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CN116162077A - 一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种黄芩素衍生物PRS50007。本发明还公开了黄芩素衍生物PRS50007的制备方法。本发明还公开了黄芩素衍生物PRS50007在制备抗肝癌药物中的应用。本发明公开的黄芩素衍生物PRS50007制备方法简单，回收率高，能够抑制肝癌细胞增殖活性，具有一定临床应用前景。

Description

一种黄芩素衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种黄芩素衍生物PRS50007的制备方法及其在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
黄芩是唇形科黄芩属多年生草本植物。具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一，化学名称为5,6,7-三羟基黄酮。研究证明，黄芩素进入动物体内后，在血液中迅速转化为黄芩苷及其他代谢物。给小鼠静脉注射黄芩素后，在小鼠体内主要分布在肝脏和肺部组织，其次为心、肾脏以及骨骼肌，脑和脾分布较少。
黄芩素是具有抗氧化，抗菌，抗病毒，抗过敏，降压，利尿，利胆等多种药理活性的一种天然产物，但其存在溶解性差、生物利用度低的问题，限制了其临床应用。因此，运用化学、生物学等方法合成黄芩素衍生物，改善其溶解性及生物利用度，开发出专一性强，活性高，更具有临床应用价值的相关药物，已成为人们关注的研究方向。
专利CN104529973A公开了一类多取代黄芩素衍生物的合成方法，用取代苯甲醛和乙酸酐合成取代肉桂酸，并进一步合成取代肉桂酰氯，然后将取代肉桂酰氯与3,4,5-三甲氧基苯酚合成多取代查尔酮类化合物，最后合成得到多取代黄芩素衍生物。通过对黄芩素B环骨架进行修饰，合成了无论在溶解性以及抗癌活性等方面都较黄芩素有很大改善的黄芩素衍生物。
专利CN106883244A本发明以野黄芩素为起始原料，合成了一系列A环具有苯并二氧六环结构，B环4’位连接脂溶性基团和水溶性基团的野黄芩素衍生物，野黄芩素衍生物具有抑制多种肿瘤细胞增殖活性，活性优于或相当于野黄芩素，有望开发成为抗肿瘤药物。
肝癌是一种致死率较高的癌症。原发性肝癌始于肝组织，在东亚地区比较常见。其中最常见的为肝细胞癌(HCC)，占整体肝癌的90％。肝细胞癌的风险因素主要包括乙型肝炎，丙型肝炎以及肥胖。
乳腺癌、胃癌等基础研究相对深入且药物作用靶点相对明确的癌种，治疗选择较多，包括小分子靶向药物及单抗，该类癌种五年存活率相对较高。而对于肝癌而言，其致病的复杂性和药物作用靶点暂不明确，导致患者五年生存率仅为14.1％。目前针对肝癌缺少有效的治疗手段，肝癌药物临床需求得不到满足。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种具有要用价值的黄芩素衍生物PRS50007，具有抗肿瘤活性。本发明的黄芩素衍生物是一类小分子化合物，可用于肝癌的治疗，具有较广的应用前景。本发明的小分子黄芩素衍生物，制备方法简单，得率高，实用性强。
一方面，本发明公开了一种黄芩素衍生物PRS50007，该化合物的分子结构式如下：
Figure BDA0004102334250000021
本发明进一步公开了该化合物PRS50007的制备方法。
所述的制备方法中包括：将黄芩素作为原料与SM2和三乙胺共同反应；所述的SM2为：
Figure BDA0004102334250000022
具体地，所述的共同反应发生在THF中。
具体地，所述的黄芩素、SM2和三乙胺的摩尔比为：1-2：1-2：4-6。
优选地，所述的黄芩素、SM2和三乙胺的摩尔比可以是1：1：4、1：1：5、1：1：6、1：2：4、2：1：4、2：2：4、1：2：5、2：1：5、2：2：6、1：2：6或2：1：6。
优选地，所述的黄芩素、SM2和三乙胺的摩尔比为74：78：371。
具体地，所述的黄芩素在THF中的起始浓度为0.3-0.5M。
优选地，所述的黄芩素在THF中的起始浓度可以是0.3-0.4M、0.3-0.45M、0.4-0.5M、0.4-0.45M、0.4-0.48M、0.42-0.5M、0.42-0.48M、0.35-0.5M、0.35-0.4M、0.35-0.38M。
进一步优选地，所述的黄芩素在THF中的起始浓度为0.35-0.38M；更进一步为0.37M。
具体地，所述的制备方法中包括：将黄芩素作为原料与SM2和三乙胺溶于THF，反应在室温下搅拌过夜；
反应结束后反应液用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤三次；
将萃取得到的有机相减压旋干，得到的粗产品纯化得到浅黄色固体化合物PRS50007。
优选地，所述的制备方法中包括：
黄芩素7.4mmol，SM2 7.8mmol和三乙胺37.1mmol溶于THF 20mL，反应在室温下搅拌过夜；反应结束后反应液用乙酸乙酯200mL稀释，并用水80mL洗涤三次；将萃取得到的有机相减压旋干，得到的粗产品过硅胶柱，然后制备得到浅黄色固体化合物PRS50007。
又一方面，本发明提供了前述黄芩素衍生物在制备抗癌药物中的应用。
优选地，所述的抗癌药物用于防治肝癌。
所述的黄芩素衍生物可以单独作为抗癌药物使用，也可以与其他抗癌药物联用。
优选地，所述的黄芩素衍生物和PD1抗体联用，联用方式可以是：分开给药、同时给药或依次给药。
具体地，所述的PD1抗体包括但不限于：替雷利珠单抗、尼伏单抗、潘利珠单抗、阿替珠单抗、度伐单抗、阿维单抗或特瑞普利单抗。
优选地，所述的PD1抗体为Anti-Mouse PD-1。
本发明同时提供了包括前述黄芩素衍生物的药物。
所述的药物为抗癌药物。
优选地，所述的抗癌药物为防治肝癌的药物。
具体地，所述的药物的剂型包括但不限于：片剂、液体剂、胶囊剂、散剂、栓剂和颗粒剂。
具体地，所述的药物中还包括其他药学上可以接受的载体。
进一步具体地，所述的载体包括但不限于：缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、吸附载体、表面活性剂或润滑剂中的任意一种或多种。
本发明所取得的的技术效果：本发明提供了一种黄芩素衍生物PRS50007，其制备方法简单，得率高。通过测定其对肝癌细胞的作用评价其活性结果，可以得出本发明的小分子黄芩素衍生物可用于肝癌的治疗。
化合物PRS5007通过引入一个含有2个给电子氮原子和一个羰基的基团，提高了整个分子的溶解性，同时提高了生物利用度。PRS5007相对于黄芩素，成药性更符合Linpinski成药五原则。由于亲水基团的引入，酯水分配系数也更合理。引入基团是黄芩素纯平面结构改变为具有一定柔性的分子结构，更容易与靶蛋白结合。
附图说明
图1为H22模型小鼠体重变化检测结果图。
图2为H22模型中肿瘤生长曲线图。
图3为HepG2模型小鼠体重变化检测结果图。
图4为HepG2模型中肿瘤生长曲线图。
图5为PRS50007质谱图。
图6为PRS50007核磁图。
图6核磁中氢的化学位移：12.92(1H)，11.21(1H)，8.10(2H)，7.61(3H)，7.00(1H)，6.66(1H)，3.60(2H)，3.41(2H)，2.37(4H)，2.23(3H)。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1黄芩素衍生物PRS50007的制备方法
合成路线如下：
Figure BDA0004102334250000051
(1)具体步骤如下：
将以上技术路线中的化合物SM1(即黄芩素)(2.0g，7.4mmol)，SM2(1.6g，7.8mmol)和三乙胺(3.7g，37.1mmol)溶于THF(20mL)，反应在室温下搅拌过夜。反应结束后反应液用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用水(80mL)洗涤三次。将萃取得到的有机相减压旋干，得到的粗产品过硅胶柱，然后制备得到浅黄色固体化合物PRS50007，最终得到产物200mg，收率7％。
PRS50007理化特性：淡黄色固体。
PRS50007精确分子量：396.13，测量值(M+H)：397.2。
PRS50007质谱图如图5所示。仪器：waters UPLC H-Class SQD2；柱子：BEH C18，1.7um，2.1×50mm。
PRS50007核磁如图6所示。溶剂是二甲基亚砜-d6，仪器品牌及型号为BrukerAvance Neo 400MHz。
实施例2PRS50007对肿瘤小鼠H22肿瘤模型的治疗效果
1.实验材料
(1)实验动物：Balb/c小鼠，雌性7-8w，购自常州卡文斯实验动物有限公司；
(2)细胞系：H22小鼠肝癌细胞系，来源：南京科佰生物科技有限公司；
(3)试剂：Anti-Mouse PD-1，购自BioXCell。
2.实验方法
(1)H22小鼠模型的构建
细胞培养：H22细胞培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的H22细胞，PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种。
动物造模和分组：50只雌性小鼠右侧皮下接种1×106H22细胞。待肿瘤平均体积为100mm3时，剔除体积不达标的小鼠，根据肿瘤大小随机分组。肿瘤体积计算公式为：长径×短径2/2。肿瘤细胞接种时间被标记为第0天。
(2)给药实验
对模型小鼠随机分组，每组8只小鼠，进行给药，给药持续时间为两周，给药情况如下表1所示：
表1给药情况
Figure BDA0004102334250000061
(2)指标检测
小鼠体重测量：分别于D5、D10、D12、D14、D17、D20、D24、D27用电子天平称量各组小鼠的体重。
肿瘤的生长速率检测：分别于D5、D10、D12、D14、D17、D20、D24、D27用数显游标卡尺测量肿瘤的体积，肿瘤体积计算公式为：长径×短径2/2。
3.结果
(1)各组小鼠体重变化差异不大，表明PRS50007无明显的全身毒性，详见图1。
(2)肿瘤生长速率变化如图2所示。结果表明：PRS50007+PD-1单抗联用和PD-1单抗在H22小鼠肝癌模型中表现出显著的抑瘤活性。
实施例3PRS50007对肿瘤小鼠HepG2肿瘤模型的治疗效果
1.实验材料
(1)实验动物：Balb/c Nude(裸鼠)，雌性7-8w，购自江苏集萃药康生物科技股份有限公司；
(2)细胞系：HepG2人肝癌细胞，来源为：南京科佰生物科技有限公司。
2.实验方法
(1)HepG2小鼠模型的构建
细胞培养：HepG2细胞培养在含10％胎牛血清、1％ Non Essential AminoAcids(NEAA)和1mM Sodium Pyruvate的MEM培养液中。收集指数生长期的HepG2细胞，PBS重悬至适合浓度后用于小鼠皮下肿瘤接种。
动物造模和分组：30只雌性小鼠右侧皮下接种1×106H22细胞。待肿瘤平均体积为100mm3时，剔除体积不达标的小鼠，根据肿瘤大小随机分组。肿瘤体积计算公式为：长径×短径2/2。肿瘤细胞接种时间被标记为第0天。
(2)给药实验
对模型小鼠随机分组，每组10只小鼠，进行给药，给药持续时间为两周，给药情况如下表2所示：
表2给药情况
Figure BDA0004102334250000071
(2)指标检测
小鼠体重测量：分别于D21、D23、D25、D28、D30、D32、D35、D37用电子天平称量各组小鼠的体重。
肿瘤的生长速率检测：分别于D21、D23、D25、D28、D30、D32、D35、D37用数显游标卡尺测量肿瘤的体积，肿瘤体积计算公式为：长径×短径2/2。
3.结果
(1)各组小鼠体重变化差异不大，表明PRS50007无明显的全身毒性，详见图3。
(2)肿瘤生长速率变化如图4所示。结果表明：PRS50007在HepG2人肝癌模型中表现出抑瘤活性。

Claims (10)

1.一种黄芩素衍生物，其特征在于，为化合物PRS50007，分子结构式如下：
Figure FDA0004102334240000011
2.权利要求1所述的黄芩素衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将黄芩素作为原料与SM2和三乙胺共同反应；所述的SM2为：
Figure FDA0004102334240000012
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的共同反应是将黄芩素、SM2和三乙胺溶于THF中进行的反应。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素、SM2和三乙胺的摩尔比为：1-2：1-2：4-6。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素在THF中的起始浓度为0.3-0.5M。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素、SM2和三乙胺的摩尔比为74：78：371。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的黄芩素在THF中的起始浓度为0.37M。
8.权利要求1所述的黄芩素衍生物在制备抗癌药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的黄芩素衍生物单独使用或与其他抗癌药物联用。
10.包括权利要求1所述的黄芩素衍生物的药物。
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Denomination of invention: A derivative of baicalein and its preparation method and application

Granted publication date: 20240202

Pledgee: Zheshang Bank Co.,Ltd. Suzhou Branch

Pledgor: Suzhou preyson Biotechnology Co.,Ltd.

Registration number: Y2025980006496

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