CN116139345B

CN116139345B - 眼用引流器及其制备方法

Info

Publication number: CN116139345B
Application number: CN202310425282.9A
Authority: CN
Inventors: 韩子明; 王嬿; 叶赛; 刘志中
Original assignee: Hisguard Suzhou Biomedical Technology Co ltd
Current assignee: Hisguard Suzhou Biomedical Technology Co ltd
Priority date: 2023-04-20
Filing date: 2023-04-20
Publication date: 2023-07-07
Anticipated expiration: 2043-04-20
Also published as: CN116139345A; WO2024217275A1

Abstract

本申请公开了一种眼用引流器及其制备方法，眼用引流器包括：管壁以及由所述管壁包裹形成的引流通道，管壁包含生物相容性材料，生物相容性材料包括：包含醚基、酯基、亚胺基的聚合物，眼用引流器中生物相容性材料的平均交联度为60%‑90%；眼用引流器的相对密度为40%‑60%。本申请的眼用引流器的网络结构更加致密；使用时抗压能力更强，弯曲轴向推送良好，抗剪切能力更强，在溶液中不易破裂溶解，更加稳定。

Description

眼用引流器及其制备方法

技术领域

本申请属于眼科医用生物材料技术领域，具体涉及一种眼用引流器及其制备方法。

背景技术

天然高分子材料及其衍生聚合物所组成的水凝胶，由于其结构中的含水量高、具有高度的仿生性，且其物理性质与细胞外基质(ECM)相似等，可以很好地模拟人体组织结构，在组织工程和生物医药等领域得到了广泛的应用。

相关技术中，单网络水凝胶结构单一，制备成包括眼用引流器在内的相关器件在患者体内时，往往由于在体内受到的应力发生形变，且容易破裂泄露或溶解，不能长时间稳定存在。因而亟需对眼用引流器进行改进。

发明内容

鉴于此，本申请提供一种眼用引流器及其制备方法和应用，旨在提供一种便于确定在眼内位置的眼用引流器。

第一方面，本申请实施例提供了一种眼用引流器，包括：管壁以及由管壁包裹形成的引流通道，管壁包含生物相容性材料，生物相容性材料包括：包含醚基、酯基、亚胺基的聚合物，眼用引流器中生物相容性材料的平均交联度为60%-90%；眼用引流器在25℃的无水乙醇溶液中的相对密度为40%-60%；

在本申请的任一实施方式中，眼用引流器中每毫克生物相容性材料包含0.25-0.4微摩尔的亚胺基团。

第二方面，本申请实施例提供了一种眼用引流器的制备方法，包括：

将含有芯模的原料引流管置于包含具有醛基的单体的第一有机溶液中，以使引流管中的氨基与醛基发生氨基醛反应，得到第一引流管，其中，原料引流管包括管壁以及由管壁包裹形成的引流通道，管壁包括具有亲水性基团和氨基的多官能性聚合物，亲水性基团包括羧基和羟基；

将第一引流管置于包含具有环氧基的单体的碱性第二有机溶液中，以使环氧基发生反应，得到第一方面的眼用引流器。

在本申请的任一实施方式中，制备方法包括下列条件中至少一项：

具有亲水性基团和氨基的多官能性聚合物包括A型明胶和B型明胶中的一种或几种；

具有醛基的单体包括戊二醛、氧化葡聚糖、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛/邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛、2,3-萘基二缩醛2,5-二甲酰基呋喃、2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛、4-叔丁基-2,6-甲酰基苯酚、联苯-2，2-二甲醛、1,4-环己烷二甲醇缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、季戊四醇缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚/的一种或几种；

具有环氧基的单体包括聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚/末端环氧基修饰的聚乙二醇、末端氨基修饰的聚乙二醇或乙二醇、胺化葡聚糖、1，4-丁二醇缩水甘油、二缩水甘油醚中的一种或几种；

第一有机溶液和碱性第二有机溶液分别包括乙腈、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种；

碱性第二有机溶液包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

在本申请的任一实施方式中，具有环氧基的单体的环氧值为0.35-0.91eq/100g。

在本申请的任一实施方式中，得到第一引流管还包括：

去除未反应的具有醛基的单体。

在本申请的任一实施方式中，将第一引流管置于包含具有环氧基的单体的碱性第二有机溶液中，以使羧基和环氧基反应之后包括：

去除未反应的具有环氧基的单体；

与现有技术相比，本申请至少具有以下有益效果：

本申请提供的眼用引流器，其管壁的材料为生物相容性材料，生物相容性材料包括：包含醚基、酯基、亚胺基的聚合物，生物相容性材料的平均交联度为60%-90%；眼用引流器在25℃的无水乙醇溶液中的相对密度为40%-60%，交联度高，密度更大，使该眼用引流器的管壁具有致密的网络结构使用该眼用引流器时，由于其具有致密的网络结构，交联度高，不易在短时间内破裂或溶解，更加稳定。

从本申请的制备方法可知，本申请的眼用引流管中可反应的官能团较少，结构和性能更稳定，在短时间内不会造成泄露。

附图说明

为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据附图获得其他的附图。

图1示出了本申请对比例2的眼用引流器的微观形貌图；

图2示出了本申请实施例1的眼用引流器的微观形貌图。

具体实施方式

为了使本申请的申请目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本申请进行进一步详细说明。应当理解的是，本说明书中描述的实施例仅是为了解释本申请，并非为了限定本申请。

为了简便，本申请仅明确地公开了一些数值范围。然而，任意下限可以与任何上限组合形成未明确记载的范围；以及任意下限可以与其它下限组合形成未明确记载的范围，同样任意上限可以与任意其它上限组合形成未明确记载的范围。此外，尽管未明确记载，但是范围端点间的每个点或单个数值都包含在该范围内。因而，每个点或单个数值可以作为自身的下限或上限与任意其它点或单个数值组合或与其它下限或上限组合形成未明确记载的范围。

在本申请的描述中，需要说明的是，除非另有说明，“以上”、“以下”为包含本数，“一种或多种”中的“多种”的含义是两种及其两种以上。

本申请的上述申请内容并不意欲描述本申请中的每个公开的实施方式或每种实现方式。如下描述更具体地举例说明示例性实施方式。在整篇申请中的多处，通过一系列实施例提供了指导，这些实施例可以以各种组合形式使用。在各个实例中，列举仅作为代表性组，不应解释为穷举。

青光眼是一种不可逆转的致盲性眼病，主要病理特征包括：视乳头损伤、视力下降以及相关视野缺损。青光眼的发病的主要表现为病理性眼内压升高和视神经供血不足。而诱发青光眼的因素比较复杂。

目前青光眼临床的主要治疗方法是降低眼内压。引流管经常被用来降低眼内压。引流管尺寸非常细小，通过输送器以微创方式输送到合适位置，将房水从前房导出从而达到降眼压的作用，然而实际使用过程中，这种引流管置入后在眼组织中的在体内受到的应力发生形变，且在体内多种因素作用下，却不能长时间稳定存在，容易破裂或溶解，不利于患者的使用。

基于此，发明人进行了大量的研究，旨在提供一种相对密度更高，不易破裂或溶解，结构更加稳定的眼用引流器。

眼用引流器

第一方面，本申请实施例提供了一种眼用引流器，包括：管壁以及由管壁包裹形成的引流通道，管壁包含生物相容性材料，生物相容性材料包括：包含醚基、酯基、亚胺基团的聚合物，眼用引流器中生物相容性材料的平均交联度为60%-90%；眼用引流器在25℃的无水乙醇溶液中的相对密度为40%-60%；

相关技术中，眼用引流器的材料结构单一，往往不能承受太大的应力和形变，不利于患者的使用。

经研究发现，生物相容性材料包括：醚基、酯基、亚胺键，经过了致密的交联，其网络结构更加致密，长时间使用时不容易破裂或溶解；生物相容性材料中醚基、酯基、亚胺键不易反应的官能团更多，可反应的氨基、羧基、环氧基的含量更少，使眼用引流器具有合适的体内使用周期，在短时间内不易破裂溶解，提高了眼用引流管的稳定性；且含有的羧基等官能少，材料酸碱度偏向中性；经交联后使眼用引流器的具有更加合适的机械性能，例如抗压强度和延展性。

根据本申请实施例，生物相容性材料可以理解为具有亲水性基团和氨基的多官能性单体、具有醛基的单体和具有环氧基的单体构成的共聚物，所述亲水性基团包括羟基和羧基，亲水性基团和氨基的多官能性单体中的氨基与醛基可以发生反应，环氧基与羧酸可以发生反应；此外，亲水性基团中的羧基和羟基可以发生反应，可以得到平均交联度在上述范围内的生物相容性材料，其网络结构更加致密，不易在短时间内破裂或溶解，更加稳定。

在一些实施方式中，眼用引流器在25℃的无水乙醇溶液中的相对密度大于等于40%，最高可达60%，说明了眼用引流管的网络交联密度更低，提高了眼用引流器的质量，此外，较高的相对密度可以提升使用者的舒适感和引流效果。作为一个示例，相对密度的测试方法包括：眼用引流管用游标卡尺分别精密测定眼用引流管样品的两个边长和厚度并计算出支架的体积为(V1)，称重为(W1)，样品浸入无水乙醇溶液中至饱和，取出称重为(W2)，无水乙醇的密度记为ρ，眼用引流管的相对密度P(％) =(W2-W1)/(ρ•V1)×100%。

在一些实施例中，眼用引流器中生物相容性材料的平均交联度为60%-90%；上述交联度的测试方法，作为一个示例，可以采用双缩尿试剂盒法：取交联后样品1mg，经试剂盒测得羧基含量M1，取交联前样品（第一引流管）1mg，经试剂盒测得羧基含量M2，交联度为(M1-M2)/M1。

在一些实施方式中，眼用引流器中每毫克生物相容性材料包含0.25-0.4微摩尔的亚胺基团。

根据本申请实施例，单位质量的生物相容性材料亚胺官能团在上述范围，说明了生物相容性材料构成的管壁中的网络结构更加致密，使眼用引流管不易破裂泄露或溶解，更稳定。

亚胺基团的测定方法可以采用本领域常用的测定方法，取一定质量的m的眼用引流器，可以使用红外或核磁共振等测定亚胺基团的摩尔含量n0，亚胺基团在单位质量的生物相容性材料的摩尔含量可以为n0/m。

在一些实施方式中，眼用引流器中每毫克生物相容性材料包含0.3-0.5微摩尔的酯基。

酯基的测定方法可以采用以下方法，取一定质量的m的眼用引流器，可以根据用双缩尿试剂盒测得。

在一些实施例中，生物相容材料还包括羟丙基甲基纤维素、葡萄糖氨基葡聚糖、聚乳酸、胶原、聚乙醇酸、透明质酸中的一种或几种，上述材料用于眼用引流器的管壁，可以增强其柔软性，使其具有合适的机械性能。可以按1%-10%的比例将上述材料添加到A型明胶或B型明胶中进行制备。

眼用引流器的相对密度在上述范围，表明材料的网络密度更大，材料之间空隙的更小，材料更不容易破裂或溶解，生物相容材料中的羧基与环氧基或羟基反应后，含量更少。

眼用引流器的制备方法

第二方面，本申请实施例提供了眼用引流器的制备方法，包括：

S100.将含有芯模的原料引流管置于包含具有醛基的单体的第一有机溶液中，以使引流管中的氨基与醛基发生氨基醛反应，得到第一引流管，其中，原料引流管包括管壁以及由管壁包裹形成的引流通道，管壁包括具有亲水性基团和氨基的多官能性聚合物，亲水性基团包括羧基和羟基；

S200.将第一引流管置于包含具有环氧基的单体的碱性第二有机溶液中，以使环氧基发生反应，得到第一方面的眼用引流器。

根据本申请实施例，采用具有醛基的单体与由具有亲水性基团和氨基的多官能性单体的原料引流管进行交联，增强了原料引流管的管壁材料的交联强度；再使用具有环氧基的单体进行反应，在碱性第二有机溶液中，进一步增强了管壁的交联强度，提升了眼用引流器的稳定性，也降低了其溶胀性。

在一些实施方式中，具有醛基的单体为具有醛基的单官能性单体。在一些实施方式中，具有环氧基的单体为具有环氧基的单官能性单体。上述单管能性单体可以避免引入其他官能团，影响眼用引流管的性能。

具有亲水性基团和氨基的多官能性聚合物包括A型明胶和B型明胶中的一种或几种；根据本申请实施例，明胶可以是一种由胶原部分水解后的产物，属于蛋白质的一种，多数由三条多肽链相互缠绕形成，多肽本身由氨基酸单元组成的一种混合物，CAS号为：9000-70-8，可以由酸法制得的明胶为A型明胶，也可以由碱法制的明胶为B型明胶。

具有醛基的单体包括戊二醛、氧化葡聚糖、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛中的一种或几种；

具有环氧基的单体包括聚乙二醇二缩水甘油醚（DGEG）、乙二醇二缩水甘油醚中的一种或几种；可选为，分子量小于600的聚乙二醇二缩水甘油醚。聚乙二醇二缩水甘油醚在上述范围内的分子量范围内，可以使眼用引流管表层甚至是管壁的交联孔隙中进行得到更好的交联，整个眼用引流管相对密度更佳。

第一有机溶液和碱性第二有机溶液分别包括乙腈、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种；可选为乙腈。根据本申请实施例，分别使用第一有机溶液和碱性第二有机溶液，进一步增强了管壁中的交联强度，提高了眼用引流器的相对密度。

碱性第二有机溶液包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。根据本申请实施例，在碱性环境中，可以促进环氧基与羧基或氨基进行反应，提升管壁中生物相容性材料的交联度。

根据本申请实施例，上述物质构成的共聚物可以增强眼用引流器的机械强度，同时使网络结构更加致密，提高了眼用引流器的综合性能。

在一些实施方式中，制备方法包括下列条件中至少一项：

在一些实施方式中，具有环氧基的单体的环氧值为0.35-0.91eq/100g。根据本申请实施例，具有环氧值上述范围内的具有环氧基的单体一方面可以与更多的羧基进行反应，增强生物相容材料的交联位点，另一方面环氧基可以与游离的氨基进行反应，进一步增加交联位点，提供生物相容性材料的稳定性。

在一些实施例中，S100中，含有芯模的原料引流管的制备方法包括：将芯模置于包含具有亲水性基团和氨基的多官能性单体水溶液，制得含有芯模的原料引流管。在一些实施例中，在水溶液温度为30-60℃，芯模置于包含具有亲水性基团和氨基的多官能性单体水溶液，制得含有芯模的原料引流管。可选的，冷却至0-4℃时，制得含有芯模的原料引流管。

在一些实施例中，S100中，含有芯模的原料引流管的制备方法包括：将具有亲水性基团和氨基的多官能性单体水溶液置于模具中，制得含有芯模的原料引流管。在一些实施例中，在水溶液温度为30-60℃，将具有亲水性基团和氨基的多官能性单体水溶液置于模具中，制得原料引流管。可选的，冷却至0-4℃时，制得原料引流管。

在一些实施例中，S100中，具有醛基的单体为戊二醛。常规地，市售的戊二醛溶液为戊二醛水溶液。在一些实施例中，戊二醛有机溶液的制备方法包括，将戊二醛水溶液与第一有机溶剂和固体水份干燥剂混合，制得戊二醛有机溶液。作为一个示例，将20ml 50%（w/v）含量的戊二醛溶液加入480 ml乙腈溶液中，加入固体水份干燥剂100g，密封干燥0.5h，经布氏漏斗过滤去除固体干燥剂，制得戊二醛有机溶液。

在一些实施例中，S100中，第一引流管的平均交联度为80%-97%。上述交联度的测试方法可以是本领域公知的，作为一个示例，可以采用TNBS(2,4,6-三硝基苯磺酸)法：取交联后样品3-5mg(m1)，加入1ml 5%（w/v）TNBS溶液，再加入1ml 4%（w/v）碳酸氢钠溶液，将混合溶液加热至40℃维持2小时，加入2ml 6mol/L 的盐酸溶液，将混合溶液再次加热至60℃，维持1.5小时，取出混合溶液冷却至25℃，在410nm下测得样品吸光度A1，同样方法测得未交联样品吸光度A0，质量为m0，交联度(%)=1-（A1/m1）/(A0/m0)。

在一些实施方式中，S200中，得到第一引流管之后还包括：

去除未反应的具有醛基的单体。

在一些实施例中，S200中，去除未反应的具有醛基的单体包括：将第一引流管置于纤维素透析膜中，在缓冲溶液中去除未反应的具有醛基的单体。在一些实施例中，缓冲溶液包括磷酸盐缓冲液、去离子水，例如PBS溶液中的一种或几种。

根据本申请实施例，可以采用纤维素透析膜去除未反应的具有醛基的单体；可选为采用截留分子量（Mw）为20 KD的纤维素透析膜去除，减小第一引流管中的空隙，提升网络密度。

在一些实施方式中，S200中，将第一引流管置于包含具有环氧基的单体的碱性第二有机溶液中，以使羧基和环氧基反应之后包括：

去除未反应的具有环氧基的单体；

在一些实施例中，S200中，去除未反应的具有环氧基的单体包括：将第一引流管置于纤维素透析膜中，在缓冲溶液中去除未反应的具有醛基的单体。在一些实施例中，缓冲溶液包括磷酸盐缓冲液、去离子水，例如PBS溶液中的一种或几种。

根据本申请实施例，以采用纤维素透析膜去除未反应的具有醛基的单体；可选为采用截留分子量（Mw）为20 KD的纤维素透析膜去除。

根据本申请实施例，本申请的方法工艺简单，生产条件温和，制得的眼用引流管机械性能好，生物相容性好，且交联网络中的交联位点分别与包括明胶在内的具有醛基的单体直接相连，用包括乙腈在内的有机溶剂代替水作为反应的环境，限制了材料在交联时的结构疏松，使得交联结构更紧密，交联后得到的产品相对密度更高。在S100中发生交联后，聚合物的空隙小，但小分子量的DGEG仍然可以渗透至材料内部。在S200中的第二次交联，包括DGEG在内的小分子具有环氧基的单体，与明胶分子羧基（-COOH）和羟基（-OH）反应，使得明胶分子相对密度更高，从而大大减缓了眼用引流器在体内的破裂泄露或溶解过程。本申请的眼用引流器，在长时间内可降解的同时又能在体内较长时间稳定存在，具有更广泛的使用价值。

实施例

下述实施例更具体地描述了本申请公开的内容，这些实施例仅仅用于阐述性说明，因为在本申请公开内容的范围内进行各种修改和变化对本领域技术人员来说是明显的。除非另有声明，以下实施例中所报道的所有份、百分比、和比值都是基于重量计，而且实施例中使用的所有试剂都可商购获得或是按照常规方法进行合成获得，并且可直接使用而无需进一步处理，以及实施例中使用的仪器均可商购获得。

实施例1

本实施例提供了一种眼用引流器的制备方法，包括：

将25 g明胶（市售的来自于猪皮的A型明胶，采用TNBS法，以甘氨酸为标准曲线可以测得氨基含量，根据氨基含量及明胶溶液显酸性可推测羧基含量大于0.4umol/mg），明胶包含羧基、羟基和氨基加入100 ml PBS溶液中，55℃加热搅拌至溶解完全后，超声脱气。维持温度55℃将明胶溶液注入磨具中，缓慢冷却至4℃制备成多个管状材料，取出成型后材料，得到原料引流管。

将20ml 50%（w/v）含量的戊二醛溶液加入480 ml乙腈溶液中，加入固体水份干燥剂100g，密封干燥0.5h，经布氏漏斗过滤去除固体干燥剂，制得浓度为2%的戊二醛有机溶液。

将原料引流管与戊二醛有机溶液混合，放入震荡培养箱，控制温度为25℃，震荡反应20小时，得到第一引流管。取出第一引流管，放入截留分子量（Mw）为20 KD的纤维素透析膜中，放入2L PBS溶液中透析20 h，期间每4小时更换透析液一次。透析结束后，得到第一引流管。将第一引流管与10ml乙二醇二缩水甘油醚、0.5ml二异丙基乙基胺、40ml乙腈组成的混合溶液混合，放入25℃恒温震荡箱，震荡反应20小时，制得交联后眼用引流管，放入2LPBS溶液中透析20 h，期间每4小时更换透析液一次。透析结束后，制得眼用引流管。对实施例1制得的眼用引流管用扫描电镜进行观察，得到图1所示的结果，说明了眼用引流管具有致密的网络结构。

实施例2

本实施例与实施例1的不同之处在于：将10 ml乙二醇二缩水甘油醚更改为10 ml分子量为218.25（Mw）的聚乙二醇二缩水甘油醚，其环氧值为0.91mol/100g。

实施例3

本实施例与实施例1的不同之处在于：将乙二醇二缩水甘油醚替换为环氧值为0.35-0.40eq/100g聚乙二醇二缩水甘油醚，聚乙二醇二缩水甘油醚为混合物，分子量（Mw）在482-571之间。

实施例4

本实施例与实施例1的不同之处在于：将25 g明胶与0.25羟丙基甲基纤维素、葡萄糖氨基葡聚糖、聚乳酸的混合物混合，（羟丙基甲基纤维素、葡萄糖氨基葡聚糖、聚乳酸质量比为1:1:1）（市售的来自猪皮的A型明胶，采用TNBS法，以甘氨酸为标准曲线可以测得氨基含量为0.25-0.4umol/mg，根据氨基含量及明胶溶液显酸性可推测羧基含量大于0.4umol/mg），明胶包含羧基、羟基和氨基加入100 ml PBS溶液中，55℃加热搅拌至溶解完全后，超声脱气。维持温度55℃将明胶溶液注入模具中，缓慢冷却至4℃制备成多个管状材料，得到原料引流管。其余与实施例1相同。

对比例1

本对比例与实施例1的不同之处在于：将原料流管与2%戊二醛有机溶液混合，该2%戊二醛有机溶液不含水。第一引流管不进行后续反应，制得含水量与实施例相同的眼用引流管。

对比例2

本对比例与实施例1的不同之处在于：步骤：将原料引流管与戊二醛有机溶液混合，放入震荡培养箱，控制温度为25℃，震荡反应20小时，得到第一引流管，将其中的戊二醛有机溶液中的乙腈替换为纯水，即将原料引流管与戊二醛水溶液混合，且不需要使用水分干燥剂干燥处理。

对比例3

本对比例与实施例1的不同之处在于：步骤：将原料引流管与戊二醛水溶液混合，放入震荡培养箱，控制温度为25℃，震荡反应20小时，得到第一引流管。与实施例1相比，戊二醛有机溶液中的乙腈替换为纯水，即将原料引流管与戊二醛水溶液混合，不需要使用水分干燥剂干燥处理，第一引流管不进行后续反应，制得含水量与实施例相同的眼用引流管。

测试部分

微观形貌观察：

对实施例1和对比例2制得的眼用引流管用显微镜观察，得到400倍数微观图，图1示出了对比例2眼用引流器的微观形貌，图2示出了实施例1眼用引流器的微观形貌，从图中可以看出实施例的眼用引流管比对比例的管壁结构更加致密。

引流管泄露测试：将实施例和对比例制得的眼用引流管在室温下，装入流量泵管路中，链接两端，设置流速为0.04ml/min，观察引流器表面的泄露情况：

如表1所示。

表1

由上表可知，实施例1-3的双网络结构引流器，在14天内均未出现泄露现象，比较对比例1与对比例3，乙腈代替水作为反应溶液，明显可以提高引流器相对密度。

从表1可知，乙腈代替水做交联剂时，大大提高了管材的最终相对密度，添加含环氧基的单体同样起到了限制蓬松的作用。分析原因为：明胶中的氨基（-NH₂）与戊二醛反应形成席夫碱是一个相对缓慢的过程，在反应过程中，明胶随反应交联网络建立同时，在不断蓬松胀大，直至反应平衡建立为止，乙腈代替水作为反应溶剂时，随明胶氨基（-NH₂）与戊二醛反应形成席夫碱网络，因为没有水的存在，明胶在交联过程中不发生或少量溶胀，致使产品具有更加密实的网络结构。乙二醇二缩水甘油醚与明胶羧基（-COOH）和羟基（-OH）反应形成交联网络后，明胶的溶胀再次得到限制。

对比例2、对比例3分别与实施例1-3相比，使用单体进行交联时，使用水溶液环境而不是有机溶剂环境，使制得的眼用引流器在制备过程中的空隙较大，网络结构较疏松，从而使产品的最终网络结构疏松，其相对密度更小。

对比例1中只使用了两种单体进行交联，没有采用含有环氧环结构的单体进行二次交联，使制得的眼用引流器交联度较低，网络结构较疏松，从而使产品的相对密度更小。

2）相对密度测定方法：将实施例和对比例的眼用引流管用游标卡尺分别精密测定眼用引流管样品的两个边长和厚度并计算出支架的体积为(V1)，称重为(W1)，样品浸入无水乙醇溶液中至饱和，取出称重为(W2)，无水乙醇的密度记为ρ，眼用引流管的相对密度P(％) =1- (W2-W1)/(ρ•V1)×100%。结果如表2所示。广州市莱特广电技术有限公司的LB100显微镜，对实施例1的眼用引流管的管壁进行观察，得到如图1所示的结果，从图中可以观察到其微观结构，说明了管壁中的网络结构致密，相对密度较高。

P：眼用引流管样品的相对密度，以％表示；

W2：眼用引流管样品在乙醇中浸泡至饱和的质量，单位为克(g)；

W1：眼用引流管样品在乙醇中浸泡前的质量，单位为克(g)；

ρ：无水乙醇的密度0 .79 g/cm³；

V1：眼用引流管样品的体积，单位为cm³。

表2

由上表可知，实施例1-3的相对密度大于44%，对比例3的相对密度较小，说明其交联程度不够，对比例1和对比例2的相对密度较大，但小于实施例的相对密度。说明了实施例的眼用引流管的相对密度较高，材料空隙较小，网络密度更紧密，抗压能力更强，更稳定。

3）体外模拟实验：将引流器安装在纤维素膜上，用横流泵控制流速为7ul/min，流动液为PBS溶液，循环流动，记录引流器出现破损用时，如表3：

表3

从表3的体外模拟实验结果可以看出，实施例与对比例中双网络交联的引流器相对单网络引流器，均表现出优越的稳定性。4)机械性能检测

4）将实施例和对比例制得的眼用引流抗压受力情况：将眼用引流管固定在伺服电脑式桌上型拉力试验机上（苏州拓博机械设备有限公司），沿管壁的长度方向均匀下压，管壁测定下压0.15mm后管壁的受力。

5）剪切力：将眼用引流管固定在伺服电脑式桌上型拉力试验机上，测得剪断过程中最大受力值作为剪切力。

6）轴向推送：将眼用引流管通过伺服电脑式桌上型拉力试验机（苏州拓博机械设备有限公司）U型工装，测试能否顺利通过U型管槽。

7）柔性测试：将眼用引流管固定在分析天平上，（赛多利斯），沿管壁的长度方向均匀下压，测定管材压缩0.04mm后天平读数。柔韧性测试中将材料压缩一定程度后，测得材料对电子天平弹力质量（克数），将测试质量值换算成弹力值（N）。

表4：

从表4的机械性能结果可以看出，实施例和对比例的眼用引流管械性能结果可以看出，实施例双网络引流管的抗压强度更高，在一定压缩范围内，可以通过U型管槽，柔韧度更高。

以上所述，仅为本申请的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本申请揭露的技术范围内，可轻易想到各种等效的修改或替换，这些修改或替换都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应以权利要求的保护范围为准。

Claims

1.一种眼用引流器的制备方法，其特征在于，包括：

将含有芯模的原料引流管置于包含具有醛基的单体的第一有机溶液中，以使引流管中的氨基与所述醛基发生氨基醛反应，得到第一引流管，其中，所述原料引流管包括管壁以及由所述管壁包裹形成的引流通道，所述管壁包括具有亲水性基团和氨基的多官能性聚合物，所述亲水性基团包括羧基和羟基；

将第一引流管置于包含具有环氧基的单体的碱性第二有机溶液中，以使所述环氧基发生反应，得到所述眼用引流器，所述眼用引流器包括：管壁以及由所述管壁包裹形成的引流通道，管壁包含生物相容性材料，所述生物相容性材料包括：包含醚基、酯基、亚胺基的聚合物；所述眼用引流器中生物相容性材料的平均交联度为60%-90%；所述眼用引流器在25℃的无水乙醇溶液中的相对密度为40%-60%。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述眼用引流器中每毫克所述生物相容性材料包含0.25-0.4微摩尔的亚胺基团。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括下列条件中至少一项：

所述具有亲水性基团和氨基的多官能性聚合物包括A型明胶和B型明胶中的一种或几种；

所述具有醛基的单体包括戊二醛、氧化葡聚糖、乙二醛、丙二醛、丁二醛、己二醛/邻苯二甲醛、间苯二甲醛、对苯二甲醛、2,3-萘基二缩醛2,5-二甲酰基呋喃、2,5-二甲氧基苯-1,4-二甲醛、4-叔丁基-2,6-甲酰基苯酚、联苯-2，2-二甲醛、1,4-环己烷二甲醇缩水甘油醚、间苯二酚二缩水甘油醚、季戊四醇缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚/的一种或几种；

所述具有环氧基的单体包括聚乙二醇二缩水甘油醚、乙二醇二缩水甘油醚/末端环氧基修饰的聚乙二醇、末端氨基修饰的聚乙二醇或乙二醇、胺化葡聚糖、1，4-丁二醇缩水甘油、二缩水甘油醚中的一种或几种；

所述第一有机溶液和所述碱性第二有机溶液分别包括乙腈、乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种或几种；

所述碱性第二有机溶液包括N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有环氧基的单体的环氧值为0.35-0.91eq/100g。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，得到含酮基第一引流管之后还包括：

去除未反应的所述具有醛基的单体。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述将第一引流管置于包含具有环氧基的单体的碱性第二有机溶液中，以使所述羧基和所述环氧基反应之后包括：

去除未反应的所述具有环氧基的单体。