CN116168850B - 一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的方法和装置，特别是一种基于分子病理学特征识别碘难治性分化型甲状腺癌患者的方法。本发明提供的方法，旨在分化型甲状腺癌传统管理模式的基础上，利用分子病理学技术优化患者诊疗流程。其主要创新在于利用就诊初期获得的分子病理学方法对患者病灶后续碘‑131治疗过程中的摄碘能力（初始不摄碘、逐渐不摄碘、部分摄碘、持续摄碘等）进行特征性预测，从而有利于在早期就识别碘难治性分化型甲状腺癌人群。

Description

一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的方法和装置

技术领域

本发明涉及一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的方法和装置，特别是涉及一种基于基因突变特征对甲状腺癌患者病灶摄碘能力影响来识别碘难治性分化型甲状腺癌患者的方法。

背景技术

当前国内每年甲状腺癌发病人数达 20 万以上，且发病率呈逐年增高的趋势。其中，分化型甲状腺癌（DTC）是甲状腺癌中最常见的类型，约占全部患者的 95%。放射性碘治疗主要用于 DTC 全切术后的患者。自 Seidlin 等首次报道碘-131 用于治疗 DTC 以来，经过多年的发展，碘-131 治疗已成为甲状腺癌术后的重要辅助治疗方法，在临床上广泛应用。但 1/3 以上的晚期 DTC 患者，由于转移性病变对碘的亲和力较低，导致碘-131 治疗无效。这部分甲状腺癌通常被称为碘难治性分化型甲状腺癌。在“清甲成功”的情况下，碘-131 全身显像显示至少有一个非摄碘病灶或摄碘但经碘-131 治疗后仍然进展的 DTC被认定为碘难治性分化型甲状腺癌。这部分患者预后极差，5 年生存仅为 19%。

然而，碘难治性分化型甲状腺癌的识别存在滞后性，目前主要通过后续放射性碘治疗后的图像摄取特征、疗效反应来识别，尚不能实现在治疗前精准预测患者的摄碘情况与疗效反应，因此不仅错失最佳治疗机会，而且使得患者承受了无效治疗的危害。

目前涉及甲状腺癌摄碘能力的相关专利共计两篇。专利 CN202210149649 通过对患者血浆样本进行拉曼检测，结合人工智能算法结合建立了一套预测碘抵抗风险的模型；专利CN202010689343 同样应用于碘抵抗风险预测， 但其检测内容为一种血清 microRNA：miR-15a-5p。这两篇专利均涉及到了甲状腺癌患者的摄碘能力预测，但并未对摄碘特征进行进一步的区分，从而丢失指导临床实践的关键信息。例如，部分分化型甲状腺癌病灶虽显示出摄碘功能，但碘治疗对其并未达到预期的杀瘤效果；针对这类患者如仅根据摄碘的表象而反复进行碘治疗，不但可能达不到治疗作用，反而会因碘治疗前促甲状腺激素升高进一步刺激病灶的生长。此外，上述两篇专利均未评估基因突变特征对于甲状腺癌患者摄碘特征的影响。

发明内容

一方面，本发明提供的方法和装置，旨在分化型甲状腺癌传统管理模式的基础上，利用分子病理学技术优化患者诊疗流程。其主要创新在于利用就诊初期获得的分子病理学方法对患者病灶后续碘-131 治疗过程中的摄碘能力（初始不摄碘、逐渐不摄碘、部分摄碘、持续摄碘等）进行特征性预测，从而有利于在早期就识别碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR-DTC）患者人群。

另一方面，本发明旨在利用二代测序对分化型甲状腺癌患者的 DNA突变情况进行富集及筛查，并基于分子病理学特征对患者的摄碘特征进行进一步刻画及区分。以求通过患者组织的分子病理学特征预测摄碘特征，从而辅助临床尽早识别 RAIR-DTC，并针对不同的摄碘特征为患者制定个体化诊疗方案。

又一方面，本发明提供一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的方法，其特征在于使用了摄碘概率预测模型，该摄碘概率预测模型包含两层结构，第一层结构包括临床信息收集模块、突变信息收集模块、带参数的核心模型模块。

临床信息收集模块与突变信息收集模块交互连接，此两个模块将数据收集完成并整理成模型所需的格式，传入核心模型模块。

所述的临床信息收集模块主要用于收集被监测者的临床相关信息收集，包括：确诊年龄、性别、T 分期、N 分期、M 分期、病理亚型。为防止被检测者信息泄露，本模块对被检测者姓名等关键信息进行模糊处理，并对每次输入的被检测信息随机编号，确立一个与外部无关联的唯一身份标识。

所述的突变信息收集模块，输入生信流程中完成突变致病性评级（S204）的信息，所述流程需纳入 BRAF、TERT、TP53、DICER1 四个基因的致病性突变。突变信息收集模块最终将该数据转化为模型所需的特征矩阵。

该特征矩阵包含四列，每列分别对应上述四个基因之一，并按照该基因是否存在致病性突变，转化为 0 和 1。当某基因出现多于 1 个致病性突变时，仍将其记为 1。

所述带参数的核心模型模块用于接受临床信息收集模块、突变信息收集模块所传输进来的特征矩阵。

所述的临床信息收集模块收集信息包括：年龄、性别、TNM分期、病理亚型，同样需转换为数据矩阵。

其中，年龄为连续变量，仅按整数年计算； 性别为分类变量，以 0、1 分别代表女性、男性；

TNM 分期则分别按照 T 分期、N 分期和 M 分期进行拆分，均为连续变量计算。例：T1a 期、

T1b 期分别记作 1，2；

将转换好的临床信息数据矩阵与突变信息数据矩阵传入核心模型。核心模型分别使用逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost 四种机器学习方法分别计算出摄碘特征概率，获得第一层摄碘特征概率矩阵。对第一层摄碘特征概率矩阵使用第二层中的逻辑回归模型进行处理，计算出最终的摄碘特征概率。

又一方面，本发明提供一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的装置。该装置包括数据接收器，发送器，总线接口，存储器，处理器等单元。本发明的摄碘概率预测模型内置在储存器中， 当数据从接收器传入的时候，处理器对数据进行处理，并调用存储器中的模型进行计算，最后将数据展示在发送器中。

本发明的装置使用了摄碘概率预测模型，所述模型包含两层结构，第一层结构包括临床信息收集模块、突变信息收集模块、带参数的核心模型模块，其中所述核心模型模块使用逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost 四种机器学习方法分别计算摄碘特征概率，获得第一层摄碘特征概率矩阵；第二层结构对第一层摄碘特征概率矩阵使用逻辑回归模型进行处理，计算出摄碘特征概率。

临床信息收集模块与突变信息收集模块交互连接，此两个模块将数据收集完成并整理成模型所需的格式，传入核心模型模块。

所述临床信息收集模块主要用于收集被检测者的临床相关信息，包括但不限于：确诊年龄、性别、T 分期、N 分期、M 分期、病理亚型。

所述临床信息收集模块对被检测者姓名等关键信息进行模糊处理，并对每次输入的被检测者信息随机编号，确立一个与外部无关联的唯一身份标识。

所述突变信息收集模块，输入生信流程中完成突变致病性评级（S204）的信息，所述流程需纳入 BRAF、TERT、TP53、DICER1 四种基因的致病性突变。突变信息收集最终将该数据转化为模型所需的特征矩阵。

所述特征矩阵包含四列，每列分别对应 BRAF、TERT、TP53、DICER1 四种基因之一，并按照所述基因是否存在致病性突变，转化为 0 和 1。

所述带参数的核心模型包含一个基于协和医院回顾性研究数据的集成模型，该模块用于接受临床信息收集模块、突变信息收集模块所传输进来的特征矩阵。

所述确诊年龄为连续变量，仅按整数年计算；性别为分类变量，以 0、1 分别代表女性、男性；TNM 分期则分别按照 T 分期、N 分期和 M 分期进行拆分，均为连续变量计算。

所述带参数的核心模型包含一个基于北京协和医院回顾性研究数据的集成模型，所述研究过程如下：本发明基于一项北京协和医院的回顾性研究，该研究共纳入已伴随远处转移（转移性病变）的分化型甲状腺癌患者 220 人。所有患者在碘治疗前均已接受甲状腺全切除术，除 6 人因碘-131 全身显像资料缺失无法判断外，共纳入 214 例患者根据碘-131 全身显像结果进行摄碘特征的分类，包括 1）初始即不摄碘（80 人）；2）逐渐不摄碘（21 人）；3）部分病灶不摄碘（14 人）；4）持续摄碘（99 人）。

本发明通过对患者手术或穿刺等方法获得的组织样本进行 25 基因芯片的二代测序，得到患者全部的致病性突变。随后通过单因素分析筛选出与摄碘能力显著相关的基因及临床表型，并最终使用逻辑回归、支持向量机进行建模，并使用 5 折交叉验证对模型表现进行评估。

上述 5 折交叉验证方法具体实施方法为：

将 220 人随机分成相同大小的 5 组人群，每一组共 44 人。取其中 4 组当作训练集，剩余 1 组作为验证集。并重复这个步骤 5 次，使得每组人群均作为验证集并计算出对应的模型表现。最终，对这 5 组训练集计算其平均灵敏度、特异性；模型 AUC 为 0.81，灵敏度 84.9%、特异性 59.3%。

本发明利用临床表型及基因突变对患者的摄碘特征建立了摄碘概率预测模型。本发明的摄碘概率预测模型属于集成学习，包含两层结构。在第一层结构中，本发明使用了逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost 分别进行了建模。随后，针对四种模型的预测结果， 本发明利用了逻辑回归构建了第二层结构。整体模型的表现同样使用了 5 折交叉验证进行评估，最终模型准确度为 0.67。在本发明构建的模型中，所有的特征均使用了方差阈值过滤。

本技术通过深入分析病灶基因突变与放射性碘全身扫描图像的关系，细化摄碘特征分类，可对甲状腺癌患者病灶的摄碘特征进行预测，从而辅助碘治疗效果的预测，达到尽早识别及富集无法从碘治疗中获益人群的效果，优化分化型甲状腺癌的诊疗。若以 20 万甲状腺癌患者为基数，则每年约有 9,500～47,500 名转移性病变患者的治疗方案可得到优化，发挥碘-131 对于分化较好病灶的靶向治疗效果，而对于碘治疗抵抗的患者，有利于尽早改变治疗方案，避免额外的放射性辐射。

附图说明

图 1 是本发明的摄碘特征预测模型工作流程图。

S301是输入进模型的全部特征。包括患者的临床表型，包括但不限于：性别、年龄、TNM 分期、病理亚型，以及患者的突变信息，包括但不限于：BRAF、TERT、TP53、DICER1等基因；

S302是模型第一层，包括但不限于：逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost等算法；

S303是模型第二层，仅限于为逻辑回归在本发明构建的模型中，若临床表型中出现缺失值， 则使用众数对其进行填充。

图 2 是本发明实施例的摄碘特征预测模型工作效果图，横坐标表示特异性，纵坐标表示灵敏度。

图 3 是本发明识别碘难治性分化型甲状腺癌患者的装置结构图。

具体实施方式

实施例 1：

受检者甲的临床信息如下：

该受检者的突变信息如下：

如附图 1 流程 S301 所示，该受检者信息首先转换为矩阵：

如 S302 所示，经过第一层模型，逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost四种机器学习算法分别计算出摄碘特征概率，生成的概率矩阵如下：

如 S303 所示，基于以上矩阵，第二层逻辑回归模型计算出最终摄碘特征概率，为0.89。基于此概率，模型预测其为碘难治性分化型甲状腺癌患者。该受检者之前接受过碘-131治疗，并在接受治疗开始时出现不摄碘的现象。这一预测结果与临床观测到的情况一致，表明模型预测结果准确可靠。

实施例 2：

受检者乙的临床信息如下：

该受检者的突变信息如下：

如附图 1 流程 S301 所示，该受检者信息首先转换为矩阵：

如 S302 所示，经过第一层模型，逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost四种机器学习算法分别计算出摄碘特征概率，生成的概率矩阵如下：

如 S303 所示，基于以上矩阵，第二层逻辑回归模型计算出最终摄碘特征概率，为0.75。基于此概率，模型预测其为碘难治性分化型甲状腺癌患者。该受检者同样接受过碘-131 治疗，并在接受治疗开始时出现不摄碘的现象。这一预测结果与临床观测到的情况一致，表明模型预测结果准确可靠。

实施例 3：

受检者丙的临床信息如下：

该受检者没有检出任何致病突变。

如附图 1 流程 S301 所示，该受检者信息首先转换为矩阵：

如 S302 所示，经过第一层模型，逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost四种机器学习算法分别计算出摄碘特征概率，生成的概率矩阵如下：

如 S303 所示，基于以上矩阵，第二层逻辑回归模型计算出最终摄碘特征概率，为0.25。基于此概率，模型预测其为非碘难治性分化型甲状腺癌患者。该受检者同样接受过碘-131 治疗，在接受治疗未出现碘难治的现象。这一预测结果与临床观测到的情况一致，表明模型预测结果准确可靠。

上述实施例结果均符合附图 2 摄碘特征预测模型效果。

Claims (6)

1. 一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的方法，其特征在于使用了摄碘概率预测模型，所述模型包含两层结构，第一层结构包括临床信息收集模块、突变信息收集模块、带参数的核心模型模块，其中所述核心模型模块使用逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost 四种机器学习方法分别计算摄碘特征概率，获得第一层摄碘特征概率矩阵；第二层结构对第一层摄碘特征概率矩阵使用逻辑回归模型进行处理，计算出摄碘特征概率；

所述临床信息收集模块主要用于收集被检测者的临床相关信息，包括：确诊年龄、性别、T分期、N分期、M分期、病理亚型；

所述突变信息收集模块，输入生信流程中完成突变致病性评级的信息，所述流程需纳入BRAF、TERT、TP53、DICER1四种基因的致病性突变；

所述带参数的核心模型模块用于接受临床信息收集模块、突变信息收集模块所传输进来的特征矩阵；

所述特征矩阵包含四列，每列分别对应BRAF、TERT、TP53、DICER1四种基因之一，并按照所述基因是否存在致病性突变，转化为0和1。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述临床信息收集模块对被检测者关键信息进行模糊处理，并对每次输入的被检测者信息随机编号，确立一个与外部无关联的唯一身份标识。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述确诊年龄为连续变量，仅按整数年计算；性别为分类变量，以0、1分别代表女性、男性；TNM分期则分别按照T分期、N分期和M分期进行拆分，均为连续变量计算，不考虑字母分期。

4. 一种计算甲状腺癌患者摄碘特征概率的装置，其特征在于使用了摄碘概率预测模型，所述模型包含两层结构，第一层结构包括临床信息收集模块、突变信息收集模块、带参数的核心模型模块，其中所述核心模型模块使用逻辑回归、随机森林、XGBoost、GradientBoost 四种机器学习方法分别计算摄碘特征概率，获得第一层摄碘特征概率矩阵；第二层结构对第一层摄碘特征概率矩阵使用逻辑回归模型进行处理，计算出摄碘特征概率；

所述临床信息收集模块主要用于收集被检测者的临床相关信息，包括但不限于：确诊年龄、性别、T分期、N分期、M分期、病理亚型；

所述突变信息收集模块，输入生信流程中完成突变致病性评级的信息，所述流程需纳入BRAF、TERT、TP53、DICER1四种基因的致病性突变；

所述带参数的核心模型模块用于接受临床信息收集模块、突变信息收集模块所传输进来的特征矩阵；

所述特征矩阵包含四列，每列分别对应BRAF、TERT、TP53、DICER1四种基因之一，并按照所述基因是否存在致病性突变，转化为0和1。

5.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述临床信息收集模块对被检测者关键信息进行模糊处理，并对每次输入的被检测者信息随机编号，确立一个与外部无关联的唯一身份标识。

6.如权利要求4所述的装置，其特征在于，所述确诊年龄为连续变量，仅按整数年计算；性别为分类变量，以0、1分别代表女性、男性；TNM分期则分别按照T分期、N分期和M分期进行拆分，均为连续变量计算，不考虑字母分期。