CN116143806A

CN116143806A - 一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途

Info

Publication number: CN116143806A
Application number: CN202210940525.8A
Authority: CN
Inventors: 万惠新; 王亚周; 马金贵
Original assignee: Shanghai Lingda Biomedical Co ltd
Current assignee: Shanghai Lingda Biomedical Co ltd
Priority date: 2021-08-08
Filing date: 2022-08-06
Publication date: 2023-05-23

Abstract

本发明公开了一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途，具体为一种如通式(I)所示的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用，其中各基团的定义如说明书中所述。

Description

一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一类含氮杂环类化合物，具有抑制Ras突变蛋白活性的化合物、制备方法和用途。

背景技术

Ras是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因，最早在两种鼠肉瘤病毒中被发现。Ras基因家族有三个成员，分别是HRas、KRas、NRas。在人类肿瘤中，KRas突变最为常见，约占85％。先前研究表明，KRas突变之所以能致癌，是因为第12号密码子发生了错义突变，改变了KRas蛋白质的结构并使其一直处于激活状态。Ras在信号通路传递中的作用主要是活化控制基因转录的激酶，从而调节细胞分化和增生，与肿瘤细胞的生存、增殖、迁移、转移和血管生成密切相关。据统计，胰腺癌、结直肠癌、卵巢癌、胆管癌等恶性肿瘤中均有较高比例的KRas突变发生。然而，距离首次发现KRas致癌基因已过去三十余年，EGFR、BCL等常见原癌基因的靶向药物已历经数代，针对KRas的靶向药却始终未能成功研发出来。一直以来，针对KRas通路突变型肿瘤的靶向药物主要集中在法尼基转移酶抑制剂和Raf-MEK通路抑制剂上，但是收效甚微。近年来，针对KRas特定基因突变的抑制剂研发成为热点，尽管部分抑制剂逐渐由临床前孵化走向临床研究，如KRas^G12C抑制剂AMG510，MRTX1257等，并且在早期临床实验中显示了一定的疗效。全球首款KRas^G12C抑制剂AMG510的第一项临床数据终于在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会正式公布，在这项临床研究中，安进药物AMG510显示出能够阻止大多数具有KRas突变的非小细胞肺癌和结直肠癌患者的肿瘤生长。

但是，目前KRas抑制剂还仅限于针对KRas^G12C突变病人，大量的KRas^G12C以外的突变抑制剂药物研发尚未得到突破，比如高发的KRas^G12D、KRas^G12V、KRas^G13D等突变。因此，发现和寻找特异性高、成药性优异的针对KRas^G12C以外的特定突变基因的靶向药物成为工业界一大热点。经过发明人长期的努力，发现了一类新型结构和作用机制的KRas突变抑制剂，特别是对KRas^G12D突变具有较好的活性和成药性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中KRas^G12D抑制剂缺乏的问题提供了一类含氮杂环类化合物、制备方法和用途。本发明提供的含氮杂环类化合物是一类全新的KRas^G12D抑制剂，表现出较好的抑制活性；其对肿瘤细胞很好的抑制活性且成药性好，具有广阔的药物开发前景。

本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的:

本发明提供一种具有如通式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，

R¹选自取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的哌啶或者取代或未取代的5-10元杂环烷基，所述的取代基选自一个或多个以下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、-(CO)-NR¹¹NR¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆烷基氰基、C₁-C₆烷基羟基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基，或者上述取代基两两之间形成3-10元的碳环或者杂环环系，所述的环系包括螺环、桥环、并环或稠环；R¹¹、R¹²独立地选自氢、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基或者R¹¹、R¹²与所连接的N原子共同形成3-8元杂环烷基；

R²选自取代或未取代的C₁-C₆烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基、3-12元环烷基或杂环烷基取代的烷基；所述的取代基选自一个或多个以下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、C₁-C₆烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基、3-12元环烷基或杂环烷基取代的烷基、6-12元的含有0～3个杂原子的饱和或部分不饱和的螺环、桥环、并环、稠环等；

R⁴选自一个或多个选自下组的取代基：氢、氘、卤素、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基等，或者上述两个取代基之间通过碳原子或杂原子形成3-10元的饱和或部分不饱和或芳香环系；

L选自化学键、CHR⁵、O、S、NR⁵；R⁵选自H、C₁-C₆的烷基；

L₁选自直接键、CHR⁵、O、S、NR⁵；R⁵选自H、C₁-C₆的烷基；

Ar选自苯环、萘环或苯并噻唑环，并且上述Ar可以被一个或多个不同的R³取代，所述的R³选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₆烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基等；

M为N或CR⁶；R⁶选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基等；

Cy选自下组环系：

上述杂环环系、杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自N、O、S、P，杂原子个数为1-3个。

在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，

M为N、C-H、C-F、C-CN；

Cy优选自

R¹选自：

上述R¹基团的任意一个C上的氢均可被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、或＝O取代；

Ar选自苯环、萘环或苯并噻唑环，并且上述Ar可以被一个或多个不同的R³取代，所述的R³选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₆烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基等；R3优选为F、羟基、甲基、乙基、乙炔基、氨基；

L选自：CH₂、O、NH或S；

L₁选自：直接键、CH₂、O、NH或S；

R²选自取代或未取代的C₁-C₆烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基、3-12元环烷基或杂环烷基取代的C₁-C₃烷基；所述的取代基选自以下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、单C₁-C₆烷基氨基、双C₁-C₆烷基氨基、单C₁-C₆烷基氨基-C₁-C₆烷基、双C₁-C₆烷基氨基-C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基、3-12元环烷基或杂环烷基取代的C₁-C₃烷基、6-12元的含有0～3个杂原子的饱和或部分不饱和的螺环、桥环、并环、稠环等；所述取代基更优选为F、甲基、

R¹优选自

Cy优选自

R³-Ar优选自

L优选自-O-；L₁优选为直接键、CH2；

R²选自

其中m,n分别选自1-3的整数；Ry选自烷基取代的氨基、3-10元环烷基或杂环烷基、5-10元芳基、杂芳基；R^p和R^q分别选自氢、卤素、C₁-C₆的烷基或烷氧基、羟基、氨基，或者R^p和R^q形成3-10元的碳环或杂环环系；

R⁴优选自氢、氘、卤素、甲基、三氟甲基、氰基等。

在本发明一些方案中，所述的如式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其中，

M优选为N、C-H、C-F、C-CN；

或者，Cy选自

或者，R¹¹、R¹²独立地选自氢、卤素、甲基；

或者，当R¹¹、R¹²与所连接的N原子共同形成5-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基优选为

或者，R¹选自取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的哌啶或者取代或未取代的5-10元杂环烷基，所述的取代基选自一个或多个以下基团：卤素、羟基、C₁-C₆烷基、

或者取代基两两之间形成3-10元的碳环或者杂环环系，所述的环系包括螺环、桥环、并环或稠环；R¹优选自：

上述R¹基团的任意一个C上的氢可被卤素、羟基、C₁-C₆烷基、或＝O取代；

或者，R³-Ar选自

或者，L选自-O-；

或者，L₁选自直接键、CH₂；

或者，R²选自

优选为

或者，R⁴选自氢、氘、卤素、甲基、三氟甲基、氰基。

在一些优选方案中，上述单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基分别优选为(C₁-C₆烷基)NH-、(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)N-、C₁-C₆烷基-NH-C₁-C₆烷基-、(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)N-C₁-C₆烷基-；

在一些优选方案中，上述3-12元环烷基或杂环烷基取代的烷基优选为(3-12元环烷基或杂环烷基)-C₁-C₆烷基-；烷基取代的氨基优选为(C₁-C₆烷基)NH-或(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)N-；

在一些优选方案中，R¹¹、R¹²独立地选自氢、卤素、甲基；

在一些优选方案中，当R¹¹、R¹²与所连接的N原子共同形成5-8元杂环烷基时，所述3-8元杂环烷基优选为

在一些优选方案中，R^p与R^q与连接的碳原子形成三元碳环；

在一些优选方案中，所述C₁-C₆的烷基羟基优选为HO-CH₂-、HO-CH₂-CH₂-；

在本发明某一方案中，所述的如式(I)所示的或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有如下结构：

由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对所述的如式I所示的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的如通式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的化合物。

本发明所述的如式I所示的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。

本发明中，所述的如式I所示的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，也可以通过已制备得到的所述的如式I所示的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其他所述的如式I所示的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

本发明还提供了一种所述的如式I-1所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括步骤a-f：

a)将通式(A)化合物卤代芳基醛与芳基肼反应生成通式(B)化合物；

b)将通式(B)化合物与含氮螺环或桥环基团R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(C)化合物；

c)将通式(C)化合物在过渡金属试剂催化下通过插羰反应生成通式(D)化合物；

d)将通式(D)化合物在酸催化下条件关环生成通式(E)化合物；

e)将通式(E)化合物在氧化剂存在的条件下氧化生成通式(F)化合物；

f)将通式(F)化合物在碱作用下，与取代的烷基羟基或氨基化合物H-L-R²发生取代反应生成通式(I-1)化合物。

X为卤素，所示其他各基团的定义如上所述；

优选地，所述步骤a)、b)、c)、d)、e)、f)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

优选地，所述无机碱选自下组：氢化钠、氢氧化钾、醋酸钠、醋酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、磷酸钾、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠，或其组合物；所述有机碱选自下组：吡啶，三乙胺，N，N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、六甲基二硅基锂、六甲基二硅基钠、二甲基吡啶，或其组合物。

优选地，所述酸选自下组：盐酸、氢氟酸，氢溴酸，硫酸、磷酸、甲磺酸、甲苯磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸，三氟甲磺酸或其组合物。

优选地，所述过渡金属钯催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。

优选地，所述过氧化物选自下组：双氧水，过氧化钠，过硫酸安，间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧化叔丁基醚，过氧单磺酸钾，过氧化二苯甲酰，叔丁基过氧化氢等，或其组合物。

本发明还提供了另一种所述的如式I-2所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括步骤g-l：

g)将通式(G)化合物与含氮螺环或桥环化合物R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(H)化合物；

h)将通式(H)化合物在过渡金属催化下通过插羰反应生成通式(I)化合物；

i)将通式(I)化合物在氧化剂存在条件下发生氧化反应生成通式(J)化合物；

j)将通式(J)化合物在碱作用下，与烷基取代的羟基或者氨基化合物H-L-R²发生取代反应生成通式(K)化合物；

k)将通式(K)化合物与水合肼反应生成通式(L)化合物；

l)将通式(L)化合物与取代的芳基硼酸(酯)或取代的芳基卤代物等在过渡金属催化下发生偶联反应生成通式(I-2)化合物。

所示各基团的定义如上所述；

优选地，所述步骤g)、h)、i)、j)、k)、l)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

优选地，所述过氧化物选自下组：双氧水，过氧化钠，过硫酸铵，间氯过氧苯甲酸，过氧乙酸，过氧化叔丁基醚，过氧单磺酸钾，过氧化二苯甲酰，叔丁基过氧化氢等，或其组合物。

优选地，所诉过渡金属铜催化剂选自下组：醋酸铜，三氟醋酸铜，硫酸铜，溴化铜，氯化铜，碘化铜，或其组合物。

本发明还提供了另一种所述的如式I-3所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括步骤m-p：

X为卤素，Pg为苄基或Boc保护基，所示其他各基团的定义如上所述；

m)将通式(M)化合物与含氮螺环或桥环化合物R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(N)化合物；

n)将通式(N)化合物在碱作用下，与烷基取代的羟基或氨基化合物H-L-R²发生取代反应生成通式(O)化合物；

o)将通式(O)化合物在酸催化或者过渡金属催化氢化方法下脱去保护基生成通式(P)化合物；

p)将通式(P)化合物与取代的芳基卤代物或者芳基硼酸在过渡金属催化下发生偶联反应反应生成通式(I-3)化合物；

优选地，所述步骤m)、n)、o)、p)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

本发明还提供了另一种所述的如式I-4所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括步骤q-t：

R⁴为甲基或三氟甲基，X为卤素，所示其他各基团的定义如上所述；

q)将通式(Q)化合物与合适的试剂(如CDI试剂等)反生反应，生成通式(R)化合物；

r)将通式(R)化合物与卤化试剂反应，生成通式(S)化合物；

s)将通式(S)化合物与含氮螺环或桥环化合物R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(T)化合物；

t)将通式(T)化合物在碱作用下，与烷基取代的羟基或氨基化合物H-L-R²发生取代反应生成通式(I-4)化合物；

优选地，所述步骤q)、r)、s)、t)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

优选地，所诉卤化试剂选自下组：三氯氧磷，三溴氧磷，草酰氯，氯化亚砜，四氯化碳/三苯基膦，四溴化碳/三苯基膦，或其组合物。

本发明还提供了另一种所述的如式I-5所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括步骤u-v：

R^a为烷基，所示其他各基团的定义如上所述；

u)将通式(U)化合物与含氮螺环或桥环化合物R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(V)化合物；

v)将通式(V)化合物在碱作用下，与烷基取代的羟基或氨基化合物H-L-R²发生取代反应生成通式(W)化合物；

w)将通式(W)化合物在碱作用下发生水解反应生成通式(X)化合物；

x)将通式(X)化合物在合适的试剂(如缩合试剂等)反生反应，生成通式(Y)化合物；

y)将通式(Y)化合物在还原剂的作用下发生还原反应生成通式(Z)化合物；

z)将通式(Z)化合物与R4的酸酐或R4的烷基三乙酯发生关环反应生成通式(I-5)化合物；

优选地，所述步骤u)、v)、w)、x)、y)、z)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

优选地，所述缩合剂选自下组:HATU,HBTU，HCTU，TSTU，HOBT,EDCI，DCC，CDI，BOP，PyBOP等或其组合物

本发明还提供了另一种所述的如式I-6所示的含氮杂环类化合物的制备方法，其包括步骤1-3：

X为卤素，所示其他各基团的定义如上所述；

1)将通式(A-6)化合物与含氮螺环或桥环化合物R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(B-6)化合物；

2)将通式(B-6)化合物在碱作用下，与烷基取代的羟基或氨基化合物H-L-R²发生取代反应生成通式(C-6)化合物；

3)将通式(C-6)化合物与适当的卤化试剂反应，生成通式(D-6)化合物；

4)将通式(D-6)化合物与芳基硼酸或硼酸酯，在过渡金属钯催化下发生偶联反应生成通式(I-6)化合物。

优选地，所述卤化试剂选自下组：氯代丁二酰亚胺，溴代丁二酰亚胺，碘代丁二酰亚胺，溴素，碘，或其组合物；

本发明还提供了一种所述的如式I-7所示的含氮杂环联芳基类化合物的制备方法，其包括步骤a-c：

g)将通式(A-7)化合物与R¹-H在碱性条件下，发生取代反应生成通式(B-7)化合物；

h)将通式(B-7)化合物与R²-L-H在碱性条件下，发生取代反应或者金属催化偶联反应生成通式(C-7)化合物；

i)将通式(C-7)化合物与芳基硼酸或芳基硼酸酯或芳基金属试剂(Ar-M)通过过渡金属催化偶联反应生成通式(I-7)。

X为卤素，所示其他各基团的定义如上所述；

优选地，所述步骤a)、b)、c)各自在溶剂中进行，且所述溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、乙二醇甲醚、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环，或其组合物。

优选地，所述过渡金属催化剂选自下组：三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、四(三苯基膦)钯(Pd(PPh₃)₄)、醋酸钯、氯化钯、二氯二(三苯基膦)钯、三氟醋酸钯、三苯基膦醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、双(三邻苯甲基膦)二氯化钯、1，2-二(二苯基膦基)乙烷二氯化钯，或其组合物；所述催化剂配体选自下组：三叔丁基膦、四氟硼酸三叔丁基膦、三正丁基膦、三苯基膦、三对苯甲基膦、三环己基膦、三邻苯甲基膦，或其组合物。

用于制备如式I中化合物的必要原料或试剂可以通过商品化试剂获得，或者通过本领域已知的合成方法制备。如下实验部分所描述的方法，可以制备游离碱或者其加酸所成盐的本发明的化合物。术语药学上可接受的盐指的是本文所定义的药学上可接受的盐，并且具有母体化合物所有的药学活性。药学上可接受的盐可以通过在有机碱的合适的有机溶剂中加入相应的酸，根据常规方法处理来制备药学上可接受的盐。

成盐实例包括：与无机酸成盐，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸；和有机酸所形成的盐，如醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柃檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、甲磺酸、黏糠酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、酒石酸、对甲苯磺酸或三甲基乙酸。

如式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药可能具有一个或多个手性碳原子，因此可以分离得到光学纯度异构体，例如纯的对映异构体，或者外消旋体，或者混合异构体。可以通过本领域的分离方法来获得纯的单一异构体，如手性结晶成盐，或者手性制备柱分离得到。

本专利所述的合成路线中所用的化学品，包括溶剂，试剂，催化剂以及保护基团，脱保护基团，保护基团包括叔丁氧基羰基(Boc)。上述方法还可以另外包括在本文具体描述的步骤之前或之后的步骤，可以添加或除去合适的保护基团，以得到目标化合物。另外，各种合成步骤可以交替或顺次的进行以得到最终的目标产物。

本发明的另一目的是提供一种治疗或预防肿瘤的药物及其组合物。实现上述目的的技术方案如下：

本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量的如上所述的式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，和(一种或多种)药学上可接受的载体(药用辅料)。举例来说，这种药物组合物可以包含一种或多种另外的如式I所示的含氮杂环联芳基类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。在所述的药物组合物中，所述的如式I所示的含氮杂环联芳基类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的用量可为治疗有效量。

本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，其由上述通式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药与药学上可接受的载体组成。

本发明的另一目的是提供一种上述化合物的用途。实现上述目的的技术方案如下：

本发明还提供了一种所述的如式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在用于制备Ras突变蛋白抑制剂中的应用；在所述的应用中，所述的Ras突变蛋白可为KRAS^G12D；所述的Ras突变蛋白抑制剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如：作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为Ras突变蛋白的抑制效果提供快速检测。

本发明还提供了一种所述的如式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药在用于制备药物中的应用；所述的药物可为治疗与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病的药物；或者，所述的药物可为肿瘤的治疗药物。所述的Ras突变蛋白可为KRas^G12D。所述的肿瘤独立地可选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胰腺癌等。

本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗Ras突变蛋白活性或表达量有关的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的含氮杂环化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。

本发明的另一方面涉及一种预防和/或治疗肿瘤的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的如式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。

本发明的另一方面涉及一种用于预防和/或治疗Ras突变蛋白活性或表达量有关的疾病的、或肿瘤的药物，其包括所述的如式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药。

所述通式I所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药用于制备治疗与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病的药物，特别是肿瘤的治疗药物。所述的肿瘤独立地可选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胰腺癌等。

本发明涉及具有通式I结构特征的化合物，可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能高效地杀死KRas^G12D突变蛋白信号通路异常相关的肿瘤，是一类全新作用机制的治疗药物。

所述的药用辅料可为药物生产领域中广泛采用的那些辅料。辅料主要用于提供一个安全、稳定和功能性的药物组合物，还可以提供方法，使受试者接受给药后活性成分以所期望速率溶出，或促进受试者接受组合物给药后活性成分得到有效吸收。所述的药用辅料可以是惰性填充剂，或者提供某种功能，例如稳定该组合物的整体pH值或防止组合物活性成分的降解。所述的药用辅料可以包括下列辅料中的一种或多种：粘合剂、助悬剂、乳化剂、稀释剂、填充剂、成粒剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂、助流剂、润湿剂、胶凝剂、吸收延迟剂、溶解抑制剂、增强剂、吸附剂、缓冲剂、螯合剂、防腐剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。

可作为药学上可接受辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

本发明的药物组合物可根据公开的内容使用本领域技术人员已知的任何方法来制备。例如，常规混合、溶解、造粒、乳化、磨细、包封、包埋或冻干工艺。

本发明的化合物的医药剂型可以以速释、控释、缓释或靶药物释放系统形式提供。例如，常用剂型包括溶液和悬浮液、(微)乳液、软膏、凝胶和贴片、脂质体、片剂、糖衣药丸、软壳或硬壳胶囊、栓剂、胚珠、植入物、非晶形或结晶粉末、气溶胶和冻干制剂。视所用的给药途径而定，可能需要特殊装置来施用或给予药物，例如注射器和针、吸入器、泵、注射笔、涂药器或专用瓶(Special flask)。药物剂型常常由药物、赋形剂和容器/密封系统组成。可将一种或多种赋形剂(又称为非活性成分)添加到本发明的化合物中来改善或促进药物的制造、稳定性、给药和安全性，并且可提供获得所需药物释放曲线的方法。因此，添加到药物中的赋形剂类型可视各种因素而定，例如药物的物理和化学特性、给药途径和制备步骤。在该领域中存在药用赋形剂并且包括各种药典中所列的那些。(参见美国药典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本药典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia,EP)和英国药典(British pharmacopoeia,BP)；美国食品与药品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)药物评价与研究中心(Centerfor Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性组分指南》(Inactive Ingredient Guide,1996)；Ash和Ash编写的《药物添加剂手册》(Hand book ofPharmaceutical Additives,2002,联合信息资源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.)。

本发明化合物的药物剂型可通过本领域中熟知的任一种方法来制造，例如通过常规混合、筛分、溶解、熔化、造粒、制造糖衣药丸、压片、悬浮、挤压、喷雾干燥、研磨、乳化、(纳米/微米级)囊封、包理或冻干工艺。如上文所述，本发明的组合物可包括一种或一种以上生理学上可接受的非活性成分，这些非活性成分会促进活性分子被加工成用于医药用途的制剂。

本发明的药物组合物可以用局部或全身给药，例如，用于肠内给药，比如直肠或口服用药，或用于肠胃外给药至哺乳动物(尤其指人)，并且包括根据本发明的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分的治疗有效量，连同药学上可接受的赋形剂，如药学上可接受的载体。活性成份的治疗有效量如上下文所定义，并且取决于哺乳动物的种类、体重、年龄、个体状况、个体药代动力学参数、待治疗的疾病和给药方式对于肠内给药，如口服药，本发明化合物可以配制成广泛的多种剂型。

所述药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物、其立体异构体或其一种或多种药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体的形式的制剂包括粉剂、片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、扁嚢剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以还是作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或者包封材料的一种或多种物质。在粉剂中，载体通常是细碎的固体，其是与细碎的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常与具有必要粘合能力的载体以合适的比例混合并按照所需的形状和尺寸压实。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精，淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡，可可脂等。活性化合物的制剂可以包括作为载体的包封材料，提供胶囊，其中有或没有载体的活性组分被与其结合的载体包围。

适于口服给药的其它形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆剂、酏剂、水溶液、水性悬浊液、或意图在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中制备，例如丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、香料、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬液可以通过将细小颗粒的活性成分用粘合剂如天然或合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素和其它常用的悬浮剂分散在水中制备。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂和乳液，除了活性组分外，还可以含有着色剂、香料、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。

用于直肠给药的示例性组合包括栓剂，其可以包含例如适合的非刺激性赋形剂，例如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，其在常温下是固体，但是在直肠腔中融化和/或溶解以释放药物。

本发明的化合物也可在肠胃外给药，例如，通过吸入式、注射或输液、如通过静脉内、动脉内、骨内、肌内、大脑内、脑室外、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内、颅内、肿瘤内、皮内和皮下注射或输入。

因此，对于肠胃外给药，本发明的药物组合物可以是无菌可注射或可输注射剂制剂的形式，例如，作为无菌水性或油性混悬液。该混悬液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂(例如吐温80)和悬浮剂来配制。无菌可注射或可输注制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射或可输注溶液或混悬液。例如，药物组合物可以是1,3-丁二醇中的溶液。可以用于本发明药物组合物中的可接受的媒介和溶剂的其它实例包括但不限于甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用任何温和的非挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油脂衍生物可用于制备注射剂，同样还有天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化形式。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂。用于肠胃外使用的溶液也可以包括合适的稳定剂，如果需要，可以包含缓冲物质。合适的稳定剂包括抗氧化剂，例如单独或组合的硫酸氢钠，亚硫酸钠或抗坏血酸、柠檬酸以及其盐和EDTA钠盐。肠胃外溶液也可以包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸或对羟基苯甲酸丙酯和氯丁醇。

对于吸入或鼻腔给药，合适的药物制剂室颗粒、气溶胶、粉末、雾或小滴液，例如平均尺寸为直径约10微米或更小。例如，可以在盐水中制备溶液形式的用于吸入的组合物，使用苄醇或其它适合的防腐剂，用于提高生物利用度的吸收促进剂，氟碳和/或本领域已知的其它增溶剂或分散剂。

本发明的药物组合物也可以局部给药至皮肤或粘膜。对于局部应用，药物组合物可以是例如为洗剂、凝胶、糊剂、酊剂、透皮贴剂、用于经粘膜递送的凝胶。

所述药物组合物可以用包含悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏制剂。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可以配制成包含悬浮或溶剂在载体中的活性化合物的合适的洗剂或乳剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸蜡醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂制剂或合适的灌肠制剂中局部施用于下肠道。合适的药物赋形剂(如载体)和制备药物剂型的方法描述于药物制剂领域的标准参考教科书中(Remington'sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company)

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合、从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅在此不再一一累述。

术语

除非另有定义，否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明，本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。

应理解，上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释，而不对本发明主题作任何限制。在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。必须注意，除非文中另有清楚的说明，否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意，除非另有说明，否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外，所用术语“包括”以及其它形式，例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。

可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明，否则采用本领域技术范围内的常规方法，如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义，否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送，以及对患者的治疗中使用标准技术。例如，可利用厂商对试剂盒的使用说明，或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述，按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中，可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。

当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时，该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言，-CH₂O-等同于-OCH₂-。

本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的，而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文，均通过引用方式整体并入本文。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-6烷基、C_1-6烷基或C_1-C₆烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，C1-C6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。

在本文中，取代基中定义的数值范围如0至4、1-4、1至3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5、6。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

在一些具体的结构中，当烷基基团清楚地表示为连接基团时，则该烷基基团代表连接的亚烷基基团，例如，基团“卤代-C₁-C₆烷基”中的C₁-C₆烷基应当理解为C₁-C₆亚烷基(例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚异丙基、亚异丁基、亚仲丁基、亚叔丁基、亚异戊基、2-甲基亚丁基、1-甲基亚丁基、1-乙基亚丙基、1,2-二甲基亚丙基、亚新戊基或1,1-二甲基亚丙基等等)。

除前述以外，当用于本申请的说明书及权利要求书中时，除非另外特别指明，否则以下术语具有如下所示的含义。

术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C₁～C₆烷基”或“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基；“C_1-4烷基”特指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基(即丙基，包括正丙基和异丙基)、C₄烷基(即丁基，包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)。

在本申请中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘；“羟基”是指-OH基团；“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基；“羰基”是指-C(＝O)-基团；“硝基”是指-NO₂；“氰基”是指-CN；“氨基”是指-NH₂；“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基，例如，单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基；“羧基”是指-COOH；“酰基”是指-C(＝O)H基团；“砜基”是指-S(＝O)₂-基团；“亚砜基”是指-S(＝O)-基团；“磺酰基”是指-S(＝O)₂H基团；“脲”是指-NH-C(＝O)-NH₂；“磺酰脲”是指-S(＝O)₂-NH-C(＝O)-NH₂基团；“烷氧基”是指如下文所定义的烷基-O-基团。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中)，术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个，更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。

如本文使用的术语“亚烷基”指所述碳原子数(通常1-6个碳原子)的饱和的、支链或直链或环状的烃基，并且具有从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心。典型的亚烷基基团包括但不限于亚甲基(-CH₂-)、亚乙基{包括1,2-亚乙基(-CH₂CH₂-)、2,2-二亚甲基(-CH(CH₃)-)}、亚丙基{包括2-甲基亚丙基(-CH(CH₃)CH₂-)、亚异丙基(-C(CH₃)₂-)、1,3-亚丙基(-CH₂CH₂CH₂-)}、亚丁基{包括1,4-亚丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)}。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个，更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团，例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系，具有3至15个碳原子，优选具有3至10个碳原子，更优选具有3至8个碳原子，且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明，环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系；其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化；且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中，一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基，条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言，杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于：吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂环烷基”意指由2-14个碳原子以及1-6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元饱和环状基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂环烷基基团或者可以是单环的(“单环的杂环烷基”)，或者是双环、三环或更多环的环体系，其可包括融合的、桥联的或螺的环系统(例如二环系统(“二环的杂环烷基”)。杂环烷基二环的环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子；并且是饱和的。就本发明的目的而言，杂环烷基优选为包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至12元饱和单环、双环、桥环或螺环基团，更优选为包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至7元饱和单环、双环、桥环或螺环基团。特别地，所述4至7元杂环烷基可含有3、4、5或6个碳原子和一个或两个上述杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于7；更特别地，所述杂环烷基可含有3、4或5个碳原子和一个或两个上述杂原子或含杂原子的基团，条件是环原子的总数不大于6(“4至6元杂环烷基”)。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言，芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。

在本申请中，术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。

在本申请中，作为基团或是其它基团的一部分，术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明，否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系，还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合，条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言，杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团，更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。

在本申请中，术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。

应该理解，在本发明中使用的单数形式，如“一种”，包括复数指代，除非另有规定。此外，术语“包括”是开放性限定并非封闭式，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

除非另有说明，本发明采用质谱、元素分析的传统方法，各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。

除非另有指明，本发明采用分析化学、有机合成化学和光学的标准命名及标准实验室步骤和技术。在某些情况下，标准技术被用于化学合成、化学分析、发光器件性能检测。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地为”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地为相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地为”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

本领域技术人员可以理解，根据本领域中使用的惯例，本申请描述基团的结构式中所使用的

是指，相应的基团通过该位点与化合物中的其它片段、基团进行连接。

在本申请中，“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生，且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如，“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代，且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。

本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。

“立体异构体”是指由相同原子组成，通过相同的键键合，但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。

当本发明的化合物中含有烯双键时，除非另有说明，否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。

“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子，且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体，以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术进行拆分，例如采用结晶以及手性色谱等方法。

制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成，或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)，例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004；A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010；Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816；Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。

在本申请中，术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。

“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。

“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。

通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。

本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中，术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990；Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。

在本申请中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。

本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

在本申请中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

本发明所述“肿瘤”，“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。

本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。

本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义：

(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症，但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时；

(ii)抑制疾病或病症，即遏制其发展；

(iii)缓解疾病或病症，即，使该疾病或病症的状态消退；或者

(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。

本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解，或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。

本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术，例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。

本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗，其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中，例如施用三种或更多种活性成分。

本领域技术人员还应当理解，在下文所述的方法中，中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中“R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。

保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。

在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：提供了一种含氮杂环类化合物，可以用作KRAS^G12D抑制剂；其可用于制备抗肿瘤药物，预防和/或治疗肿瘤。

具体实施方式

发明人经过长期而深入的研究，制备了一类具有式I所示结构新颖的含氮杂环类化合物，并发现其具有较好的抑制KRas^G12D蛋白抑制活性,且所述的化合物在较低浓度(可低至小于500nM)下，即对KRas^G12D相关的细胞增殖和下游信号pERK抑制活性相当优异(IC₅₀甚至小于100nM),因而可以用于治疗与KRas^G12D突变或表达量异常引起的相关疾病如肿瘤。基于上述发现，发明人完成了本发明。

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。下列实施例中未注明具体条件的实验方法、通常按照常规条件、或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明、否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

中间体A1的制备：4-肼-2-萘酚特戊酯

步骤一：将4-溴-2-萘酚(4.8g,21.5mmol)和三乙胺(2.6g,25.8mmol)溶于二氯甲烷(80mL)中，冰水浴冷却下，加入特戊酰氯(2.8g,23.8mmol)。室温搅拌2小时，将反应液倒入水(50mL)中，调节pH至5左右，用二氯甲烷(50mL)萃取两次，合并的有机相，减压浓缩。粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到无色油状中间体产物(6.4g)。LC-MS[M-H]^-:m/z 305.1。

步骤二：在氮气保护下，将上述中间体化合物(4.0g,13.1mmol)，氨基甲酸叔丁酯(1.8g,15.7mmol)，碳酸铯(6.0g,18.3mmol)，醋酸钯(291mg,1.3mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(1.2g,2.6mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中。反应液加热到110度搅拌过夜，减压浓缩后，粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到黄色固体中间体产物(3.7g)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 288.1。

步骤三：将上述中间体化合物(3.7g,10.8mmol)的1,4-二氧六环(20mL)中，1M的盐酸/1,4-二氧六环溶液(20mL)。反应液在室温下搅拌2个小时。反应液减压浓缩，得到黄色固体粗产物(2.6g)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 244.1。

步骤四：将上述中间体化合物(2.6g,10.8mmol)加入浓盐酸/水(8mL/48mL)中。冰浴冷却下，向上述反应液中加入亚硝酸钠(1.5mg，21.6mmol)。滴加完毕后，继续反应30分钟。然后在冰浴下，加入二氯化锡(6.1g,32.4mmol)，反应液继续搅拌4个小时。LC-MS检测反应完全，减压浓缩反应液，所得粗产物经反向HPLC制备得到黄色目标产物(580mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 259.3。

参照专利WO2021041671A1的合成路线和方法，制备下列中间体化合物B1-B6；

参照专利WO2021106231A1的合成路线和方法，制备下列中间体化合物A2～A4；

实施例通用制备方法1

第一步：将中间体化合物A(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入取代的芳基肼或杂芳基肼(1eq.)，室温下搅拌反应数小时。LC-MS检测反应完全后，经后处理后纯化干燥拿到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第二步：将中间体化合物B(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入胺类或醇类中间体R¹-H(1.05eq.)和有机碱(2.5eq.)。反应液缓慢升到室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第三步：将中间体化合物C(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入有机碱(1.5eq.)和钯过渡金属催化剂(0.15eq.),在20大气压下的一氧化碳密闭反应器中，加热反应数小时。LC-MS检测反应基本完成。反应液经硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，滤液减压浓缩后，粗产物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第四步：将中间体化合物D(1eq.)溶于有机酸中，加热反应数分钟。LC-MS检测反应基本完全。减压浓缩反应液，剩余物用碳酸钠水溶液调节pH到碱性，乙酸乙酯萃取。合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第五步：将中间体化合物E(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入过氧化物(1.5eq.)，室温搅拌数小时。LC-MS检测反应基本完全后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液，合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第六步：将胺类或醇类中间体R²-L-H(1eq.)溶于适当溶剂，低温冷却下加入无机碱(2eq.)，搅拌半小时后，再加入上述第一步产物通式(F)中间体。然后该反应液在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全，加水淬灭后，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。

实施例通用制备方法2

第一步：将中间体化合物A(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入胺类或醇类中间体R¹-H(1.05eq.)和有机碱(2.5eq.)。反应液缓慢升到室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第二步：将中间体化合物B(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入有机碱(1.5eq.)和钯过渡金属催化剂(0.2eq.),在20大气压下的一氧化碳密闭反应器中，室温反应数小时。LC-MS检测反应基本完成。反应液经硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，滤液减压浓缩后，粗产物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第三步：将中间体化合物C(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入过氧化物(1.5eq.)，室温搅拌数小时。LC-MS检测反应基本完全后，加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液，合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第四步：将胺类或醇类中间体R²-L-H(1eq.)溶于适当溶剂，加入上一步产物通式(D)中间体(1.2eq.)和有机碱(3eq.),加热搅拌数小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。

第五步：将上述中间体化合物E(1eq.)溶于有机酸中，加热反应数分钟。LC-MS检测反应基本完全。减压浓缩反应液，剩余物用碳酸钠水溶液调节pH到碱性，乙酸乙酯萃取。合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第六步：将上述中间体化合物F(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入取代的芳基硼酸(酯)(1.2eq.),醋酸酮(0.5eq.)在室温下反应过夜。或将上述中间体化合物F(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入取代的芳基卤代物(1eq.)和过渡金属Pd络合物(0.2eq.)，在氮气保护下加热反应数小时。LC-MS检测反应基本完全。减压浓缩反应液，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

实施例通用制备方法3

第一步：将中间体化合物A(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入胺类或醇类中间体R¹-H(1.05eq.)和有机碱(2eq.)。反应液缓慢升到室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第二步：将中间体化合物B(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入无机碱(1.5eq.)和钯过渡金属催化剂(0.2eq.),膦配体(0.2eq)，加热反应数小时。LC-MS检测反应基本完成。反应液经硅藻土过滤，有机溶剂洗涤，滤液减压浓缩后，粗产物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第三步：将中间体化合物C(1eq.)溶于适当的溶剂中，钯碳(0.1eq.)，在氢气氛围下，室温搅拌数小时。LC-MS检测反应基本完全后，硅藻土过滤。有机溶剂洗涤，合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第四步：将中间体化合物D(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入取代的芳基硼酸(酯)(1.2eq.),醋酸酮(0.5eq.)在室温下反应过夜。或将上述中间体化合物F(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入取代的芳基卤代物(1eq.)和过渡金属Pd络合物(0.2eq.)，在氮气保护下加热反应数小时。LC-MS检测反应基本完全。减压浓缩反应液，所得粗产物经分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

实施例通用制备方法4

第一步：将中间体化合物A(1eq.)溶于适当的溶剂中，在冰水浴冷却下，向该反应溶液中加入钠氢(2eq.)，搅拌反应一个小时。向上述反应液中加入CDI(1.5eq.)，反应液缓慢升到80度并搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第二步：将中间体化合物B(1eq.)溶于适当的溶剂中，向反应液中加入三氯氧磷(10eq.)。反应液加热到80度，搅拌四个小时。LC-MS检测反应完全后，减压浓缩去除溶剂，所得粗产物直接用于下一步。

第三步：将中间体化合物C(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入胺类或醇类中间体R¹-H(1.05eq.)和有机碱(2.5eq.)。反应液缓慢升到室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第四步：将胺类或醇类中间体R²-L-H(1eq.)溶于适当溶剂，加入上一步产物通式(D)中间体(1.2eq.)和有机碱(3eq.),加热搅拌数小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(I)，采用核磁和质谱确认结构。

实施例通用制备方法5

第一步：将中间体化合物A(1.0eq.)溶于适当的溶剂中，加入胺类或醇类中间体R¹-H(1.05eq.)和有机碱(2.5eq.)。反应液缓慢升到室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第二步：将胺类或醇类中间体R²-L-H(1eq.)溶于适当溶剂，加入上一步产物通式(B)中间体(1.2eq.)和有机碱(3eq.),加热搅拌数小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(C)，采用核磁和质谱确认结构。

第三步：将产物通式(C)中间体(1.0eq.)溶于适当的溶剂中，加入无机碱(5eq.),搅拌数小时。TLC监测反应完全，减压浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(D)，采用核磁和质谱确认结构。

第四步：将产物通式(C)中间体(1.0eq.)溶于适当的溶剂中，加入无机碱(5eq.),搅拌数小时。TLC监测反应完全，稀酸调节PH到中性后，减压浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(D)，采用核磁和质谱确认结构。

第五步：将产物通式(D)中间体(1.0eq.)溶于适当的溶剂中，加入有机碱(2eq.)和合适的缩合剂(1.5eq.),反应搅拌数小时。TLC监测反应完全，减压浓缩反应液，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(E)，采用核磁和质谱确认结构。

第六步：将产物通式(E)中间体(1.0eq.)溶于适当的溶剂中，加入还原剂(如二氯化锡，钯碳/氢气等)(3eq.),反应加热搅拌数小时。TLC监测反应完全，过滤反应液，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(F)，采用核磁和质谱确认结构。

第六步：将产物通式(F)中间体(1.0eq.)溶于适当的溶剂中，加入原乙酸三甲酯或三氟乙酸酐(50eq以上)和甲基磺酸(2eq.),反应加热搅拌数小时。TLC监测反应完全，过滤反应液，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(I)，采用核磁和质谱确认结构。

实施例通用制备方法6

第三步：将上一步产物通式(C)中间体(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入NBS(1.1eq.)后，加热搅拌反应数小时。LC-MS检测反应完全，减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标产物(D),采用核磁和质谱确认结构。

第四步：在氮气保护下，向上一步产物通式(D)中间体(1eq.)和芳香基硼酸酯(1eq.)的适当溶剂中,加入无机碱(2eq.)和过渡金属钯催化剂(0.3eq.)。反应混合物加热搅拌数小时。TLC监测反应完全，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物(I)，采用核磁和质谱确认结构。

实施例通用制备方法7

第一步：将中间体化合物A(1eq.)溶于适当的溶剂中，加入胺类或醇类中间体R¹-H(1.05eq.)和有机碱(3.5eq.)。反应液缓慢升到室温搅拌过夜。LC-MS监测反应完全，反应液加入水，水相用乙酸乙酯萃取三次，萃取液无水硫酸钠干燥，减压浓缩，剩余物分离纯化得到目标产物，采用核磁和质谱确认结构。

第二步：将胺类或醇类中间体R²-Y-H(1eq.)溶于适当溶剂，低温冷却下加入无机碱(2eq.)，搅拌半小时后，再加入上述第一步产物通式(B)中间体。然后该反应液在室温下搅拌过夜。TLC监测反应完全，加水淬灭后，减压浓缩，剩余物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物，采用核磁和质谱确认结构。

第三步：在氮气保护下，将上述通式产物C(1eq.)和芳基硼酸(酯)或者芳基金属试剂(1.2eq.)溶于适当溶剂中，加入过渡金属催化剂(0.1eq.)和无机碱(2eq.)，加热到80-100度反应数小时，冷却到室温后，将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩后粗产物用硅胶柱层析或HPLC制备分离纯化得到目标化合物，采用核磁和/或质谱确认结构。

实施例1：4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(3-羟基萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮

第一步：氮气保护下，将4-肼基萘-2-特戊酸酚酯(580mg,2.2mmol)，4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰(501mg,2.2mmol)溶于DMF(3mL)中，室温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，有固体析出。滤出固体，洗涤并干燥得到黄色固体中间体产物(710mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 463.2。

第二步：氮气保护下，将上述中间体化合物(710mg,1.5mmol)，3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(326mg,1.5mmol)，N,N-二异丙基乙胺(400mg,3.1mmol)溶于DMF(3mL)中，室温搅拌过夜。加水(30mL)稀释反应液，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相干燥后减压浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化得到黄色固体中间体产物(875mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 639.3。

第三步：将上述中间体化合物(875mg,1.3mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(73mg,0.1mmol),三乙胺(400mg,4.0mmol)溶于甲醇(10mL)中，在一氧化碳氛围下(1MPa)，加热到100度过夜。减压浓缩反应液，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到黄色固体中间体产物(250mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 663.3。

第四步：将上述中间体化合物(250mg,0.4mmol)，溶于醋酸(10mL)中，110℃反应30分钟。用饱和碳酸氢钠中和，调节溶液pH到8,用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并的有机相干燥后减压浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化得到黄色固体中间体产物(100mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 631.3。

第五步：将上述中间体化合物(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴冷却下加入过氧单磺酸钾(74mg,0.24mmol).室温反应30分钟，检测原料基本反应完全。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL),搅拌10分钟。分离有机相后，水相用二氯甲烷(20mL)萃取两次。合并的有机相干燥后，减压浓缩所得粗产物经HPLC制备得到黄色固体中间体产物(30mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 647.3。

第六步：将上述中间体产物(40mg,0.06mmol)和DIEA加入到1,4-二氧六环(10mL)中，加入(六氢-1H-吡咯啉-7A-基)甲醇(71mg,0.50mmol)后，加热到80度搅拌5小时。检测反应完成后，后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩后的粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化得到黄色固体产物(30mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 724.4。

第七步：冰浴冷却下，向上述中间体(30mg,0.04mmol)的二氯甲烷(DCM)(6mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，反应液升温至室温搅拌4小时。减压浓缩除去大部分溶剂后，加入四氢呋喃(3mL)。然后冰浴冷却下，加入氨水(3mL)，室温搅拌10分钟。混合物减压浓缩，剩余物经HPLC制备纯化得到浅黄色固体产物(5mg)。LC-MS m/z:540.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.35(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.22-7.26(m,2H),4.91(m,2H),4.70(s,2H),4.27(s,2H),3.98(m,2H),3.73-3.63(m,2H),2.37-1.89(m,13H).

以中间体A1，A2以及商业化可得的哌嗪衍生物等试剂为原料，采用实施例通用制备方法，参考实施例1类似的操作得到下列实施例化合物2-5：

实施例6：4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-3-羟基萘-1-基)-2-((六氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮

第一步：在氮气保护下，将4,6-二氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酰(850mg,3.8mmol)溶于DMF(10mL)中，加入3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(810mg,3.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(600mg,4.6mmol)，室温搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到白色固体中间体产物(1.3g)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 495.3。

第二步：将上述中间体化合物(450mg,0.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.2mmol),三乙胺(400mg,4.0mmol)溶于甲醇(10mL)中，在一氧化碳氛围下(1MPa)，室温搅拌过夜。减压浓缩反应液，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化得到黄色固体中间体产物(240mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 423.2。

第三步：将上述中间体化合物(200mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴冷却下加入过氧单磺酸钾(204mg,0.66mmol)。室温反应40分钟，检测原料基本反应完全。加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10mL),搅拌20分钟。分离有机相后，水相用二氯甲烷(50mL)萃取两次。合并的有机相干燥后，减压浓缩所得粗产物经HPLC制备得到黄色固体中间体产物(70mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 439.2。

第四步：将上述中间体产物(70mg,0.16mmol)和DIEA加入到1,4-二氧六环(10mL)中，加入(六氢-1H-吡咯啉-7A-基)甲醇(45mg,0.32mmol)后，加热到80度搅拌5小时。检测反应完成后，后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相经无水硫酸镁干燥，过滤。滤液减压浓缩后的粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝30:1)纯化得到黄色固体产物(80mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 516.3。

第五步：将上述中间体化合物(80mg,0.15mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入水合肼(2mL)和冰醋酸(1mL),加热到80℃反应3个小时。减压浓缩反应液，除去大部分溶剂后，加入30mL水，然后用乙酸乙酯(30mL)萃取三次。合并的有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液减压浓缩。所得粗产物经HPLC制备纯化得到黄色固体中间体产物(40mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z498.3。

第六步：在室温下，将上述中间体(40mg，0.08mmol)的1,4-二氧六环/水(10mL/2mL)溶液中加入硼酸酯B2(40mg,0.08mmol)、醋酸铜(15mg,0.08mmol)和吡啶(8mg,0.1mmol)，反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完毕后，减压浓缩，粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化得到黄色固体产物(30mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 864.5。

第七步：在室温下，将上述中间体(35mg，0.04mmol)的二氯甲烷(10mL)中，加入三氟醋酸(2mL)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将浓缩的粗品溶于四氢呋喃(5mL)中，向反应液中加入氟化铯CsF(30mg,0.2mmol)，继续搅拌2个小时。减压浓缩，粗产物经HPLC制备纯化得到黄色固体产物(7mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 564.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.42(s,1H),7.85(m,1H),7.51(m,1H),7.42-7.34(m,2H),7.16(m,1H),4.72-4.61(m,4H)，4.06(s,2H),3.90-3.65(m,4H),3.26-3.02(m,3H),2.33-1.85(m,12H).

以中间体B1～B6，A2-A4以及商业化可得的哌嗪衍生物等试剂为原料，采用实施例通用制备方法，参考实施例6类似的操作得到下列实施例化合物：

实施例26：4-(4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-醇

第一步：在氮气保护下，将7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(2.0g,6.8mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺DMF(20mL)中，加入3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.4g,6.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.6g,20.4mmol)，室温搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得到白色固体中间体产物(3.5g)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 470.2。

第二步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(1.0g,2.1mmol)和(六氢-1H-吡咯啉-7A-基)甲醇(750mg,4.3mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸铯(2.08g,9.6mmol)，Pd₂(dba)₃(195mg,0.21mmol)和Ruphos(199mg,0.43mmol)。加热反应液到110度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化得到黄色固体中间体产物(800mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 575.3。

第三步：在氢气氛围下，向上述中间体化合物(189mg,0.33mmol)的叔丁醇(15mL)中，加入湿钯碳(30mg)。室温下，搅拌反应48小时。LC-MS检测反应基本完全，反应液经硅藻土过滤，乙醇洗涤。滤液减压浓缩得到淡黄色固体中间体产物(150mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z485.3。

第四步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(120mg,0.25mmol)和1-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧)萘(120mg,0.35mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸铯(163mg,0.5mmol)，Pd₂(dba)₃(34mg,0.04mmol)和2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯Ruphos(23mg,0.05mmol)。加热反应液到80度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(21mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z671.1。

第五步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(21mg,0.03mmol)溶于THF(10mL)中，加入TFA(1mL)。室温搅拌30分钟。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(5mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 527.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.05(s,1H),9.68(s,1H),8.96-8.93(m,1H),8.83-8.80(m,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.38(m,1H),7.29-7.25(m,1H),6.87(s,1H),6.76(s,1H),4.40(s,2H),4.15-4.04(m,6H),3.46-3.27(m,6H),2.97-2.93(m,2H),2.04-1.98(m,12H)。

以中间体B1～B5以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例26类似的操作得到下列实施例化合物：

实施例34：4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-3-羟基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-3-氰基

第一步：将金属钠(Na)粒(3.2g,139.1mmol)分批慢慢加入EtOH(250mL)，室温搅拌至钠粒完全消失，加入5-氨基-1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-羧酸乙酯(18.0g,69.2mmol)和氰基乙酸乙酯(15.7g,138.9mmol)，闷罐加热至120度反应三天。冷却后过滤，滤饼用无水乙醇打浆纯化,浓缩干燥后得到黄色固体中间体化合物(15.4g)。LC-MS:ESI[M+H]⁺＝282.3。

第二步：向上述中间体化合物(5.0g,17.8mmol)的乙腈(20mL)溶液中，加入POCl3(5mL)，反应混合物加热到60度搅拌2个小时，减压浓缩反应液，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯6:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(3.1g)。LC-MS:ESI[M+H]⁺＝318.2。

第三步：将上述中间体化合物(1.05g,3.3mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入DIPEA(0.97g，7.6mmol)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.7g,3.3mmol)。升温至80度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(1.2g)。LC-MS:ESI[M+H]⁺＝494.2。

第四步：在氮气保护下，室温下将NaH(1.04g,4.8mmol)加入到(六氢-1H-吡咯啉-7A-基)甲醇(250mg,1.4mmol)的DMF(20mL)溶液中，搅拌10分钟后加入上一步的中间体化合物(0.6g,1.2mmol)。加热反应液到110度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化得到黄色固体中间体产物(300mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 599.4。

第五步：在氢气氛围下，向上述中间体化合物(300mg,0.5mmol)的叔丁醇(15mL)中，加入湿钯碳(30mg)。室温下，搅拌反应48小时。LC-MS检测反应基本完全，反应液经硅藻土过滤，乙醇洗涤。滤液减压浓缩得到淡黄色固体中间体产物(190mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z509.3。

第六步：在氢气氛围下，向上述中间体化合物(300mg,0.5mmol)的叔丁醇(15mL)中，加入湿钯碳(30mg)。室温下，搅拌反应48小时。LC-MS检测反应基本完全，反应液经硅藻土过滤，乙醇洗涤。滤液减压浓缩得到淡黄色固体中间体产物(190mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z509.3。

第七步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(180mg,0.35mmol)和8-乙基-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-三氟甲磺酸酯(180mg,0.5mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸铯(326mg,1.0mmol)，Pd₂(dba)₃(70mg,0.1mmol)和2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯Ruphos(47mg,0.1mmol)。加热反应液到80度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(32mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 723.4。

第八步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(32mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入TFA(1mL)。室温搅拌30分钟。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(11mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 579.3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.3(s,1H),9.67(s,1H),8.96-8.93(m,1H),8.83-8.80(m,1H),7.98(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),6.93(s,1H),6.79(s,1H),4.40(s,2H),4.19-3.93(m,6H),3.46-2.97(m,8H),2.04-1.98(m,12H)1.35-1.31(m,3H)。

以中间体B1～B5以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例34类似的操作得到下列实施例化合物：

实施例42：4-(4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-7-氟苯并噻唑-2-胺

以(4-溴-7-氟苯并噻唑-2-胺基)甲酰基叔丁酯为原料代替1-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧)萘，参考实施例26的合成方法，得到白色固体实施例42化合物。LC-MS[M+H]⁺:m/z551.7。

实施例43：4-(4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟-四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)-7-氟苯并噻唑-2-胺

以(4-溴-7-氟苯并噻唑-2-胺基)甲酰基叔丁酯为原料代替1-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧)萘，参考实施例26的合成方法，得到白色固体实施例43化合物。LC-MS[M+H]⁺:m/z569.7。

实施例44：7-(2-氨基-7-氟苯并噻唑-4-基)-4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((六氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)嘧啶[4,5-d]哒嗪-8(7H)-酮

以(2-((叔丁基氧基碳酰)胺基)-7-氟苯并噻唑-4-基)硼酸为原料代替硼酸酯B2，参考实施例6的合成方法，得到白色固体实施例44化合物。LC-MS[M+H]⁺:m/z 564.7。

实施例45：7-(2-氨基-7-氟苯并噻唑-4-基)-4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-8(7H)-酮

第一步：将(4-氨基-7-氟苯并噻唑-2-基)碳酸叔丁酯(2.83g，1mmol)和碳酸押(3.45g,2.5mmol)溶于乙腈(50mL)中，在0度下加入丙二酸单甲酯酰氯(2.0g，1.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完全。加入水(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸纳干燥，减压浓缩。将浓缩后的粗品打浆纯化，过滤，滤饼减压干燥。得到白色粗品中间体化合物(2.6g)。LCMS(ESI)m/z:384.4[M+H]^-。

第二步：将上述中间体化合物(2.6g,6.78mmol)溶于甲醇(80mL)中，加入4-乙基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮(1.63g,9.7mmol)和甲醇钠(0.54g,10mmol)。该反应在90度下搅拌40小时。LCMS显示反应完全并检测到产物生成。将反应溶液减压浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(100毫升)，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并有机相，减压浓缩得白色固体粗品化合物(2.9g)。LCMS(ESI)m/z:488.4[M+1]⁺。

第三步：将上述中间体化合物(2.7g,5.54mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中，加入一水合氢氧化锂(0.42g,10mmol)。该反应在室温下搅拌12小时。LCMS显示反应完全并检测到产物生成。将反应体系减压浓缩，加入1M稀盐酸水溶液调节PH到2-3，然后用乙酸乙酯(100mL)萃取三次。合并有机相，减压浓缩得白色固体粗品化合物(2.5g)。LCMS(ESI)m/z:474.4[M+1]⁺。

第四步：将上述中间体化合物(2.5g,5.28mmol)溶于甲苯(50mL)中，加入三乙胺(1.12g,11mmol)，苄醇(1mL,10mmol)和DPPA(1.49g,5.4mmol)。该反应在90度下搅拌3小时。LCMS显示反应完全并检测到产物生成。将反应溶液减压浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取2次。合并有机相，减压浓缩得白色固体粗品化合物(1.8g)。LCMS(ESI)m/z:579.5[M+1]⁺。

第五步：将上述中间体化合物(1.8g,3.11mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入Pd/C(5％wt,0.75g，0.35mmol)，在氢气(1atm)氛围下，室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完全并检测到产物生成。将反应混合物减压浓缩得黄色固体粗品化合物(1.3g)。LCMS(ESI)m/z:445.4[M+1]⁺。

第六步：将上述中间体化合物(1.3g,2.93mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入NBS(0.49g,2.75mmol)，室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。向反应混合物加入饱和食盐水(50mL),分离的有机相减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯3:1)纯化得黄色固体粗品化合物(1.4g)。LCMS(ESI)m/z:524.3[M+1]⁺。

第七步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(1.4g,2.67mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，加入双二亚苄基丙酮钯(0.43g,0.75mmol),1,1'-双二苯基膦二茂铁(0.69g,1.24mmol)和氰化锌(0.92g,7.83mmol)。该反应混合物加热到125度反应15小时。LCMS显示反应完全。过滤反应液，向滤液中加入饱和食盐水(100mL),然后用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化得黄色固体粗品化合物(920mg)。LCMS(ESI)m/z:470.4[M+1]⁺。

第八步：室温下，向上述中间体化合物(0.92g,1.96mmol)和碳酸钾(1.26g,9.15mmol)的二甲亚砜(30mL)溶液中，滴加35％双氧水的水溶液(4.8mL,55mmol)。室温下，该反应混合物搅拌反应5小时。LCMS显示反应完全。反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相用硫代硫酸钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗，减压浓缩后所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得黄色固体粗品化合物(500mg)。LCMS(ESI)m/z:488.4[M+1]⁺。

第九步：室温下，向上述中间体化合物(400mg,0.82mmol)和碳酸钾(566mg,4.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入N,N’-羰基二咪唑(4.8mL,55mmol)。该反应混合物加热到100度搅拌反应5小时。LCMS显示反应完全。反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗后，减压浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得黄色固体粗品化合物(300mg)。LCMS(ESI)m/z:514.4[M+1]⁺。

第十步：将上述中间体化合物(300mg,0.58mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入三氯氧磷(1.5g,9.78mmol)和二甲基苯胺(72mg,0.59mmol)。该反应混合物加热到100度搅拌反应8小时。LCMS显示反应基本完全。减压浓缩反应液，残余反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，再用饱和食盐水洗洗涤。分离的有机相减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化得白色固体粗品化合物(180mg)。LCMS(ESI)m/z:451.2[M+1]⁺。

第十一步：将上述中间体化合物(180mg,0.58mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(293mg,2.9mmol)和二碳酸二叔丁酯(262mg,1.2mmol)。该反应混合物在室温下搅拌反应4小时。LCMS显示反应基本完全。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(30mL)，减压浓缩去除大部分有机溶剂，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得白色固体粗品化合物(210mg)。LCMS(ESI)m/z:551.3[M+1]⁺。

第十二步：将上述中间体化合物(210mg,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入DIPEA(195mg，1.5mmol)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(89mg,0.42mmol)。升温至50度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(225mg)。LCMS(ESI)m/z:727.1[M+1]⁺。

第十三步：在氮气保护下，室温下将NaH(40mg,1.67mmol)加入到(六氢-1H-吡咯啉-7A-基)甲醇(66mg,0.46mmol)的DMF(20mL)溶液中，搅拌10分钟后加入上一步的中间体化合物(218mg,0.30mmol)。加热反应液到110度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化得到黄色固体中间体产物(70mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 832.0。

第十四步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(70mg,0.08mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入TFA(1mL)。室温搅拌30分钟。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(24mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 631.7。¹H NMR(400MHz,MeOD-d₄):δ7.24-7.20(m,1H),7.02-6.97(m,1H)，6.53(s,1H),4.54-4.48(m,1H),3.98-3.86(m,4H),3.74-3.62(m,4H),3.34-3.25(m,2H),2.75-2.65(m,3H),2.25-1.65(m,10H).

以中间体B1～B5以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例45类似的操作得到下列实施例化合物：

实施例51：8-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-3-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-6-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-2-甲基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-4(3H)-酮

第一步：将2,6-二氯-5-硝基嘧啶-4-甲酸甲酯(502mg,2mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入DIPEA(775mg，6mmol)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(450mg,2.1mmol)。升温至50度搅拌过夜，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(735mg)。LCMS(ESI)m/z:428.1[M+1]⁺。

第二步：在氮气保护下，室温下将NaH(160mg,6.7mmol)加入到((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(293mg,1.84mmol)的DMF(30mL)溶液中，搅拌20分钟后加入上一步的中间体化合物(730mg,1.71mmol)。加热反应液到110度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)纯化得到黄色固体中间体产物(720mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 551.3。

第三步：向上述中间体化合物(720mg,1.31mmol)的甲醇溶液(10mL)中，加入一水合氢氧化锂(300mg,7.3mmol),反应混合物室温搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全后，稀酸调节反应混合物溶液pH值到中性。减压浓缩反应液，残余物用甲醇打浆，滤出固体，滤液减压浓缩得到粗品白色固体中间体产物(550mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 537.2。

第四步：室温下，向上述中间体化合物(540mg,1.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入HATU(570mg,1.5mmol)和DIPEA(400mg,3.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应5小时。LCMS显示反应完全。反应液用乙酸乙酯(100mL)萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水洗后，减压浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得白色固体粗品化合物(680mg)。LCMS(ESI)m/z:920.4[M+1]⁺。

第五步：室温下，向上述中间体化合物(640mg,0.74mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中加入5％Pd/C(50mg)。将反应混合物置于氢气氛围(1大气压)，室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完全后，反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得粗产物干燥后得到灰色固体粗品化合物(480mg)。LCMS(ESI)m/z:890.5[M+1]⁺。

第六步：室温下，向上述中间体化合物(450mg,0.51mmol)的甲苯溶液(20mL)中加入原乙酸三甲酯(2mL)和甲基磺酸(78mg,0.81mmol)。反应混合物加热到60度搅拌5小时。LCMS显示反应完全后，反应液减压浓缩。所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到白色固体粗品化合物(120mg)。LCMS(ESI)m/z:914.4[M+1]⁺。

第七步：在室温下，将上述中间体(120mg，0.13mmol)的二氯甲烷(10mL)中，加入三氟醋酸(2mL)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将浓缩的粗品溶于四氢呋喃(5mL)中，向反应液中加入氟化铯CsF(90mg,0.6mmol)，继续搅拌3个小时。减压浓缩，粗产物经HPLC制备纯化得到黄色固体产物(23mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 614.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.85(m,1H),7.51(m,1H),7.32-7.16(m,2H),4.72-4.61(m,4H)，4.07(s,2H),3.90-3.35(m,5H),3.26-3.02(m,3H),2.62(s,3H),2.53-1.85(m,11H)。

以中间体B1～B5以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例51类似的操作得到下列实施例化合物：

实施例56：4-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基-7-氟苯并[d]噻唑-2-胺

第一步：将2,4-二氯-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶(402mg,2.0mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)中，加入DIPEA(775mg，6mmol)和3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(425mg,2.0mmol)。室温搅拌过夜，减压浓缩，剩余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯2:1)纯化得到黄色固体中间体化合物(635mg)。LCMS(ESI)m/z:378.2[M+1]⁺。

第二步：在氮气保护下，室温下将NaH(160mg,6.7mmol)加入到((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(293mg,1.84mmol)的DMF(30mL)溶液中，搅拌20分钟后加入上一步的中间体化合物(630mg,1.67mmol)。加热反应液到110度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:10)纯化得到黄色固体中间体产物(480mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 501.6。

第三步：将上述中间体化合物(480mg,0.96mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入NBS(251mg,1.41mmol)，室温下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。向反应混合物加入饱和食盐水(50mL),分离的有机相减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯3:1)纯化得黄色固体粗品化合物(590mg)。LCMS(ESI)m/z:580.5[M+1]⁺。

第四步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(285mg,0.49mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)降至零下78度后,缓慢滴加正丁基锂的四氢呋喃溶液(1M,0.6mL,0.60mmol)。反应混合物在零下78度搅拌10分钟，然后滴加(7-氟-4-甲醛基苯并[d]噻唑-2-胺基)甲酸叔丁酯(178mg,0.60mmol)。反应混合物在零下78度搅拌30分钟后，缓慢升至室温。LCMS显示反应完全。向反应混合物加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应,然后用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。分离的有机相减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化得黄色固体粗品化合物(120mg)。LCMS(ESI)m/z:797.6[M+1]⁺。

第五步：在氮气保护下，向上述中间体(120mg,0.15mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，加入三氟乙酸(50mg,0.44mmol)和三乙基硅烷(52mg,0.45mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶柱层析(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:5)纯化得到黄色固体中间体产物(50mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z781.8。

第六步：在室温下，将上述中间体(50mg，0.06mmol)的二氯甲烷(10mL)中，加入三氟醋酸(2mL)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，粗产物经HPLC制备纯化得到黄色固体产物(18mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 581.5。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.23-6.95(m,2H),6.65(s,1H),4.72-4.35(m,6H)，4.27(s,2H),3.90-3.35(m,8H),3.26-3.02(m,3H),2.67(s,3H),2.53-1.85(m,11H)。

实施例57：4-((4-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基-5-乙炔-6-氟萘-2-酚

参考实施例56和51的合成方法，制备得到白色固体实施例57化合物。LC-MS[M+H]⁺:m/z 599.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.85(m,1H),7.51(m,1H),7.32-7.16(m,2H),6.75(s,1H),4.72-4.51(m,6H)，4.37(s,2H),3.90-3.25(m,8H),3.26-3.02(m,3H),2.62(s,3H),2.53-1.85(m,11H)。

实施例58：4-((4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-乙炔-6-氟萘-2-酚

第一步：将3-(7-溴-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(120mg，0.21mmol)的1,4-二氧六环/水(12mL/4mL)溶液中加入硼酸酯B3(98mg,0.21mmol)、四(三苯基膦)钯(48mg,0.04mmol)和碳酸钠粉末(Na₂CO₃)(56mg,0.53mmol)，反应混合物在100℃在氩气下搅拌过夜。反应完毕，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压浓缩，硅胶快速柱色谱法纯化得到黄色固体产物(100mg)。LC-MS m/z:839.7[M+H]⁺。

第二步：在室温下，将上述中间体(100mg，0.12mmol)的二氯甲烷(10mL)中，加入三氟醋酸(2mL)，反应混合物在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将浓缩的粗品溶于四氢呋喃(5mL)中，向反应液中加入氟化铯CsF(90mg,0.6mmol)，继续搅拌3个小时。减压浓缩，粗产物经HPLC制备纯化得到黄色固体产物(25mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 614.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.85(m,1H),7.51(m,1H),7.32-7.16(m,2H),6.70(s,1H),4.72-4.61(m,4H)，4.07(s,2H),3.83(s,3H),3.79-3.35(m,5H),3.26-3.02(m,3H),2.53-1.85(m,11H)。

参考实施例58的合成方法，用商业可得的硼酸酯代替炔基萘酚硼酸酯，制备得到下列实施例59,60化合物：

以中间体B3和B4以及商业化可得的哌啶衍生物等试剂为原料，采用实施例通用制备方法，参考实施例6类似的操作得到下列实施例化合物：

以中间体B4以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例34类似的操作得到下列实施例化合物：

以中间体B3和B4以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例45类似的操作得到下列实施例化合物：

以中间体B4以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例51类似的操作得到下列实施例化合物：

以中间体B3，B4以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例57和58类似的操作得到下列实施例86-90化合物：

实施例91：(R)-1-(7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟-四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-羟基

第一步：在冰浴冷却下，向硼酸酯B4(500mg,1.39mmol)的甲醇溶液(20mL)中加入30％双氧水(20mL)。该反应混合物在室温下搅拌3个小时。向反应液中加入50mL水后，乙酸乙酯(30mL)萃取两次.合并的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。所得粗产物溶于二氯甲烷(30mL)中，冰浴冷却下，向该反应液中加入三氟甲磺酸酐(290mg,1.03mmol)和三乙胺(0.5mL)。该反应混合物在室温下搅拌2个小时后，用饱和食盐水(20mL)洗涤两次,分离的有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到粗品中间体萘酚的三氟甲磺酸酯(270mg)。LC-MSm/z:383.0[M+H]⁺.

第二步：向7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶(588mg，2.01mmol，制备方法参考文献CN112094269A)N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(650mg,5.03mmol)和(R)-3-甲基哌啶-3-醇(232mg,2.02mmol)，反应混合物在80℃在氩气下搅拌过夜。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取两次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化得到黄色固体产物(540mg)。LC-MS m/z:372.0/374.0[M+H]⁺。

第三步：向上述中间体(540mg,1.45mmol)的1,4-二氧六环溶液(20mL)中加入(2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇(320mg，2.01mmol)，Xantphos(150mg,0.26mmol),磷酸钾(K₃PO₄)(860mg,4.05mmol)和醋酸钯(49mg,0.22mmol)。该反应混合物在封管状态下加热到100℃搅拌过夜。向反应液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次。合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥后过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经硅胶快速柱色谱法纯化得到黄色固体产物(340mg)。LC-MS m/z:495.3[M+H]⁺。

第四步：在氢气氛围下，向上述中间体化合物(340mg,0.69mmol)的叔丁醇(15mL)中，加入湿钯碳(30mg)。室温下，搅拌反应48小时。LC-MS检测反应基本完全，反应液经硅藻土过滤，乙醇洗涤。滤液减压浓缩得到淡黄色固体中间体产物(180mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z405.2。

第五步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(180mg,0.44mmol)和第一步制备的萘酚三氟甲磺酸酯(270mg，0.71mmol)溶于甲苯(30mL)中，加入碳酸铯(163mg,0.5mmol)，Pd₂(dba)₃(42mg,0.05mmol)和2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯Ruphos(23mg,0.05mmol)。加热反应液到80度搅拌过夜。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(32mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z637.3。

第六步：在氮气保护下，将上述中间体化合物(32mg,0.05mmol)溶于THF(10mL)中，加入TFA(1mL)。室温搅拌30分钟。LC-MS检测反应基本完全，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。合并的有机相经无水硫酸镁干燥后，过滤。滤液减压浓缩，所得粗产物经HPLC制备纯化得到淡黄色固体中间体产物(12mg)。LC-MS[M+H]⁺:m/z 593.3。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.65-7.22(m,2H),7.05-6.95(m,2H),6.13(s,1H),5.31(m,1H),4.52-4.15(m,3H)，4.04-3.47(m,8H),3.24-3.03(m,6H),2.67-2.35(m,3H),2.27-1.65(m,8H),1.32(t,J＝6.4Hz,3H),1.29(s,3H).

以中间体B4以及商业可得的试剂为原料，以实施例通用制备方法，参考实施例91类似的操作得到下列实施例92-100化合物：

以7-苄基-2,4-二氯-3-氟-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶为原料代替7-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢-1,7-萘啶，以及其他商业可得的试剂为原料，参考实施例91类似的操作得到下列实施例101-110化合物：

测试例1:本发明化合物对KRas^G12D介导的ERK磷酸化能力的影响试验

测试方法：1)表达KRAS^G12D的AGS细胞(ATCC)培养于含10％胎牛血清、10mM HEPES和青霉素/链霉素的DMEM培养基中，以40,000个细胞/孔的密度接种于96孔板中，贴壁12-14小时。2)添加最终浓度为0.5％DMSO的实施例化合物溶液，3小时后，移除培养基，添加150μL的4.0％甲醛，并将平板在室温下培养20分钟。3)用PBS清洗平板，并用150μL冰冷甲醇渗透10分钟。4)在室温下使用100μL封闭缓冲液封闭非特异性抗体与平板的结合1小时。利用p-ERK特异性抗体检测ERK的磷酸化，GAPDH作为内标。一抗信息及实验条件如下：p-ERK(Cellsignaling)按照1:500稀释于封闭缓冲液+0.05％tween 20；GAPDH按照1:500稀释于封闭缓冲液+0.05％tween 20中。抗体室温孵育2h，PBS+0.05％Tween20洗板。用于显示一抗的二抗添加如下：抗兔-680以按照1:1000稀释于封闭缓冲液+0.05％tween 20中，抗鼠-800以1:1000稀释于封闭缓冲液+0.05％tween 20中，并在室温下孵育1小时。5)用PBS+0.05％Tween20洗板，向每个孔中添加100μL PBS，读板。6)每个孔的磷酸化ERK(Thr202/Tyr204)信号用GAPDH信号进行标准化，并计算DMSO对照值的百分比。通过四参数的剂量-反应曲线拟合计算IC₅₀值。

结果：本发明提供的大部分实施例化合物对AGS细胞的磷酸化ERK水平抑制作用明显，所有实施例的IC₅₀均小于3000nM，部分实施例的活性甚至小于100nM。具体活性结果如表所示。(A代表1000nM≤IC₅₀<3000nM，B代表100nM≤IC₅₀<1000nM,C代表IC₅₀<100nM)

测试例二、实施例化合物对BaF3-KRAS-G12D细胞增殖抑制活性测试

本实验采用Promega公司提供的CellTiter-Glo(CTG)试剂盒，它是一种均质法细胞活力检测方法，通过对ATP的定量来测定培养细胞的细胞活力。

1、实验试剂耗材：RPMI1640(Hyclone，SH30809.01)，Fetal Bovine Serum(FBS，Gibco，10099-141)，Phosphate Buffered Saline(PBS，Solarbio，P1020-500)，CelltiterGloassay kit(Promega，G7573)，Blank 96-cell culture plate(Thermo,165305)。

2、实验仪器设备：CO2培养箱(Thermo Scientific，Model 3100 Series)，显微镜(OLYMPUS，CKX41SF)，多功能酶标仪(BMG，

Plus)，生物安全柜(Thermo，Model1300 Series A2)

3、细胞增殖实验：所有细胞株于37℃,5％CO2条件下培养于完全培养基。收获处于对数生长期的细胞并采用血小板计数器进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上。使用完全培养基调整细胞密度，随后接种于96孔细胞培养板，每孔接种90μL，共3000个细胞。将96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2条件下培养。配制10倍药物溶液，然后转移连续稀释化合物各10μL至96孔细胞板的相应实验孔中，化合物测试起始浓度10uM，3倍稀释，9个浓度，每个药物浓度设置三个复孔。将已加药的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2条件下继续培养72小时，之后进行CTG分析。融化CTG试剂并平衡细胞板至室温30分钟。每孔加入等体积的CTG溶液。在定轨摇床上振动5分钟使细胞裂解。将细胞板放置于室温20分钟以稳定冷光信号。使用Luminescence Read Mode，读取冷光值(Luminescence)，收集数据。

4、数据分析：使用GraphPad Prism 7.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。细胞存活率(％)＝(Lum_待测药-Lum_{培养液对照})/(Lum_细胞对照-Lum_{培养液对照})×100％。(A代表IC₅₀值<1000nM，B代表1000nM≤IC₅₀值<10000nM,C代表IC₅₀≥10000nM)

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种具有如通式(I)示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，

R²选自取代或未取代的C₁-C₆烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基、3-12元环烷基或杂环烷基取代的烷基；所述的取代基选自以下基团：卤素、氰基、羟基、氨基、单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基、C₁-C₆烷基、3-12元环烷基、3-12元杂环烷基、5-12元芳基或杂芳基、3-12元环烷基或杂环烷基取代的烷基、6-12元的“含有0～3个独立地选自N、O、S、P杂原子”的饱和或部分不饱和的螺环、桥环、并环或稠环；

R⁴选自一个或多个选自下组的取代基：氢、氘、卤素、羟基、氨基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷基，或者上述两个取代基之间通过碳原子或杂原子形成3-10元的饱和或部分不饱和或芳香环系；

L选自化学键、CHR⁵、O、S、NR⁵；R⁵选自H、C₁-C₆的烷基；

L₁选自直接键、CHR⁵、O、OR⁵、S、NR⁵；R⁵选自H、C₁-C₆的烷基；

Ar选自苯环、萘环或苯并噻唑环，并且上述Ar可以被一个或多个不同的R³取代，所述的R³独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₆烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基；

M为N或CR⁶；R⁶选自氢、卤素、CN、C₁-C₃烷基；

Cy选自下组环系：

其中，上述杂环环系、杂环烷基、杂芳基中的杂原子独立地选自N、O、S、P，杂原子个数为1-3个。

2.如权利要求1所述的通式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：

M为N、C-H、C-F、C-CN；

Cy选自

R¹选自：

Ar选自苯环、萘环或苯并噻唑环，并且上述Ar可以被一个或多个不同的R³取代，所述的R³选自卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₆烷基、3-6元环烷基或杂环烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆烷氧基等；R³优选为F、羟基、甲基、乙基、乙炔基、氨基；

L选自：CH₂、O、NH或S；

L₁选自：直接键、CH₂、O、NH或S；

3.如权利要求1、2中任一项所述的通式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，

R¹选自

Cy选自

R³-Ar选自

L选自-O-；

L₁选自直接键、CH₂；

R²选自

R⁴选自氢、氘、卤素、甲基、三氟甲基、氰基。

4.如权利要求1所述的通式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：

M优选为N、C-H、C-F、C-CN；

或者，Cy选自

或者，R¹¹、R¹²独立地选自氢、卤素、甲基；

或者，R³-Ar选自

或者，L选自-O-；

或者，L₁选自直接键、CH₂；

或者，R²选自

优选为

或者，R⁴选自氢、氘、卤素、甲基、三氟甲基、氰基。

5.如权利要求1所述的通式(I)所示的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于：

所述单烷基氨基、双烷基氨基、单烷基氨基烷基、双烷基氨基烷基分别优选为(C₁-C₆烷基)NH-、(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)N-、C₁-C₆烷基-NH-C₁-C₆烷基-、(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)N-C₁-C₆烷基-；

或者，所述3-12元环烷基或杂环烷基取代的烷基优选为(3-12元环烷基或杂环烷基)-C₁-C₆烷基-；烷基取代的氨基优选为(C₁-C₆烷基)NH-或(C₁-C₆烷基)(C₁-C₆烷基)N-；

或者，所述R^p与R^q与连接的碳原子形成三元碳环；

或者，所述C₁-C₆的烷基羟基优选为HO-CH₂-、HO-CH₂-CH₂-。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，其特征在于，所述化合物具有如下结构：

7.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1-6中任一项所述的含氮杂环类化合物，或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，和，药学上可接受的载体。

8.一种如权利要求1-6中任一项所述的含氮杂环类化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、扭转异构体、溶剂化物、多晶型物或前药，或者如权利要求7所述的药物组合物在制备Ras突变蛋白抑制剂或药物中的应用；所述的Ras突变蛋白可为KRAS^G12D；所述的药物可为治疗与Ras突变蛋白活性或表达量相关的疾病的药物；或者，所述的药物可为肿瘤的治疗药物；所述的肿瘤独立地选自非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、胃癌、肠癌、胆管癌、脑癌、白血病、淋巴癌、纤维瘤、肉瘤、基底细胞癌、胶质瘤、肾癌、黑色素瘤、骨癌、甲状腺癌、鼻咽癌、胰腺癌。