)(31mg，0.13mmol)和Cs₂CO₃(103mg，0.316mmol)加入到10mL微波管并且将所得混合物溶解在2-甲基-2-丁醇(1.2mL)和H₂O(0.3mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用

-Pd-G3(15mg，0.02mmol)处理。将所得混合物用N₂再喷射5分钟并在100℃经由微波辐照加热1小时。将反应混合物冷却至室温。将反应用H₂O(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干以提供粗标题产物，将其进一步通过制备型HPLC纯化，使用Waters Xbridge BEH C18 100x25mm x5μm柱(洗脱液：35％至75％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃)以产生标题化合物，冷冻干燥之后，为白色固体(23.9mg，53％)。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₄N₅O的质量计算值417.1；m/z实测值418.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(d,J＝7.0Hz,1H),8.45(d,J＝3.0Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83-7.75(m,1H),7.61-7.57(m,1H),6.62-6.57(m,1H),6.56-6.53(m,1H),5.23-5.07(m,2H),4.47(s,2H),1.58(s,3H)。

实例415：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6- (三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例414的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体188)代替(*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体187)。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₄N₅O的质量计算值417.1；m/z实测值418.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.54(d,J＝7.3Hz,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.61-7.57(m,1H),6.62-6.57(m,1H),6.56-6.52(m,1H),5.22-5.07(m,2H),4.47(s,2H),1.58(s,3H)。

实例416：(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体185)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用Pd(dppf)Cl₂代替

A Pd G3以及在100℃下的微波辐照一小时代替常规加热。手性SFC纯化(Phenomenex-Cellulose-2 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v)))得到标题化合物。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₄N₅O的质量计算值417.1；m/z实测值418.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.50(d,J＝4.5Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.16-7.06(m,3H),5.16-4.97(m,2H),4.50(s,2H),1.60(s,3H)；以及(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例417)。

实例417：(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例416的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₄N₅O的质量计算值417.1；m/z实测值418.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.63(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.39-7.30(m,3H),7.16-7.07(m,3H),5.16-4.98(m,2H),4.50(s,2H),1.60(s,3H)。

实例418：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例430步骤A-C的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体186)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189)，以及用4-氯-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体203)代替4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209)并且通过HPLC纯化，使用Boston Prime C18,150mm x30mm x5μm柱(洗脱液：60％至90％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃)代替FCC。使用经由SFC在DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x30mm x10μm)上纯化(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，25％:75％至25％:75％(v/v))。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₄N₆O的质量计算值432.1；m/z实测值433.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.19-13.12(m,1H),8.41(d,J＝4.6Hz,1H),8.13-8.09(m,1H),7.90-7.83(m,1H),7.73-7.65(m,1H),6.98(dd,J＝4.6,10.4Hz,1H),5.00(t,J＝16.3Hz,1H),4.79-4.65(m,1H),4.60-4.46(m,2H),1.85-1.76(m,3H),1.61-1.46(m,3H)。

实例419：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例418的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₄N₆O的质量计算值432.1；m/z实测值433.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.24-13.06(m,1H),8.40(d,J＝4.6Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.74-7.64(m,1H),7.02-6.94(m,1H),5.00(t,J＝16.6Hz,1H),4.79-4.64(m,1H),4.60-4.46(m,2H),1.86-1.76(m,3H),1.60-1.46(m,3H)。

实例420：(*R)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*R)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体187)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体223)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。经由制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX C1875mm x30mm x3μm(洗脱液：40％至70％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃)以及冷冻干燥产生呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₅N₆O的质量计算值450.1；m/z实测值451.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CH₃OD)δ8.15(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.63(dt,J＝3.0,8.6Hz,1H),7.46-7.33(m,1H),5.08-4.96(m,2H),4.66-4.57(m,1H),4.51-4.41(m,1H),2.64(d,J＝3.6Hz,3H),1.70-1.60(m,3H)。没有观察到N-H质子。

实例421：(*S)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用(*S)-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体188)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体223)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。经由制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX C1875mm x30mm x3μm(洗脱液：40％至70％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃)以及冷冻干燥产生呈白色固体的标题化合物。MS(ESI)：C₂₀H₁₅F₅N₆O的质量计算值450.1；m/z实测值451.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CH₃OD)δ8.15(d,J＝2.7Hz,1H),7.94-7.87(m,1H),7.63(dt,J＝2.9,8.6Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),5.10-4.95(m,2H),4.63-4.57(m,1H),4.51-4.40(m,1H),2.64(d,J＝3.6Hz,3H),1.70-1.60(m,3H)。没有观察到N-H质子。

实例422：2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6- (三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例430步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体185)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189)以及用4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体185)代替4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209)以及在90℃下的微波辐照1小时代替常规加热。MS(ESI)：针对C₂₀H₁₆F₄N₆O质量计算值432.1；m/z实测值433.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.67(br s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.27-7.17(m,2H),6.69(s,1H),5.36-5.20(m,2H),4.55-4.45(m,2H),2.70(s,3H),1.58(s,3H)。

实例423：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。将标题化合物使用手性SFC与其对映异构体分离，在DAICEL CHIRALPAK AD上(250mm x30mm x10um(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，45％:55％至45％:55％(v/v))并且在减压下浓缩所希望的级分。通过制备型HPLC的另外纯化，使用Boston Prime C18 150x30mm x5μm柱(洗脱液：30％至60％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH3H₂O+10mM NH₄HCO₃)得到呈白色固体的标题化合物：MS(ESI)：C₁₉H₁₁D₃F₄N₆O的质量计算值421.1；m/z实测值422.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.55(br s,1H),8.47(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.90-7.86(m,1H),7.82-7.76(m,1H),7.29(s,1H),7.09(d,J＝4.8Hz,1H),5.15-5.09(m,1H),5.05-4.98(m,1H),4.53(s,2H)以及(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例424)。

实例424：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例423的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₁D₃F₄N₆O的质量计算值421.1；m/z实测值422.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(s,1H),8.60(d,J＝4.8Hz,1H),8.28(d,J＝2.7Hz,1H),7.55(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.35-7.29(m,1H),7.01(d,J＝4.8Hz,1H),5.08-5.02(m,1H),4.96-4.91(m,1H),4.57-4.53(m,1H),4.32-4.27(m,1H)。

实例425：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体220)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC，在DAICEL CHIRALPAK IG上(250mm x30mm x10um(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，60％：40％至60％：40％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₃F₄N₆O的质量计算值435.2m/z实测值436.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.19-13.15(m,1H),8.43(d,J＝4.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.85(m,1H),7.74-7.68(m,1H),7.00(dd,J＝4.5,10.5Hz,1H),5.02(t,J＝16.6Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.61-4.49(m,2H),1.84(d,J＝19.8Hz,3H)以及(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例426)。

实例426：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b] 吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例425的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₃D₃F₄N₆O的质量计算值435.2m/z实测值436.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.19-13.14(m,1H),8.43(d,J＝4.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.92-7.86(m,1H),7.75-7.68(m,1H),7.00(dd,J＝4.6,10.4Hz,1H),5.02(t,J＝16.6Hz,1H),4.80-4.68(m,1H),4.62-4.49(m,2H),1.84(d,J＝20.0Hz,3H)。

实例427：(*S)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6- (甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例424)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₁₉H₁₀D₃ClF₄N₆O的质量计算值455.1；m/z实测值456.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.53(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),8.04(dd,J＝5.1,2.9Hz,1H),7.93–7.77(m,1H),7.62–7.45(m,1H),7.12(dd,J＝4.7,2.7Hz,1H),5.04(t,J＝16.3Hz,1H),4.86(d,J＝1.9Hz,1H),4.55(dd,J＝13.3,7.1Hz,1H),4.41(dd,J＝13.3,9.5Hz,1H)。没有观察到N-H质子。

实例428：(*R)-3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用1-(4-甲氧苄基)-3,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体218)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC，在DAICEL CHIRALPAK AD上(250mm x30mm x10um(等度洗脱：IPA(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₅D₃F₄N₆O的质量计算值449.2m/z实测值450.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.94(d,J＝2.3Hz,1H),8.18-8.14(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.74-7.67(m,1H),6.90(d,J＝12.4Hz,1H),5.06(t,J＝15.6Hz,1H),4.79-4.67(m,1H),4.60-4.48(m,2H),2.55(s,3H),1.78(d,J＝19.3Hz,3H)以及(*S)-3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例429)。

实例429：(*S)-3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例428的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₅D₃F₄N₆O的质量计算值449.2m/z实测值450.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.94(d,J＝2.1Hz,1H),8.18-8.14(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.74-7.67(m,1H),6.90(d,J＝12.4Hz,1H),5.05(t,J＝15.6Hz,1H),4.78-4.67(m,1H),4.60-4.49(m,2H),2.55(s,3H),1.78(d,J＝19.3Hz,3H)。

实例430：(*R)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

步骤A：3-(5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体189，270mg，0.705mmol)、4-溴-5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体209，265mg，0.708mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基--2,2'-二(1,3,2-二噁环戊硼烷(270mg，1.06mmol)和Cs₂CO₃(690mg，2.12mmol)溶解在1,4-二噁烷(8mL)和H₂O(0.8mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用CataCXium A-Pd-G₂(50mg，0.075mmol)处理。将混合物用N₂再喷射5分钟并在90℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将所得残余物纯化(FCC，SiO₂，洗脱液：石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)以提供呈黄色固体的标题化合物(300mg，66％)。MS(ESI)：C₂₇H₂₈D₃F₅N₆O₂Si的质量计算值597.2；m/z实测值598.6[M+H]⁺。

步骤B：3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。将TFA(3mL)加入由3-(5-氟-3,6-二甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(300mg，0.502mmol)和二氯甲烷(6mL)构成的在50mL圆底烧瓶中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩至干，以提供标题化合物，将其溶解在MeOH(6mL)中，并且用在甲醇中2M的NH₃(3mL)处理。然后将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩至干。将残余物用H₂O(10mL)稀释并且用二氯甲烷(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na₂SO₄干燥，过滤，在减压下浓缩至干以得到不纯的产物(200mg)，将其通过制备型HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini-NX C18 75x30mm x3μm柱(洗脱液：37％至67％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃+10mM NH₄HCO₃)以提供标题化合物，冷冻干燥后，为白色固体(50mg，21％)。手性纯化(SFC，在DAICEL CHIRALPAK AD上(250mm x30mmx10um(等度洗脱:EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₄D₃F₅N₆O的质量计算值467.2；m/z实测值468.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.11(br s,1H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),4.90-4.76(m,2H),4.66-4.54(m,2H),2.54(d,J＝3.3Hz,3H),1.81(s,3H)以及(*S)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例431)。

实例431：(*S)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

将标题化合物从实例430的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₄D₃F₅N₆O的质量计算值467.2；m/z实测值468.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.11(s,1H),8.14(d,J＝2.9Hz,1H),7.97(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),4.90-4.76(m,2H),4.66-4.54(m,2H),2.54(d,J＝3.5Hz,3H),1.81(s,3H)。

实例432：2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,1'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',7'-二氢螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪](中间体190)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆O的质量计算值362.1；m/z实测值363.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.53(s,1H),8.45(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.9Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.29(s,1H),7.04(d,J＝4.8Hz,1H),4.86(s,2H),4.34(s,2H),1.08-1.04(m,2H),0.89-0.84(m,2H)。

实例433：(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪](中间体191)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC(DAICEL CHIRALCEL OD 250mm x30mm，10μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，35％:65％至35％:65％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆O的质量计算值398.1；m/z实测值399.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.54(br s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),7.95-7.74(m,2H),7.30(s,1H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),5.18-4.92(m,2H),4.64-4.44(m,2H),2.20-2.06(m,2H)；以及(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷](实例434)。

实例434：(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例433的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆O的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.53(br s,1H),8.46(d,J＝4.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.95-7.70(m,2H),7.30(s,1H),7.06(d,J＝4.8Hz,1H),5.18-4.89(m,2H),4.69-4.38(m,2H),2.20-2.06(m,2H)。

实例435：(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2- 吡啶基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]。

以类似于4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(实例279)的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6,6-3'-溴-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪](中间体191)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)；用5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)代替4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体212)；以及使用4N HCl/二噁烷作为脱保护试剂代替TFA/NH₃/MeOH。纯化(手性SFC(DAICEL CHIRALCEL OD-H 250mm x30mm，5μm(等度洗脱：EtOH(含有0.1％的25％水性NH₃)：超临界CO₂，25％：75％至25％:75％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₆O的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.76(d,J＝12.4Hz,1H),8.54(d,J＝4.8Hz,1H),8.22(br s,1H),8.03-7.91(m,1H),7.86-7.75(m,1H),7.74-7.50(m,1H),5.09-4.75(m,2H),4.70-4.44(m,2H),2.23-2.09(m,2H)；以及(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷](实例436)。

实例436：(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2- 吡啶基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]。

将标题化合物从实例435的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₂F₄N₆O的质量计算值416.1；m/z实测值417.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.76(br s,1H),8.61-8.43(m,1H),8.22(br s,1H),8.04-7.92(m,1H),7.85-7.54(m,2H),5.07-4.78(m,2H),4.69-4.47(m,2H),2.16(br s,2H)。

实例437：(*S)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6, 6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例174)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈ClFN₆O的质量计算值412.1；m/z实测值413.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.53(t,J＝4.9Hz,1H),8.16–8.06(m,1H),7.86–7.71(m,1H),7.62–7.48(m,1H),7.12(dd,J＝10.6,4.7Hz,1H),4.80(d,J＝16.0Hz,1H),4.66(dd,J＝15.9,14.0Hz,1H),4.33–4.16(m,1H),1.60(dd,J＝6.6,2.0Hz,3H),1.52–1.29(m,6H)。没有观察到N-H质子。

实例438：2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用吡啶-4-基硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体118)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₁₇H₁₄FN₃O的质量计算值295.1；m/z实测值296.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42-8.39(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.13-7.10(m,2H),4.46-4.40(m,2H),4.18(t,J＝6.1Hz,2H),2.31-2.24(m,2H)。

实例439：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3- 基)吡啶-2-基)丙酰胺。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ10.20(s,1H),8.46(dt,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.09(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.04-7.98(m,1H),7.82-7.70(m,2H),6.84(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.46-4.40(m,2H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),2.36-2.25(m,4H),1.06-0.99(m,3H)。

实例440：2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.51-8.45(m,2H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),7.52(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),4.46-4.42(m,2H),4.23(t,J＝6.2Hz,2H),2.30(dt,J＝10.4,5.3Hz,2H

实例441：3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体119)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值365.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.38(dd,J＝8.8,2.5Hz,2H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.90-7.84(m,1H),7.76(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.42-4.38(m,2H),4.24(t,J＝6.1Hz,2H),2.31(q,J＝5.5Hz,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。

实例442：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体122)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。MS(ESI)：C₂₀H₂₀FN₅O₂的质量计算值381.2；m/z实测值382.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ10.20(s,1H),8.47(dt,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.09(dd,J＝5.2,0.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.81–7.70(m,2H),6.85(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.45(dd,J＝10.5,3.4Hz,1H),4.30(dd,J＝12.1,5.2Hz,1H),4.08(dd,J＝10.7,9.3Hz,1H),3.84(dd,J＝12.0,8.9Hz,1H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.24(s,1H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例443：2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢- 5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体122)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值350.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.53–8.45(m,2H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.87–7.73(m,2H),7.52(dd,J＝1.9,1.0Hz,1H),6.66–6.58(m,1H),6.52(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),4.52–4.40(m,1H),4.37–4.26(m,1H),4.09(dd,J＝10.7,9.2Hz,1H),3.85(dd,J＝12.0,8.8Hz,1H),2.04–1.96(m,1H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例444：3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体122)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O的质量计算值378.2；m/z实测值379.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(dt,J＝3.0,0.6Hz,1H),8.09(s,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.9,4.7,0.6Hz,1H),7.75(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.39(dd,J＝10.7,3.4Hz,1H),4.32(dd,J＝12.2,5.2Hz,1H),4.04(dd,J＝10.7,9.2Hz,1H),3.85(dd,J＝12.0,8.9Hz,1H),2.53–2.51(m,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.09(d,J＝6.8Hz,3H)。

实例445：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体192)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。将粗油状物通过FCC纯化(SiO₂，hex/(在EtOAc中10％MeOH))。MS(ESI)：C₂₀H₂₀FN₅O₂的质量计算值381.2；m/z实测值381.6[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ10.19(s,1H),8.46(dt,J＝2.9,0.6Hz,1H),8.08(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.01(s,1H),7.84–7.68(m,2H),6.82(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.50(ddd,J＝9.9,6.3,3.2Hz,1H),4.46–4.34(m,2H),2.45–2.37(m,1H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),2.08–2.00(m,1H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),1.02(t,J＝7.6Hz,3H)。

实例446：2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢- 5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体192)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。MS(ESI)：C₁₉H₁₆FN₅O的质量计算值349.1；m/z实测值349.6[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.51-8.45(m,2H),7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.51(dd,J＝1.9,0.9Hz,1H),6.61(dd,J＝7.2,1.9Hz,1H),6.51(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),4.54-4.48(m,1H),4.47-4.37(m,2H),2.46-2.40(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.58(d,J＝6.5Hz,3H)。

实例447：N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b] [1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)丙酰胺代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ10.21(s,1H),8.47(d,J＝2.9Hz,1H),8.11(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.83-7.72(m,2H),6.88(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),4.13(s,2H),3.97(s,2H),2.34(q,J＝7.5Hz,2H),1.12(s,6H),1.03(t,J＝7.5Hz,3H)。

实例448：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

步骤A.2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷- 2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。在N₂下，将i-PrMgCl·LiCl(3.85mL，5.01mmol)滴加入由3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体194，810mg，2.49mmol)和THF(8mL)构成的0℃的溶液中。将混合物温热至室温，并且然后在50℃下搅拌3小时。然后将反应混合物冷却至0℃并且滴加溶解在THF(2mL)中的2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁环戊硼烷(510mg，2.74mmol)。将混合物温热至室温，并且然后在此温度下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH₄Cl(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(15mL x3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL x2)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，纯化(FCC，SiO₂，石油醚:乙酸乙酯＝1:0至2:1)得到呈黄色固体的标题化合物(400mg，42％)。MS(ESI)：C₂₀H₂₆BFN₂O₃的质量计算值372.2；m/z实测值373.1[M+H]⁺。

步骤B.2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢- 5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。将7-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(110mg，0.558mmol)、2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(240mg，0.645mmol)和Cs₂CO₃(530mg，1.63mmol)溶解在1,4-二噁烷(6mL)和H₂O(1.5mL)中。将所得混合物用N₂喷射5分钟，并且然后用Pd(PPh₃)₄(62mg，0.054mmol)处理。将混合物用N₂再喷射5分钟并在100℃下加热16小时。将悬浮液通过

垫过滤并且在减压下浓缩。纯化(制备型HPLC，使用Xtimate C18 150x40mm x5μm柱(洗脱液：31％至61％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.05％NH₃))，之后进一步纯化(制备型HPLC，纯化使用Boston Green ODS 150x30mm x5μm柱(洗脱液：20％至50％(v/v)CH₃CN和H₂O，具有0.225％HCOOH))得到呈白色固体的标题化合物(33.5mg，17％)。MS(ESI)：C₂₁H₁₉FN₄O的质量计算值362.2；m/z实测值363.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.94(s,1H),8.26-8.13(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.37-7.31(m,2H),7.10-7.03(m,2H),6.79-6.73(m,1H),6.56(s,1H),4.03(s,2H),3.96(s,2H),1.12(s,6H)。

实例449：2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7- 二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)以及使用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基硼酸代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将反应混合物用EtOAc/Hex稀释并且通过连接到SiliaPrep SPE Thiol筒上的

垫过滤。将筒用EtOAc/DCM/MeOH(2:2:1)混合物洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(FCC，SiO₂，己烷/(在EtOAc中10％MeOH))得到标题化合物。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.50(dt,J＝7.3,1.0Hz,1H),8.48(dt,J＝3.0,0.6Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.84-7.76(m,2H),7.54(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),6.65-6.62(m,1H),6.53(dd,J＝2.3,0.9Hz,1H),4.12(s,2H),3.98(s,2H),1.14(s,6H)。

实例450：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-5, 7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例279的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)以及用7-溴-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶代替4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体212)。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.76(br s,1H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),8.14(d,J＝4.9Hz,1H),7.83-7.75(m,1H),7.68(dt,J＝3.0,8.8Hz,1H),7.45(t,J＝3.0Hz,1H),6.75(d,J＝4.9Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),4.06-3.91(m,4H),1.09(s,6H)。

实例451：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5- 基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体225)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)以及用3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)。MS(ESI)：C₂₁H₂₀FN₅O的质量计算值377.2；m/z实测值378.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.49(s,1H),8.29(d,J＝2.9Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.35(s,1H),6.44(s,1H),3.97(s,4H),1.89(s,3H),1.08(s,6H)。

实例452：3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)。MS(ESI)：C₂₁H₂₁FN₆O的质量计算值392.2；m/z实测值393.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝3.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.07(d,J＝2.1Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.76(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.99(s,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,6H)。

实例453：2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例294的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体194)代替3-溴-6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体169)；用7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体191)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)；以及用CatacXium A-Pd-G2代替Pd(tBu₃P)₂。MS(ESI)：C₂₀H₁₈FN₅O的质量计算值363.1；m/z实测值364.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.05(s,1H),8.40(d,J＝4.5Hz,1H),8.28(d,J＝1.3Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.97(d,J＝4.5Hz,1H),4.08(s,2H),3.97(s,2H),1.12(s,6H)。

实例454：2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5, 7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例294的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体128)代替3-溴-6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体169)；用7-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体191)代替5-氟-4-碘代-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体230)；以及用CatacXium A-Pd-G2代替Pd(tBu₃P)₂。MS(ESI)：C₁₉H₁₇FN₆O的质量计算值364.1；m/z实测值492.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.87(s,1H),8.38(s,1H),8.28-8.15(m,2H),7.95-7.86(m,1H),7.80-7.69(m,1H),7.07(s,1H),4.09(s,2H),4.00(s,2H),1.12(s,6H)。

实例455：N-(4-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3] 噁嗪]-3'-基)吡啶-2-基)丙酰胺。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体195)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-丙酰胺代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₂H₂₁FN₄O₂的质量计算值392.2；m/z实测值393.1[M+H]+。¹HNMR(400MHz,CD₃OD):δ8.15–7.93(m,2H),7.53–7.34(m,2H),7.17–7.02(m,2H),6.86(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),4.23(s,2H),4.08(s,2H),2.40(q,J＝7.6Hz,2H),1.17(t,J＝7.6Hz,3H),1.03–0.75(m,4H)。没有观察到N-H质子。

实例456：N-(4-(2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b] [1,3]噁嗪]-3'-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺。

以类似于实例223的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体196)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体39)；以及使用N-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺代替1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体31)。使用的替代纯化：将粗反应混合物用DCM稀释并且通过SiliaPrep SPE Thiol筒过滤。将筒用EtOAc/DCM和MeOH洗涤并且将滤液在减压下浓缩。纯化(碱性AQQU Prep，使用ACN/NH₄OH 0-100％，在25min内，并且然后在酸性AQQU prep(0.05％TFA/ACN)/(在H₂O中0.05％TFA)0-100％在30min内纯化)然后浓缩并且通过silicycle Bicarb过滤器过滤，以得到游离碱；得到标题化合物。MS(ESI)：C₂₂H₂₀FN₅O₂的质量计算值405.2；m/z实测值406.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.56(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(dd,J＝5.3,0.8Hz,1H),8.01(t,J＝1.1Hz,1H),7.91–7.66(m,2H),6.84(dd,J＝5.3,1.6Hz,1H),4.22(s,2H),4.10(s,2H),1.96(p,J＝6.4Hz,1H),0.83(s,4H),0.78–0.72(m,4H)。

实例457：2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体195)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用三甲基-[2-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基]甲氧基]乙基]硅烷(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆FN₅O的质量计算值361.1；m/z实测值362.1[M+H]+。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ8.36(d,J＝5.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.45–7.33(m,2H),7.12–6.93(m,3H),4.24(s,2H),4.14(s,2H),0.92(dt,J＝6.8,2.0Hz,4H)。没有观察到N-H质子。

实例458：3'-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7' H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例460)代替5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(实例9)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄ClFN₆O的质量计算值396.1；m/z实测值397.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.46(d,J＝4.9Hz,1H),8.22–8.10(m,1H),7.77–7.68(m,1H),7.64–7.47(m,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),4.29–4.17(m,2H),4.13(d,J＝11.7Hz,2H),0.90(s,4H)。

实例459：3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7' H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2-(2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体232)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用2-[(5-氟-4-碘代-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(中间体204)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₆O的质量计算值380.1；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹HNMR(600MHz,DMSO-d₆)δ8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.30(d,J＝3.0Hz,1H),7.91(m,1H),7.85(s,1H),7.78(m,1H),4.24(s,2H),4.19(s,2H),0.86(d,J＝22.1Hz,4H)。没有观察到N-H质子。

实例460：2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺 [环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体196)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₅FN₆O的质量计算值362.1；m/z实测值363.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.42(s,1H),8.38(d,J＝4.9Hz,1H),8.33(d,J＝2.9Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.47(d,J＝1.4Hz,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(s,2H),4.18(s,2H),0.87(dt,J＝5.7,1.7Hz,4H)。

实例461：2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H- 螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体195)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用1-(4-甲氧苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体217)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₁₈FN₅O的质量计算值375.2；m/z实测值376.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ7.42(s,1H),7.41–7.32(m,2H),7.11–6.97(m,2H),6.94(s,1H),4.23(s,2H),4.13(s,2H),2.54(s,3H),0.92(dt,J＝7.5,2.0Hz,4H)。没有观察到N-H质子。

实例462：2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H, 7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体196)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用1-(4-甲氧苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体217)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)；在步骤B中将反应混合物在60℃下加热6小时代替室温。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₆O的质量计算值376.1；m/z实测值377.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.19(s,1H),8.32(d,J＝3.0Hz,1H),7.87-7.76(m,2H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),6.89(s,1H),4.26(s,2H),4.18(s,2H),3.31(s,3H),0.87(d,J＝5.0Hz,4H)。

实例463：3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2- 基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体233)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用5-氟-4-碘代-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体242)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₆O的质量计算值394.1；m/z实测值395.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.41(s,1H),8.27(d,J＝3.0Hz,1H),7.90(dd,J＝8.8,4.5Hz,1H),7.77(td,J＝8.8,3.0Hz,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),4.24(s,2H),4.19(s,2H),3.31(s,3H),0.91–0.82(m,4H)。

实例464：3'-(3-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2- 基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例462)代替实例9。MS(ESI)：C₂₀H₁₆ClFN₆O的质量计算值410.1；m/z实测值411.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.15(d,J＝2.9Hz,1H),7.72(dd,J＝8.9,4.5Hz,1H),7.59–7.49(m,1H),7.01(s,1H),4.30–4.18(m,2H),4.13(dd,J＝11.8,4.1Hz,2H),2.62(s,3H),0.90(s,4H)。没有观察到N-H质子。

实例465：2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5'H,7'H- 螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

步骤A.2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H- 吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。将2-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体231，61mg，0.155mmol)、4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体185，69.4mg，0.232mmol)、[1,1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(10.15mg，0.0155mmol)和磷酸钾(101mg，0.464mmol)在1,4二噁烷(1.5mL)中的溶液用氮吹扫，并且使用微波辐照在120℃下加热1小时。将反应混合物通过SiliaPrep SPE Thiol筒过滤并且用DCM、EtOAc、和MeOH洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩。纯化(反相，使用ACN/20mM NH₄OH 0-100％)得到标题化合物(25mg，32％)。

步骤B.2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5'H,7'H-螺 [环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。以类似于实例1步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]代替2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例1，步骤A)。MS(ESI)：C₂₀H₁₇FN₆O的质量计算值376.1；m/z实测值377.2[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ7.84(s,1H),7.51(dd,J＝8.9,5.6Hz,2H),7.13(m,2H),4.23(s,2H),4.11(s,2H),2.42(s,3H),0.84(s,4H)。没有观察到N-H质子。

实例466：2'-(4-氟苯基)-3'-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷- 1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3'-溴-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体195)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用吡唑并[1,5-a]吡啶-5-硼酸频哪醇酯代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₂₁H₁₇FN₄O的质量计算值360.1；m/z实测值361.1[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CD₃OD):δ8.35(dt,J＝7.3,1.0Hz,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.61–7.37(m,3H),7.22–7.00(m,2H),6.68(dd,J＝7.3,1.9Hz,1H),6.45(dd,J＝2.4,0.9Hz,1H),4.22(s,2H),4.09(s,2H),1.00–0.73(m,4H)。

实例467：6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体193)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅O的质量计算值371.1；m/z实测值372.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.55(s,1H),8.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.35-7.28(m,2H),7.16-7.08(m,2H),6.89(d,J＝4.6Hz,1H),4.92-4.65(m,4H)。

实例468：6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例279的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体193)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)；以及用7-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(中间体211)代替4-氯-6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中间体185)。MS(ESI)：C₁₈H₁₂F₃N₅O的质量计算值371.1；m/z实测值372.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.15(br s,1H),8.40(d,J＝4.6Hz,1H),8.29(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.10(s,2H),6.98(d,J＝4.4Hz,1H),4.85(t,J＝12.8Hz,2H),4.73(t,J＝11.0Hz,2H)。

实例469：6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5, 7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例279的方式制备标题化合物，不同之处在于使用3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(中间体193)代替3-溴-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶(中间体52)。MS(ESI)：C₁₈H₁₃F₃N₆O的质量计算值386.1；m/z实测值387.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.82(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.17-7.08(m,2H),4.90-4.75(m,4H),2.51(s,3H)。没有观察到N-H质子。

实例470：3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7- 二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。

以类似于实例224的方式制备标题化合物，不同之处在于使用6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(实例467)代替实例9。MS(ESI)：C₁₈H₁₁ClF₃N₅O的质量计算值405.1；m/z实测值406.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.47(d,J＝4.8Hz,1H),7.41–7.27(m,2H),7.05–6.90(m,3H),4.81–4.68(m,2H),4.59(tt,J＝11.2,5.6Hz,2H)。

实例471：2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(4-氟苯基)-5' H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

步骤A.2,2-二氟-3'-(5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。将2-(2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体234，110mg，0.256mmol)、5-氟-4-碘代-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体231，118.5mg，0.294mmol)、CataCXium Pd G4(28mg，0.0384mmol)和Cs₂CO₃(250mg，0.767mmol)在干1,4二噁烷(2.4mL)中的溶液用氮吹扫并且使用微波辐照加热至120℃持续1小时。将反应混合物通过SiliaPrep SPE Thiol筒过滤并且用DCM、EtOAc、和MeOH洗涤。将合并的有机物在减压下浓缩。纯化所得残余物(反相色谱法，使用ACN/20mMNH₄OH 0-100％)得到呈白色固体的标题化合物。

步骤B.2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(4-氟苯基)-5'H, 7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。以类似于实例1步骤B的方式制备标题化合物，不同之处在于使用2,2-二氟-3'-(5-氟-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]代替2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(实例1，步骤A)。MS(ESI)：C₂₀H₁₃F₄N₅O的质量计算值415.1；m/z实测值416.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.73(s,1H),8.51(d,J＝2.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.40–7.32(m,2H),7.17–7.09(m,2H),4.62(d,J＝11.5Hz,1H),4.56–4.38(m,2H),4.33(d,J＝12.6Hz,1H),2.09–1.98(m,2H)。

实例472：(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

步骤A：2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基) 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

将2-(2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)-2-羟基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-硼化锂(中间体234，190mg，0.442mmol)、4-碘代-3-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体202，204.6mg，0.526mmol)、双(1-金刚烷基)-丁基膦；甲磺酸；n-甲基-2-苯基苯胺；钯(48mg，0.0663mmol)和Cs₂CO₃(431mg，1.325mmol)在THF(4mL)和DI水(0.155mL，8.6mmol)中的溶液(用氮吹扫的)在90℃下在密封管中反应20小时。将反应混合物冷却，并且用EtOAc、DCM、和MeOH稀释并且SiliaPrep SPE Thiol筒过滤，浓缩并且通过反相色谱法纯化，使用ACN/20mM NH₄OH 0-100％以提供白色固体(56mg，23％)。

步骤B：(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。以类似于实例1步骤B的方式制备标题化合物，手性SFC纯化(固定相：Chiralpak IB N3 5um 250x21mm，流动相：25％甲醇，具有0.2％三乙胺，75％CO₂)得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅O的质量计算值415.1；m/z实测值416.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.26(d,J＝6.7Hz,1H),8.41(dd,J＝7.1,4.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,5.6Hz,2H),7.10(td,J＝8.9,3.6Hz,2H),6.84(dd,J＝32.3,4.6Hz,1H),4.61–4.25(m,4H),2.17(d,J＝11.3Hz,3H),1.26(s,2H)；以及(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例473)。

实例473：(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

将标题化合物从实例472的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅O的质量计算值411.1；m/z实测值412.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.26(d,J＝6.7Hz,1H),8.42-8.39(m,1H),7.36-7.32(m,2H),7.13-7.07(m,2H),6.88-6.80(m,1H),4.62–4.24(m,4H),2.17(d,J＝11.3Hz,3H),1.26(s,2H)。

实例474：(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体197)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用1-(4-甲氧苄基)-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体217)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC；固定相：Chiralcel OJ-H 5um 250x21mm，流动相：30％甲醇，具有0.2％三乙胺，70％CO₂)，流速42mL/min，在220nm下监测)得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅O的质量计算值411.1；m/z实测值412.1[M+H]⁺；¹H NMR(600MHz,CD₃OD):δ7.46(s,1H),7.45–7.40(m,2H),7.11–7.04(m,2H),6.98(s,1H),4.63(m,1H),4.47(m,2H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),2.59(s,3H),1.34(d,J＝15.2Hz,2H)；以及(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例475)。

实例475：(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

将标题化合物从实例474的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₁H₁₆F₃N₅O的质量计算值411.1；m/z实测值412.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,CD₃OD)δ7.46(s,1H),7.45–7.40(m,2H),7.11–7.04(m,2H),6.98(s,1H),4.63(m,1H),4.47(m,2H),4.38(d,J＝12.4Hz,1H),2.59(s,3H),1.34(d,J＝15.2Hz,2H)。没有观察到N-H质子。

实例476：(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5' H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3'-溴-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体197)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)，以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC；固定相：Chiralcel OJ-H 5um 250x21mm，流动相：35％甲醇，具有0.2％三乙胺，65％CO₂)，流速42mL/min，在220nm下监测)得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅O的质量计算值397.1；m/z实测值398.1[M+H]⁺；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.76(s,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.45–7.35(m,2H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),4.91–4.80(m,1H),4.75–4.65(m,2H),4.56(d,J＝12.4Hz,1H),1.51(d,J＝26.2Hz,2H)；以及(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例477)。

实例477：(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5' H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

将标题化合物从实例476的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₄F₃N₅O的质量计算值397.1；m/z实测值398.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.76(s,1H),8.65(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(d,J＝1.4Hz,1H),7.64–7.55(m,2H),7.45–7.35(m,2H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),4.91–4.80(m,1H),4.75–4.65(m,2H),4.56(d,J＝12.4Hz,1H),1.51(d,J＝26.2Hz,2H)。

实例478：(*S)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](中间体209)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)；以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：固定相：Chiralpak IC5um 250x21mm，流动相：25％甲醇:异丙醇(1:1)，具有0.2％异丙胺，75％CO₂)，流速，42mL/min，在220nm下监测)得到标题化合物：MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆O的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺；¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆):δ13.46(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.87–7.77(m,2H),7.48(d,J＝1.3Hz,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.66(d,J＝11.4Hz,1H),4.49(m,2H),4.36(d,J＝12.7Hz,1H),1.26(s,2H)；以及(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪](实例479)。

实例479：(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4- 基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]。

将标题化合物从实例478的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₃F₃N₆O的质量计算值398.1；m/z实测值399.1[M+H]⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δ13.46(s,1H),8.40(d,J＝4.8Hz,1H),8.34(d,J＝2.9Hz,1H),7.87–7.77(m,2H),7.48(d,J＝1.3Hz,1H),6.97(d,J＝4.8Hz,1H),4.66(d,J＝11.4Hz,1H),4.49(m,2H),4.36(d,J＝12.7Hz,1H),1.26(s,2H)。

实例480：(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯。

以类似于实例236的方式制备标题化合物，不同之处在于使用顺式-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-碘代-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯(中间体201)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑(中间体152)以及使用iPrMgCl代替n-BuLi。纯化(手性SFC(WHELK-O1(250mm x30mm，5um)(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，40％:60％至40％:60％(v/v)))得到标题化合物：MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₆O的质量计算值380.1；m/z实测值381.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.04(br s,1H),8.40(s,1H),8.33-8.21(m,1H),7.81(s,1H),7.58(dd,J＝4.5,8.7Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),4.98(dd,J＝7.2,15.1Hz,1H),4.73(dd,J＝5.5,12.8Hz,1H),4.37-4.17(m,2H),2.05-1.83(m,1H),1.8 0-1.73(m,1H),1.19-1.09(m,1H),0.84-0.74(m,1H)；以及(5a*S,6a*R)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(实例481)。

实例481：(5a*S,6a*R)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2- 基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯。

将标题化合物从实例480的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₁₉H₁₄F₂N₆O的质量计算值380.1；m/z实测值381.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ11.02(br s,1H),8.40(d,J＝2.4Hz,1H),8.28(d,J＝2.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.58(dd,J＝4.3,8.7Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),4.99(dd,J＝7.2,15.1Hz,1H),4.73(dd,J＝5.5,13.0Hz,1H),4.36-4.17(m,2H),1.99-1.89(m,1H),1.81-1.70(m,1H),1.17-1.09(m,1H),0.79(q,J＝4.9Hz,1H)。

实例482：(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用顺式-3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(中间体200)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用5-氟-6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体223)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。纯化(手性SFC：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x30mm，10μm)(等度洗脱：EtOH(包含0.1％aq.NH₃)：超临界CO₂，35％:65％至35％:65％(v/v))得到标题化合物：MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₆O的质量计算值394.1；m/z实测值395.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.39(s,1H),8.22(d,J＝3.0Hz,1H),7.86(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.63(s,1H),4.77(dd,J＝7.2,14.9Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.58-4.45(m,2H),2.47(d,J＝3.5Hz,3H),1.93-1.81(m,1H),1.73-1.60(m,1H),1.02-0.95(m,1H),0.88-0.80(m,1H)；以及(5a*S,6a*R)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷(实例483)。

实例483：(5a*S,6a*R)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯。

将标题化合物从实例482的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₆F₂N₆O的质量计算值394.1；m/z实测值395.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.40(br s,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),7.86(dd,J＝4.5,8.8Hz,1H),7.78-7.70(m,1H),7.64(s,1H),4.77(dd,J＝7.2,14.9Hz,1H),4.65(dd,J＝5.5,12.8Hz,1H),4.58-4.44(m,2H),2.47(d,J＝3.5Hz,3H),1.93-1.81(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.03-0.94(m,1H),0.89-0.80(m,1H)。

实例484：2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇。

以类似于实例1步骤A-B的方式制备标题化合物，不同之处在于在步骤A中使用3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇(中间体199)代替3-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪(中间体37)以及用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(中间体23)代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中间体21)。MS(ESI)：C₁₉H₁₇N₆O₂的质量计算值380.1；m/z实测值381.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.08(d,J＝2.9Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,4.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(s,1H),6.93(d,J＝4.8Hz,1H),4.58(d,J＝5.3Hz,2H),4.47(d,J＝5.6Hz,2H),3.76(s,2H),1.13(s,3H)。没有观察到可交换的质子。

实例485：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯。

步骤A：2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烷。

向冷却至0℃的2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇(实例484，43mg，0.084mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中60％的分散体，15mg，0.38mmol)，之后加入MeI(23.7μL，0.38mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌45分钟并且然后用EtOAc(5.0mL)、之后用水(5.0mL)稀释。将各层分离，并且将水性物用乙酸乙酯(5mL x2)萃取。将合并的有机物经Na₂SO₄干燥，过滤并且在减压下浓缩，以得到呈淡褐色凝胶的所希望的产物(43.7mg，99％)，将其直接用于步骤B。MS(ESI)：C₂₆H₃₃FN₆O₃Si的质量计算值524.2；m/z实测值525.1[M+H]⁺。

步骤B：(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶- 4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烷。将2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯(43.7mg，0.0833mmol)在三氟乙酸(0.829mL，10.8mmol)中的溶液在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发并且将残余物吸收于在MeOH(1.2mL)中的2M NH₃中并且在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物纯化(碱性ACCQ-prep.HPLC(在H₂O中20mM的NH₄OH和中性的CH₃CN)以得到标题化合物的消旋混合物(21.5mg，65％))。通过手性SFC纯化(固定相：Reflect I Cellulose C 5μm 250mm x21mm，流动相：20％甲醇，具有0.2％三乙胺，80％CO₂。流速，42mL/min，在220nm监测)得到呈白色固体的标题化合物(10mg，30.4％)：MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O₂的质量计算值394.4；m/z实测值395.1[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(dt,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.9,4.5,0.7Hz,1H),7.65–7.47(m,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.72(dd,J＝14.7,1.9Hz,2H),4.64(dd,J＝14.8,2.3Hz,2H),4.05(dd,J＝12.9,1.8Hz,1H),3.83(d,J＝12.9Hz,1H),3.34(s,3H),1.22(s,3H)。没有观察到N-H质子；以及(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烷(实例486)。

实例486：(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯。

将标题化合物从实例485的手性的SFC纯化分离。MS(ESI)：C₂₀H₁₉FN₆O₂的质量计算值394.4；m/z实测值395.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.49(d,J＝4.8Hz,1H),8.17(dt,J＝2.9,0.7Hz,1H),7.70(ddd,J＝8.9,4.5,0.7Hz,1H),7.65–7.47(m,2H),7.03(d,J＝4.8Hz,1H),4.72(dd,J＝14.7,1.9Hz,2H),4.64(dd,J＝14.8,2.3Hz,2H),4.05(dd,J＝12.9,1.8Hz,1H),3.83(d,J＝12.9Hz,1H),3.34(s,3H),1.22(s,3H)。没有观察到N-H质子。

生物学数据

纯化酶测定

在此测定中，CSNK1D在存在ATP的情况下磷酸化底物肽PLSRTL-pS-VASLPGL。此底物肽根据围绕糖原合酶的三个主要环状AMP依赖性蛋白激酶位点的序列建模。此测定通过测量测定中产生的ADP量来监测CSNK1D激酶活性。

通过在测定缓冲液(50mM Tris/HCl pH 7.4+10mM MgCl₂+1mM DTT+0.1％BSA)中用ATP(最终浓度20μM)稀释肽底物(最终浓度150μM)来制备底物混合物。将底物混合物添加至小体积384孔白色不透明板的每个孔中。将测试化合物在HBSS中稀释，并以剂量响应方式添加至板中。为了开始反应，将2nM组成型活性人重组GST裂解CSNK1D(邓迪大学，克隆DU19064，以0.28mg/mL储存，在50mM Tris/HCl pH 7.5、150mM NaCl、270mM蔗糖、0.1mM EGTA、0.1％2-巯基乙醇、0.02％Brij-35、1mM苯甲脒、0.2mM PMSF中)添加到每个孔中，并将板以1500rpm离心5分钟。每个反应的总体积为5ul(2μL底物混合物、1μL稀释化合物和2μL人重组CSNK1D)。将板在室温下孵育45分钟。

使用ADP-Glo^TM激酶测定法定量ADP。将ADP-Glo试剂(5μL)添加至每个孔中。在室温孵育1小时后，将激酶检测试剂(10μL)添加至每个孔中并孵育30分钟。在Perkin ElmerWallac EnVision 2104多标记读取器上测量发光。将来自Envision的原始数据用于计算活性百分比。然后针对化合物浓度的对数绘制活性百分比，并将这些图用于确定每种化合物的IC₅₀。

全细胞nBRET CSNK1D结合测定

此细胞结合测定使用生物发光共振能量转移来测量活体中国仓鼠卵巢(CHO)细胞中的人CSNK1D结合活性，这些细胞稳定表达用纳米荧光素酶标记的人CSNK1D。将细胞在10cm²培养皿中在生长培养基(DMEM:F12，50u/mLPen/Strep，40mM谷氨酰胺和0.6mg/mLG418)中生长至融合。将细胞以8,000个细胞/孔的密度接种到无血清OptiMEM中的白色不透明384孔板(康宁公司(Corning)，目录号3704)上，并在37℃，5％CO₂下孵育过夜。第二天，将测试化合物以剂量响应方式添加至板中，随后添加NanoBret示踪剂(130nM)。将板在定轨振荡器上混合30秒，然后置于37C孵育箱中2小时。将NanoBret Nano-Glo底物溶液(20μL)添加至所有孔中，并在室温下孵育3分钟。然后使用ClarioStar酶标仪在10分钟内测量供体(450nm)和受体(630nm)发射。该数据用于计算millibret单位，定义为(E630/E450)*1000。然后针对化合物浓度的对数绘制Bret发射，并将这些图用于确定每种化合物的IC₅₀。

表3.

NT意指未测试。

Claims

1.一种具有式(I)的化合物，

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

或5-甲基吡啶-2-胺；

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

(g)

(h)

以及

(i)

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

4.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

5.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

6.如权利要求1所述的化合物，其中R¹是

7.如权利要求1所述的化合物，其中R²是

8.如权利要求1所述的化合物，其中R²是

9.如权利要求1所述的化合物，其中R²是

10.如权利要求1所述的化合物，其中R²是

11.如权利要求1所述的化合物，其中R²是

12.如权利要求1所述的化合物，其中R³-R⁴是

13.如权利要求1所述的化合物，其中R³-R⁴是

14.如权利要求1所述的化合物，其中R³-R⁴是

15.如权利要求1所述的化合物，其中R³-R⁴是

16.如权利要求1所述的化合物，其中R³-R⁴是

17.如权利要求1所述的化合物，其中m是1。

18.如权利要求1所述的化合物，其中m是2。

19.如权利要求1所述的化合物，其中m是3。

20.如权利要求1所述的化合物，其中m是4。

21.如权利要求1所述的化合物，其中n是1。

22.如权利要求1所述的化合物，其中n是2。

23.如权利要求1所述的化合物，其中n是3。

24.一种化合物，其选自由以下组成的组：

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(S)-4-(5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)吡啶-2-胺；

(S)-4-(5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(S)-4-(5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(5-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(4,4-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(6R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

8-[(6S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-2-甲氧基-1,5-萘啶；

(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aR,5aR)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

2-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑；

2-(3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑；

4-(3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑；

4-(3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)噻唑；

4-[2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[2-(4-氟苯基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-胺；

4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[5,5-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲氧基甲基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(外消旋)6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(外消旋)6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4*R,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4*S,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-乙醇吡唑并[1,5-a]吡啶；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-乙醇吡唑并[1,5-a]吡啶；

2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-乙醇吡唑并[1,5-a]吡啶；

2-(4-氯苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氯苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氯-3-氟-苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(2-(二氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-3-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-3-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4-甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(4-(2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)甲醇；

(*S)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-异丙基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(S)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(R)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-6-(氟甲基)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]；

2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,7'-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪]；

(*R)-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-6-环丙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-6-环丁基-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*R,7*R)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*S,7*S)-2-(4-氟苯基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*R,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*S,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*R,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(6*S,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-7,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-7,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,6-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(噻唑-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

6,6-二甲基-2-(噁唑-5-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

6,6-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(2-(二氟甲基)吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(3-甲氧基吡啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)异丁酰胺；

3,3,3-三氟-N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙烯酰胺；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；

2,2-二氟-N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)环丙烷-1-甲酰胺；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)苯甲酰胺；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-7,7-d₂；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氯吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4-d₂；

3-(3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(6-环丙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(6-甲氧基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(3-氯吡啶-4-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氯-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(3,5-二氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-6-乙基-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-N-甲基吡啶酰胺；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4-酮；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(3,5-二氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲氧基-1,5-萘啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(R/S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(R/S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*S,7*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*R,7*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*R,7*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*S,7*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,7-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*S,7*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*R,7*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*R,7*R)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

(5*S,7*S)-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-6,3'-氧杂环丁烷]；

2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[氧杂环丁烷-3,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

N-(4-(2-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷；

2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷；

7-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

6-(二氟甲基)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

1-乙基-5-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

3-氯-5-氟-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

5-[(5S)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶；

5-氟-4-[(5S)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[(5R)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

N-[4-[(5S)-5-氟-2-(4-氟苯基)-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-2-吡啶基]乙酰胺；

4-[5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

3-氯-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5-二甲基-5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

6-(二氟甲基)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-二甲基-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-5,5-双(甲基-d₃)-4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(4-氟苯基)-4,4-二甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,1'-环丙烷]；

2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,1'-环丙烷]；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,5-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-6,1'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*R)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]；

(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-3'-(3-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4'H,6'H-螺[环丙烷-1,5'-吡咯并[1,2-b]吡唑]；

(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,6-二氢吡咯并[1,2-b]吡唑-5,2'-环丙烷]；

(4aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aR,5aR)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(4aS,5aS)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,4a,5,5a-四氢环丙并[4,5]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(外消旋)2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(3b*R,4a*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑；

(3b*S,4a*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3b,4,4a,5-四氢环丙并[3,4]吡咯并[1,2-b]吡唑；

4-[5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶；

4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；

5-氟-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-双(甲基-d₃)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶；

(*R)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-3-(4-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶；

(*S)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；

(*R)-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡啶-2-胺；

(外消旋)3-(2,5-二氟-4-吡啶基)-6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶；

(*R)-5-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(*S)-5-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(*R)-3-氯-4-(6-(氟甲基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-5-氟-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-5-氟-4-[6-(氟甲基)-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-5-氟-4-(6-(氟甲基-d₂)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶；

(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-6-(二氟甲基)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-6-(二氟甲基)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-5-氟-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-(6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-((甲氧基-d₃)甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[6-[(甲氧基-d₃)甲基-d₂]-6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[6-[(甲氧基-d₃)甲基-d₂]-6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-(6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-(6-((二氟甲氧基)甲基)-6-氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(三氟甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[6-氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(三氟甲氧基甲基)-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-5,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*R)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(*S)-4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；

(外消旋)2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-6-甲腈；

(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶；

(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*S)-2,2-二氟-3'-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*R)-2,2-二氟-3'-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(1*S,4'*S)-4'-氯-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(1*S,4'*R)-4'-氯-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4',5'-二氢-7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[1,5-a]吡啶]；

(5a*S,6a*R)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

N-(4-((5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

N-(4-((5a*S,6a*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(外消旋)N-(4-(6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

N-(4-((5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

N-(4-((5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

N-(4-((5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

N-(4-((5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*R,6a*S)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(5a*S,6a*R)-6,6-二氟-2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5,5a,6,6a-四氢-4H-环丙并[e]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4a*R,5a*R)-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙并[d]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4a*S,5a*S)-5,5-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4a,5,5a,6-四氢-4H-环丙并[d]吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4*R,7*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶；

(4*S,7*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢-4,7-桥亚甲基吡唑并[1,5-a]吡啶；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇；

6-(5-氟-2-吡啶基)-2,2-二甲基-7-吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑；

6-(5-氟-2-吡啶基)-2,2-二甲基-7-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3H-吡唑并[5,1-b]噁唑；

2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(4-氟苯基)-7-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(S)-3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-3-[6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-3-[6-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-胺；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)丙酰胺；

5-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-7-胺；

5-[2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-胺；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(3-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(2-甲基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-[6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-[6-(3,3,3-三氟丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基]-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(6-(二氟甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯-5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(3-氯-5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-双(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-4,4,7,7-d₄；

(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-6-甲基-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-3-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-3-(3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*R)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

(*S)-3-(5-氟-3,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-(甲基-d₃)-6-(三氟甲基)-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,1'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-2-(5-氟-2-吡啶基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]；

(*R)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]；

(*S)-1',1'-二氟-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟-2-吡啶基)螺[4,7-二氢吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪-6,2'-环丙烷]；

(*S)-3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6,7-三甲基-6,7-二氢-4H-吡唑并[5,1-c][1,4]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-3-(4-吡啶基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

2-(5-氟吡啶-2-基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

N-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(6-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

3-(1-乙基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-6,6-二甲基-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(4-氟苯基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2-(5-氟-2-吡啶基)-6,6-二甲基-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

N-(4-(2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)吡啶-2-基)丙酰胺；

N-(4-(2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]-3'-基)吡啶-2-基)环丙烷甲酰胺；

2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

3'-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

3'-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

3'-(3-氯-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(5-氟吡啶-2-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

2'-(4-氟苯基)-3'-(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-5,7-二氢吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

3-(3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6,6-二氟-2-(4-氟苯基)-6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪；

2,2-二氟-3'-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2'-(4-氟苯基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(3-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*R)-2,2-二氟-2'-(4-氟苯基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*S)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(*R)-2,2-二氟-2'-(5-氟吡啶-2-基)-3'-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-5'H,7'H-螺[环丙烷-1,6'-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪]；

(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯；

(5a*S,6a*R)-3-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烷；

(5a*R,6a*S)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯；

(5a*S,6a*R)-3-(5-氟-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-5a,6,6a,7-四氢-5H-环丙并[e]吡唑并[5,1-b][1,3]氧杂氮杂环庚烯；

2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯-7-醇；

(*S)-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烷；以及

(*R)-2-(5-氟吡啶-2-基)-7-甲氧基-7-甲基-3-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,8-二氢-4H,6H-吡唑并[5,1-c][1,4]氧杂氮杂环庚烯；

25.一种化合物，其选自由以下组成的组：

26.如权利要求1所述的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，该化合物具有式(IA)的结构：

其中

R²选自由以下组成的组：

(a)

以及

(b)

n是1、2或3；并且

p是0或1。

27.如权利要求1所述的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，该化合物具有式(IB)的结构：

其中

R¹选自由以下组成的组：

R²选自由以下组成的组：

R^f独立地选自由以下组成的组：H、D、OH、CH₃、CD₃、CH₂CH₃、CH(CH₃)₂、CH₂F、CF₃、OCH₃、环丙基、环丁基，并且两个R^f成员一起形成环丙基，其中环丙基任选地被两个F成员取代；并且

m是1、2、3或4。

28.如权利要求1所述的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，该化合物具有式(IC)的结构：

其中

R²选自由以下组成的组：

R^g独立地选自由以下组成的组：H、F和CH₃；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；并且

n是1或2。

29.如权利要求1所述的化合物，以及其药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体，该化合物具有式(ID)的结构：

其中

Y是CH或N；并且

Z选自由以下组成的组：

并且

R²是

30.一种药物组合物，其包含：

(A)治疗有效量的至少一种具有式(I)的化合物：

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

或5-甲基吡啶-2-胺；

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

(g)

(h)

以及

(i)

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

以及具有式(I)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、N-氧化物、溶剂化物和立体异构体；以及

(B)至少一种药学上可接受的赋形剂。

31.一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种如权利要求24所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

32.一种治疗患有或被诊断患有由CSNK1D介导的疾病、障碍或病症的受试者的方法，该方法包括向需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的至少一种具有式(I)的化合物：

其中

R¹选自由以下组成的组：

(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1H-咪唑-4-基；

R²选自由以下组成的组：

或5-甲基吡啶-2-胺；

(f)任选地被卤素或OC_1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

R³和R⁴一起形成选自由以下组成的组的基团：

(g)

(h)

以及

(i)

R^g是H、卤素或C_1-3烷基；

X选自由以下组成的组：键、CH₂、CH(CH₃)、和CH₂CH₂；

m是1、2、3或4；并且

n是1、2或3；

33.如权利要求32所述的方法，其中该CSNK1D介导的疾病、障碍或病症选自由以下组成的组：情绪或精神障碍，以及神经退行性疾病。

34.如权利要求32所述的方法，其中该CSNK1D介导的疾病、障碍或病症选自由以下组成的组：1型双相抑郁症、2型双相抑郁症、重度抑郁障碍、睡眠状态提前综合征、睡眠相位后移综合症、非24小时睡眠-觉醒时相障碍和不规则睡眠-觉醒节律障碍。

35.如权利要求32所述的方法，其中该CSNK1D介导的疾病、障碍或病症选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。